有机溶剂中小肾上腺素能激动剂盐形式的制剂的制作方法
【专利摘要】本公开的一些方面涉及制剂，该制剂允许肾上腺素能激动剂血管收缩药在有机溶剂中的溶解和长期稳定的储存。本文提供了制剂，其包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包括具有以重量计少于约40％含水量的与水混溶的有机溶剂。本发明还提供了使用这种制剂的方法以及容纳这种制剂的试剂盒。
【专利说明】有机溶剂中小肾上腺素能激动剂盐形式的制剂
[0001]交叉引用的相关申请
[0002]本申请要求2011年6月2日提交的美国临时申请N0.61/492，664的优先权，其全部内容通过参考并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及药物制剂领域。特别地，本发明提供了在有机溶剂中溶解和长期稳定的储存血管收缩药的方法。
【背景技术】
[0004]化学疗法和放射疗法在治疗癌症患者上的应用与一些严重的副作用有关。这些治疗对于在毛囊和表皮中高度有丝分裂的上皮干细胞群有毒性，经常导致副作用，比如脱发症或者放射性皮炎。由于现在没有治疗方法来预防这些癌症治疗副作用，化学治疗药和放射治疗(也就是本文所使用的“放射疗法”)在癌症治疗中的全部功效并没有被充分开发出来。
[0005]血管收缩药的施加已显示，在辐照前表面施加到辐射部位时，在大鼠模型中预防辐射诱导的皮炎(参见2006年6月19日提交的US2007/0077219)。在所述模型中，在用Cs137源照射前，将表面(topical)血管收缩药施用于大鼠背部剃掉毛的区域。在第13天对放射性皮炎的严重程度进行评分。短暂出现与大鼠放射性皮炎模型中治疗效果相关联的可见的皮肤变白显示在表面治疗位置的血管收缩。此皮肤变白可以作为临床中替代的有效性标志物。使用表面血管收缩药来预防这些癌症治疗副作用的一般性策略在美国
【发明者】出人意料地发现肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐可以非常高的浓度溶解在优化递送载体中，如有效地治疗(无论是预防还是其他方面)诸如放射性皮炎、脱发症、黏膜炎、直肠炎以及胃肠不适(gastrointestinal distress)等情况可需要的。
[0019]因此，本文提供了用于表面递送血管收缩药至对象的制剂，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40%含水量的与水混溶的有机溶剂。
[0020]本发明制剂中使用的合适的血管收缩药包括α !肾上腺素能受体的激动剂。典型的Q1肾上腺素能受体的激动剂包括肾上腺素、去氧肾上腺素、甲氧明(methoxamine)、去甲肾上腺素、四氢扎林(tetrahydrozaline)、萘甲唑啉(naphazoline),或者其任意组合。在某些实施方案中，所述血管收缩药是给定血管收缩药(例如去甲肾上腺素)与酸的盐的外消旋(+/_)混合物。在另一些实施方案中，所述血管收缩药是所述与酸的盐的单一对映异构体，比如(_)去甲肾上腺素。所述血管收缩药的盐形式可以是(_)去甲肾上腺素盐酸盐、(-)去甲肾上腺素氢溴酸盐、(_)去甲肾上腺素氢氟酸盐或者(_)去甲肾上腺素氢碘酸盐。优选的，所述血管收缩药在高百分比的优选用于表面透皮药物递送的有机溶剂中有合适的溶解性特征。
[0021]在对大鼠皮肤进行辐照前所施用的表面肾上腺素显示出赋予了针对后续产生放射性皮炎的完全的保护。在此之后不久，表面施用去甲肾上腺素显示出赋予了同样的保护。因为去甲肾上腺素不与β 2肾上腺素能受体结合，所以不引起一些与肾上腺素相关的心脏方面的副作用，比如心动过速、心律不齐等。至少由于这个原因，以及由于其与诱导血管收缩的α I肾上腺素能受体结合的能力，去甲肾上腺素非常适合用来作为预防放射性皮炎的表面血管收缩药的活性剂。常规地，只能稳定几个小时的(_)去甲肾上腺素酒石酸盐超饱和溶液已经被用作表面施用的血管收缩药，来预防暴露在放射疗法和化学疗法任一或两者的啮齿类动物中所见的皮炎和脱发症。然而，(_)去甲肾上腺素酒石酸盐在有机溶剂中的溶解度是有限的。
[0022]不受任何特定工作原理的限制，假定与常规血管收缩药相比具有较低式量的血管收缩药与酸的盐在有机溶剂中有增加的溶解度。比如，(_)去甲肾上腺素酒石酸盐(FW:337)常规用于血管收缩药制 剂，其在典型的70:30比的乙醇和水的溶液中的最大溶解度约为以体积计200mM。然而，本发明人发现了较低式量的血管收缩药盐在有机溶剂中有高得多的溶解度。低分子量的血管收缩药盐包括,例如卤化物酸盐(halide acid salt)。比如，血管收缩药可以以盐酸盐(HCl)、氢溴酸盐(HBr)、氢氟酸盐(HF)、氢碘酸盐(HI)或者其任意组合的形式使用。所述血管收缩药还可以为或者可替代地为醋酸盐或硫酸氢盐(H2SO4)(hydrogen sulfate salt)。[0023]本发明的血管收缩药与酸的盐可以下述浓度溶于可药用表面递送载体(并因此具有在所述载体中的溶解度):约250mM至3000M，比如，约400mM至约2000mM，或者换一种说法，约 250mM、约 300mM、约 400mM、约 500mM、约 600mM、约 700mM、约 800mM、约 900mM、约lOOOmM、约 1200mM、约 1400mM、约 1600mM、约 1800mM、约 2000mM、约 2200mM、约 2400mM、约2600mM、约2800mM或者约3000mM。如本文所用，当储存在室温(如，约63° F至74° F)至少60天后所得到的制剂基本上不包含未溶解的血管收缩药时，血管收缩药“溶解”于递送载体中，上述特征之前尚未在大于约200mM血管收缩药浓度下实现，如下文更充分所述地。
[0024]在递送载体中使用的合适的与水混溶的有机溶剂包括，如乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、丁二醇、二甲基亚砜(DMSO)，或者其组合。所述有机溶剂理想状况下是生物相容的，可溶解所述血管收缩药，并且能够透皮递送所述血管收缩药。比如，优选的溶剂可以特别好的把所述血管收缩药递送到皮肤下的真皮血管，或者可以允许穿透角质层和毛囊皮脂残留。此外，优选的与水混溶的有机溶剂可以在皮肤表面快速干燥并且在制成后容易对所述血管收缩药进行分析。
[0025]所述递送载体可以包括具有以重量计少于约40%含水量的与水混溶的有机溶剂。因此，在某一实施方案中，所述血管收缩药可溶解在包含非水和水组分的溶剂中。所述递送载体可包含乙醇和水。比如，所述递送载体可包含以约60-80比约20-40之比例(即，60-80:20-40)的乙醇及水。
[0026]可通过在本发明制剂的血管收缩药中包含抗氧化剂来使其稳定。合适的抗氧化剂包括柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、焦亚硫酸盐、抗坏血酸、丁羟甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)，或者其组合。所述抗氧化剂可以所述溶液重量的约0.005%至约0.5%的量存在。所述抗氧化剂的添加可提供在室温至少约90天、180天或者365天的溶液稳定性。优选地，所述溶液稳定至少I年，更优选地，至少2年。例如，所述溶液可以稳定约I年、约2年、约3年、约4年、约5年、约I年至约2年、约I年至约3年、约2年至约3年、约3年至约4年，或者约3年至约5年。
[0027]本文还提供了包括向对`象皮肤施用制剂的方法，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40 %含水量的与水混溶的有机溶剂。
[0028]根据本方法施用于对象皮肤的制剂的特征可对应于上文针对本公开制剂所述的那些。
[0029]可使用用于施用表面递送载体的任意合适方法将所述制剂施用于对象皮肤。比如，可以手动地、通过施药器施用或者通过包含其两者的方法来施用所述制剂。施用后，所述制剂可通过例如摩擦的方式进入对象皮肤。施用可以以每天多次或者每天一次进行。比如，根据放射疗法或者化学疗法引发针对对象之毒性的风险程度或者实际的放射疗法或者化学疗法引发的毒性，可以每天一次，每天两次，或者每天多次，或者可以每两天一次，每三天一次，或者约每周一次，每两周一次，或者每数周一次向对象皮肤施用所述制剂。
[0030]可以以每25cm2对象皮肤约0.1mL至约5.0mL的体积将所述制剂施用。如，对于皮肤的指定区域，可以以约0.1mL至约4.0mL,约0.5mL至约3.0mL,约0.5mL至约2.0mL的体积施用所述制剂。每次施用的总体积可依赖于所述制剂中血管收缩药的浓度；可以根据标准剂量计算来确定实际的计量。[0031]另一方面，本申请提供了试剂盒，其包含容纳了用于表面递送血管收缩药之制剂等分试样的容器，和用来将所述等分试样施用于对象皮肤的施药器，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40%含水量的与水混溶的有机溶剂。包含在本发明试剂盒中的制剂的特征可对应于上文有关本公开制剂所描述的那些。
[0032]等分试样可以包含约0.1mL至约IOOmL的所述制剂。对于执业医生来说，下述等分试样可以是有用的，所述给定等分试样对应于应施用到对象皮肤给定区域的制剂的量，使得在施用过程中，当容纳等分试样的容器空了的时候，医生就了解不用再对那块皮肤施用任何额外制剂了。比如，如果指定区域皮肤的面积大约是25cm2，那么容器可容纳了约0.1mL至约4.0mL、约0.5mL至约3.0mL、或者约0.5mL至约2.0mL体积的等分试样。
[0033]所述试剂盒可包含单个容器或者可包含多个容器。当所述试剂盒包含多个容器时，所有的容器可分别容纳了同样体积的所述制剂，或者所述容器中至少两个可分别容纳了不同体积的所述制剂。比如，所述试剂盒可包含另一个容器，其容纳了相比原来容器中的等分试样更大体积的所述制剂。在某些情况下，所述试剂盒可包含多个容器，其中至少一个容器容纳了大于所述等分试样之体积的所述制剂，和/或至少一个其他容器容纳了小于所述等分试样之体积的所述制剂。根据针对皮肤特定区域的放射疗法或者化学疗法引发毒性的风险或者实际放射疗法或者化学疗法引发的毒性，可能需要更大或者更小体积的药剂。比如，给定了包含多个容器的试剂盒，当目标是将较大体积施用到有更高放射疗法或者化学疗法引发毒性之风险或者实际上受到放射疗法或者化学疗法引发毒性的皮肤区域时，医生可以从所述试剂盒中选择容纳了该体积制剂的容器。另一方面，给定了同样的试剂盒，当对不同区域皮肤的风险或者实际毒性相对较低时，医生可以从所述试剂盒中选择容纳了较少体积制剂的容器。
[0034]所述施药器的尺寸和构造可以根据用户的需要而不同。所述施药器可以包括诸如海绵样的材料。在某些实施方案中，特别是对于将制剂施用于头皮来说，所述施药器可以是具有中空齿的梳子，这样所述制剂可以被梳在头发上并直接施用于头皮。在另一个实施方案中，比如，为了预防放射疗法或者化学疗法引起的脱发症，所述施药器可以是“泳帽”形式，其中帽的边缘是防止血管收缩药从头皮流走的密封带，而且帽的内表面可以是一层所述制剂浸湿的泡沫，在将所述帽放置并围绕头发密封之后，在放射疗法/化学疗法之前和/或之中，患者可以重复地按摩以使药物制剂沉积于头皮。本发明的施药器涵盖任何适用于表面施用所述血管收缩药制剂至对象皮肤的构造。
[0035]所述试剂盒可包含具有多种尺寸与形状的多个施药器。所述试剂盒可以允许终端用户为特定的用途选择特定的施药器。将该药物施用到基于放射疗法照射范围尺寸的面积显著不同的皮肤部位的需要产生了对于不同体积容器和不同构造和/或尺寸施药器的需要。范围的大小可以从人前额的几平方厘米到包括人胸部、邻近的腋窝以及肩部的上百平方厘米。
[0036]在下面的实施例中进一步定义本发明。应理解，尽管显示了本发明优选的实施方案，这些实施例仅仅以举例说明的方式给出。从上面的讨论以及这些实施例中，本领域技术人员可以确定本发明的本质特征，而且在不脱离其本质和范围的情况下，能够对本发明做出多种改变和修改来使之适应各种各样的用途和条件。[0037]实施例
[0038]实施例1(-)去甲肾上腺素-酒石酸盐(FW:337)在体积比为70:30的乙醇和水的皮肤表面递送制剂中的最大溶解度
[0039]将已知重量的㈠去甲肾上腺素-酒石酸盐干粉添加到各个2.0mL透明玻璃瓶中。然后，以70比30的溶剂体积比添加适当体积的乙醇和水以达到指定的浓度。将封闭的瓶子涡旋混匀5秒钟，然后将其在黑暗环境中放置在室温下24小时，之后进行检查以确定由于未溶解物质造成的液体浊度。下表1，显示了(_)去甲肾上腺素-酒石酸盐(FW:337)在乙醇:水(70:30)表面递送载体中的最大溶解度。
[0040]表1
[0041]
【权利要求】
1.一种用于表面递送血管收缩药至对象的制剂，所述制剂包含:溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40 %含水量的与水混溶的有机溶剂。
2.权利要求1的制剂，其中所述肾上腺素激动剂血管收缩药是肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、甲氧明、佐米曲普坦、四氢扎林、萘甲唑啉或者其任意组合。
3.权利要求1的制剂，其中所述有机溶剂是乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、丁二醇、二甲基亚砜或者其组合。
4.权利要求1的制剂，其中所述递送载体包括比例为60-80:20-40的醇和水。
5.权利要求1的制剂，其包含所述血管收缩药的卤化物酸盐。
6.权利要求5的制剂，其包含所述血管收缩药与氟化氢、氯化氢、溴化氢或碘化氢的盐。
7.权利要求1的制剂，其包含所述血管收缩药的醋酸盐或者硫酸氢盐。
8.权利要求1的制剂，其包含所述血管收缩药与所述酸的盐的单一对映异构体。
9.权利要求1的制剂，其包含所述血管收缩药与所述酸的盐的(+)和(_)对映异构体的外消旋混合物。
10.权利要求9的制剂，其包含外消旋(+/-)去甲肾上腺素与酸的盐。
11.权利要求1的制剂，其还包含抗氧化剂。
12.权利要求11的制剂，其中所述抗氧化剂是柠檬酸、乙二胺四乙酸、焦亚硫酸盐、抗坏血酸、丁羟甲苯、丁基羟基茴香醚或者其组合。
13.一种方法，其包括向对象的皮肤施用制剂，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40 %含水量的与水混溶的有机溶剂。
14.权利要求13的方法，其中所述制剂每天一次施用于所述对象的皮肤。
15.权利要求13的方法，其中所述制剂以每25cm2所述对象的皮肤约0.5mL至约2.0mL的体积施用。
16.权利要求13的方法，其中所述皮肤具有放射疗法或者化学疗法引发毒性的风险。
17.试剂盒，其包含: 容纳了用于表面递送血管收缩药之制剂等分试样的容器，所述制剂包含溶于可药用表面递送载体中的约250mM至约3000mM的肾上腺素能激动剂血管收缩药与酸的盐，所述载体包含具有以重量计少于约40%含水量的与水混溶的有机溶剂； 和 用来将所述等分试样施用于对象皮肤的施药器。
【文档编号】A61K8/00GK103764100SQ201280036959
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年3月9日 优先权日:2011年6月2日
【发明者】威廉·E·法尔 申请人:普罗赛特斯生物制药有限公司