新芳基-喹啉衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如本文所述，包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。
【专利说明】新芳基-喹啉衍生物
[0001]本发明涉及可用于哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并且具体是涉及脂肪酸结合蛋白(FABP)4和/或5抑制剂，更具体地用于治疗或预防脂质营养不良、II型糖尿病、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、涉及炎症、脂肪变性和/或纤维化的肝病、如非酒精性脂肪肝病、具体是非酒精性脂肪肝炎、代谢综合征、肥胖症、慢性炎症和自身免疫性炎性疾病的双FABP4/5抑制剂。
[0002]本发明提供新的式⑴的化合物
[0003]
【权利要求】
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烧氧基、环烷氧基、羟基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代的氣基或取代的氣基擬基，其中取代的杂环烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代:氧代、卤素或烷基，并且其中取代的氨基和取代的氨基羰基在氮原子上被独立地选自以下各项的一至两个取代基取代:烷基、羟基烷基和烷氧基烷基，条件是R1不是甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是烷氧基、杂环烷基、取代的杂环烷基或取代的氨基，其中取代的杂环烷基被一个烷基取代，并且其中取代的氨基在氮原子上被两个烷基取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是哌啶基或甲基吡咯烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是取代的氨基，其中取代的氨基在氮原子上被一至两个烷基取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或取代的氨基，其中取代的氨基在氮原子上被一至两个烷基取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2是氢或卤素。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3是氢、烷氧基或卤素。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4是氢、卤素、烷基、硝基或氰基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R4是卤素。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R5足氢。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R6是苯基或被独立地选自以下各项的一至二个取代基取代的苯基:烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R6是吡啶基或被独立地选自以下各项的一至二个取代基取代的吡啶基:烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R7是-COOH、四唑-5-基、3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮-5-基、4H_[1，2，4]噁二唑-5-酮-3-基、4H- [ 1，2，4]噁二唑-5-硫酮-3-基、3H- [ 1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧化物-4-基或4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮-3-基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R7是-COOH、四唑-5-基、3H-[1，3,4]噁二唑-2-酮-5-基或3H-[1，3，4]噁二唑_2_硫酮-5-基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R7是-COOH。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R7是四唑-5-基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，所述化合物选自 .6-氯-2-环丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸； .6-氯-2-异丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸； .2-乙氧基-6-硝基-4-苯基-喹啉-3-甲酸； .6-氯-2-乙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸； .6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸； .6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸； .7-氯-4-(2-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸； .7-氯-2-环丙基-4- (2-氟-苯基)-喹啉-3-甲酸； .6-氯-2-甲基氨基甲酰基-4-苯基-喹啉-3-甲酸； .6-氯-4- (2-氯-苄基)-2-环丙基-喹啉-3-甲酸； .6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)_喹啉-3-甲酸； .6-氯-2-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-甲酸； .6-氯-2-环丙基-4-(2-三氟甲基-苄基)_喹啉-3-甲酸； .6-氯-4- (2-氯-苄基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸； .6-氯-2-异丙氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸； .6-氯-2-环戊氧基-4-苯基-喹啉-3-甲酸； .6-氯-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸； .6，7- 二氯-2-环丙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸； .6-氯-2-环丙基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸； .6-氯-2-异丙基-4- (3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-3-甲酸； .6,8-二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；.6.8-二氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；.6，8-二氯-2-二甲基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6，8- 二氯-2- 二乙基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6，7- 二氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；.6，7- 二氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-3- (1H-四唑-5-基)-喹啉；.6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-3- (1H-四唑-5-基)-喹啉；.6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-2-羟甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸； .6-氯-2-异丙基-4- (3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4- (3-乙氧基-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-2-异丙基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)_喹啉-3-甲酸；.6-氯-4- (3-氯-4-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-2-环戊基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-2-异丙基-4-(2-甲氧基-苄基)-喹啉-3-甲酸；.6-氯-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-8-甲基-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-2-(异丙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.8-乙基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-2- 二乙基氨基-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6.8-二氯-2-(异丙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.8-乙基-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；.2- 二甲基氨基-8-乙基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6，8_ 二氯-2-(乙基-甲基-氨基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6，8-二氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-2- 二乙基氨基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-苯基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)_喹啉-3-甲酸；.6-乙基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-2-(乙基-甲基-氨基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-8-甲基-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6，8-二氯-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；[6-氯-4-苯基-3-(1Η-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-二乙基-胺；.6-氰基-8-甲基-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4- (2-氯-苄基)-2- 二甲基氨基-8-氟-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-(2-氯-苄基)-2，8-双-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4- (2-氯-苄基)-8-氟-2-甲基氨基-喹啉-3-甲酸；.6-乙基-8-甲基-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6-乙基-2-(乙基-甲基-氨基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；.6-氰基-2-(乙基-甲基-氨基)-8-甲基-4-苯基-喹啉-3-甲酸；[6-氯-4-苯基-3-(1Η-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺；[6-氯-4-苯基-3-(1Η-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-异丙基-甲基-胺；.6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-甲酸；.6-氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-3-(1Η-四唑-5-基)-喹啉；.6-氯-2-异丙基-4-(2-三氟甲氧基-苄基)_喹啉-3-甲酸；.6，8-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；.6,8-二氯-4- (3-乙氧基-苯基)-2-异丙基-喹啉-3-甲酸；.6，8-二氯-2-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(乙基-甲基-氨基)-8-氟-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲基-喹啉-3-甲酸；.5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮；.6-氯-2-二乙基氨基-4-(3-异丙基-苯基)-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-2- 二甲基氨基-4-(3-异丙基-苯基)_喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-2-(2，2，2-三氟_1_甲基-乙氧基)_喹啉_3_甲酸；.6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二甲基氨基-8-三氟甲基-喹啉-3-甲酸；.5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[I，3，4]噁二唑-2-硫酮；.6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-2-哌啶-1-基-4-(2-三氟甲基-苄基)_喹啉-3-甲酸；.6-氯-4- (2-氯-苄基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基-喹啉-3-甲酸；.6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟_1_甲基-乙氧基)_喹啉_3_甲酸；.6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-(2，2，2-三氟_1_甲基-乙氧基)_喹啉_3_甲酸；.6-氯-4- (3-氯-苯基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸；[6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-3-(1Η-四唑-5-基)_喹啉-2-基]-二乙基-胺；[6-氯-4-(3-异丙基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-喹啉-2-基]-乙基-甲基-胺；及其药用盐。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，所述化合物选自 .6-氯-8-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3- (2H-四唑-5-基)喹啉； .6-氯-2-(戊-3-基)-4-苯基-3- (1H-四唑-5-基)喹啉； .4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(1H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉； 二乙基-[4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-三氟甲基-喹啉-2-基]-胺； .6-氯-2-环丁基-4-苯基-3- (1H-四唑-5-基)喹啉； .6-氯-2-环戊基-7-氟-4-苯基-3- (2H-四唑-5-基)喹啉； .6-氯-7-氟-2-(戊-3-基)-4-苯基-3- (2H-四唑-5-基)喹啉； .6-氯-7-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3- (2H-四唑-5-基)喹啉； . 6-氯-N，N- 二乙基-7-氟-4-苯基-3- (2H-四唑-5-基)喹啉-2-胺； . 6-氯-4- (3-氯苯基)-2-(戊-3-基)-3- (1H-四唑-5-基)喹啉； . 6-氯-2-环己基-4-苯基-3-(IH-四唑-5-基)喹啉； . 6-氯-4- (3-氯苯基)-2-环丁基-3- (1H-四唑-5-基)喹啉； . 2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(2!1-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉； . 2-环戊基-4-苯基-3- (2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉； . 6-氯-2-环己基-7-氟-4-苯基-3- (2H-四唑-5-基)喹啉； .2-环己基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)喹啉； . 6-氯-4- (3-氯苯基)-2-异丙基-3- (1H-四唑-5-基)喹啉； . 6-氯-4- (3-氯苯基)-2-环丙基-3- (1H-四唑-5-基)喹啉； . 6-氯-2-(3，3-二氟哌啶-1-基)-7-氟-4-苯基-3-(2H-四唑_5_基)喹啉；.6-氯-2-(3，3- 二氟氮杂环丁烷-1-基)-7-氟-4-苯基-3- (2H-四唑-5-基)喹啉； .1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)哌啶-2-酮； . 7-甲氧基-2-(戊-3-基)-4-苯基-3-(1H-四唑-5-基)喹啉； .2-环戊基-7-甲氧基-4-苯基-3-(1Η-四唑-5-基)喹啉； . 7-甲氧基-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3-(2H-四唑-5-基)喹啉； . 1-(6-氯-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-酮； .2-环戊基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(2H-四唑_5_基)-6-(三氟甲基)喹啉； .6-氯-2-环己基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉； . 6-氯-2-环戊基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2H-四唑-5-基)-喹啉； .6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(戊-3-基)-3-(2H-四唑_5_基)喹啉； 及其药用盐。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，所述化合物选自 . 6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-甲酸； .6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-3- (1H-四唑-5-基)-喹啉； . 6，8-二氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-甲酸； .6-氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-3-(1Η-四唑-5-基)-喹啉； . 5-(6-氯-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮； . 6-氯-4-(2-氯-苄基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸；6-氯-4-(3-氯-苯基)-2-二乙基氨基-喹啉-3-甲酸； 6-氯-4- (3-氯-苯基)-2-异丙氧基-喹啉-3-甲酸； 及其药用盐。
22.根据权利要求1至18和20中任一项所述的化合物，所述化合物选自 6-氯-8-氟-4-苯基-2-(哌啶-1-基)-3- (2H-四唑-5-基)喹啉； 6-氯-2-环戊基-7-氟-4-苯基-3- (2H-四唑-5-基)喹啉； 6-氯-4- (2-甲基吡啶-4-基)-2-(戊-3-基)-3- (2H-四唑-5-基)喹啉； 及其药用盐。
23.一种制备根据权利要求1至22中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括:使 a)式(XXIII)的化合物在式(XXIX)的化合物的存在下反应；
24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
26.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物用于治疗或预防II型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾病和非酒精性脂肪肝炎的用途。
27.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防II型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾病和非酒精性脂肪肝炎。
28.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防II型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾病和非酒精性脂肪肝炎。
29.一种用于治疗或预防 II型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、慢性肾病和非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物。
30.根据权利要求23所述的方法制造的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物。
31.如上所述的本发明。
【文档编号】A61K31/47GK103906735SQ201280053295
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年10月29日 优先权日:2011年11月4日
【发明者】西蒙娜·M·切卡雷利, 奥理莉亚·康特, 豪格·屈内, 伯德·库茵, 维尔纳·奈德哈特, 乌尔丽克·奥布斯特·森德, 马库斯·鲁道夫 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司