Gpr17受体调节剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通过GPR17受体起作用的用于治疗疾病的化学化合物，其具体地用于慢性和/或急性神经退行性疾病、优选地多发性硬化症，炎症性疾病，涉及免疫系统的病理，心血管疾病，肾脏疾病。
【专利说明】GPR17受体调节剂
【技术领域】
[0001] 本发明总体涉及通过GPR17受体起作用，用于疾病的治疗的化学化合物，具体地 用于慢性和/或急性神经退行性疾病、优选地多发性硬化症，炎症性疾病，涉及免疫系统的 病理，心血管疾病，肾脏疾病。
【背景技术】
[0002] 七个-螺旋的跨膜G蛋白偶联受体（GPCR)家族包含超过1000个假定的成员，关键 涉及细胞-对-细胞通讯，对环境因素和激素的响应，和涉及关键的细胞功能如生长、分化 和死亡的调节。由于这样的中心作用，GPCR(或它们的信号级联）的机能紊乱（功能紊乱， dysfunction)与疾病相关。大多数当前市售的药物（包含广泛地利用的抗高血压、抗-血 栓、抗精神病、平喘药和抗溃疡药物）确实通过GPCR起作用。
[0003] 在所有的GPCR中，GPR17位于已知的嘌呤型P2Y和半胱氨酰-白细胞三烯（cysLT) 受体（CysLTR)之间的中间系统发生的位置上。分别通过细胞外核苷酸（Abbracchio等人， 2006)或cysLT (Brink等人，2003)激活已表征的P2Y受体和CysLTR，担当"危险信号"的 炎症性分子的两个不同的家族（Lecca等人，2008)，其感知组织损伤和激活局部的修缮过 程。这些内生性信号分子和它们的受体调节免疫应答和缺血性/炎症性病症，包含中风和 几种目前不能治愈的神经变性疾病（Abbracchio等人，2009)。GPR17信号通过G (i)和腺 甘酰环化酶的抑制发信号，并且先前已显示，GPR17响应于尿嘧啶核苷酸和cysLT (Ciana等 人，2006 ;Lecca等人，2008 ;Pugliese等人，2009)。通过采用各种急性和慢性神经系统退化 失调症的体内啮齿动物模型，证实了 GPR17作为特征是神经元和髓磷脂功能紊乱的人类疾 病中的潜在应用的新药物设计的新靶标，这些疾病包括中风、脑和脊髓创伤和多发性硬化 症（Lecca等人，2008 ;Ceruti等人，2009 ;Chen等人，2009)。在大鼠脑局部缺血模型中，通 过反义技术或P2Y/CysLTR拮抗剂的GPR17的选择性体内敲低减少缺血性损伤的逐步发展 (W02006/045476)。此外，已经证明GPR17涉及从表达髓鞘形成表型的少突细胞前体至成熟 的少突细胞的过渡（Lecca等人，2008 ;Chen等人，2009 ;Fumagalli等人，2011)。这些成熟 的少突细胞能够通过恢复受损的髓磷脂包膜包裹的神经元轴突修复髓磷脂损伤。利用已经 可获得的激动剂和，在大多数情况下，意图为其他GPCR研发的拮抗剂，获得了关于GPR17的 所有公开实验数据。
[0004] 多发性硬化症（MS)是慢性渐进失调症。它是其中脑和脊髓的轴突附近的脂肪髓 鞘损伤，导致髓鞘脱失和疤痕形成以及广谱的症状的炎症性疾病。MS是具有最大扩散的中 枢神经系统病理之一。它影响世界上的大约1.3百万人口，在欧洲400, 000。通过以下事 实，即，MS仍然影响年轻人，使这种发病率恶化，其需要长期的治疗，具有严重的社交和经济 影响。目前可获得的药理治疗对症但不能阻碍MS逐步发展。实际上使用免疫调节剂且在 急性治疗中显示某些等级的效力。然而，它们不能解决病理。此外，所有目前可用的治疗显 示出显著的局部和全身副作用。
[0005] 考虑到GPR17在髓鞘形成过程（Lecca等人，2008 ;Chen等人，2009 ;Fumagalli等 人，2011)和缺血性损伤逐步发展的减少中起的作用，强烈需要识别能够特异性结合所述 GPR17受体的分子，用作局部缺血和MS或特征是髓鞘脱失的任何其他病症的新治疗剂。值 得注意的是，对于特征是髓鞘脱失的很多病症，如精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病、帕金 森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和亨廷顿氏病，目前没有可利用的有效治疗。到目前为 止，仅对GPR17进行了非特异性化合物的测试。具体地，使用CysLTR拮抗剂，选自孟鲁司特 (Montelukast)、普鲁司特（Pranlukast)、扎鲁司特（Zafirlukast)。这些化合物商业上可用 于哮喘治疗。可替换地，使用P2Y受体拮抗剂。在这些中有坎格雷洛和替格瑞洛。EMEA和 FDA已批准替格瑞洛作为血小板聚集抑制剂。
[0006] 合理的药物开发是开发最重要的分子的过程，不是通过在发现显示期望活性的一 种的盲目希望中随意筛选成千上万的分子，而是通过推导靶标的活性部位并设计以适当的 方式与那个部位相互作用的化学制品。
[0007] 目前无法获得GPR17的晶体学结构。然而，已知人类CXC趋化因子受体类型 4(CXCR4)的晶体结构（Wu等人，2010)且为了此处要求保护的发明的目的，它是特别令人感 兴趣的。事实上，已经证明了 G蛋白-偶联的趋化因子受体CXCR4系统发生上和结构上非 常接近于GPR17。CXCR4晶体结构显示具有包含螺旋V和VI的界面的一致性同源二聚体， 其可能涉及调节信号发送（Wu等人，2010)。配体结合位点的定位和形状不同于其他G蛋 白-偶联的受体且更靠近细胞外表面。
[0008] 这里，我们描述了特异性地能够与GPR17受体相互作用的化合物的家族。化合物 和其药用盐在病理学病症的治疗中是有用的，如中风，心脏病，心力衰竭，高血压，例如选自 亨廷顿氏病、运动神经元病、脑白质营养不良和MS的神经退行性疾病。
【发明内容】
[0009] 本发明涉及能够与GPR17结合位点相互作用，从而减轻病理学表型组的化合物的 家族，具体地，慢性和/或急性神经退行性疾病、优选地多发性硬化症，涉及免疫系统的病 理，心血管疾病，肾脏疾病。
【专利附图】
【附图说明】
[0010] 图IA :GPCR组的链中的cys配置，GPR17和CXCR4处于其中。
[0011] 图IB :意图用于GPCR组的排列。
【具体实施方式】
[0012] 获得了嵌入溶剂化磷脂双层和通过分子动力学模拟完善的GPR17的3-D分子模型 (Parravicini等人，2008)。分子动力学模拟表明，GPR17核苷酸结合袋（结合口袋，binding pocket)类似于对其他P2Y受体描述的结合袋，尽管典型地涉及配体识别的三个碱性残基 的仅一个是保守的（Arg255)。结合袋在螺旋束之间封闭，并且在顶部被EL2覆盖。驱动相互 作用是H-键、以及6. 55和6. 52残基和配体的磷酸盐部分之间的盐桥。也发现由EL2、EL3 和Nt形成的区域中的"辅助（附属，accessory)"结合部位。按照CXCR4受体的晶体结构 的公开内容，应用GPR17结合部位模型。通过比较CXCR4晶体结构与先前通过利用上述提到 的多种模板途径获得的娃片上（计算机模拟，in silico)模型化GPR17受体（Parravicini 等人，2010)，其中参考迄今为止的所有A-类GPCR结晶化的最相似部分模型化受体的胞外 环（Eberini等人，2011)，作者选择CXCR4晶体结构作为模拟GPR17受体的每一个结构域的 最佳模板。图1显示了可作用模板的GPCR的组的排列，其中CXCR4 :在图IA中，每一个柱 中的值代表与每一个行的链中的相同残基配对的链的残基的百分比；图IB显示了产生的 系统发生树。如由排列暗示的，认为GPR17的最佳模板是CXCR4。
[0013] 由于这种模型，已经从几何学观点和从能量的观点识别了能够以最佳化的方式与 GPR17受体相互作用的化合物。
[0014] 在一个实施方式中，本发明涉及式（I)的化合物：
[0015]
【权利要求】
1. 一种w下式（III)的化合物或它们的药理用盐，被用作药物：
其中Ri和R2独立地是H或可选地取代的苯基，或者Ri和R2与它们连接的N形成可选 地取代的具有3至16个成员且最终包含选自N、0、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和单 环、双环或H环；A是键或C ;点线代表定域或离域双键；R是HX1-C4芳基、可选地取代的杂 芳基、可选地取代的予基、-CH2C(0)R3、-CH2C(0)NR 4R5 ;R3选自可选地取代的焼基，最终包含 选自N、0、S的1至4个杂原子的可选地取代的饱和或不饱和3-8元环，最终包含选自N、0、 S的1至4个杂原子的可选地取代的芳基；R 4选自H，可选地取代的焼基，最终包含选自N、 0、S的1至4个杂原子的可选地取代的饱和或不饱和3-8元环，最终包含选自N、0、S的1 至4个杂原子的可选地取代的芳基；R 5选自H，可选地取代的焼基，最终包含选自N、0、S的 1至4个杂原子的可选地取代的饱和或不饱和3-8元环，最终包含选自N、0、S的1至4个 杂原子的可选地取代的芳基；R 4和R5连同它们附连的氮一起可W形成最终包含选自N、0、S 的1至4个杂原子的可选地取代的饱和或不饱和3-8元环；Z是H或通过在包含3个N的 所述5元环或6元环的N上闭合，或者当A是C时，通过在所述C上闭合而与所述环形成双 环，其中，由Z形成的所述第二环优选地是5元环，并且其易于稠合。
2. 根据权利要求1所述的供使用的化合物，其中Ri和R2独立地是H或可选地取代的苯 基，或者Ri和R 2闭合从而与连接的N形成1，2, 3, 4-四氨唾晰、1，2, 3, 4-四氨异唾晰、化咯 焼、脈巧、脈嗦，其是可选地取代的；A是C且形成的所述6元环优选地是芳香环；Z通过在A 上闭合与所述6元环形成双环，其中由Z形成的所述第二环是易于稠合的5元环，优选地所 述5元环与可选地取代的苯基稠合形成H环，优选地所述H环是可选地取代的甜-[1，2, 4] H嗦[5, 6-b]日引巧；R是H或C1-C4芳基。
3. 根据权利要求1所述的供使用的化合物，其中A是键，并且包含3个N的所述环是5 元环且所述化合物选自式（III)A的组：
其中Ri是H且R2是可选地取代的苯基，或者Ri和R2闭合从而与连接的N形成化咯焼，可 选地取代的化咯焼、优选地2- (2, 3-二氨-1，4-苯并二嗯英-6-基）-1-化咯焼基，吩喔嗦， 可选地取代的化巧，脈巧，可选地取代的脈巧、优选地2-甲基脈巧，4-脈巧駿基醋、优选地 4-脈巧-駿基己醋，4-脈巧甲醜胺，3-甲基脈政4-甲基脈政或4-苯基甲基脈政或3-脈 巧駿酸，或4-脈巧駿酸，或4-脈巧甲醜胺-N-苯基，或3, 5-二甲基脈巧，或2, 6-二甲基脈 巧，或4, 5-二氨-5-苯基-1H-化哇-1-基，4, 5-二氨-5- (4-甲氧基苯基）-3-苯基-1H-化 哇-1-基，2-氯-10H-吩喔嗦-10-基，6, 7-二氨-喔吩巧，2-C]-化巧-5 (4H)-基，4-吗 晰，可选地取代的4-吗晰、优选地2, 6-二甲基-4-吗晰，或2-甲基吗晰，二氨剛巧，可选 地取代的二氨剛巧、优选地1-巧，3-二氨-5-(1-脈巧賴醜基）-lH-剛巧-1-基]，异唾晰， 1，2, 3, 4-四氨异唾晰，1，2, 3, 4-四氨唾晰，3, 4-二氨-2-甲基-1 (2H)-唾晰，1-[3-(2-苯并 巧喃基）-5- (2-巧喃基）-4, 5-二氨-1H-化哇-1-基]，2H-1，5-苯并二氮杂草-2-丽-4-H 氣甲基，2, 3-二氨日引巧-1-基，2, 3-二甲基-1H-日引巧-1-基，1-[4-[ (3, 5-二甲基-4-异 嗯哇基）賴醜基]-1-脈嗦基]，苯并喔嗦，脈嗦，可选地取代的脈嗦、优选地4-硝基苯基脈 嗦、或2-硝基苯基脈嗦、或4-(2-化巧基）-1-脈嗦、或4-(2-氣苯基）賴醜基-1-脈嗦、 或4-苯基賴醜基-1-脈嗦、或3-甲基苯基-1-脈嗦、或4-(2-甲氧基苯基）脈嗦、或4-苯 基脈嗦、或4-甲基苯基脈嗦、或4-[3-氯-5-( H氣甲基）-2-化巧基]-1-脈嗦、3- H氣 甲基苯基-1-脈嗦、或2-氣苯基-1-脈嗦，脈巧甲醜胺-N-苯基，1，3, 3- H甲基-6-氮杂 双环[3. 2. 1]辛-6-基，4,5-二氨-3-(2-蔡基）-5-苯基-1H-化哇-1-基，4-[化 3-二 氨-1,4-苯并二嗯英-2-基）撰基]-1-脈嗦基，化咯焼丽，2(1H)唾喔晰丽，[2, 3-二 氨-5- (1-脈巧基賴醜基）1H-剛巧-1-基]，3, 4-二氨-2 (1H)异唾晰基，3, 4-二氨-2-甲 基-1(2巧唾晰，3,4-二氨-6(1-化咯焼基賴醜基）1(2巧唾晰，10，11-二氨-5护二苯并 比，鬥氮杂草-5-基，六氨-1H-氮杂草-1-基，优选地Ri和R 2闭合从而与连接的N形成二 氨剛巧、1，2, 3, 4-四氨异唾晰、1，2, 3, 4-四氨唾晰、脈巧、化咯焼；R是H、可选地取代的予基 或-CH2C(0)NR4R5 ;R4是H ;R5是可选地取代的苯基或可选地取代的环己基，或者R4和R5与 它们附连的氮形成化咯焼；R 6和R7独立地是H或可选地取代的苯基，或者R6和R7闭合从而 形成可选地取代的具有3至8个成员且最终包含选自N、0、S的1至4个杂原子的饱和或 不饱和环；在优选的实施方式中，R 6和R7闭合在环中，形成H环，优先选自4H-[1，2, 4] H 哇[5，l-f]嘿岭-6,8巧H，7H)-二丽，优选地5,7-二甲基-4H-[l，2,4]H哇[5，l-f]-嘿 岭-6,8-(甜，7H)-二丽或 4H-[1，2,4] H哇[l，5-a]苯并咪哇。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的供使用的化合物，所述化合物选自包括W
下各项的组；3-[巧-(2, 3-二氨-IH-剛巧-1-基）-2-氧代己基]硫代]-N-(2-甲基苯 基）-9H-l，2,4-H哇[4,3-a]苯并咪哇-9-己醜胺、2-[9-(4-氯-予基）-9H-苯并[4,引咪 哇并巧，1-C] [1，2, 4] - H哇-3-基硫焼基]-1 (3, 4-二氨-1H-异唾晰-2-己丽）、2- (9-予 基-9H-苯并[4, 5]咪哇并[2, 1-C] [1，2, 4] H哇-3-基硫焼基）-1-化咯焼-1-基-己丽、 2-巧-(4-氯-予基）-9H-苯并[4,5]咪哇并巧，l-c][l，2,4] H哇-3-基硫焼基]-1-化 咯焼-1-基-己丽、2-[3-(2-氧代-2-脈巧-1-基-己基硫焼基）-苯并[4,引咪哇并 [2，l-c][l，2,4] H哇-9-基]-1-化咯焼-1-基-己丽、2-(9-予基-9H-苯并[4,5]咪 哇巧，1-C] [1，2, 4] H哇-3-基硫焼基）-1-化3-二氨-日引巧-1-基）-己丽、2-(9-予 基-9H-苯并[4,5]咪哇并[2，l-c][l，2,4] H哇-3-基硫焼基）-1-脈巧-1-基-己 丽、2-[9-(4-甲基-予基）-9H-苯并[4,5]咪哇并[2，l-c][l，2,4] H哇-3-基硫焼 基]-1- (4-甲基-脈巧-1-基）-己丽、2- {3-[2化4-二氨-2H-唾晰-1-基）-2-氧代-己 基硫焼基]-苯并[4,引咪哇并巧，l-c][l，2,4] H哇-9-基}-1-化咯焼-1-基-己丽、 2-巧-(2-氯-予基）-9H-苯并[4,5]咪哇并巧，l-c][l，2,4] H哇-3-基硫焼基]-1-化 咯焼-1-基-己丽、2-{3-[2-(2, 3-二氨-剛巧-1-基）-2-氧代-己基硫焼基]-苯并 [4,引咪哇并[2，l-c][l，2，^立哇-9-基}-日比咯焼-1-基-己丽、1-(2,3-二氨-巧I 巧-1-基）-2-巧-(4-甲基-予基）-9H-苯并[4,5]咪哇并巧，1-C] [1，2,4] H哇-3-基 硫焼基]-己丽、2-{3-巧-(3, 4-二氨-1H-异唾晰-2-基）-2-氧代-己基硫焼基]-苯 并[4, 5]咪哇并[2, 1-C] [1，2, 4] H 哇-9-基}-1-化咯焼-1-基-己丽、1-(3, 4-二 氨-2H-唾晰-1-基）-2-巧-(4-氣-予基）-9H-苯并[4,5]咪哇并巧，l-c][l，2,4] H 哇-3-基硫焼基]、2-巧(2-氣-予基）-9H-苯并[4, 5]咪哇并巧，1-C] [1，2, 4] H哇-3-基 硫焼基]-1- 比咯焼-1-基-己丽、N-环己基-2-[3-(2-氧代-2-[]比咯焼-1-基-己基 硫焼基）-苯并[4,引咪哇并巧，l-c][l，2,4] H哇-9-基]-己醜胺、2-[9-(4-氣-予 基）-9H-苯并[4,5]咪哇并巧，1-C] [1，2,4] H哇-3-基硫焼基]-1-化咯焼-1-基-己 丽、2-(9-予基-9H-苯并[4,5]咪哇并巧，1-C] [1，2,4] H哇-3-基硫焼基）-1-化5-二甲 基-脈巧-1-基）-己丽、2-[9-(4-甲基-予基）-9H-苯并[4,5]咪哇并巧，1-C] [1，2,4] H 哇-3-基硫焼基]-1- (3-甲基-脈巧-1-基）-己丽、2- [9- (4-甲基-予基）-9H-苯并[4, 5] 咪哇并[2, 1-C] [1，2, 4] H哇-3-基硫焼基]-N- (2-脈巧-1-基-苯基）-己醜胺、2- (9-予 基-9H-苯并[4,5]咪哇并巧，1-C] [1，2,4] H哇-3-基硫焼基）-N-(2-脈巧-1-基-苯 基）-己醜胺。 5. W下式（I)的化合物或它们的药理用盐，用作药物：
其中R是H、直链或支链C1-C4焼基、可选地取代的直链或支链C1-C4焼基苯基，可选地
取代的苯基；R2是H，直链或支链C1-C4焼基，可选地取代的具有3至16个成员且最终包含 选自N、0、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和单环、双环或H环；R3是H、直链或支链C1-C4 焼基或NHC (0) Ri，其中Ri是直链或支链C1-C4焼基，可选地取代的具有3至16个成员且最 终包含选自N、0、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和单环、双环或H环。
6. 根据权利要求5所述的供使用的化合物，其中R选自包括H、甲基、己基、苯基、予基 的组；R2选自包括H，蔡基，苯基、优选地4-氯苯基，苯并咪哇、优选地2-甲基苯并咪哇的组； R 3优先选自包括H、4-甲基、4-NHC (0) Ri的组，其中Ri是苯基或者单取代、双取代或H取代的 苯基，其中所述苯基上的所述取代基独立地选自C1-C4直链或支链焼基、己醜基、C1-C4焼 氧基、駿基C1-C4焼基、F、C1、化、I、H氣甲基、硝基、CN。
7. 根据权利要求5所述的供使用的化合物，其中R是H或甲基；R2是H，蔡基，苯基、优 选地4-氯苯基，苯并咪哇、优选地2-甲基苯并咪哇；R 3是H、4-甲基、4-NHC(0)Ri，其中Ri是 苯基，优选地4-氯苯基。
8. 根据权利要求5所述的供使用的化合物，选自包括W下各项的组：N-苯 基-2-(5-间-甲苯基-2H-[1，2, 4] H哇-3-基硫焼基）-己醜胺、2-(5-间-甲苯 基2, 4]二哇-3-基硫焼基）-己醜胺、N-蔡-1-基-2- (5-间-甲苯基2, 4] H哇-3-基硫焼基）-己醜胺、N-喔哇-2-基-2-(5-对-甲苯基-4H-[1，2, 4] H哇-3-基 硫焼基）-己醜胺、N-(2-甲基-3H-苯并咪哇-5-基）-2-巧-苯基-4H-[1，2, 4] H 哇-3-基硫焼基）-己醜胺、N-[4-[5-[ [2-[ (4-氯苯基）氨基]-2-氧代己基]硫代]-4-甲 基-4H-1, 2, 4-二哇-3-基]苯基]-苯甲醜胺。 9. W下式（II)的化合物或它们的药理用盐，用作药物：
其中R2是H，直链或支链C1-C4焼基，可选地取代的直链或支链C1-C4焼基苯基，可选 地取代的具有3至16个成员且最终包含选自N、0、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和单 环、双环或H环，并且R是H，可选地取代的直链或支链C1-C4焼基苯基，可选地取代的具有 3至16个成员且最终包含选自N、0、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和单环、双环或H环。
10. 根据权利要求9所述的供使用的化合物，其中R2是H、苯基、或者单取代、双取代或 H取代的苯基，其中所述苯基上的所述取代基独立地选自甲基、己基、甲基己基、己醜基、甲 氧基、己氧基、F、C1、Br、I、駿基己基、二氣甲基、甲硫基、_甲基氨基；R是H,苯基，予基，苯 己基，苯丙基，单取代、双取代或H取代的苯基，其中所述苯基上的所述取代基独立地选自 甲基、己基、甲基己基、己醜基、甲氧基、己氧基、F、C1、化、I、駿基己基、二氣甲基、甲硫基、_. 甲基氨基，或者R是1，3-苯并二氧杂环戊帰-5-基-2, 3-二氨、2, 3-二氨-1，4-苯并二嗯 英-6-基、2-巧喃基甲基、环己焼。
11. 根据权利要求9所述的供使用的化合物，其中R2是苯基且R是2, 4-二甲氧基苯基、
予基、2, 3-二甲基苯基、2, 6-二甲基苯基。
12. 根据权利要求9所述的供使用的化合物，选自包括W下各项的组；N-化4-二甲氧 基苯基）-2, 3-二氨-2-氧代-4-苯基-1H-1，5-苯并二氮杂草-1-己醜胺、N-予基-2- (2-氧 代-4-苯基-2, 3-二氨-苯并比][1，4]二氮杂革-1-基）-己醜胺、N-化3-二甲基-苯 基）-2-(2-氧代-4-苯基-2, 3-二氨-苯并比][1, 4]二氮杂旱-1-基）-己醜胺、N-化6-二 甲基-苯基）-2-(2-氧代-4-苯基-2, 3-二氨-苯并比][1, 4]二氮杂草-1-基）-己醜 胺。
13. 根据权利要求1至12中任一项所述的供使用的化合物，其中所述化合物用于治疗 涉及GPR17机能奈乱的失调症，所述失调症优先选自包括W下各项的组；慢性和/或急性神 经退行性疾病、优选地多发性硬化症，炎症性疾病，涉及免疫系统的病理，也血管疾病，肾脏 疾病。
14. 一种药物组合物，包括选自权利要求1至12中任一项要求保护的所述化合物中的 至少一种化合物。
15. 根据权利要求14所述的药物组合物，进一步包括在治疗W下各项中具有活性的另 外的活性成分；慢性和/或急性神经退行性疾病、优选地多发性硬化症，炎症性疾病，涉及 免疫系统的病理，也血管疾病，肾脏疾病。
16. 根据权利要求14或15所述的药物组合物，用于治疗选自包括W下各项的组中的失 调症；亨廷顿氏病、马查多-约瑟夫病、脊髓和延髓肌肉萎缩（SBMA)、齿状红核苍白球肌萎 缩症值RPLA)、脆性X综合征、脆性X智力缺陷、弗里德赖希共济失调、肌强直性营养不良、脊 髓小脑共济失调巧型、10型和12型）、脊髓性肌萎缩（韦德尼希-霍夫曼病、库格柏-伟 兰德病）、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森氏病、皮克氏病和海绵状脑病、 年龄相关的记忆缺陷、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底核退化症、由于脑脉管的发展性功能奈乱 的病症、痴呆-多发性梗塞性、痴呆-皮质下、具有路易氏小体的痴呆、人类免疫缺陷病毒 (HIV)的痴呆、缺少明显的组织学的痴呆、运动障碍（阵发性）、肌张力障碍、特发性震颤、额 顯叶痴呆症、运动神经元病、多系统萎缩症、多发性硬化症和其他脱髓銷病症（例如，脑白 质营养不良）、血管性痴呆。
17. 根据权利要求14至16中任一项所述的药物组合物，用于治疗多发性硬化症。
【文档编号】A61P25/28GK104428288SQ201280074644
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2012年5月9日 优先权日:2012年5月9日
【发明者】玛丽亚·皮娅·阿布拉基奥, 马里奥·阿尔贝托·巴塔利亚, 伊瓦诺·埃贝里尼, 玛尔塔·福马加利, 基亚拉·帕拉维奇尼, 克里斯蒂纳·森西, 保拉·扎拉廷 申请人:伊泰莲娜多发性硬化症基金会—Imf非营利组织