作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鎓衍生物及其在制药中的用途
【专利摘要】本发明涉及制药领域，具体涉及3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物和3S-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物及其在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物中的用途。
【专利说明】作为M3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鐺衍生物及其在制
药中的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及制药领域，具体涉及3R-1，1- 二甲基-3-(2-羟基_2，2_ 二噻吩_2_基乙酰氧基)吡咯烷溴化物和3S-1，1- 二甲基-3-(2-羟基-2，2- 二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物及其在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物中的用途。
[0002]本专利申请要求中国专利申请(申请号201310046167.7，申请日:2013年02月06日，发明创造名称:作为M3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鎗衍生物、其多晶形物和药物组合)的优先权。
【背景技术】 [0003]M受体主要分布在副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞，包括呼吸道平滑肌、胃肠道平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括约肌、心肌等，介导的作用包括调节各器官平滑肌收缩和调节神经系统功能。M受体属于G蛋白偶联受体，包含460-590个氨基酸残基，由于受体蛋白在基因表达上有差异，M受体共有5种亚型，分别为Ml、M2、M3、M4、M5，其中M3受体与多种重要的生理功能有关，是调节平滑肌收缩和粘液分泌的重要受体亚型，位于中枢神经系统的M3受体则调节着食物摄取、学习、记忆等功能。因此，M3受体拮抗可用于治疗多种与副交感神经紧张性增加、腺体分泌过度、平滑肌收缩过度及神经系统功能紊乱的疾病。
[0004]可用M3受体拮抗剂治疗的疾病包括呼吸系统疾病、泌尿系统疾病和肠胃道疾病等。所述呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎、哮喘等；所述泌尿系统疾病包括膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱、膀胱痉挛等。所述肠胃道疾病包括过敏性肠道综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡等。
[0005]噻托溴铵是第一个用于治疗慢性阻塞性肺疾病的长效M3毒蕈碱性受体拮抗剂，其优点是活性高、作用时间持久，每日只需一次用药，缺点是起效慢，在体内不易代谢，因而会导致一定的副作用。Singh S等的荟萃分析指出，噻托溴铵有导致中风、加剧心血管疾病风险等作用(JAMA2008，300，1439)。此类副作用被认为是与噻托溴铵在血浆中的稳定性过高有关，使得药物在人体周身的暴露量过大和循环时间过长，进而导致副作用。
[0006]阿地溴铵是由艾美罗和森林实验室共同开发的以400 μ g每日两次的吸入剂型，于2012年通过FDA批准上市。阿地溴铵与噻托溴铵最大的不同在于其体内的不稳定性，其在人类血浆中由于迅速被丁酰胆碱酶水解为LAS34850和LAS34823两个非活性代谢产物，半衰期仅为2.4min。阿地溴铵在血浆中的不稳定性虽然减少了药物在体循环中产生副作用的风险，然而，由于其血浆稳定性太差，每日须给药两次，患者的依从性较差。
[0007]格隆溴铵是诺华和Sosei共同研发的M3毒蕈碱性受体拮抗剂，单方吸入剂用于治疗C0PD，在美国正处于III期临床，与茚达特罗组成的复方制剂QVA194也处于III期临床。与阿地溴铵不同的是，格隆溴铵的血浆稳定性非常高，该药80%以上以原型或活性代谢物形式排出体外。此外，格隆溴铵分子中因含有两个手性中心，是两个立体异构体的混合物，而两个立体异构体单体的疗效和安全性也具有一定的不确定性。
[0008]综上所述，现有的M3毒蕈碱性受体拮抗剂在疗效或安全性方面还存在不同程度的缺陷，因此，临床上迫切需要开发作用持续时间长、全身副作用小、且允许每天给药I次的新型M3毒蕈碱性受体拮抗剂。
【发明内容】
[0009]本发明公开了如下式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合
物:
[0010]
【权利要求】
1.如下式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物:
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物中的用途。
3.如权利要求2的用途，其特征在于，所述呼吸系统疾病是慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎或哮喘。
4.如权利要求2的用途，其特征在于，所述泌尿系统疾病是膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱或膀胱痉挛。
5.如权利要求2的用途，其特征在于，所述肠胃道疾病是过敏性肠道综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎或消化性溃疡。
6.一种预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有治疗有效量的权利要求1中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物作为活性成分和药学上可接受的载体。
7.如权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述呼吸系统疾病是慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎或哮喘。
8.如权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是吸入气雾剂、吸入粉雾剂、普通片剂、缓释片剂、控释片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
【文档编号】A61P13/10GK103965178SQ201310467219
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年10月10日 优先权日:2013年2月6日
【发明者】孙宏斌, 向左娟, 温小安 申请人:中国药科大学