生物粘附型中空微球及其制备方法
【专利摘要】本发明属于医药制剂【技术领域】，具体涉及两种弱碱性药物双嘧达莫和法莫替丁生物粘附型中空微球及其制备方法。包括药物、骨架材料、生物粘附性材料、乳化剂、分散剂。所述药物与骨架材料最佳比例为1:4~6，并采用O/O乳化溶剂扩散-挥发法制得，所述乳化溶剂扩散-挥发法的步骤为：按处方量称取药物、骨架材料、生物粘附性材料混合于有机溶剂中，低温水浴条件下搅拌使之溶解得分散相；在10℃水浴机械搅拌的条件下，将分散相缓慢滴加于含有乳化剂及分散剂的液体石蜡中，低温乳化后升温挥发去除有机溶剂，分离，正己烷洗涤，干燥后筛分即得。所制备的微球包封率、收率高，体内滞留时间较长，漂浮性、生物粘附性及缓释性良好。
【专利说明】生物粘附型中空微球及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂【技术领域】，具体涉及两种弱碱性药物双嘧达莫和法莫替丁生 物粘附型中空微球及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 缓、控释制剂一直是药学研究的重点。很多药物的有效吸收部位在胃或小肠中上 部，故药物在胃及小肠中上部释放的量越大，吸收就越多。普通的缓控释制剂可使药物缓慢 释放，但药物从胃部转运至肠道过程中，会受到不断变化的生理环境的影响，许多药物未完 全释放就已通过吸收部位。随着医药领域技术的不断成熟，药物能在特定的部位释放成为 了可能，从而达到提高生物利用度、降低全身毒副作用、增加安全性、降低成本的目的。
[0003] 胃内滞留给药系统可延长药物在胃肠道的滞留时间，根据需要调整释药速率，获 得较理想的缓控释效果。胃内滞留型给药系统根据药物制剂在体内的大小、比重及作用机 制可分为漂浮型胃内滞留系统、生物黏附型胃内滞留系统、漂浮-生物黏附协同型胃内滞 留系统、高密度型胃内滞留系统、阻塞型胃内滞留系统等。
[0004] 漂浮型胃内滞留系统是一种口服后在胃内呈漂浮状态的制剂。根据漂浮机制不 同，胃漂浮制剂可分为泡腾型漂浮制剂和非泡腾型漂浮制剂。泡腾型漂浮制剂通常含有碳 酸盐等起泡剂，当碳酸盐与胃液接触时发生反应，产生二氧化碳使制剂漂浮。非泡腾型漂浮 制剂是利用自身密度小于内容物密度而在胃液中呈漂浮状态。中空微球由于其内部的空 腔结构而具有良好的漂浮性，属于多单元非泡腾型漂浮制剂，可延长药物在胃内的滞留时 间从而提高药物的生物利用度。目前国内外已研究制备出了多种中空微球，但普通的胃漂 浮制剂口服后必须一直保持胃内容物的含量，患者需在服药时和服药后每隔Ih饮用IOOmL 水，以增加胃液体积，否则无法起漂发挥疗效。
[0005] 胃肠道生物黏附制剂是利用高分子材料与胃肠道粘膜之间的黏附作用来延长药 物在胃肠道中滞留时间的制剂。但当胃内充满液体及其他内容物时，该制剂不能与黏膜接 触而无法起到生物黏附作用；且药物在胃黏膜上黏附后，若胃内充满食物并蠕动时或胃黏 膜不断更新脱落及胃内PH变化时，制剂会脱离胃黏膜，被胃排空。
[0006] 综上所述，若将两种制剂技术结合起来，将药物制成胃内漂浮-生物黏附协同型 制剂，在胃内发挥协同作用，可弥补两种单独技术的不足。
[0007] 漂浮-生物黏附协同型胃内滞留系统由于其漂浮性与生物黏附性，使药物在胃及 十二指肠中的滞留时间延长，较好地实现了酸易溶型小分子药物在胃肠道中的缓释，促进 药物在胃与十二指肠的吸收，增强药物在胃局部的治疗作用。其作用机制为：经口给药后先 黏附于胃黏膜层，随着胃蠕动或胃黏膜层不断更新及胃内PH值的变化，制剂与胃黏膜一起 脱落，产生相应的胃内漂浮制剂，制剂漂浮在内容物表面，一定时间后随胃排空进入小肠黏 附在小肠壁上，从而延长药物在胃肠道的滞留时间，增加药物在有效吸收位点的吸收。
[0008] 漂浮-生物黏附协同型胃内滞留系统能显著提高药物的生物利用度，提供更加可 靠的疗效。目前，已有的漂浮-生物黏附协同型胃内滞留系统可分为一单元给药系统和多 单元给药系统两类。一单元给药系统主要指片剂，通常采用粉末直接压片法制备，通过添加 碳酸盐使制剂漂浮，添加黏附性辅料如卡波姆、羟丙甲基纤维素等使制剂具有生物黏附作 用。，这种给药系统的主要缺点是患者胃排空速率的个体差异会导致药物在胃内的滞留时 间不确定，从而使药物在吸收量上存在较大差异性；而由分布均匀的微粒组成的多单元胃 漂浮给药系统，很少受到消化道输送食物节律的影响，可以避免胃排空过程中由于"全有" 或"全无"造成的个体差异性，减小药物对胃肠道局部的刺激性以及药物的突释，并且重现 性较好。
[0009] 现有多单元漂浮-生物黏附制剂多采用先制备漂浮微球，再用生物黏附材料进行 包衣的方法进行制备。Umamaheshwari, R. B.等[1] (Umamaheswari R. B.，Jain S.，Tripathi P.K. et al. Floating-biodhesive microspheres containing acetohydroxamic acid for clearance of Helicobacter pylori[J]. Drug Delivery. Journal of Delivery and Targeting of Therapeutic Agents. 2002,9(4):223-231.)采用乳化溶剂扩散法制备载 抗脲酶药-乙酰氧肟酸漂浮微球，再用卡波姆对漂浮微球进行包衣制备漂浮-生物黏附 微球，并通过剥离力实验测定微球的黏附性。Umamaheshwari, R.B.等[2] (Umamaheswari R. B., Jain S. , Jain N. K. A new approach in gastroretentive drug delivery system using cholestyramine[J]. Drug Delivery. Journal of Delivery and Targeting of Therapeutic Agents. 2003, 10(3) :151-160)制备了醋酸丁酸纤维素包衣的漂浮黏附型考 来烯胺微囊，微囊遇酸后可产生二氧化碳，因而在胃液中能够漂浮，这种微囊同时具有黏膜 黏附性。但是，由于个体之间以及空腹和饱饭后胃内酸度的差异，往往影响这类制剂的产气 和漂浮性能，结果也必将影响其在胃内的滞留时间。为了减少酸度变化对漂浮片漂浮性能 的影响，有研究者在片中同时加入碳酸氢钠和酒石酸，口服后利用两种成分反应生成的气 体实现漂浮，但这种方法对工艺条件要求苛刻，制备时要将两种物质隔离，在包装贮存和运 输中不能有任何水分渗入。马小军等[3](马小军，郑建华，刘朝武等.克拉霉素漂浮-生 物黏附微囊的制备及漂浮性能研究[J].功能材料，2006, 2(37) :270-273)制备了克拉霉素 漂浮-生物黏附协同微囊，以二氯甲烷为有机溶剂，采用0/W法乳化-溶剂挥发法制备乙基 纤维素漂浮微球，然后通过内部凝胶法进行海藻酸钠包衣，最后离子交联法进一步包衣制 得漂浮-生物黏附微粒。这种漂浮-生物黏附协同型微粒能显著延长药物在胃内的滞留时 间，提高药物的生物利用度，并且体外漂浮性及生物黏附性均较好。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于提供两种生物黏附型中空微球及其制备方法。
[0011] 本发明是通过如下技术方案实现的：
[0012] 生物黏附型中空微球，包括药物、骨架材料（乙基纤维素等）、生物粘附性物质（卡 波姆、羟丙基甲基纤维素等），乳化剂（Span-80等），分散剂（硬脂酸镁等）。
[0013] 药物与骨架材料比例为1:4?6,最佳比例为1:5。乙基纤维素粘度可选自7? lOOcps，优选7?45cps，优选ECltl或者EC2tl中的一种或者两种混合物，更优选EC ltl。
[0014] 生物粘附性物质的质量百分数为0?1. 4%之间，优选卡波姆，卡波姆的浓度在 0.8?1.4%，优选0.8%?1.2%之间较为适宜，再优选为1.2% (w/v)。
[0015] 分散剂为金属皂类，优选硬脂酸镁，其浓度为0.01?1%，优选0.02%?0.04% (w/v)，更优选硬脂酸镁浓度为0. 02%。
[0016] 乳化剂选司盘系列，优选Span-80,将其溶于液体石蜡中配成质量分数为0. 5? 1.5% (w/v)，优选 Span-80 浓度为 1.0% (w/v)
[0017] 本发明所述微球采用0/0乳化溶剂扩散-挥发法得到，所述0/0乳化溶剂扩散-挥 发法的步骤为：按处方量分别称取药物、骨架材料以及生物粘附性物质，然后加入到有机溶 剂中，超声或者机械搅拌溶解，作为分散相；在分散介质液体石蜡中加入处方量的乳化剂和 分散剂，超声溶解作为连续相；在搅拌的状态下，KTC乳化之后升温搅拌除去有机溶剂，然 后分离固体，正己烷洗涤，干燥即得微球。
[0018] 本发明所制生物粘附型中空微球的粒径为：0. 1?1200 μ m，优选粒径为250? 800 μ m。
[0019] 所述有机溶剂为无水乙醇与乙醚的混合物，其比例为3?20:1，优选比例为3? 9:1，再优选比例为3:1?6:1，最佳比例为4:1。
[0020] 本发明中分散相与连续相的体积比为1:5?1:20，优选1:5?1:15，更优选1:8? 1:12。
[0021] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：（1)大大提高了制剂的生物粘附性，经 实验证明，口服12h后大鼠胃内普通微球可被胃排空，在胃内几乎无残留；中空微球只有少 量滞留在胃中；漂浮-生物黏附微球仍有较多滞留在胃中。因此，本发明较普通微球与中空 微球有较长的胃内滞留时间，其在胃内的滞留情况表现为微球在胃内有内容物时漂浮，无 内容物时黏附在胃黏膜上，从而显著延长微球在胃内的滞留时间，提高生物利用度。
[0022] (2)通过不同材料的筛选以及处方优化，制得的双嘧达莫微球粒径多数在 450 μ m?800 μ m之间，包封率80% (w/w)以上。制得的法莫替丁微球（实施例4)的粒径 多数在270μπι?550μπι之间，包封率80% (w/w)以上。24h后漂浮率约为87%。
[0023] (3)本发明制备的生物粘附型中空微球具有较好的缓释特性，其制备方法简单、所 用有机试剂低毒、几乎无残留有机试剂、易操作、包封率高、收率高、重现性好、成本低。
[0024] (4)本发明的微球符合2010版药典对微球的释放要求。
[0025] 本发明中，我们将卡波姆、乙基纤维素与药物分散于混合有机溶剂中，KTC水浴条 件下搅拌使之溶解得分散相；在KTC水浴机械搅拌的条件下，将分散相缓慢滴加于含有乳 化剂及分散剂的液体石蜡中，乳化30min后升温挥发去除有机溶剂使之固化成微球，抽滤， 正己烷洗涤三次，干燥后筛分即得。该方法的优点在于：
[0026] 1.操作简单，提供的生物黏附型中空微球制备方法中不需再次包衣；
[0027] 2.反应条件温和，生物黏附型中空微球制备在室温下进行；
[0028] 3.所制备的生物黏附型中空微球密度低，包封率高；
[0029] 4.生物黏附型中空微球在模拟胃液中入水即漂，且漂浮持续时间长；在胃黏膜上 的黏附率1? ;
[0030] 5.卡波姆在载体乙基纤维素中，克服了卡波姆等包衣材料在微球表面形成凝胶 层、在胃肠道转运过程时遇胃液过度吸水溶胀与微球脱落从而使药物过早释放且粘附性能 下降的缺点，且增强了体系的生物粘附性能，具有较好的体外生物粘附性能，离体黏附百分 率为96. 3%。通过拍摄微球在胃内的滞留情况，结果是12h滞留百分率为52% ;
[0031] 6.无需再添加致孔剂；
[0032] 7.不会对机体产生毒性。
[0033] 总之，漂浮-黏附协同型胃内滞留系统对于在胃酸条件下溶出较好或在小肠上段 吸收良好的药物具有独特的优势，克服了单独的漂浮型和生物黏附型胃内滞留系统的缺 点，可成为有效调节药物释放与吸收的一个新途径，这些优越性将会使其成为未来胃内滞 留给药系统研究的主流。
【专利附图】
【附图说明】
[0034] 图1为实施例1制备的双嘧达莫生物粘附型中空微球在扫描电镜下的表面与横切 面图，横切面有明显的中空结构。
[0035] 图2为实施例1制备的双嘧达莫普通微球（A)、双嘧达莫中空微球（B)和双嘧达莫 生物粘附型中空微球（C)大鼠给药后12h在胃内的滞留情况。
[0036] 图3为实施例1制备的双嘧达莫生物粘附型中空微球体外释放曲线
[0037] 图4为实施例6制备的法莫替丁生物粘附型中空微球的扫描电镜图，横切面有明 显的中空结构。
[0038] 图5为实施例6制备的法莫替丁生物粘附型中空微球的累积释放百分率。
【具体实施方式】
[0039] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，下面实施例仅限于说明本 发明，而不应视为限定本发明的范围。如下使用的乙基纤维素均为EC ltl。
[0040] 实施例1 :双嘧达莫生物黏附型中空微球
[0041] 1.基本的实验条件：
[0042] 双嘧达莫与乙基纤维素比例为1:5 ;1. 2% (w/v)的卡波姆作为黏附材料；无水 乙醇与无水乙醚比例4:1 (v/v);液体石蜡为分散介质；分散相与连续相比例为l:10(v/ v) ;1.0 % (w/v)的司盘80为乳化剂；0.02 % (w/v)的硬脂酸镁为分散剂；搅拌速率为 300r · min-1 ;乳化温度为10°C，固化温度为30°C ;干燥条件为30°C烘箱干燥24h。
[0043] 2.实验操作：
[0044] 将卡波姆、乙基纤维素与双嘧达莫分散于混合有机溶剂中，KTC水浴条件下搅拌 使之溶解得分散相；在KTC水浴机械搅拌的条件下，将分散相缓慢滴加于含有乳化剂及分 散剂的液体石蜡中，乳化后升温挥发去除有机溶剂使之固化成微球，抽滤，正己烷洗涤三 次，干燥后筛分即得。
[0045] 3.本发明实施效果：
[0046] ①微球外观形态：微球外观圆整，粒径大小分布较均匀，分散性好。
[0047] ②扫描电镜观察：取微球适量，在扫描电子显微镜下观察微球的表面与横切面，见 图1。结果表明微球表面较圆整，横切面可见明显的中空结构。
[0048] ③体内滞留情况考查=Wistar大鼠3只，禁食供水饲养24h后，利用自制灌胃器分 别将100粒双嘧达莫普通微球、双嘧达莫中空微球、双嘧达莫生物黏附型中空微球灌入大 鼠胃内，灌服微球后一直禁食，于12h将灌服微球的大鼠处死，解剖，拍摄其在胃内的滞留 情况，并计数胃中滞留的微球数，计算微球滞留百分率。结果见图2及表1。
[0049] 表1双嘧达莫普通微球（A)，双嘧达莫中空微球（B)，双嘧达莫生物粘附型中空微 球（C)在胃中滞留情况
【权利要求】
1. 生物粘附型中空微球，包括药物、骨架材料、生物粘附性材料、乳化剂、分散剂，其特 征在于，所述药物为双嘧达莫、法莫替丁、西咪替丁、红霉素类、胃舒平、帕米磷酸二钠、环吡 酮胺、异戊巴比妥钠、丙戊酸钠、碳酸叁钠、秋水仙碱，优选双嘧达莫、法莫替丁；所述骨架材 料为乙基纤维素系列，优选EC1(I或者EC2(I中的一种或者两种混合物，更优选EC 1(I，药物与骨 架材料比例为1:4飞，最佳比例为1:5 ;所述生物粘附性材料为卡波姆系列和羟丙基甲基纤 维素系列，优选Cb934p ;所述乳化剂为司盘系列，优选Span-80 ;所述分散剂为金属皂类，优 选硬脂酸镁，其中硬脂酸镁用量为〇. 01?1% (w/v)，优选0. 02%?0. 04% (w/v)，再优选为 0.02% (w/v)〇
2. 如权利要求1所述的微球，其特征在于，将硬脂酸镁添加于分散介质中，所述的分散 介质为液体石蜡。
3. 根据权利要求1所述的微球，其特征在于，以Cb934p为生物粘附性材料，浓度为 0?1. 4% (w/v)，优选浓度在0? 8%?1. 2% (w/v)之间，再优选1. 2% (w/v)。
4. 根据权利要求1所述的微球，其特征在于，所述乳化剂Span-80溶于液体石蜡中， Span-80 浓度为 0? 5 ?1. 5% (w/v)，优选 Span-80 浓度为 1. 0% (w/v)。
5. 如权利要求1所述的微球的制备方法，其特征在于，按处方量称取药物、骨架材料、 生物粘附性材料混合于有机溶剂中，低温水浴条件下搅拌使之溶解得分散相；在安有搅拌 装置的l〇°C水浴条件下，将分散相缓慢滴加于含有乳化剂及分散剂的液体石蜡中，低温乳 化后升温挥发去除有机溶剂，分离，正己烷洗涤，干燥后筛分即得。
6. 根据权利要求5所述的微球的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为无水乙醇与 乙醚的混合物，其比例为3?20:1，优选比例为3?9:1，再优选比例为3:1?6:1，最佳比 例为4:1。
7. 根据权利要求5所述的微球的制备方法，其特征在于，本发明中分散相与连续相的 体积比为1:5?1:20,优选1:10。
8. 根据权利要求5所述的微球的制备方法，其特征在于，所述的搅拌装置采用高压匀 质机、磁力搅拌、机械搅拌的方式，优选机械搅拌方式。
9. 权利要求广4任何一项所述的微球与药学上可接受的载体制成的临床上可接受的 胶囊、片剂、混悬剂、干混悬剂或注射剂。
【文档编号】A61K9/16GK104367555SQ201410553926
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年10月17日 优先权日:2014年10月17日
【发明者】朱澄云, 韩国华, 张雨萌, 王中彦, 万书彤, 姜雨萌, 陈洪涛, 包志红, 赵趱, 郑佳妮, 孙超, 周名扬, 王白红, 马欣莹, 张美微 申请人:沈阳药科大学