一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用的制作方法
【专利摘要】一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用，涉及取代杂环生物。所述一类取代杂环衍生物的化学结构式如下：所述一类取代杂环衍生物可在制备治疗疼痛药物中应用。所述一类取代杂环衍生物在药学上可接受的盐、前药、溶液等中的至少一种可在制备治疗疼痛药物中应用。所述疼痛包括但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、混合型疼痛。
【专利说明】一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及取代杂环生物，用于治疗通过抑制NAAA和或FAAH酶的活性而得到治 疗的病症，尤其是各类疼痛的治疗。
【背景技术】
[0002] 内源性大麻素 N-花生四烯酰乙醇胺（ananadamide，AEA)和棕榈酰乙醇胺 (N-Palmitoylethanolamide，PEA)是内源性的具有保护性的调节物质。AEA在体内有着广 泛的分布，在中枢神经系统、肝脏、肺、胃肠道等脏器中均可检测到AEA的存在。AEA可以通 过直接激活内源性大麻素受体（CB)，产生抗炎，镇痛等多种药理作用。PEA在体内有着广泛 的分布，PEA可作用于中枢及感觉神经系统、免疫细胞等多个靶点而发挥镇痛抗炎作用。PEA 可通过激动细胞核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-a (PPAR- α )，也可部分激动GPG55 受体和GPRl 19受体，产生抗炎、镇痛等多种药理作用（Mol Pharmacol，2005,67,15-19)。
[0003] AEA和PEA在体内并不蓄积，可在生理病理条件下应激性释放，主要被脂肪酰胺水 解酶（Fatty Acid Amide Hydrolase，FAAH)和N-醜基乙醇胺水解酶（N-acylethanolamide hydrolyzing acid amidase，NAAA)水解。通过抑制 FAAH和 NAAA 的活性，抑制 AEA 和 PEA水 解，提高体内的AEA和PEA含量，可达到治疗疼痛和炎症的作用，并被多项研究所证实（FEBS Lett,1999,454,267-270 ；Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,7327-7343 ；Proc. Natl. Acad. Sci. USA，2009,106, 20966-20971 ;PAIN，2013,154, 326-327)。
[0004] 相比阿片类、抗癫痫类、抗抑郁类以及局麻类镇痛药，内源性大麻素水解酶抑制剂 对中枢神经系统副作用比较小，且无成瘾性；相比布洛芬、阿斯匹林等COX抑制剂型抗炎镇 痛药，不会引起肠胃出血及严重心血管事件，具有更好的药物安全性。（Biochem J，2004， 380,749-756 Journal of Medicinal Chemistry,2008, 51,7327-7343 ；PAIN,2013,154, 326-327)。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用。
[0006] 所述一类取代杂环衍生物的化学结构式如下：
[0007]
【权利要求】
1. 一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用，其特征在于所述一类取代杂环 衍生物的化学结构式如下：
其中，X选自：C，N或0; Y选自：C或N; A 选自：0R6、NR7R8 或 CR9RltlR11 ; Rn R2、R3、R4、R5、R6、R 7、R8、R9、R1(l、R11 独立选自：-H、= 0、= N0R'、卤素、卤代基、多卤 代基、-(CH2)nCN' -(CH2)nNO2' -(CH2)nR'、-(CH2)nC00R'、-(CH 2)nCONIT 2、-(CH2)n0R'、-(CH2)nSR，、-(CH2)nS0R，、-(CH2) nS02R，、-(CH2)nNR，2、-(CH 2)nNR，COR，或-(CH2)nNR，S02R，；其中 n =0?10,各个R'独立为H或选自含有20个C原子以内的各种取代或未取代的：直链烷 基、支链烧基、环烧基、环杂烧基、稀基、块基、直链杂烧基、支链杂烧基、杂环烧基、杂稀基、 杂炔基、杂环基或芳香基。
2. 如权利要求1所述应用，其特征在于所述一类取代杂环衍生物在药学上可接受的 盐、前药、溶液中的至少一种在制备治疗疼痛药物中应用。
3. 如权利要求1或2所述应用，其特征在于所述疼痛包括但不限于神经性疼痛、炎性疼 痛、混合型疼痛。
4. 如权利要求3所述应用，其特征在于所述神经性疼痛包括但不限于中枢神经性疼 痛、外周神经性疼痛，其中中枢神经性疼痛包括但不限于脊柱硬化引起的压迫性疼痛、多发 性硬化相关疼痛、帕金森症相关疼痛、痴呆症相关疼痛、中风后疼痛、脊髓损伤后疼痛；外周 神经性疼痛包括但不限于疱疹感染后神经痛、糖尿病周围神经病变引发的疼痛、肿瘤引起 的神经压迫和渗出、腰椎手术失败综合症、腰椎间盘突出致神经性疼痛、产后神经痛、三叉 神经痛、化疗诱发多发性神经疼痛、放疗后神经从疾病、根性神经疼痛。
5. 如权利要求3所述应用，其特征在于所述炎性疼痛包括但不限于骨关节炎疼痛和纤 维肌疼痛综合症、风湿及类风湿性关节炎的炎性疼痛、子宫内膜移位症的炎性疼痛、炎性牙 痛、强直性脊柱炎疼痛、痛风性关节炎疼痛、内脏炎性疼痛。
6. 如权利要求3所述应用，其特征在于所述混合型疼痛包括但不限于腰痛、肩膀痛、灼 口综合症、复杂性局部疼痛综合症、偏头痛、从集性头痛、紧张性头痛综合症、面痛。
7. 如权利要求5所述应用，其特征在于所述内脏炎性疼痛包括但不限于阑尾炎、胃炎、 胰腺炎、前列腺炎、心肌炎、间质性膀胱炎、肝胆肾结石诱发的疼痛、肠易激惹综合症、慢性 骨盆疼痛综合症。
【文档编号】A61K31/454GK104352488SQ201410604001
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年10月31日 优先权日:2014年10月31日
【发明者】邱彦, 杨隆河, 任杰, 李宇航, 朱程刚 申请人:厦门大学