本发明主要涉及制药
技术领域：
，具体涉及一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片及其制备方法。
背景技术：
：左旋奥拉西坦化学名称为：S-(-)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00inwater)，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的溶解性明显优于消旋体。化学结构式如下式所示：该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN103735545A专利中提到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN103599101A的专利中披露(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，(S)-4- 羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。现有(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾制剂主要存在制粒过程颗粒不易成型、颗粒粉层较多、粒径不易控制，压片过程容易粘冲、成品产气慢、崩解慢等技术问题。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种崩解产气快的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片。本发明的另一目的在于提供上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片的制备方法。本发明的目的是通过如下技术措施实现的：一种崩解产气快的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片，其特征在于，它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，再加入一定量的酸源、碱源、粘合剂、润滑剂、填充剂、矫味剂制得；其中所述酸源为柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸中的一种；所述碱源为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙中的一种；所述粘合剂为水、乙醇、蔗糖、淀粉浆、糊精、共聚维酮VA64(PVP/VA64)中的一种或多种；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、氧化镁、石蜡中的一种或多种；所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、羧甲基纤维素钠、氯化钠中的一种或多种；所述矫味剂为蔗糖、麦芽糖、乙基麦芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦、香精中的一种或多种。发明人在研究过程中发现，选择适宜的辅料种类、特定的原辅料用量配比关系，配合特殊的处理方法，可以使得上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片生产过程颗粒较易成型，压片过程不会粘冲，成品产气快，崩解快；上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、酒石酸3～8份、碳酸氢钠3～8份、氯化钠0.2～0.8份、聚乙二醇60000.3～1.2份、糊精2～9份、蔗糖2～9份、质量分数为8％～16％PVP/VA64乙醇溶液12～25份；取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、酒石酸、糊精、蔗糖混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末， 备用；将处方量的聚乙二醇6000加热熔化，设定熔化温度40～45℃，待聚乙二醇6000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用；将酸相湿颗粒、碱相湿颗粒分别投入鼓风干燥箱中，设定温度40℃～50℃，控制相对湿度低于30％，开始干燥；随时观察颗粒情况，干燥时间为120～150分钟，保证颗粒水分≤2％；将干燥后的酸相颗粒与碱相颗粒混合置于粉碎整粒机中，用16目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下。为了进一步加快(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片崩解产气速度，一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、酒石酸5～7份、碳酸氢钠5～7份、氯化钠0.4～0.7份、聚乙二醇60000.6～1.05份(氯化钠∶聚乙二醇6000＝2∶3)、糊精4～7份、蔗糖3～5份、质量分数为8％～12％PVP/VA64乙醇溶液15～20份；取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、酒石酸、糊精、蔗糖混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000加热熔化，设定熔化温度42℃，待聚乙二醇6000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用；将酸相湿颗粒、碱相湿颗粒分别投入鼓风干燥箱中，设定温度45℃，控制相对湿度低于30％，开始干燥；随时观察颗粒情况，干燥时间为130～140分钟，保证颗粒水分≤2％；将干燥后的酸相颗粒与碱相颗粒混合置于粉碎整粒机中，用16目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下。上述所需原辅料，均为本领域技术人员公知的，市场上均可购买到。一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：1.取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、酒石酸、糊精、蔗糖混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；2.取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集 混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000加热熔化，设定熔化温度42℃，待聚乙二醇6000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用；3.将酸相湿颗粒、碱相湿颗粒分别投入鼓风干燥箱中，设定温度45℃，控制相对湿度低于30％，开始干燥；随时观察颗粒情况，干燥时间为130～140分钟，保证颗粒水分≤2％；4.整粒、分筛：将酸相颗粒与碱相颗粒混合置于粉碎整粒机中，用16目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下；5.压片：设定好压片机压力、调节片重，压片，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下；6.内包：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片用铝塑包装机包装，设定包装规格为6片/板，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下，包装即得。本发明具有如下的有益效果：本发明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片制备过程中颗粒成型性好，粉层量少，颗粒粒度检测不符合规定的颗粒重量小于4％，压片过程不会粘冲，成品产气快，崩解速度快，崩解时间不会超过30秒，并且本品货架期可长达24个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例1一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片，按以下步骤制得：制剂工艺：1.取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、酒石酸、糊精、蔗糖混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；2.取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000加热熔化，设定熔化温度42℃，待聚乙二醇6000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用；3.将酸相湿颗粒、碱相湿颗粒分别投入鼓风干燥箱中，设定温度45℃，控制相对湿度低于30％，开始干燥；随时观察颗粒情况，干燥时间为130～140分钟，保证颗粒水分≤2％；4.整粒、分筛：将酸相颗粒与碱相颗粒混合置于粉碎整粒机中，用16目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下；5.压片：设定好压片机压力、调节片重，压片，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下；6.内包：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片用铝塑包装机包装，设定包装规格为6片/板，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下，包装即得。试验一：颗粒粒径测定1.试验材料：实施例1制备过程中整粒后所得颗粒2.试验方法：取供试品颗粒5g，精密称定，照2010年版《中国药典》颗粒粒径测定中双筛法测定，选择筛网12目尼龙筛和16目尼龙筛，置水平方向上连续左右运动过筛3分钟，取未过12目筛的颗粒和过了16目筛的颗粒混合，称得总重，计算可得。3.试验结果：样品编号称样量(g)不合格颗粒量(g)颗粒粒径(％)样15.0370.1813.6样25.0690.1673.34.试验结论：由上表试验结果可看出，颗粒粒径小于4％，表明颗粒成型性好，粉层量少，颗粒外观均匀。试验二：本发明一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片崩解时限1.试验材料：取实施例1制得的泡腾片样品10片，检查崩解时限。2.测定法：取供试品10片，分别置于锥形瓶中，加入纯化水50ml，记录泡腾片崩解完全所需时间。3.试验结果：崩解时限检查结果见下表：样品编号1#2#3#4#5#崩解时间(s)2721262519样品编号6#7#8#9#10#崩解时间23222129234.试验结论：由上表试验结果可知，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片崩解时间均小于30s。试验三：本发明一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片稳定性实验实验材料：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片：为实施例1制得。加速实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。加速实验温度：40±2℃加速实验湿度：RH75％±5％考察时间：0、1、2、3、6月考察指标：性状、片重差异、崩解时限、有关物质、含量、微生物限度加速试验稳定性记录：加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。长期实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。长期实验温度：25±2℃长期实验湿度：RH60％±10％考察时间：0、3、6、9、12、18、24月考察指标：性状、片重差异、崩解时限、有关物质、含量、微生物限度长期试验稳定性记录：长期试验表明：本品长期试验24个月性状、片重差异、崩解时限、有关物质、含量、微生物限度均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期 试验24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月，长期试验仍在继续考察过程中。实施例2一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片，按以下步骤制得：制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，分别进行制备过程颗粒粒径测定、崩解时限检查以及样品稳定性试验，颗粒粒径测定结果表明本品颗粒成型性好，粉层量少，颗粒粒度检测不符合规定的颗粒重量小于4％，崩解时限检查结果表明本品崩解时间均小于30秒，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期至少24个月。实施例3一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片，按以下步骤制得：制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，分别进行制备过程颗粒粒径测定、崩解时限检查以及样品稳定性试验，颗粒粒径测定结果表明本品颗粒成型性好，粉层量少，颗粒粒度检测不符合规定的颗粒重量小于4％，崩解时限检查结果表明本品崩解时间均小于30秒，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期至少24个月。实施例4-6：一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：实施例456(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份1份1份酒石酸5份6份7份碳酸氢钠5份6份7份氯化钠0.5份0.6份0.7份聚乙二醇60000.75份0.9份1.05份糊精5份6份5份蔗糖4份3份5份质量分数为10％PVP/VA64乙醇溶液18份16份19份制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，将实施例4、5、6分别进行制备过程颗粒粒径测定、崩解时限检查以及样品稳定性试验，实施例4、5、6颗粒粒径测定结果表明本品颗粒成型性好，粉层量少，颗粒粒度检测不符合规定的颗粒重量小于4％，实施例4、5、6崩解时限检查结果表明本品崩解时间均小于30秒，实施例4、5、6稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期至少24个月。当前第1页1 2 3