本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制备方法。
背景技术：
糖尿病是由于胰岛素分泌及(或)作用缺陷引起的以血糖升高为特征的代谢病。长期血糖控制不佳的糖尿病患者，可伴发各种器官，尤其是眼、心、血管、肾、神经损害或器官功能不全或衰竭，导致残废或者早亡。糖尿病是一种世界性的流行性疾病，其患病率日益增高，据who的估计，目前全球已有糖尿病患者1.75亿左右，至2025年将达3亿。中国糖尿病患病率亦在急剧增高，从20世纪80年代至90年代中期增加了4～5倍，估计现已有糖尿病患者三四千万。我国属糖尿病患病大国，目前世界排名第二，防治糖尿病的任务非常的艰巨，降糖药物的市场是非常大的。
苯甲酸阿格列汀(alogliptinbenzoate)是日本takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(glp-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。阿格列汀与磺酰脲类、二甲双胍、噻唑烷二酮类和胰岛素等目前临床上标准降糖药联用的疗效表明本品可明显降低血红蛋白alc水平，且均达到主要指标，耐受性良好，对病人体重影响不明显，与安慰剂相比，未增加低血糖发生率。由于其在服用过程中导致崩解较慢，服用后影响人体的吸收。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明提供了一种高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制备方法。
本发明所述的一种高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制备方法，所述制备方法具体步骤如下：
1)苯甲酸阿格列汀原料微粉化处理，填充剂、粘合剂、崩解剂过80目筛，润滑剂过40目筛，备用；
2)称取处方量的苯甲酸阿格列汀、填充剂、崩解剂混合均匀后加入处方量的粘合剂溶液制软材，过20目筛制粒；将所制湿颗粒于50-60℃鼓风干燥；
3)干颗粒过18目筛整粒，加入处方量的润滑剂混合均匀，得混合颗粒；
4)测定颗粒中苯甲酸阿格列汀的含量，根据含量确定片重；将混合粒置于压片机上压制成片；
5)称取处方量的欧巴代包衣粉缓慢加入正在搅拌的纯化水中，混匀后，继续搅拌45min，得10％欧巴代包衣液，备用；将片芯置包衣锅内，调整包衣锅转速约为6-8r/min，雾化压力400kpa，控制片床温度在40-45℃；包衣增重在2.0％-3.0％，待表面干燥后，将片床温度控制35-40℃，10min后停止，即得。
本发明所述的一种高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制备方法，所述苯甲酸阿格列汀经过微粉化处理并过120目筛，其粒径控制在110-120um之间。
本发明所述的一种高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制备方法，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种。
本发明所述的一种高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制备方法，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、杠柳新苷p2、交联聚维酮中的一种或多种组成。
本发明所述的一种高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制备方法，所述粘合剂包括聚维酮k30、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的一种或多种。
本发明所述的一种高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制备方法，所述粘合剂溶液为水溶液或乙醇溶液。
本发明所述的一种高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制备方法，所述润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸、山嵛酸甘油酯中的一种或几种组成。
本发明所述的一种高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制备方法，所述制备方法具体步骤如下：
1)苯甲酸阿格列汀原料微粉化处理过120目筛，甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛，硬脂酸镁过40目筛，备用；
2)称取处方量的苯甲酸阿格列汀、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后加入处方量的粘合剂制软材，过20目筛制粒；将所制湿颗粒于50-60℃鼓风干燥；
3)干颗粒过18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得混合颗粒；
4)测定颗粒中苯甲酸阿格列汀的含量，根据含量确定片重；将混合粒置于压片机上压制成片。
5)称取处方量的欧巴代包衣粉缓慢加入正在搅拌的纯化水中，混匀后，继续搅拌45min，得10％欧巴代包衣液，备用；将片芯置包衣锅内，调整包衣锅转速约为6-8r/min，雾化压力400kpa，控制片床温度在40-45℃；包衣增重在2.0％-3.0％，待表面干燥后，将片床温度控制35-40℃，10min后停止，即得。
与现有技术相比，本发明所述高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制备方法通过对原料进行微粉化处理，进而加快其崩解速度；同时粒度的变小也加快了人体的吸收，提高了苯甲酸阿格列汀的生物利用度。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制备方法作进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
苯甲酸阿格列汀片(规格：12.5mg(以阿格列汀计)，共10000片)
制法：
(1)称取经过微粉化处理的苯甲酸阿格列汀原料过120目筛，甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛，硬脂酸镁过40目筛备用。
(2)称取处方量的苯甲酸阿格列汀、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后加入处方量的粘合剂制软材，过20目筛制粒。将所制湿颗粒于50-60℃鼓风干燥。
(3)干颗粒过18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得混合颗粒。
(4)测定颗粒中苯甲酸阿格列汀的含量，根据含量确定片重。将混合粒置于压片机上压制成片。
(5)包衣：10％欧巴代包衣液配置：称取处方量的欧巴代包衣粉缓慢加入正在搅拌的纯化水中，混匀后，继续搅拌45min，备用。将片芯置包衣锅内，调整包衣锅转速约为6-8r/min，雾化压力400kpa，控制片床温度在40～45℃。包衣增重在2.0％～3.0％左右，待表面干燥后，将片床温度控制35～40℃，10min后停止。可制得10000片
实施例2
苯甲酸阿格列汀片(规格：12.5mg(以阿格列汀计)，共10000片)
制法同实施例1，可制得苯甲酸阿格列汀片10000片。
实施例3
苯甲酸阿格列汀片(规格：12.5mg(以阿格列汀计)，共10000片)
交联羧甲基纤维素钠与杠柳新苷p1预混合，其它制法同实施例1，可制得苯甲酸阿格列汀片10000片。
实施例4
苯甲酸阿格列汀片(规格：12.5mg(以阿格列汀计)，共10000片)
交联羧甲基纤维素钠与杠柳新苷p2预混合，其它制法同实施例1，可制得苯甲酸阿格列汀片10000片。
溶出度验证
选择片剂检测项目中溶出曲线为检测指标对本发明进行进一步详细描述。测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以0.01mol/l盐酸900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、20、30和45分钟时，取溶液10ml滤过，弃去初滤液5ml，取续滤液作为供试品溶液。另取苯甲酸阿格列汀对照品约41mg，精密称定，置100ml量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml.置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液.照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰(阿格列汀)保留时间的2倍。按外标法以峰面积计算每片的溶出量(计算结果乘以0.7354，为阿格列汀与苯甲酸阿格列汀分子量之比)。
色谱条件与系统适用性试验：用氰基硅烷键合硅胶为填充剂(150×4.6mm，5μm)；以水-乙腈-三氟乙酸(1800:200:1)为流动相；检测波长为278nm；柱温为35℃。取对甲氧基苯乙酮约10mg，置25ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，量取5ml及对照品贮备溶液10ml置于同一个50ml量瓶中，加稀释剂[水-三氟乙酸(2000:1)]稀释至刻度，摇匀，作为分离度试验溶液。取分离度试验溶液10μl注入液相色谱仪，调节流速使阿格列汀峰的保留时间约为10.5分钟，阿格列汀峰与对甲氧基苯乙酮峰的分离度应大于5.0。理论塔板数按阿格列汀峰计算应不低于6000，阿格列汀峰的对称因子应小于2.0。
分别随机取实施例1-4中的片剂与原研上市样品，按照上述方法进行溶出度测定，结果见表。
表1苯甲酸阿格列汀片在0.01mol/l的盐酸溶液中的累计溶出度
结果表明，实施例1-4的样品(规格：12.5mg(以阿格列汀计))0.01mol/l的盐酸溶液中比原研上市样品溶出较快，说明原料粒度对本品的溶出行为有影响，将原料微粉化处理，有利于制剂样品的溶出，说明了对原料微粉化处理可以加快其崩解速度，提高制剂的生物利用度。