本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
呼吸系统疾病是一种常见病、多发病，主要病变在气管、支气管、肺部及胸腔，病变轻者多咳嗽、胸痛、呼吸受影响，重者呼吸困难、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死；在城市的死亡率占第3位，而在农村则占首位,更应重视的是由于大气污染、吸烟、人口老龄化及其他因素，使国内外的慢性阻塞性肺病(简称慢阻肺，包括慢性支气管炎、肺气肿、肺心病)、支气管哮喘、肺癌、肺部弥散性间质纤维化，以及肺部感染等疾病的发病率、死亡率有增无减。
羧甲司坦是一种药品，主要用于慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难和痰阻塞气管等病的治疗,药品为白色结晶性粉末；无臭，本品在热水中略溶，在水中极微溶解，在乙醇或丙酮中不溶；在酸或碱溶液中易溶，其具有下列结构：
中国专利文献“(申请号：201310444917.6)”公开了一种羧甲司坦口服溶液及其制备方法，所述口服溶液包含2％-10％的羧甲司坦、氢氧化钠、抗氧化剂、溶液稳定剂组合和矫味剂，其pH值为6.0-7.5，所述羧甲司坦用氢氧化钠溶液成盐后溶于水中，然后加入抗氧化剂、溶液稳定剂组合和矫味剂，经搅拌、定容、过滤、罐装和灭菌后制得，口服溶液携带不便，同时口服溶液稳定性不好，在人体内吸收效果不好，达到治疗效果较差。
中国专利文献“(申请号：201110146717.3)”公开了一种用于呼吸系统疾病的药物组合物及其制备工艺，尤其涉及由以左羟丙哌嗪和羧甲司坦为有效成份与药物可接受的辅料组成的药物组合物及其制备工艺与应用，左羟丙哌嗪难溶于水，本文献材采用的制备方法导致左羟丙哌嗪与羧甲司坦不能很好的相容，溶出度较差，同时左羟丙哌嗪具有极强的苦味，给患者带来吞咽困难，顺应性差。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，包括以下重量份的原料：
羧甲司坦37-41份、左羟丙哌嗪16-20份、增容剂7-9份、表面活性剂2-4份、崩解剂7-11份、润滑剂4-6份、矫味剂1-3份、溶剂14-18份。
作为优选：所述治疗呼吸系统疾病的药物组合物包括以下重量份的原料：
羧甲司坦39份、左羟丙哌嗪18份、增容剂8份、表面活性剂3份、崩解剂9份、润滑剂5份、矫味剂2份、溶剂16份。
作为优选：所述增容剂为一缩二甘油-L-乙基癸酸酯。
作为优选：所述表面活性剂为聚氧乙烯山梨醇4,5有酸酯。
作为优选：所述崩解剂为蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯，按照重量比11-15:3组成的混合物。
作为优选：所述润滑剂为蔗糖单月硅酸酯。
作为优选：所述矫味剂为海藻酸丙二醇酯。
作为优选：所述溶剂为四氢呋喃聚乙二醇醚、二缩水甘油醚，按照重量比15-19：4组成的混合物。
本发明还提供一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将溶剂、羧甲司坦、左羟丙哌嗪、矫味剂混合后搅拌溶解，转速55-65r/min，搅拌15-25min，向其中加入增容剂、表面活性剂继续搅拌25-35min，直至全部溶解，将混合液降至5℃，继续降温析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末，随后将晶体粉末、微晶纤维素、崩解剂、润滑剂加入混合机中混合均匀，再压片，即得治疗呼吸系统疾病的药物组合物。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明的一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，采用溶剂、羧甲司坦、左羟丙哌嗪、矫味剂混合后搅拌溶解，随后加入增容剂、表面活性使羧甲司坦、左羟丙哌嗪先完全混合，同时将矫味剂混合其中，改善左羟丙哌嗪的苦味，结晶成粉末后，再将崩解剂、润滑剂混合，达到最佳的溶出度以及治疗效果，本发明作出了性能测试；实施例1至7中溶出度均优于对比例1-17中羧甲司坦、左羟丙哌溶出度，通过对比例1-4，当羧甲司坦37-41份、左羟丙哌嗪16-20份、增容剂7-9份、表面活性剂2-4份、崩解剂7-11份、润滑剂4-6份、矫味剂1-3份、溶剂14-18份不在该范围时，得到的羧甲司坦、左羟丙哌溶出度明显下降，通过对比5-6当崩解剂为蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯，按照重量比11-15:3时，测出的药物溶出度最佳，从对比例7-10得出，溶剂对药物溶出度影响很大，同时四氢呋喃聚乙二醇醚、二缩水甘油醚作为溶剂时起到协同作用，从显效、好转、无效数据中看出本发明得出的药物明显优于中国专利文献“(申请号：201110146717.3)”公开了一种用于呼吸系统疾病的药物组合物以及中国专利文献“(申请号：201310444917.6)”公开了一种羧甲司坦口服溶液及其制备方法中的药物。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1：
本实施例的一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，包括以下重量份的原料：
羧甲司坦37份、左羟丙哌嗪16份、增容剂7份、表面活性剂2份、崩解剂7份、润滑剂4份、矫味剂1份、溶剂14份。
本实施例的增容剂为一缩二甘油-L-乙基癸酸酯。
本实施例的表面活性剂为聚氧乙烯山梨醇4,5有酸酯。
本实施例的崩解剂为蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯，按照重量比13:3组成的混合物。
本实施例的润滑剂为蔗糖单月硅酸酯。
本实施例的矫味剂为海藻酸丙二醇酯。
本实施例的溶剂为四氢呋喃聚乙二醇醚、二缩水甘油醚，按照重量比17：4组成的混合物。
本实施例的一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将溶剂、羧甲司坦、左羟丙哌嗪、矫味剂混合后搅拌溶解，转速60r/min，搅拌20min，向其中加入增容剂、表面活性剂继续搅拌30min，直至全部溶解，将混合液降至5℃，继续降温析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末，随后将晶体粉末、微晶纤维素、崩解剂、润滑剂加入混合机中混合均匀，再压片，即得治疗呼吸系统疾病的药物组合物。
实施例2：
本实施例的一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，包括以下重量份的原料：
羧甲司坦41份、左羟丙哌嗪20份、增容剂9份、表面活性剂4份、崩解剂11份、润滑剂6份、矫味剂3份、溶剂18份。
本实施例的增容剂为一缩二甘油-L-乙基癸酸酯。
本实施例的表面活性剂为聚氧乙烯山梨醇4,5有酸酯。
本实施例的崩解剂为蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯，按照重量比13:3组成的混合物。
本实施例的润滑剂为蔗糖单月硅酸酯。
本实施例的矫味剂为海藻酸丙二醇酯。
本实施例的溶剂为四氢呋喃聚乙二醇醚、二缩水甘油醚，按照重量比17：4组成的混合物。
本实施例的一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物的制备方法同实施例1。
实施例3：
本实施例的一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，包括以下重量份的原料：
羧甲司坦39份、左羟丙哌嗪18份、增容剂8份、表面活性剂3份、崩解剂9份、润滑剂5份、矫味剂2份、溶剂16份。
本实施例的增容剂为一缩二甘油-L-乙基癸酸酯。
本实施例的表面活性剂为聚氧乙烯山梨醇4,5有酸酯。
本实施例的崩解剂为蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯，按照重量比13:3组成的混合物。
本实施例的润滑剂为蔗糖单月硅酸酯。
本实施例的矫味剂为海藻酸丙二醇酯。
本实施例的溶剂为四氢呋喃聚乙二醇醚、二缩水甘油醚，按照重量比17：4组成的混合物。
本实施例的一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物的制备方法同实施例1。
实施例4：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为崩解剂为蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯，按照重量比11:3组成的混合物。
实施例5：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯，按照重量比15:3组成的混合物。
实施例6：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是溶剂为四氢呋喃聚乙二醇醚、二缩水甘油醚，按照重量比15：4组成的混合物。
实施例7：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是溶剂为四氢呋喃聚乙二醇醚、二缩水甘油醚，按照重量比19：4组成的混合物。
对比例1：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是羧甲司坦36份、左羟丙哌嗪15份、增容剂6份、表面活性剂1.5份、崩解剂6份、润滑剂3份、矫味剂0.8份、溶剂13份。
对比例2：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是羧甲司坦35份、左羟丙哌嗪14份、增容剂5份、表面活性剂1份、崩解剂5份、润滑剂2份、矫味剂0.5份、溶剂12份。
对比例3：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是羧甲司坦42份、左羟丙哌嗪21份、增容剂10份、表面活性剂5份、崩解剂12份、润滑剂7份、矫味剂4份、溶剂19份。
对比例4：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是羧甲司坦43份、左羟丙哌嗪22份、增容剂11份、表面活性剂6份、崩解剂13份、润滑剂8份、矫味剂5份、溶剂20份。
对比例5：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯，按照重量比10:3组成的混合物。
对比例6：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯，按照重量比16:3组成的混合物。
对比例7：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是溶剂为四氢呋喃聚乙二醇醚、二缩水甘油醚，按照重量比7：2组成的混合物。
对比例8：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是溶剂为四氢呋喃聚乙二醇醚、二缩水甘油醚，按照重量比5：1组成的混合物。
对比例9：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是溶剂为四氢呋喃聚乙二醇醚。
对比例10：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是溶剂为二缩水甘油醚。
对比例11：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的采用中国专利文献“(申请号：201110146717.3)”公开了一种用于呼吸系统疾病的药物组合物及其制备工艺中实施例1的辅料。
对比例12：
采用中国专利文献“(申请号：201110146717.3)”公开了一种用于呼吸系统疾病的药物组合物及其制备工艺中实施例1所述的材料及方法制备的片剂。
对比例13：
采用中国专利文献“(申请号：201310444917.6)”公开了一种羧甲司坦口服溶液及其制备方法中实施例1所述的材料及方法制备的口服液。
性能检测实验：
实验例1：IgG、IgA、IgM指标检测实验
临床资料：选择门诊具有典型临床表现的支气管炎50例，男32例，女18例，年龄40-73岁，病程3年-12年，将50例患者分别用实施例1-7及对比例1-13制备的治疗呼吸系统疾病药物组合物，进行测试。
治疗方法
服用实施例1-7及对比例1-13制备的药物，一天三次，一次一粒，两组治疗时间为10周。
诊断标准
临床上以咳嗽、咳痰为主要症状或伴有喘息，每年发病持续三个月并连续两年或以上可诊断本病，但每年发病持续不足3个月患者。
观察指标
治疗前、后1年内患者慢性之气管炎发作次数；
治疗前、治疗10周时外周血IgG、IgA、IgM指标。
实施例1-7及对比例1-13治疗前IgG、IgA、IgM分别为2.48±0.53、1.75±0.49、10.53±2.28，治疗后结果如表1。
表1IgG、IgA、IgM指标
通过IgG、IgA、IgM指标变化看出实施例1-7均优于对比例1-13，得出本发明药物起到了治疗慢性之气管炎作用。
实验例2：临床效果观察实验
采用实验例1的实验方案，将咳嗽、咳痰、喘息症状完全消失定位显效，将咳嗽、咳痰、喘息现象减少定为好转，将症状无明显变化定为无效；同时进行溶出度检测，溶出度检测，溶出检测方法：采用篮法，在37℃和100rpm搅拌速度下，置于900ml的0.3％SDS溶液中，在90分钟后，取1ml样品，并通过HPLC检测实施例1-7及对比例1-13中药物含量。
表2临床效果观察实验结果
实施例1至7中溶出度均优于对比例1-17中羧甲司坦、左羟丙哌溶出度，通过对比例1-4，当羧甲司坦37-41份、左羟丙哌嗪16-20份、增容剂7-9份、表面活性剂2-4份、崩解剂7-11份、润滑剂4-6份、矫味剂1-3份、溶剂14-18份不在该范围时，得到的羧甲司坦、左羟丙哌溶出度明显下降，通过对比5-6当崩解剂为蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯，按照重量比11-15:3时，测出的药物溶出度最佳，从对比例7-10得出，溶剂对药物溶出度影响很大，同时四氢呋喃聚乙二醇醚、二缩水甘油醚作为溶剂时起到协同作用，从显效、好转、无效数据中看出本发明得出的药物明显优于中国专利文献“(申请号：201110146717.3)”公开了一种用于呼吸系统疾病的药物组合物以及中国专利文献“(申请号：201310444917.6)”公开了一种羧甲司坦口服溶液及其制备方法中的药物。
实验例3
崩解剂蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯的用量筛选实验：
本实验例为在制备治疗呼吸系统疾病药物组合物时，蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯作为崩解剂，使药物溶出达到最佳的效果，因而控制羧甲司坦37-41份、左羟丙哌嗪16-20份、增容剂7-9份、表面活性剂2-4份、崩解剂7-11份、润滑剂4-6份、矫味剂1-3份、溶剂14-18份，在此基础上调整蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯重量百分含量。
表3蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯的用量筛选实验(重量百分含量％)
通过崩解剂蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯的用量筛选实验得出，蔗渣再生物含量在15-19％、蔗糖脂肪酸酯含量在3％时，药物溶出度最佳，继而药用效果最好，蔗糖脂肪酸酯含量为0时，溶出度很低，蔗渣再生物、蔗糖脂肪酸酯二者起到协同作用。
本发明通过加入溶剂与增容剂的方法使羧甲司坦、左羟丙哌嗪具备很好的溶出度，现有的技术方案中并未采用该种方法，但加入的溶剂、增容剂对人体安全性有不确定因素，因此本发明进行了安全性实验。
实验例4：安全性实验
通过溶血、凝聚试验，对本发明制备的治疗呼吸系统疾病的药物组合物的安全性进行验证，供试品溶液的制备：用0.9％氯化钠注射液将实施例1、实施例2、实施例3样品分别配制成浓度为2mg/ml的溶液，作为供试品溶液，备用；将实施例1配制的溶液等分到1、2号试管，实施例2配制的溶液等分到3、4号试管，实施例3配制的溶液等分到5、6号试管，7号试管为阴性对照管，8号为阳性对照管，9号为实施例1对照管，10号为实施例2对照管，11号为实施例3的对照管。
表4溶血、凝聚实验
通过肉眼观察，8号管加入蒸馏水后出现溶血现象，1-7号未出现溶血现象，将1-7号管倒转几次，红细胞分散，无凝血现象，9-11出现无色透明溶液，对本发明其他实施例进行了相同实验，得到了与本发明实施例1、实施例2、实施例3相似的结果，得出本发明制备出的药剂无红细胞凝聚发生。
实验例5：长期试验
取本发明实施例1、实施例2样品分别在温度为35℃±2℃，相对湿度为55％±6％的条件下放置24个月，分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表7。
表7长期试验结果
对本发明其他实施例进行了相同实验，得到了与本发明实施例1、实施例2相似的结果；由实验结果可以看出，本发明产品在温度35℃±2℃、相对湿度为55％±6％的条件下，在性状、水分、溶出度和有关物质等方面均具有较高的稳定性。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。