水难溶性药物的自乳化组合物的制作方法

专利名称：水难溶性药物的自乳化组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有基本上不溶于水的亲脂性药物的药物组合物。
在药物组合物中，许多药物是亲脂性的物质，即基本上不溶于水溶液的药物。结果是，把这些药物给药于患者例如哺乳动物时，会出现许多问题。这些问题通过代表性亲脂性药物--环孢菌素类药物来最好地举例说明。
环孢菌素类物质含有一类结构上突出的环状聚N-甲基十一肽类物质，其通常具有药理学活性，特别是免疫抑制、抗炎和/或抗寄生物(特别是抗原生动物如抗疟疾)活性。第一种分离得到的的环孢菌素为天然真菌代谢物环孢素或环孢菌素，其也被称为环孢菌素A，其以注册商标SANDIMMUN或SANDIMMUNE上市。
环孢菌素亲脂性很高，即为疏水性物质。因此，环孢菌素难溶于水，但易溶于有机溶剂例如甲醇和氯仿等。由于其在水中有限的溶解度，口服环孢菌素的生物利用度非常低，并且其生物利用度取决于病人的健康条件。因此，非常难以保持有效的治疗浓度。这样，把环孢菌素制备成口服制剂是非常困难的。因此，目前进行了大量研究，得到一种口服有效的环孢菌素制剂，即一种具有均匀剂量活性成分和良好的活性成分生物利用度的制剂。
在关于适合口服的环孢菌素制剂的现有技术中，通常把难溶于水的环孢菌素配制成乳剂形式，该乳剂形式是通过把环孢菌素与表面活性剂、油和辅助表面活性剂组合来制备的。例如US 4,388,307公开了一种含有至少一种下列成分的环孢菌素液体制剂(a)天然植物油或氢化植物油和聚亚烷基多元醇的转酯化产品；(b)饱和脂肪酸甘油三酯；或(c)甘油单酯或甘油二酯。通过甘油三酯例如从植物油得到的甘油三酯和聚乙二醇的转酯化反应可以得到成分(a)；通过甘油三酯和饱和脂肪酸的酯化反应可以得到成分(b)；成分(c)为甘油单酯或甘油二酯或者单或双脂肪酸甘油酯。在这些现有技术制剂中，优选乙醇还被用作增溶剂。然而，由于该液体制剂是作为水溶液给药，由于环孢菌素在水中只有有限的溶解度，因此将其以均匀剂量给药是不方便并且是困难的。
为了减轻在口服前用水稀释环孢菌素液体组合物时存在的不方便问题，已经把液体组合物配制成软胶囊制剂形式，该制剂目前以SANDIMMUN出售。在该制剂中，为了使环孢菌素溶解，环孢菌素软胶囊含有大量作为辅助表面活性剂的乙醇。然而，由于乙醇穿透胶囊的明胶壳，并且即使在常温下也具有挥发性，因此软明胶胶囊所含物质的组成比例在储存期间会发生较大的变化。乙醇含量的减少将导致环孢菌素的结晶，因此引起环孢菌素的生物利用度发生显著变化。环孢菌素在制剂中浓度的改变使本领域技术人员难以确定提供预期治疗效果所需要的剂量。
比利时第895,724号专利涉及环孢菌素在治疗多发性硬化中的应用，该专利也公开了两种用于口服给药该具体化合物的口服制剂。这两种制剂均以市售环孢菌素(SANDIMMUN)饮用溶液为基础，经过适当改变以适合该具体的环孢菌素活性成分。第一种制剂含有5-10％环孢菌素、10-12％乙醇、30-40％MAISINE、约4％CREMPHORE和51-30％LABRAFIL。该制剂相当于SANDIMMUN液体口服制剂组合物，不同点在于应用MAISINE代替天然植物油成分，同时还加入了少量CREMOPHORE。MAISINE属于玉米油和甘油的转酯化产品。在该公开的组合物中，环孢菌素和表面活性剂的比例为1∶0.4-0.8。由于乙醇是该制剂的关键成分，因此没有任何建议关于替换作为助溶剂/辅助表面活性剂的乙醇。
US 5,342,625公开了同亲水相、亲脂相和表面活性剂相结合的环孢菌素。其中亲水相含有1，2-丙二醇或R1-[O-(CH2)x]-OR2，其中R1为含有1-5个碳原子的烷基或四氢呋喃基，R2为氢、含1-5个碳原子的烷基或四氢呋喃基，x为1-6。这样的醚类在市场上以商品名Transcutol和Glycofurol出售；另外，它还含有C1-5链烷醇例如乙醇。
然而，在这类系统中应用乙醇和其它亲水性溶剂例如1，2-丙二醇或液体聚乙二醇会出现若干问题。由于乙醇能够穿透胶囊的明胶壳，并且其即使在室温时也具有挥发性，因此软明胶胶囊所含物质的组成比例在储存期间会发生较大的变化。乙醇含量的减少将导致环孢菌素的结晶，因此当给药于动物时，环孢菌素的生物利用度将发生显著变化。环孢菌素在这类制剂中浓度的改变使本领域技术人员非常难以确定提供预期治疗效果所需要的剂量。而且，当把溶剂例如乙醇、1，2-丙二醇和液体聚乙二醇醇应用于明胶胶囊时，这些溶剂易于吸湿，因此胶囊壁脆性增加，特别是硬明胶胶囊更是如此，因此在储存或运输期间将引起胶囊内容物泄漏。而且，应用亲水性成分(如US 5,342,625所述)的最大缺陷之一在于当制剂接触水性系统例如被哺乳动物消化后进入胃或肠道中时，制剂中的药物可能发生再沉淀。
而且，如US 5,342,625所述的三元制剂是非常复杂的，从而制备困难，并且费用昂贵。另外，US 5,342,625所建议应用的溶剂例如Glycofurol和Transcutol被若干管理机构(包括FDA)限制应用于药物，因为口服这些溶剂被认为不是“通常认为是安全的”(“GRAS”)。而且，由于这些制剂中应用了亲水性溶剂，当其接触体内的胃肠道体液时，所述溶剂始终增加了环孢菌素沉淀的危险性，因而影响了生物利用度。
US 4,970,076公开了在药物组合物中应用GLA(γ-亚油酸)和DGLA(二高γ亚麻酸(dihomogammalinoleic acid)及其衍生物作为活性成分以对抗环孢菌素的副作用如肾毒性和肾副作用。然而，该文并没有教导或者甚至没有认识到应用亲脂性物质能够增加溶解度、生物利用度、乳化或微乳化能力。
最近，两件美国专利US 5,759,997和US 5,858,401公开了把甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物用作环孢菌素制剂的载体。其中的制剂并不含有亲水性成分如乙醇和丙二醇等。因此，这些制剂存在若干缺陷。例如，这些制剂中所碰到的一些问题包括环孢菌素在其中只有有限的溶解度。因此，提供所需剂量如100mg所需的胶囊体积非常大。这样，患者服用时非常不方便，这样将导致更大的丸剂或胶囊，因此使病人更难吞咽这些物质。这将降低患者的顺从性，因为他们必须每天服用多个胶囊。
而且，除上面所述缺陷外，该制剂的稳定性也是非常有限的，特别是在硬明胶胶囊中甘油单酯含量高时更是如此；甘油单酯容易使明胶壳变脆，引起这些胶囊内含物的泄漏。
显然，需要制备亲脂性药物的制剂，所述制剂能够减少用于给药于患者的组分的数量。同时还需要制备亲脂性药物的制剂，该制剂能够提供较高的药物负载量，因此需要小体积的胶囊，使用被认为是GRAS的成分，提供有利的制剂稳定性，具有令人期望的药代动力学特性和生物利用度，并且易于制备。
根据本发明，令人惊奇的发现可以制备出含有亲脂性药物的药物组合物，该药物组合物能够克服如上所述的现有技术所存在的剂量和病人顺从性/可接受性问题。更具体地说，业已发现应用一种特别的亲脂性载体系统能够克服上述问题，其中所述的亲脂性载体系统含有C6-C18脂肪酸的丙二醇酯和非离子表面活性剂，所述C6-C18脂肪酸的丙二醇酯含有基于丙二醇酯总重量的至少约60％的单酯。此前，并没有人应用或认识到这种特别的亲脂性载体系统在结合亲脂性药物时具有上述优点。现有技术的组合物含有植物油的甘油单酯、二酯或三酯，与现有技术不同，含上述量单酯的脂肪酸丙二醇酯更适合口服剂型例如包括明胶胶囊。
业已发现通过应用上述载体系统，不需要应用任何其它溶剂或助溶剂如乙醇、丙二醇和聚乙二醇等，就可以得到脂基制剂，从而，同上述这些亲水性成分或溶剂相关的问题被消除。因此，本发明组合物比那些含有亲水性成分如醇类的组合物更稳定。
由于亲脂性药物在药物组合物的脂类载体中具有较大的溶解度，因此减小了释放单位剂量亲脂性药物的胶囊体积，从而提高了病人的可接受性和顺从性。而且，如果口服剂型为胶囊，含有基于酯类总重至少60％的C6-C18脂肪酸单酯的丙二醇酯同硬壳或软壳明胶胶囊或非明胶胶囊具有良好的兼容性，因此防止了储存期间制剂的变脆和泄漏。而且，接触水性流体(水，例如胃肠道液)时，本发明组合物形成微乳液，这将产生较高的和均匀的生物利用度。这种特性还将有助于减少不同用药者之间和用药者自身内部在亲脂性药物吸收方面的变化，并且在哺乳动物中尽可能地降低食物对这些药物的吸收和生物利用度的影响。
本发明涉及含有药用有效量的亲脂性药物和载体的药物组合物，其中所述载体含有C6-C18脂肪酸丙二醇酯和非离子表面活性剂的混合物，所述C6-C18脂肪酸丙二醇酯含有基于丙二醇酯总重至少约60％的单酯，其含量足以溶解所述亲脂性药物，所述非离子表面活性剂的用量足以在组合物接触水基质(特别是哺乳动物体内存在的水基质)时能够与亲脂性药物和丙二醇单酯形成微乳。
本发明还涉及上面描述的可药用载体。另外，本发明还涉及形成药物组合物微乳的方法，其中的药物组合物含有亲脂性药物作为活性成分，该方法包括(a)将所述亲脂性药物与(i)和(ii)彻底混合(i)含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯；(ii)HLB值大于10的非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂的用量足以在接触水基质(例如哺乳动物体内存在的水基质)时能够与亲脂性药物和丙二醇酯形成微乳，和(b)把上述步骤(a)制备的药物组合物同水基质接触。
本发明还涉及把含有亲脂性药物的药物组合物口服给药于需要该组合物的患者的方法，包括让所述患者口服一种药物组合物，所述组合物含有药用有效量的亲脂性药物、药物增溶有效量的C6-C18脂肪酸丙二醇酯和足够量HLB大于10的非离子表面活性剂，其中所述C6-C18脂肪酸丙二醇酯含有基于丙二醇酯总重至少60％的单酯，其中所述表面活性剂的用量为当该组合物接触水基质如水时所述表面活性剂能够与所述亲脂性药物和所述丙二醇酯形成微乳的足够量。
本发明还涉及增加药物组合物的药物负载能力的方法，所述方法包括将所述亲脂性药物与(a)和(b)彻底混合(a)含有基于丙二醇酯总重至少约60％的单酯的丙二醇酯，其中丙二醇酯的用量足以增溶所述药物，(b)HLB值大于10的非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂的用量足以在组合物接触水基质时能够与亲脂性药物和丙二醇酯形成微乳。
本发明的另一方面涉及增加脂溶性药物在需要药物治疗的患者中的生物利用度的方法，包括让所述患者口服含有治疗有效量所述药物和载体的药物组合物，其中所述载体含有(a)药物增溶有效量的C6-C18脂肪酸丙二醇酯，该丙二醇酯含有基于丙二醇酯总重至少60％重量的单酯，和(b)HLB值大于10的非离子表面活性剂，所述表面活性剂的用量足以在组合物接触水基质时能够与所述药物和丙二醇酯形成微乳。而且，本发明涉及形成含有亲脂性药物作为活性成分的药物组合物的方法，包括把所述亲脂性药物与此处定义的载体彻底地混合，当所述药物组合物接触水基质时形成微乳。
术语“载体”属于技术术语。此处所用的术语“载体”指把药物转运穿过生物膜或者转运至生物学流体中的组合物。本发明的载体含有(a)含有基于丙二醇酯总重至少60％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯，(b)表面活性剂，和(c)任选的通常存在于药物载体中的其它辅料，这将在下面进行描述。
如上所述，本发明一方面涉及在药物制剂中与亲脂性药物结合的可药用载体。优选的制剂为口服剂型例如硬或软明胶胶囊(或者由其它材料例如淀粉、纤维素或其衍生物等制备的胶囊)。
此处所用的术语“亲脂性”属于技术术语。亲脂性分子在此处定义为在辛醇/水或正辛醇/盐水中分配系数(log P)大于1的分子。打算用于本发明并且与本发明载体结合的药物属于亲脂性分子，如在25℃基本上不溶于水的药物。优选药物的logP值为约1-约5，更优选约1.25-约3.5。
此处所述的载体与亲脂性药物或治疗剂相结合。在本申请中，“药物”、“治疗物质”、“治疗剂”、“医药”和“活性成分”属于同义词，它们可以互换使用。其可以为任何类型此处所定义的亲脂性药物，其可以在口腔局部作用，也可以作用于全身。当作用于全身时，其可以经口服把活性成分转运到胃肠道以及转运至血液、体液和身体组织中。本发明所用的代表性活性药物包括下列亲脂性药物抗酸剂、抗炎物质、冠状血管扩张药、脑血管扩张药、精神病治疗药、抗肿瘤药、兴奋剂、抗组胺药、泻药、减充血剂、维生素肠胃药、抗腹泻剂、抗心绞痛药、血管扩张药、抗心律失常药、抗高血压药、血管收缩药、抗偏头痛药、抗凝血剂和抗血栓药、镇痛药、解热剂、催眠药、镇静剂、镇吐药、止恶心药、抗惊厥剂、镇癫痫剂、神经肌肉药物、作用于CNS(中枢神经系统)的药物、高-或低-血糖剂、甲状腺和抗甲状腺药物、利尿剂、抗痉挛药、子宫弛缓药、矿物或营养添加剂、抗肥胖药、合成代谢药(anabolic drugs)、抗哮喘药、祛痰药、止咳药、粘液溶解药、抗尿酸血症药物以及局部作用于口腔的其它药物或物质例如局部镇痛药、局部麻醉药或者上述物质的混合物等。该制剂可以含有一种以上活性成分的组合物。
优选的活性成分为大环内酯类物质如雷帕霉素、克拉维酸(包括其钾盐)和红霉素及其衍生物，例如红霉素阿西曲酯、无味红霉素、葡庚糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、红霉素丙酸酯和硬脂酸红霉素等；免疫抑制剂如环孢菌素和雷帕霉素；非甾体抗炎药例如布洛酚和萘普生；紫杉醇；氢氯噻嗪；抗真菌剂例如伊曲康唑；骨质疏松症药物例如阿仑特罗钠。最优选的药物为环孢菌素和布洛酚。
在本发明优选的实施方案中，该药物制剂基本上不含有、更优选完全不含有乙醇和其它亲水性成分。还优选本发明药物组合物基本上不含有、更优选完全不含有脂肪酸甘油三酯。
本发明的一个优选实施方案含有环孢菌素作为亲脂性药物。在优选的实施方案中，该药物制剂优选基本上不含有、更优选完全不含有乙醇和其它亲水性成分。还优选本发明药物组合物基本上不含有、更优选完全不含有脂肪酸甘油三酯。
在优选的实施方案中，本发明涉及环孢菌素的药物制剂，所述制剂不含亲水性成分例如乙醇，其可以为口服剂型，并且不含有脂肪酸甘油三酯，例如其为硬或软明胶胶囊(或者由其它材料例如淀粉、纤维素或其衍生物等制备得到的胶囊)，该组合物也可以为肌肉内或静脉内给药的胃肠外给药制剂。
正如本申请所述，环孢菌素为环肽类化合物，特别是其显示免疫抑制活性和抗炎活性。虽然在本申请的优选方案中许多环孢菌素例如环孢菌素A、B、C、D和G等均可以用作环孢菌素成分，但环孢菌素A是优选的。
本发明制剂中活性成分的含量为药用有效量。诚然，本领域普通技术人员理解由于具体情况不同，组合物中活性成分的含量也会发生变化，其中所述具体情况包括但不限于给药方式、受药者的身材、年龄和健康状况等。而且，内科医师不需要太多的经验就能容易确定这些有效量。优选地，活性成分的含量为组合物的0.01％-50％重量、更优选为组合物的5％-40％重量、最优选为组合物的约5％-约35％重量，因此，在最优选的实施方案中，当环孢菌素为活性成分时，其优选含量为该药物组合物的约5-约35％重量。例如，当环孢菌素作为活性成分时，并且当其用于治疗慢性炎症或诱导免疫抑制作用时，其优选的每日剂量为约2mg/kg-约50mg/kg患者(例如哺乳动物)体重。
本发明组合物的另一种必要成分为脂类，即含有大于或等于基于丙二醇酯总重约60％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯。当本申请应用术语“丙二醇酯”时，应该将其理解为上述所定义的脂。
术语“丙二醇”指1，2-二羟基丙烷和1，3-二羟基丙烷。优选的丙二醇为1，2-二羟基丙烷。
本发明所用丙二醇酯的脂肪酸含有C6-C18碳原子。其可以含有碳-碳双键。如果其含有碳-碳双键，优选其含有不大于9个碳-碳双键，更优选其含有不大于4个碳-碳双键。如果其含有碳-碳双键，更优选该脂肪酸含有1、2或3个碳-碳双键。此处所用的脂肪酸优选具有化学式RCOOH，其中R为含6-18个碳原子的烃基(含有碳和氢原子的基团)，该烃基为饱和的。尽管脂肪酸可以有支链，但优选应用直链脂肪酸。
另外，该丙二醇单酯的脂肪酸优选含有6-16个碳原子、更优选8-12个碳原子、最优选8-10个碳原子，甚至更优选含有8个或10个碳原子。另外还优选含有偶数碳原子的脂肪酸。
所述脂肪酸可以含有至少1个碳-碳双键，但是在这些优选的方案中，优选不含有碳-碳双键的脂肪酸。在这些优选的实施方案中，直链脂肪酸丙二醇酯为优选的。
如上所述，第二种组份为丙二醇的脂类脂肪酸酯化产品，其含有基于丙二醇酯总重至少约60％的单酯，即仅仅其中一个羟基被酯化。术语“含有至少约60％重量单酯的丙二醇酯”表示在酯化反应形成的酯中有至少约60％重量到最多100％重量的酯为单酯。尽管第二种成分可以含有基于丙二醇酯总重60％含量以上的任意量的单酯，即单酯的含量为60％-100％(包括这两个端值)，例如含有至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％重量，优选丙二醇酯含有至少约70％重量的单酯，最优选含有至少约90％重量的单酯。然而，在优选的实施方案中，其含有至少约95％重量的单酯，在另一个优选的方案中，含有至少约99％重量的单酯。
尽管可以应用C6-C18脂肪酸的混合物对丙二醇进行酯化，但优选应用单独一种脂肪酸对丙二醇进行酯化。
本发明所用的丙二醇酯可以购买到，或者可以通过本领域已知的技术制备得到，例如通过脂肪酸酯化丙二醇得到。可以购买到的、在本发明中有用的丙二醇酯的例子包括丙二醇单辛酸酯等。正如下面所描述，优选所用的丙二醇单辛酸酯和其它丙二醇酯含有约60％-约100％(包括端值在内)的单酯。
含有基于丙二醇脂肪酸酯总重至少约60％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯在本发明制剂载体中用作脂类。其有助于增溶所述亲脂性药物例如环孢菌素。还可以把本发明所用的含有至少60％重量单酯的丙二醇酯称为“亲脂性药物增溶剂”或“增溶剂”或“脂类”，这些术语还被用于代表含有至少60％单酯的丙二醇单酯。
因此，在本发明的组合物中，含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯的含量优选为足以增溶脂溶性药物如环孢菌素的量。优选地，脂溶性药物与上述丙二醇酯的重量比为约1∶0.5-约1∶500。脂溶性药物与上述丙二醇酯的重量比更优选约1∶1-约1∶500、特别更优选约1∶1-约1∶20和甚至更优选约1∶1-1∶4。所述脂溶性药物与丙二醇的重量比最优选约1∶2或1∶3。例如，如果脂溶性药物为环孢菌素，环孢菌素与丙二醇酯的优选重量比为约1∶1至约1∶500、更优选约1∶1-约1∶20并且更优选约1∶2-约1∶4、最优选的重量比为约1∶2或1∶3。
如上所述，在本发明中，脂类的用量为足以增溶药物组合物中的脂溶性药物的量。
为了最大限度地增溶脂溶性药物例如环孢菌素，优选脂溶性药物增溶剂即上述丙二醇酯的亲脂性基本上与所述药物相同。优选的情况是增溶剂的辛烷/盐水分配系数和本发明制剂所用的活性成分相类似，例如在约2单位(±2单位)内。
当含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量的单酯的丙二醇酯的含量如上所述时，本发明制剂的亲脂性活性成分例如环孢菌素的溶解度增加。因此，根据本发明，如果含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量的C6-C18脂肪酸丙二醇酯以有效量存在，并且将其与有效量的非离子表面活性剂混合时，则形成一种如上所定义的预浓缩物，其为一种自乳化药物释放系统(SEDDS)。当把该预浓缩物(其含有本发明所用的丙二醇酯、水溶性非离子表面活性剂和活性成分)与水基质或哺乳动物的胃肠液接触时，则形成微乳。本发明者令人意外地发现当本发明的药物组合物接触水基质例如胃肠道液体时，在联合应用上述非离子水溶性表面活性剂和脂溶性药物的情况下，含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯提供药物增溶剂特性和辅助表面活性剂特性以形成微乳。本发明者还令人惊奇地发现相应脂肪酸的丙二醇二酯并不能有助于增溶所述脂溶性药物例如环孢菌素。本发明者业已发现本发明所用的特别的亲脂性载体不但提供脂溶性药物的增溶作用，而且有助于SEDDS过程。
本发明组合物的第三种必要成分是水溶性非离子表面活性剂。所述表面活性剂的HLB值(亲水亲脂平衡)优选大于10、更优选大于12，最优选大于14。当本发明的药物组合物接触水性液体例如胃肠道中的液体时，在联合应用丙二醇酯和所述药物的情况下，本发明药物组合物的表面活性剂能够形成稳定的微乳。本发明优选的表面活性剂的实例包括羟基化植物油的聚氧乙烯产品、聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物等，例如，NIKKOL HCO-50、NIKKOL HCO-35、NIKKOLHCO-40、NIKKOL HCO-60(来自NIKKO Chemicals Co.Ltd.)；CREMOPHORE(来自BASF)例如CREMOPHORE RH40、CREMOPHORERH60、CREMOPHORE EL、吐温(来自ICI Chemicals)例如吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温80、吐温81、CREMOPHORERH 410和CREMOPHORE RH 455等。
该表面活性剂可以包括一种或多种HLB值大于10的表面活性剂。其可以是上述任一单独一种表面活性剂，也可以是选自上述表面活性剂的2种或多种表面活性剂的组合。在本发明的药物组合物中，下列情况是优选的含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量的C6-C18脂肪酸丙二醇酯与所用表面活性剂的的重量比分别为约1∶1-约1∶500，更优选约1∶1-约1∶20并且甚至更优选约1∶1-约1∶4，最优选约1∶2或1∶3。
药物与表面活性剂的比例优选约1∶0.5-约1∶500。药物例如环孢菌素与表面活性剂的的比例更优选约1∶1-约1∶20，特别更优选约1∶1-约1∶4，最优选约1∶2或1∶3。
在本发明组合物中，三个必要组份优选的比例为亲脂性药物∶丙二醇酯∶表面活性剂的重量比分别约为1∶0.5-500∶0.5-500，更优选约1∶1-20∶1-20，特别更优选约1∶1-4∶1-4，最优选约1∶2∶2。例如，当环孢菌素为活性成分时，环孢菌素∶丙二醇酯∶表面活性剂的重量比分别为约1∶1-20∶1-20，更优选约1∶2-4∶2-4。
在优选的实施方案中，表面活性剂的重量含量大于或等于丙二醇酯的重量含量。
还可以把药物领域中通常应用的添加剂特别是载体加入到药物组合物中。所述的添加剂包括增稠剂、成粒剂(granulatingagent)、分散剂、矫味剂、着色剂和稳定剂，其它辅料例如抗氧化剂(如α-生育酚、BHA、BHT和TBHQ等)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)等。
本发明药物组合物制备如下在室温或略高的温度如在高达约60℃的温度下，把脂溶性药物(例如环孢菌素)、增溶剂和表面活性剂充分地均匀混合，直至得到澄清的溶液，然后将其冷却至室温。然后将其与上面所述的其它添加剂彻底地混合。在该制备过程中，脂溶性药物保持为溶液形式，其不会结晶，也不会产生沉淀。
本发明药物制剂的一个必要方面是当接触水或水性基质时，能够形成微乳。当接触水或水性基质如哺乳动物的胃肠道液体时，这样形成的微乳在热动力学方面是稳定的。然而，该制剂在接触水基质之前并不是微乳形式；想反，当把各种组份混合时，其形成一种被本领域技术人员称为“乳剂预浓缩物(SEDDS)”的物质，即微乳预浓缩物，也就是说，接触水或水性系统时能够形成微乳的系统。
该微乳由分散于连续基质中的基本上均匀的球形小滴组成。它是基本上透光的。在本发明的微乳中，所述小滴的平均颗粒大小为亚微米级，优选小于约200nm，这样就容易理解其光学透明性的原因。在优选的实施方案中，其平均颗粒大小小于约40nm，更优选小于约20nm。在更优选的实施方案中，基本上所有颗粒小于约40nm，更优选小于约20nm。
因此，当接触水基质时，本发明的预浓缩物(SEDDS)形成微乳，由于该微乳是均匀的和热力学稳定的，其具有均匀的颗粒大小，并且是光学上透明的，因此该预浓缩物非常适合脂溶性药物的口服系统。在更优选的实施方案中，其平均颗粒大小为约20-约40纳米。
通过接触水基质时形成微乳，本发明制剂减少以及特别是消除脂溶性药物从水分散体即微乳中沉淀或结晶的危险性。另外，其还增强了哺乳动物对脂溶性药物的吸收。
因此，本发明制剂不但增加了脂溶性药物在可药用载体中的溶解度，而且有助于所治疗动物对药物的均匀吸收，同时还增加了脂溶性药物的生物利用度。
优选把本发明组合物给药于哺乳动物例如狗、猫、马、猪、小鼠和大鼠，特别是给药于人。优选本发明药物组合物通过下列形式口服给药胶囊、片剂、口服液和粉剂等；或者该组合物为用于肌肉内或静脉内给药的胃肠外组合物液体。在优选的实施方案中，本发明提供适合或适应于口服的组合物形式，特别是口服单位剂型如片剂、胶囊、饮用液或即用即配的干粉；或者通过本领域已知的标准技术例如在沉积物上喷雾包衣制备的sohxlet。特别适合的口服单位剂型包括胶囊，例如软或硬明胶包封的形式(其为优选的口服剂型)或者用非明胶材料制备的胶囊。
本发明的口服单位剂型优选含有1μg-600mg、更优选2-500mg例如25、50、100、125、150、200，250或300mg脂溶性药物。例如，对于环孢菌素来说，本发明的优选口服剂型含有5-400mg、更优选20-300mg例如25、50、100、150、200、250或300mg环孢菌素。对患者给药的剂量和次数可以变化，其取决于若干因素如患者的年龄、患者所患疾病的严重程度、既往病史和其它因素，这将由内科医师无需作过多的实验通过其合理的辨别来确定。
当把本发明的组合物制备成软或硬明胶胶囊时，该组合物可以被包封在含有任意常规增塑剂的明胶壳中。关于明胶胶囊壳中所含有的增塑剂，可以不带任何限制地应用一种或多种选自下列的物质甘油、山梨醇、己烷三醇丙烯碳酸酯、己二醇、脱水山梨醇、四氢呋喃基醇醚、二乙二醇单乙醚、1，3-三甲基-2-咪唑酮和二甲基异山梨醇等。然而，应该理解本发明能够应用的增塑剂并不限于上述物质。
本发明的胶囊制剂可以在常规机器中制备通过包封所得到的含有或不含上述可药用添加剂的本发明乳剂预浓缩物例如自乳化预浓缩物制备。
本发明载体系统优选基本上不含有、更优选完全不含有乙醇和其它亲水性成分。由于优选不含有乙醇，特别是乙醇的含量不以足以增溶所述亲脂性药物，因此该亲脂性药物从药物组合物中沉淀或结晶的危险几率减少。如果含有乙醇，并且如果其含量属于在现有技术所述的环孢菌素或其它亲脂性药物制剂中通常发现的含量，那么即使在室温放置乙醇也会被蒸发，从而可能引起环孢菌素或其它亲脂性药物结晶和/或沉淀。本发明制剂中不含有这些含量的乙醇，这样一个事实阻止了亲脂性药物例如环孢菌素可能的结晶和/或沉淀，从而，确保了剂量的均匀性、脂溶性药物的准确血药浓度和一贯的治疗效果。
本发明药物组合物具有若干优点。其为非挥发性产品，不吸湿，并且具有高熔点。其与软和硬明胶壳胶囊以及其它剂型具有良好的兼容性，从而提供了良好的储存稳定性。另外，其提供高负载药物的溶解度，从而使每单位剂量亲脂性药物的胶囊体积较小，因此使患者的可接受性和顺从性更好。而且，如果口服剂型为胶囊，本发明的载体系统和硬或软明胶胶囊具有良好的兼容性，因此防止制剂在储存期间变脆和泄漏。而且，本发明药物组合物是预浓缩物(SEDDS)，其接触水性流体(水，例如在胃肠道中的液体)时形成微乳，提供了较高的和均匀的生物利用度。该特性还有助于降低同亲脂性活性成分吸收有关的患者之间和患者自身内部的差异，并且有助于降低哺乳动物进食对药物吸收和生物利用度的影响。
而且，由于不含有乙醇，因此在产品的制备、储存和运输期间不需要采取特别的预防措施和操以符合制备、包装和装卸要求。
另外，同基于应用乙醇或相当的醇例如含1-10个碳原子的链烷醇相比，本发明的组合物在储存期间显示增强的稳定性，特别是更能适应于例如胶囊如硬或软明胶胶囊。优选的本发明组合物不含有或基本上不含有乙醇或其它亲水性组份，其具有特别的优点即消除或基本上降低包装困难，例如关于软明胶包封形式的包装。
同现有技术相比，本发明组合物形成更稳定的系统，能够含有较大量的亲脂性药物，特别是环孢菌素。
同其它含有具有大量甘油单酯的甘油酯的载体系统相比，本发明具有许多其它的优点。本发明者业已发现同应用含甘油单酯的载体(即使是含有较大量甘油单酯的载体)相比，应用含有至少60％重量单酯的丙二醇酯能够增加载体与药物之间的兼容性。
而且，本发明者业已发现本发明的载体系统比那些含有二酯的载体系统相比更优越。当应用含有二酯的载体系统时，其中的二酯不能达到本发明载体所能达到的药物负载能力，因此，本发明单位剂型的体积明显小得多。
而且，与含有glycofural和属于非GRAS的其它成分的其它系统不同，本发明所考虑的制剂具有GRAS地位。
而且，本发明制剂还可以作为具有较高药物负载能力的肌肉内或者甚至静脉内应用的胃肠外制剂给药。
而且，本发明制剂基本上不含有亲水性成分，药物和载体之间具有甚至更好的兼容性，对于作为口服剂型的胶囊来说，所定义的药物组合物和胶囊特别是硬明胶胶囊之间具有更好的兼容性。而且，在优选的实施方案中，优选不含有脂肪酸甘油三酯。本发明者业已注意到脂肪酸甘油三酯并不能有助于增溶所述药物；相反，含有脂肪酸甘油三酯将导致口服剂型例如片剂或胶囊的体积增大。因此，本发明药物组合物优选基本上不含有或者甚至更优选完全不含有脂肪酸甘油三酯。
因此，本发明药物制剂具有若干优点。其显示(I)药物溶解度增加，从而提供更高的药物负载能力，同时减少等剂量口服单位剂型的体积(例如减小胶囊的体积)；(II)使生物利用度增加和均匀；(III)更高的储存稳定性；(IV)与硬和软明胶胶囊更好的兼容性；(V)减少用药者之间和用药者自身内部的差异；和(VI)降低进食对药物口服吸收的影响。而且，由于本发明剂型例如胶囊的体积较小，因此给药本发明制剂将有助于增加患者的可接受性和顺从性。而且，与含有乙醇的现有技术药物组合物不同，本发明制剂在制备和昂贵的特别包装期间不需要作特别的处理。
此处所述的术语“水基质”包括水、含水的液体和哺乳动物体内基质，例如其胃肠道中存在的水性液体。
另外作一下说明，本申请中所用的单数形式可以代表复数形式，反之亦然。
除非另有说明，所有百分比和比例均指重量比。
而且，应该理解在所述亲脂性药物和丙二醇酯之间的优选比例中，除非另有说明，上述的酯是指含有基于丙二醇酯总重至少60％重量单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯。所述比例不能理解为亲脂性药物对丙二醇酯中单酯的比例。同样，关于丙二醇酯对表面活性剂的的比例以及药物丙二醇酯表面活性剂的的比例也适用上述情况。
下列实施例将进一步举例说明本发明。
应该理解，下列实施例应用环孢菌素、布洛酚、紫杉醇和萘普生作为治疗活性成分。然而，这些药物仅仅是举例性的，下列实施例不能理解为限制本发明。本发明适应于本文所述的所有脂溶性药物，并且也应该作相对应的理解。
在实施例1-7和9和10中，丙二醇单酯的含量为至少60％重量，更优选90％重量或更高。
实施例1成分 Mg/胶囊环孢菌素25丙二醇单辛酸酯 100聚氧乙烯(20)脱水山梨醇酯250总量375方法把环孢菌素溶解于丙二醇单辛酸酯中。加入聚氧乙烯(20)脱水山梨醇酯，混合上述组份直至得到澄清溶液。
实施例2成分 MG/胶囊环孢菌素 100丙二醇单辛酸酯175聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油525总量 800方法把环孢菌素溶解于丙二醇单辛酸酯中。往其中加入聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油。混合上述组份直至得到澄清溶液。
实施例3成分 MG/胶囊环孢菌素 100丙二醇单辛酸酯200聚氧乙烯(35)蓖麻油550总量 850方法把环孢菌素溶解于丙二醇单辛酸酯中。往其中加入聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油。混合上述组份直至得到澄清溶液。
实施例4成分MG/胶囊环孢菌素 100丙二醇单辛酸酯250聚氧乙烯(35)蓖麻油510总量 860方法把环孢菌素溶解于丙二醇单辛酸酯中。往其中加入聚氧乙烯(35)蓖麻油。混合上述组份直至得到澄清溶液。
实施例5成分MG/胶囊环孢菌素 25丙二醇单辛酸酯75聚氧乙烯(30)蓖麻油130总量 230方法把环孢菌素溶解于丙二醇单辛酸酯中。往其中加入聚氧乙烯(30)蓖麻油。混合上述组份直至得到澄清溶液。
实施例6成分MG/胶囊环孢菌素 25丙二醇单辛酸酯100聚氧乙烯(30)蓖麻油130总量 255方法把环孢菌素溶解于丙二醇单辛酸酯中。往其中加入聚氧乙烯(30)蓖麻油。混合上述组份直至得到澄清溶液。
实施例7按照实施例2中所描述的方法制备下列制剂。
布洛酚200mg丙二醇单辛酸酯250mg聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油350mg
总量 800mg实施例8和对比实施例1和2实施例 制剂 开始时现象1个月后现象对比实施例1 环孢菌素100mg 澄清 沉淀和结晶丙二醇二癸酸酯-辛酸酯， (1周后)二酯＞90％聚氧乙烯(35)蓖麻油(Cremophore EL 35)300mg对比实施例2 环孢菌素100mg 澄清 沉淀和结晶生长丙二醇月桂酸酯， (2周后)单酯含量约45-50％ 200mg聚氧乙烯(35)蓖麻油(Cremophore EL 35) 300mg实施例8 环孢菌素100mg 澄清 3个月时间以上丙二醇单辛酸酯 仍然澄清单酯含量＞90％200mg聚氧乙烯(35)蓖麻油(Cremophore EL 35)300mg在各个实施例中，把环孢菌素溶解于丙二醇酯。然后往上述溶液中加入聚氧乙烯(35)蓖麻油，混合所述组份直至得到澄清溶液。
各个实施例结果也总结于上表中。
当药物制剂含有的丙二醇酯组份基本上是二酯时，正如对比实施例1所示，该组合物在25℃储存1周后出现沉淀和形成结晶。因此，二酯的存在并不能有助于稳定或增溶载体系统中的所述药物。而且，沉淀出来的环孢菌素在胃肠道液体中吸收差，并且吸收不稳定。由于环孢菌素的沉淀，含有该制剂的单位剂型组合物不均匀。因此，对比实施例1中的制剂不具有任何市场价值。
上述数据还显示丙二醇酯中的单酯百分比含量是关键因素。特别是所述单酯百分比含量对于维持环孢菌素在制剂中的溶解性有重要作用。例如，如对比实施例2数据所示，当药物制剂中的丙二醇酯含有45-50％重量的单酯时，在25℃下储存约2周内，环孢菌素从制剂中结晶出来，因此其仍然不适合作为实用的商业制剂。
然而，本发明者令人惊奇地发现当丙二醇酯中的单酯含量至少60％时，特别是90％以上时，在25℃下即使保持3个月以上，该制剂仍然保持澄清，并且丝毫没有沉淀或结晶的迹象。因此，该制剂被认为适合商业应用。而且，还观察到这样一个事实当实施例8中制剂接触水基质如其在胃液中时，该制剂形成一种自乳化系统，更具体地说，其形成一种微乳。
上述结果清楚地表明本文所述的C6-C18脂肪酸丙二醇酯的单酯含量对于可接受的环孢菌素制剂是非常重要的。
因此，从所述实验结果可以得出结论本发明的载体对环孢菌素以及其它这样的脂溶性药物提供最大量的溶解能力或者最高的药物负载能力。另外，在25℃下储存时其不显示任何沉淀和结晶，关于这一点，应用含有主要为二酯的或丙二醇单酯为丙二醇酯50％重量的丙二醇酯的载体系统是不能相比的。另外，当与HLB值至少为10的表面活性剂混合时，本发明药物制剂在接触水基质例如胃液时能够形成自乳化药物释放系统，更好地将形成微乳。这种形成微乳的能力对于脂溶性药物例如环孢菌素的均匀和最大吸收是必须的。
实施例9按照实施例7的方法制备，但应用萘普生代替布洛酚。
实施例10重复实施例7的方法，但应用50mg紫杉醇代替布洛酚，这样总量为650mg。
通过上述优选实施方案和实施例以举例说明本发明的范围和精神。本领域技术人员通过上述实施方案和实施例，容易得到其它实施方案和实施例。这些其它实施方案和实施例也属于本发明所述范围之内。
因此，本发明只能由所附权利要求书来限定。
权利要求
1.含有药用有效量的亲脂性药物和可药用载体的药物组合物，其中所述载体含有(a)亲脂性药物增溶有效量的C6-C18脂肪酸丙二醇酯，所述丙二醇酯含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量的单酯，和(b)非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂的用量足以在接触水基质时能够与所述丙二醇酯和药物形成微乳。
2.权利要求1的药物组合物，其中脂溶性药物为环孢菌素。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯或氢化蓖麻油的聚乙氧基化产品、聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油。
4.权利要求1或3的药物组合物，其中亲脂性药物和含有基于丙二醇酯总重至少60％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯的重量比分别为约1∶0.5-约1∶500。
5.权利要求1-4中任意一项所述的药物组合物，其中亲脂性药物和含有基于丙二醇酯总重至少60％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯的重量比分别为约1∶1-约1∶500。
6.权利要求1-5中任意一项的药物组合物，其中所述重量比为约1∶1-约1∶20。
7.权利要求1或3-6中任意一项的药物组合物，其中亲脂性药物和表面活性剂的重量比分别约1∶0.5-约1∶500。
8.权利要求1-7中任意一项所述的药物组合物，其中亲脂性药物和表面活性剂的重量比分别约1∶1-约1∶500。
9.权利要求1-8中任意一项的药物组合物，其中所述重量比约1∶1-约1∶20。
10.权利要求1-9中任意一项所述的药物组合物，其中所述重量比约1∶1-约1∶4。
11.权利要求1-10中任意一项所述的药物组合物，其中丙二醇酯和表面活性剂的重量比约1∶1-约1∶500。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述重量比约1∶1-约1∶4。
13.权利要求1-12中任意一项所述的药物组合物，其中丙二醇酯的脂肪酸含有8-12个碳原子。
14.权利要求13的药物组合物，其中丙二醇酯的脂肪酸含有8-10个碳原子。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述丙二醇酯的脂肪酸含有8个碳原子。
16.权利要求14的药物组合物，其中丙二醇酯的脂肪酸含有10个碳原子。
17.权利要求1-16中任意一项所述的药物组合物，其中丙二醇酯含有基于丙二醇酯总重至少约70％重量的单酯。
18.权利要求17的药物组合物，其中丙二醇酯含有基于丙二醇酯总重至少约90％重量的单酯。
19.权利要求18的药物组合物，其中C6-C18脂肪酸丙二醇酯含有基于丙二醇酯总重至少约95％重量的单酯。
20.权利要求1-19中任意一项所述药物组合物，其中所述表面活性剂的HLB值大于10。
21.权利要求1或3-20中任意一项所述的药物组合物，其中亲脂性药物、含有基于丙二醇酯总重至少约60％的单酯的丙二醇酯和表面活性剂的的重量比分别为1∶0.5-500∶0.5-500，其中表面活性剂的含量大于或等于丙二醇酯的含量。
22.权利要求1或3-20中任意一项所述的药物组合物，其中亲脂性药物、含有基于丙二醇酯总重至少约60％的单酯的丙二醇酯和表面活性剂的的重量比分别为1∶1-500∶1-500，其中表面活性剂的含量大于或等于丙二醇酯的含量。
23.权利要求1-22中任意一项所述的药物组合物，其中脂溶性药物∶丙二醇酯∶表面活性剂的重量比为1∶1-20∶1-20。
24.权利要求1-23中任意一项所述的药物组合物，其中该组合物为口服剂型。
25.权利要求1-23中任意一项所述的药物组合物，其中该组合物为注射用形式或饮用溶液。
26.权利要求1或3-25中任意一项所述的药物组合物，其中的亲脂性药物为布洛酚。
27.权利要求1或3-25中任意一项所述的药物组合物，其中的亲脂性药物为萘普生。
28.权利要求1或3-25中任意一项所述的药物组合物，其中的亲脂性药物为紫杉醇。
29.制备含有亲脂性药物作为活性成分的药物组合物的微乳的方法，包括(a)将所述亲脂性药物与(i)和(ii)彻底混合(i)药物增溶有效量的含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯；(ii)HLB值大于10的非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂的用量足以在接触水基质时能够与亲脂性药物和丙二醇酯形成微乳，和(b)把上述步骤(a)制备的产品与水基质接触。
30.权利要求29的方法，其中亲脂性药物为环孢菌素。
31.权利要求29的方法，其中亲脂性药物为布洛酚。
32.权利要求29的方法，其中亲脂性药物为萘普生。
33.权利要求29的方法，其中亲脂性药物为紫杉醇。
34.增加在药物组合物中亲脂性药物的药物负载能力的方法，包括将所述亲脂性药物与(a)和(b)彻底混合(a)药物增溶有效量的含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯，(b)HLB值大于10的非离子表面活性剂，所述表面活性剂的用量足以在接触水基质时能够与所述亲脂性药物和所述丙二醇酯形成微乳。
35.权利要求34的方法，其中亲脂性药物为环孢菌素。
36.权利要求34的方法，其中亲脂性药物为布洛酚。
37.权利要求34的方法，其中亲脂性药物为萘普生。
38.权利要求34的方法，其中亲脂性药物为紫杉醇。
39.把含有亲脂性药物的组合物给药于需要这种治疗的患者的方法，包括对所述患者给药权利要求1-28中任意一项所述的药物组合物。
40.用于亲脂性药物的可药用载体，所述载体含有(a)亲脂性药物增溶有效量的含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯；和(b)非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂的用量足以在接触水基质时能够与该丙二醇酯和药物形成微乳。
41.权利要求1-28中任意一项所述的药物组合物的微乳。
42.增加在药物治疗期间患者的亲脂性药物生物利用度的方法，包括让所述患者口服权利要求1-28中任意一项所述的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及含有药用有效量亲脂性药物和可药用载体的药物组合物,所述载体含有亲脂性药物增溶有效量的C
文档编号A61K47/46GK1338942SQ99815983
公开日2002年3月6日 申请日期1999年12月10日 优先权日1998年12月11日
发明者N·穆耶 申请人:药品处理公司