专利名称：5ht的制作方法
技术领域：
本发明涉及5HT3受体拮抗剂的一种新用途。慢性疲劳综合症(CFS)在本世纪八十年代末期被确定为诊断病种，并成为大量研究和出版物的主题。诊断CFS的特别的困难在于存在病理疲劳和疲劳易感性复合症状，其中这些症状至少在许多内科性疾病和精神性疾病中也会部分地遇到。
因此在CFS的诊断中，绝对必须重视那些可归因为其它疾病症状的缺乏。
原则上存在究竟什么是真正的疲劳的问题。疲劳一般是指生理性的能力不足，但也可以是感到干劲不足、耐力不足和身体虚弱。精神性疲劳分为注意力和记忆力差、对运动缺乏兴趣和整日想睡。
从另一个角度讲，疲劳是在基于休息或睡眠会消失的体力或心理压力之后所发生的一种自然现象。所以正常和非正常疲劳之间的差别十分重要。在这一方面，患有CFS的病人通常也患有能够用于诊断的进一步症状有帮助的。
由于在患某种疾病期间或之后，或在巨大而持续的压力之下都可以产生相对短期的疲劳，因此有人认为只有在症状持续至少六个月的情况下，CFS才存在为慢性病。
一般情况下，病人的疲劳甚至在精心临床调查之后医学上仍无法解释时，才被确定为患有CFS。通常将确定有器质性疾病的病人排除在CFS病人之外，至于精神性疾病，较少人同意将其排除在外。有些科学家认为患有抑郁症和焦虑症的病人应当排除，因为这些病人对疲劳可能存在一个合理的解释。其它科学家持不同的意见。
慢性精神和身体疲劳的CFS症状通常表现为，活动能力越来越差，常常伴随肌肉的疼痛。关于这一点，病人经常报道能在短时间内是健康的和有能力的，但接着遭受数小时或数天的重度疲劳。通常报道的进一步症状包括无松弛性睡眠、头昏和气喘，还有头痛和进一步的症状。部分病人也会产生抑郁期和焦虑的情况。所以CFS的诊断一直是用排除法来诊断。
至今尚未发现有效的方法治疗CFS。常用抗抑郁药进行治疗，但是对抗抑郁药的第一次全面的，随机的，安慰剂对照的调查结果是阴性的(Vercoulen，Jan H.M.M.等，Lancet，1996，347858-61)。文献调查的对象是氟西汀(fluoxetin)，其中响应于每天摄入20mg剂量的氟西汀(fluoxetin)，即使伴有抑郁症状的病人最终也没有显示出阳性的结果。与抑郁性疾病相比，这已指出CFS的特异性发病机理。
氟西汀是5-羟色胺再吸收的一种选择性抑制剂，文献调研的结论是，针对抑郁性CFS病人中抑郁样症状的发生，5-羟色胺代谢紊乱的影响是不大可能的。在这一点，文献是作一个调查涉及与CFS相关的5-羟色胺加工(Yatham L.N.等，Can.J.Psychiatry 1995，4093-96)。
经研究已经知道，按照大脑中对5-羟色胺活性的具体指征，对有CFS症状的病人紧急应用D-Feufluoroamin之后，在血清中催乳激素急剧增高。
一般注意到现在缺乏方便而有效治疗CFS的治疗原则的指示。
本发明的目的在于提供适于制备用于CFS的治疗的药物的化合物。
通过权利要求1的特征达到此目的，本发明的有利的实施方案是从属权利要求的主题。
本发明根据发现对CFS使用抗抑郁药物是不适合的，这会放大5-羟色胺的作用，所引用的有关氟西汀的研究也证明了这一点。首先这是从至今的且基本上集中于抑郁情况的存在的常规治疗方法的一个转向。所以建议使用可以降低5-羟色胺作用的物质，这可由所谓的5HT3受体的亚组引入。根据本发明，药理学上已知种类的高度特异的5HT3受体拮抗剂就适于此目的，这些拮抗剂例如发现在肿瘤化疗中用于治疗呕吐。
在本发明的一个有益的实施方案中，用极选择性作用物质Alosetron、托吡西降(Tropisetron)、奥丹西隆(Ondanisetron)、谷尼色创(Granisetron)、Bernesetron或上述至少两种的组合，作为5HT3受体拮抗剂。为此，优选活性物质在一个剂量单位中的量为2-10mg，尤其优选活性物质在一个剂量单位中的量为5-8mg。日剂量一般包括活性物质的量为2-20mg，尤其优选的活性物质的量为5-16mg。若需要根据要求，本领域技术人员也知道怎样改变一个剂量单位中的活性物质或日剂量水平。确定此的因素如体重、综合体质、对治疗的反应及类似的因素，将不断地受到技术人员的监测，从而作出相应的反应和在必要时调整活性物质在一个剂量单位中的数量，或者若需要调整日剂量。
根据发明，用于药物生产的5HT3受体拮抗剂的这些物质优选地被加工成以口服或静脉内方式给药，从而提供不同用途的可能性，并对各种病人提供一种可能最和缓的给药方式。
下面本发明以实施例的方式进一步说明，这些实施例用以说明并且决不限制本发明的范围。
为了修订本发明治疗方法的有效性，每组十人的两组分别用托吡西隆(Tropisetron)和奥丹西隆(Ondansetron)进行治疗。
根据疾病控制和预防中心1994年修订版(Fukuda等，Ann InternMed，1994，121953-1959)的分类标准限定上述诊断的慢性疲劳综合症(CFS)。在CFS的判定中，从临床证明病因学不清楚的中划分，新出现的或及时定义的(不是生活中已存在的)持续或复发的疲劳(时间＞6个月)，它不是一个依然持续超负荷的后果，其在经休息不能改善，并导致教育和职业活性，以及社会和个人活性比原有水平大大地降低。前提是具有以下4种或更多的症状，所有症状必须持续或复发至少连续六个月的病疾，而且可以不在疲劳之前出现。必须注意以下症状——短期记忆或注意力的限制严重到足以引起早期活动水平实质性的减少；——喉咙疼痛(无脓性咽炎)；——腋部和颈部淋巴结有压迫痛；——肌肉痛；——关节痛；——新性质的头痛；——通过睡眠仍无法放松——努力之后情况恶化超过24小时根据上述标准用排除法进行诊断，一组病人被限定为约3％的普遍性，且其不适不能被不同地命名。用托吡西隆处理的那组病人以胶囊的形式接受活性物质，活性物质的量是5mg/剂量单位，其中日剂量也是5mg。第二组病人以片剂的形式获得活性物质奥丹西隆，其中一个剂量单位含有8mg活性物质，日剂量由两个剂量单位构成，即每天16mg。
各自服用超过15天的5HT3受体拮抗剂，在研究期间，病人用下列参数进行监测——MARDS；0天和15天；——VAS(可视相似比例(Viswal Analog Scale))疲劳的易感性/疲劳，0、8、15天——VAS适合度(fitness)；0、8和15天——病人自己每天两种VAS的记录——伴随症状；0、8和15天——试验过程中的适合度；15天——内科医生和病人最终评价；15天治疗的基本改变通过VSA记录，VAS证明疲劳非正常易感性/疲劳的延展，以及适合度的降低。在这一点上，疲劳易感性/疲劳或适合度的主观感受情况用介于0-100的等级记录下来，0表示正常的疲劳易感性/疲劳或适合度，100表示最重的疲劳易感性/疲劳或适合度100％的降低。
对于两种VAS，1/3的病人确定有显著的改善，其量超过35％。这类似地相关于两组病人的结果。另外考虑报道显著改善的病人，响应率大约为66％。
所做的研究清楚地表明，1/3的病人对CFS主要症状、疲劳和适合度降低有显著地改善。另外1/3感觉对不适感有轻微地改善。这是临床在治疗上的一个十分重大的成功，尤其是在其它治疗方法已被实践证明无效的背景下。
对于CFS的治疗，所推荐治疗效果的另一个重要指征是这样的事实，这里所描述的研究中，观察到15天的研究期间病人情况的显著改善，这在确定症状的持续性上十分惊人，因为按照定义，诊断症状必须存在超过6个月。
研究中所用物质托吡西隆和奥丹西隆，作为共同的高度特异性作用活性成分对5HT3受体的抑制作用，是基于仅有的共同特征，即存在一个吲哚环形式的结构元件，因为这两种化合物的化学结构有很大的差别。
权利要求
1. 5HT3受体拮抗剂制备治疗慢性疲劳综合症(CFS)的药物的用途。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于使用Alosetron、托吡西隆、奥丹西隆、谷尼色创、Bernesetron或至少两种前述物的组合作为5HT3受体拮抗剂。
3.根据权利要求1或2的用途，其特征在于一个剂量单位中所含的活性物质是2-10mg，尤其是5-8mg。
4.根据前述权利要求任一项的用途，其特征在于每天的剂量包括活性物质的量为2-20mg，尤其活性物质的量为5-16mg。
5.根据前述权利要求任一项的用途，其特征在于药物以口服或静脉内给药的形式制备。
全文摘要
本发明涉及5HT
文档编号A61P21/00GK1333684SQ99815844
公开日2002年1月30日 申请日期1999年12月22日 优先权日1998年12月22日
发明者D·威尔泽 申请人:诺瓦提斯药物有限公司