米铂脂质体和制法
【技术领域】
[0001] 本发明属医药技术领域，涉及一种包含米铂的药物组合物，特别是涉及一种包含 米铂的脂质体制剂，本发明还涉及它们的制备方法。
[0002] 背景领域
[0003] 米铂（Miriplatin)为脂溶性铂类金属络合物，是由日本住友制药株式会社研发 并开发上市的新型铂（II)类抗肿瘤药物，代号为SM-11355,商品名：Midpim，临床上以 其一水合物的形式提供，用于治疗肝癌。米铂的化学名称为：顺-[(IR, 2R)_1，2-环己二 胺_N，N' ]双十四酰氧基合铂，英文化学名为（SP-4-2)-[(lR，2R)-l，2-CyCl0h eXanediam ine-kappaN, kappaN' ]) bis (myristato-kappa 0) platinum(II)，其一水合物的化学式为： C34H68N204Pt · H20,分子量：782. 01，CAS 登记号：141977-79-9,化学结构式见式（I):
[0004]
【主权项】
1. 一种呈液体形式的药物组合物，其中包含：米铂、磷脂、胆固醇和水。
2. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于： 该药物组合物每Iml中米钼的量为0. 1?50mg，例如0. 2?25mg，例如0. 25?20mg， 例如0· 5?10mg，例如0· 75?7. 5mg，例如1?5mg ; 所述米铂是以其无水物或者一水合物的形式添加的； 所述磷脂选自：蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、鞘磷脂、 磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（即DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（即DMPG)、二棕 榈酰磷脂酰胆碱、二硬酯酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、及其组 合； 米铂与磷脂的重量比为1:0. 2?20,例如1:0. 5?15,例如1:1?10 ;和/或 胆固醇与磷脂的重量比为0. 1?1:1，例如0. 15?0. 75:1，例如0. 15?0. 5:1。
3. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于： 所述胆固醇与磷脂在所述水中形成脂质体的形式； 其中有70%以上的米铂被包裹在所述脂质体中； 其中有75%以上的米铂被包裹在所述脂质体中； 其中有80%以上的米铂被包裹在所述脂质体中； 其中有85%以上的米铂被包裹在所述脂质体中； 其中所述脂质体的平均粒径小于500nm，例如小于400nm，例如小于300nm，例如小于 250nm，例如在50?500nm范围内，例如在60?400nm范围内，例如在70?300nm范围内， 例如在80?200nm范围内；和/或 其是以脂质体工艺的制备方式得到的。
4. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于： 其中不包含下列的缓冲剂； 其中不包含下列的缓冲剂：磷酸及其盐（包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、 磷酸二氢钾）、琥珀酸及其钠盐和钾盐、丁二酸及其钠盐和钾盐、柠檬酸及其钠盐和钾盐、甘 氨酸及其钠盐和钾盐、乳糖酸及其钠盐、酒石酸及其钠盐和钾盐、组氨酸及其钠盐； 其中还包含聚乙二醇修饰的磷脂； 所述PEG化磷脂中的聚乙二醇的分子量为1000?10000道尔顿； 所述PEG化磷脂是二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇； 所述PEG化磷脂选自：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇1000(可缩写为 PEG1000-DSPE，其余亦可类似表述）、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、二硬脂酰 基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇3350、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇4000、二硬脂酰基 磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇6000、二硬脂酰基磷 脂酰乙醇胺-聚乙二醇8000、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇10000 ; 所述PEG化磷脂与胆固醇的重量比为1 :1?10,例如1 :1?7. 5,例如1 :1?5 ; 还包含渗透压调节剂，其选自葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖、甘露醇、右旋糖苷等以及它们 的组合； 还包含麦芽糖；和/或 其中米铂与麦芽糖的重量比为1:1?10,例如为1:1?7. 5,例如为1:1?5。
5. 根据权利要求1的药物组合物，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的： (1) 使磷脂、胆固醇和米铂添加到烧瓶中，加入溶剂使各物料溶解； (2) 蒸发除去溶剂，使各物料在烧瓶内壁形成膜； ⑶向烧瓶中添加水，超声波处理，接着通过进行均质处理，以形成脂质体。
6. 根据权利要求5的药物组合物，其特征在于： 其中所述溶剂是能够使米铂和各种亲脂性材料溶解的溶剂，例如但不限于：乙醚、乙酸 乙酯、叔丁醇、氯仿； 步骤（1)中，是在50?70°C (例如60?70°C )的温度下使各物料溶解； 步骤（1)中，所述的蒸发是旋转蒸发； 所述的旋转蒸发是在30?50°C (例如35?45°C )的温度下旋转蒸发； 所述的旋转蒸发在减压下进行的； 所述的旋转蒸发在减压〇. 05?0. IMpa的压力下进行的； 所述的旋转蒸发在减压〇. 06?0. 09Mpa的压力下进行的； 步骤（1)中，还向烧瓶中添加聚乙二醇修饰的磷脂； 步骤（3)中，所述的水中还可包含渗透压调节剂； 步骤（3)中，所述的水中还可包含麦芽糖； 步骤（3)中，在50?70°C (例如60?70°C )的水浴中超声波处理5?30min，例如 5 ?20min，例如 5 ?IOmin ; 步骤（3)中，在均质机中以5000?50000psi的压力下均质处理10?60min，例如以 10000?20000psi的压力下均质处理20?45min，例如以15000psi的压力下均质处理 30min〇
7. 制备呈液体形式的药物组合物的方法，所述药物组合物中包含：米铂、磷脂、胆固醇 和水，该方法包括如下步骤： (1) 使磷脂、胆固醇和米铂添加到烧瓶中，加入溶剂使各物料溶解； (2) 蒸发除去溶剂，使各物料在烧瓶内壁形成膜； ⑶向烧瓶中添加水，超声波处理，接着通过进行均质处理，以形成脂质体。
8. 根据权利要求7的方法，其特征在于： 述溶剂是能够使米铂和各种亲脂性材料溶解的溶剂，例如但不限于：乙醚、乙酸乙酯、 叔丁醇、氯仿； 步骤（1)中，是在50?70°C (例如60?70°C )的温度下使各物料溶解； 步骤（1)中，所述的蒸发是旋转蒸发； 所述的旋转蒸发是在30?50°C (例如35?45°C )的温度下旋转蒸发； 所述的旋转蒸发在减压下进行的； 所述的旋转蒸发在减压〇. 05?0. IMpa的压力下进行的； 所述的旋转蒸发在减压〇. 06?0. 09Mpa的压力下进行的； 步骤（1)中，还向烧瓶中添加聚乙二醇修饰的磷脂； 步骤（3)中，所述的水中还可包含渗透压调节剂； 步骤（3)中，所述的水中还可包含麦芽糖； 步骤（3)中，在50?70°C (例如60?70°C )的水浴中超声波处理5?30min，例如 5?20min，例如5?IOmin ;和/或 步骤（3)中，在均质机中以5000?50000psi的压力下均质处理10?60min，例如以 10000?20000psi的压力下均质处理20?45min，例如以15000psi的压力下均质处理 30min〇
9. 根据权利要求7的方法，其特征在于： 所述药物组合物每Iml中米钼的量为0. 1?50mg，例如0. 2?25mg，例如0. 25?20mg， 例如0· 5?10mg，例如0· 75?7. 5mg，例如1?5mg ; 所述米铂是以其无水物或者一水合物的形式添加的； 所述磷脂选自：蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、鞘磷脂、 磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（即DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（即DMPG)、二棕 榈酰磷脂酰胆碱、二硬酯酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、及其组 合； 米铂与磷脂的重量比为1:0. 2?20,例如1:0. 5?15,例如1:1?10 ; 胆固醇与磷脂的重量比为0. 1?1:1，例如0. 15?0. 75:1，例如0. 15?0. 5:1 ; 所述胆固醇与磷脂在所述水中形成脂质体的形式； 所述药物组合物中有70%以上、75%以上、80%以上、或85%以上的米铂被包裹在所 述脂质体中； 所述药物组合物中所述脂质体的平均粒径小于500nm，例如小于400nm，例如小于 300nm，例如小于250nm，例如在50?500nm范围内，例如在60?400nm范围内，例如在70? 300nm范围内，例如在80?200nm范围内；和/或 所述药物组合物中是以脂质体工艺的制备方式得到的。
10. 根据权利要求7的方法，其特征在于： 所述药物组合物中不包含下列的缓冲剂：磷酸及其盐（包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、 磷酸氢二钾、磷酸二氢钾）、琥珀酸及其钠盐和钾盐、丁二酸及其钠盐和钾盐、柠檬酸及其钠 盐和钾盐、甘氨酸及其钠盐和钾盐、乳糖酸及其钠盐、酒石酸及其钠盐和钾盐、组氨酸及其 钠盐； 所述药物组合物中还包含聚乙二醇修饰的磷脂； 所述PEG化磷脂中的聚乙二醇的分子量为1000?10000道尔顿； 所述PEG化磷脂是二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（可缩写为PEG-DSPE); 所述PEG化磷脂选自：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇1000(可缩写为 PEG1000-DSPE，其余亦可类似表述）、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、二硬脂酰 基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇3350、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇4000、二硬脂酰基 磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇6000、二硬脂酰基磷 脂酰乙醇胺-聚乙二醇8000、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇10000 ; 所述PEG化磷脂与胆固醇的重量比为1 :1?10,例如1 :1?7. 5,例如1 :1?5 ; 所述药物组合物中还包含渗透压调节剂，其选自葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖、甘露醇、右 旋糖苷等以及它们的组合； 所述药物组合物中还包含麦芽糖； 米铂与麦芽糖的重量比为1:1?10,例如为1:1?7. 5,例如为1:1?5。
【专利摘要】本发明涉及米铂脂质体和制法。具体地说，发明涉及一种呈液体形式的药物组合物，其中包含：米铂、磷脂、胆固醇和水。该药物组合物每1ml中米铂的量为0.1～50mg，所述米铂是以其无水物或者一水合物的形式添加的，所述磷脂选自：蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(即DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(即DMPG)、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬酯酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、及其组合，米铂与磷脂的重量比为1:0.2～20，胆固醇与磷脂的重量比为0.1～1:1。发明还提供了所述药物组合物的制备方法。发明呈液体形式的脂质体药物组合物具有如说明书所述的优点。
【IPC分类】A61P35-00, A61K31-282, A61K9-127
【公开号】CN104546722
【申请号】CN201510070080
【发明人】夏桂民, 柳珊, 李云飞
【申请人】中国医学科学院医药生物技术研究所
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年2月10日