一种儿童型头孢曲松钠与低钠载体药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种儿童型头孢曲松钠与低钠载体药物组合物，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 头孢曲松钠又称头孢三嗪，原研商品名为：罗氏芬，是新型、长效、广谱的第三代 半合成头孢菌素，属于e-内酰胺类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用。 对大多数革兰阳性菌和阴性菌都有强大抗菌活性，抗菌谱包括绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆 菌、流感嗜血杆菌、产气肠细菌、变形杆菌属、双球菌属及金葡菌等。临床主要用于敏感菌感 染的脑膜炎、肺炎、皮肤软组织感染、腹膜炎、泌尿系统感染、淋病、肝胆感染、外科创伤，败 血症及生殖器感染等。
[0003] 头孢曲松钠分子式C18H16N8Na 2O7S3 ? 3. 5H20,分子量为661. 59,结构式如下：
[0005] 其化学名称为[6R[6a，7MZ)]]-3-[[(l，2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧 代-1，2, 4-三嗪-3-基）硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基] 氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-稀-2-羧酸二钠盐二倍半水合物。
[0006] 1969年，瑞士 Roche公司开始从事头孢菌素结构与生物活性的研宄，在1978年首 次发现并合成了头孢曲松钠，代号为Ro-13-9904。日本于1978年也开始了头孢曲松钠的基 础研宄，并于1980年11月和1981年6月先后进行了第I、II期临床试验。20世纪80年 代初，四川抗菌素工业研宄所及东北制药总厂率先在国内展开头孢曲松钠的基础研宄和试 制，历经数年攻关，于九十年代初成功地实现了工业化生产。
[0007] 头孢曲松钠的稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定，表现在外观易变 色、含量降低、出现降解产物等问题，出现的原因可能是结晶中夹杂部分杂质、晶型中残留 溶媒等原因。儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤 为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用头孢曲 松钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。
[0008] 由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠。如果血钠过多，对儿 童的伤害是很难恢复的，且年龄越小收到伤害越大，特别是新生儿。新生儿和婴幼儿肾脏对 酸、碱与水代谢调节能力差，肾小球的滤过率仅为成人的1/4~1/2。
[0009] 针对儿童的生理特点，减少头孢曲松钠在使用中可能的临床风险，发明了一种能 符合儿童阶段生理特点的儿童型头孢曲松钠与低钠载体药物组合物，即低钠的载体输液与 头孢曲松钠组合应用包装。
[0010]临床使用中需要分别购买联合应用，并没有头孢曲松钠和低钠的载体输液药物组 合制剂的组合包装出现在市场上和医疗机构内。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供一种儿童型头孢曲松钠药物组合物即头孢曲松钠与低钠载 体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，和一种头孢曲松钠制备方法，其可以解决现 有技术中的上述缺点。
[0012] 一种儿童型头孢曲松钠与低钠载体药物组合物，为头孢曲松钠葡萄糖氯化钠钾注 射液或头孢曲松钠葡萄糖氯化钠注射液。
[0013] 优选地，该头孢曲松钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：
[0014] 头孢曲松钠 0.25g-1.0g;
[0015] 葡萄糖 5_9g ;
[0016] 氯化钠 0.1-0. 2g;
[0017] 氯化钾 0.1-0. 2g;
[0018] 加水至 100mL。
[0019] 优选地，该头孢曲松钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：
[0020] 头孢曲松钠 0.25g-1.0g;
[0021] 葡萄糖 5-9g;
[0022] 氯化钠 0? 1-0. 2g ;
[0023] 加水至 100mL。
[0024] 优选地，该药物组合物可以为组合应用包装。
[0025] 优选地，该头孢曲松钠通过以下步骤制备得到：
[0026] (1)将头孢曲松钠粗品溶于水，搅拌下加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去 除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；
[0027] (2)去除有机相，固体融化后，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0028] (3)滤液在氮气保护下，控温10~15°C滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真 空干燥，进行不同规格的制剂分装，控制环境温湿度为20~24°C，湿度小于40%。
[0029] 优选地，步骤（1)中，头孢曲松溶液浓度不超过0. 3g/ml。
[0030] 优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。
[0031] 优选地，步骤（1)中，萃取剂水的体积比为1:100~200。
[0032] 优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
[0033] 优选地，步骤（1)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。
[0034] 上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大， 使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢曲松钠中的有机杂质在萃取剂中 的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤 出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；与传统工艺制得的头孢曲松钠相比，本发明制 得的头孢曲松钠杂质少，从而具有稳定性、色级高等优点。同时，采用了头孢曲松钠与低钠 的载体输液药物组合包装，相对于二者的配伍混合使用，简化了步骤，提高了儿童用药的安 全性；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风 险，提高了儿童用药的临床应用质量。
【具体实施方式】
[0035] 下面进一步阐述本发明的【具体实施方式】：
[0036] 实施例1
[0037] (1)称取头孢曲松粗品100g，加水1000ml，升温至30 °C至全部溶解，搅拌下加 入IOml乙酸乙酯，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控 温-18°C冷冻8h后取出；
[0038] (2)液固分离，待冰融化后，加入IOg活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0039](3)滤液转移至结晶罐，控温10~15°C，氮气保护下约1小时滴加5000ml丙酮， 慢速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用丙酮洗涤，40°C真空干燥；进行不同规格（0. 25g/瓶、 0. 5g/瓶、1.0 g/瓶、2. Og/瓶）的制剂分装，控制环境温湿度为20~24°C，湿度小于40%。
[0040] 实施例2
[0041] (1)称取头孢曲松粗品100g，加水1000ml，升温至30°C至全部溶解，搅拌下加入 IOml氯仿，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷 冻3h后取出；
[0042] (2)液固分离，液相去除有机相，待冰融化后合并水相，加入IOg活性炭，搅拌脱 色，过滤；
[0043](3)滤液转移至结晶罐，控温1