一种载药复合骨修复材料及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医疗器械领域中的植入材料和人工器官，主要涉及一种载药复合骨修复材料及其制备方法。
【背景技术】
[0002]骨是人体承担着生命活动的重要组织器官。据不完全统计，国内每年因事故创伤、肿瘤以及人体先天性缺陷等造成的各类骨科疾病超过300万人，骨是仅次于血的第二大需求量移植物。自体骨移植是一个很好的治疗办法，但是移植来源非常有限，而且会带来新的伤痛；异体骨移植会产生免疫排斥反应，也会增加异体病毒感染的可能，而且成本非常高，因此其应用大大受限。为了克服和解决这些困难和问题，医学和生物材料科学领域中的一个共同的课题就是研制出理想的人工骨替代材料用于移植和修复骨组织缺损。
[0003]近年来发展起来骨修复材料比较成熟的主要包括金属骨修复材料、无机非金属骨修复材料、高分子骨修复材料以及复合骨修复材料等。金属材料是在骨修复材料领域中最早被应用的一类材料，目前医用不锈钢、钴合金、钛合金、记忆合金、医用磁合金等金属材料已用于修复骨骼系统，尽管医用金属具有一定的生物相容性，但缺乏生物活性，力学强度比硬组织高，容易出现应力集中，从而对骨组织造成新的破坏。另外，金属浸泡在体液中，容易被腐蚀，因而医用金属材料应用有局限性。无机非金属骨修复材料如生物降解类陶瓷，是可降解吸收的无机材料，与骨具有相似的矿物成分，与骨的生物活性和生物相容性好，作为骨修复材料已广泛应用于临床，但是该材料的抗弯强度低、脆性大，疲劳与破坏强度不高，因此其应用也有较大的局限性。
[0004]复合骨修复材料与单一组分相比，可以选择有所需性能的组分或结构，通过改变它们之间的比例，实现性能可调节性，得到能以实际应用场合相匹配的新材料。聚合物基无机纳米复合骨修复材料不仅具有纳米材料的表面效应和强界面结合等性质，而且将无机物的刚性、尺寸稳定性和热稳定性能与聚合物的韧性、粘合性、易加工性及可降解性等揉合在一起，从而产生许多特异的性能。
[0005]此外，骨缺损患者在治疗过程中病变部位常常会存在两种或两种以上的病理改变，产生炎症感染，传统药物注射治疗药物浓度会忽高忽低，容易引起毒副作用。
[0006]因此，现有技术还有待于改进和发展。
【发明内容】
[0007]鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种载药复合骨修复材料及其制备方法，所述载药复合骨修复材料既具有抗感染能力又具有高效成骨活性的新型骨组织材料，既能修复骨缺损，又能治疗感染或肿瘤，旨在解决现有骨修复材料所存在的问题。
[0008]本发明的技术方案如下:
[0009]—种载药复合骨修复材料，其中，以羟基磷灰石、聚酰胺以及壳聚糖为复合材料，并载入抗生素类药物。
[0010]所述的载药复合骨修复材料，其中，所述抗生素类药物为红霉素。
[0011]该载药复合骨修复材料的制备方法包括以下步骤:
[0012]a、以羟基磷灰石、聚酰胺以及壳聚糖制备n-HA/PA/CS复合材料；
[0013]b、使用致孔剂，通过粒子致孔法制备出多孔n-HA/PA/CS复合材料；
[0014]C、载入抗生素类药物，制备多孔n-HA/PA/CS/EM载药骨修复材料。
[0015]所述的载药复合骨修复材料的制备方法，其中，致孔剂为按照质量比1:3-9混合的PVP和NaCl ;抗生素类药物为红霉素。
[0016]所述的载药复合骨修复材料的制备方法，其中，步骤a具体为:在反应容器内加入羟基磷灰石、聚酰胺粉末和二甲基亚砜溶剂，加热搅拌到80_90°C ;另将壳聚糖和2w%醋酸溶液按2-5w%的比例混合，搅拌加热至80-90°C ;将壳聚糖溶液移入上述反应容器内，缓慢升温，当加热到105-110°C时，快速搅拌，继续升温，在160-170°C混合4_6h ;将所得产物倒入温蒸馏水中洗涤数次，减压抽滤，除去残留的二甲基亚砜溶剂，60-70°C烘干20-24h，得到n-HA/PA/CS复合材料；
[0017]其中，羟基磷灰石、聚酰胺以及壳聚糖的质量比为25-55:30-60:10-30。
[0018]所述的载药复合骨修复材料的制备方法，其中，步骤b具体为:将致孔剂与复合材料按3-4:4-3质量比称取混合；加入15-20w倍的乙醇，在60?80°C温度下持续搅拌
1-1.5h，待混合物的黏度增加后，倒入特定的模具，60-70°C干燥20-24h ;脱模后在超声波条件下加热清洗10-12h两次，除去复合材料中残留的溶剂，烘干，得到多孔n-HA/PA/CS复合材料。
[0019]所述的载药复合骨修复材料的制备方法，其中，步骤c具体为:按固液比为0.8-1.2g/mL的量用无水乙醇将抗生素类药物溶解，将多孔n-HA/PA/CS复合材料与抗生素类药物溶液充分混合，将混合物在50-70°C的水浴中调成均匀粘稠的糊状物后，装入预制模具中成型，在室温中固化；将粉末置于模具，用10-12吨的压力保持压力2-3分钟，得到多孔n-HA/PA/CS/EM载药骨修复材料；
[0020]其中，n-HA/PA/CS复合材料与红霉素的质量比为100:4-6。
[0021]有益效果:本发明所提供的一种载药复合骨修复材料，利用无机纳米材料羟基磷灰石(n-HA)、合成高分子材料聚酰胺(PA)以及天然高分子壳聚糖(CS)复合，载入抗生素类药物红霉素(EM)，制备多孔n-HA/PA/CS/EM载药骨修复材料。n_HA是骨骼的主要成份，PA具有类似人体骨骼的胶原结构，CS具有抑菌作用和促进创伤愈合作用，并且降解速度与骨骼生长速度匹配，载入的EM具有预防和治疗感染的作用，因此该骨修复材料属于既具有抗感染能力又具有高效成骨活性的新型骨组织材料，既能修复骨缺损，又能治疗感染或肿瘤，可达到真正的骨缺损修复治疗。
【附图说明】
[0022]图1为本发明实施例1中得到的多孔n-HA/PA/CS/EM载药骨修复材料的扫描电镜图。
【具体实施方式】
[0023]本发明提供一种载药复合骨修复材料及其制备方法，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0024]本发明所提供的一种载药复合骨修复材料，利用无机纳米材料羟基磷灰石(n-HA)、合成高分子材料聚酰胺(PA)以及天然高分子壳聚糖(CS)复合，载入抗生素类药物红霉素(EM)，制备多孔n-HA/PA/CS/EM载药骨修复材料。n_HA是骨骼的主要成份，PA具有类似人体骨骼的胶原结构，CS具有抑菌作用和促进创伤愈合作用，并且降解速度与骨骼生长速度匹配，载入的EM具有预防和治疗感染的作用，因此该骨修复材料属于既具有抗感染能力又具有高效成骨活性的新型骨组织材料，既能修复骨缺损，又能治疗感染或肿瘤，可达到真正的骨缺损修复治疗。
[0025]本发明中还提供一种载药复合骨修复材料的制备方法，具体地，所述载药复合骨修复材料的制备方法，包括以下步骤:
[0026](I)以无机纳米材料羟基磷灰石(n-HA)，合成高分子材料聚酰胺(PA)，以及天然高分子壳聚糖(CS)制备n-HA/PA/CS复合材料:
[0027]在安装有搅拌装置的三口烧瓶内加入一定量的纳米羟基磷灰石、聚酰胺粉末和二甲基亚砜溶剂，置于恒温水浴中加热搅拌到80-90°C。另将壳聚糖和2w%醋酸溶液按
2-5w%的比例加入烧杯中，于水浴磁力搅拌器中，搅拌加热至80-90 °C使壳聚糖充分溶解，得透明浅黄色壳聚糖溶液。将壳聚糖溶液移入上述三口烧瓶中，缓慢升温，当加热到105-110°C时，快速搅拌，继续升温，在160-170°C混合4_6h。将所得产物倒入温蒸馏水中洗涤数次，减压抽滤，除去残留的二甲基亚砜溶剂，置于60-70°C的烘箱烘干20-24小时，得到n-HA/PA/CS复合材料。其中，纳米材料羟基磷灰石、聚酰胺以及壳聚糖的质量比为25-55:30-60:10-30 ο
[0028](2)使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和氯化钠(NaCl)的混合物为致孔剂，通过粒子致孔法制备出多孔n-HA/PA/CS复合材料:
[0029]将80目的PVP和NaCl分别按比例混合作为致孔剂，致孔剂与复合材料按3_4:4_3质量比准确称取，超声振荡使之充分混合。加入15-20w倍的乙醇，在60?80°C温度下持续搅拌1-1.5h，待混合物的黏度增加后，倒入特定的模具，把烘箱的温度设为60-70°C，干燥样品20-24h，脱模后在超声波条件下加热清洗10-12h两次，除去复合材料中残留的溶剂，烘干，得到多孔n-HA/PA/CS复合材料。其中，PVP和NaCl的质量比为1:3-9。
[0030](3)载入抗生素类药物红霉素(EM)，制备多孔n-HA/PA/CS/EM载药骨修复材料:
[0031]将多孔n-HA/PA/CS复合材料与红霉素按一定的比例充分混合，混合之前先按固液比为0.8-1.2g/mL的量用无水乙醇将红霉素溶解，将混合物在50-70°C的水浴中调成均匀粘稠的糊状物后，装入预制模具中成型，在室温(25?28°C)中固化。将粉末置于模具，用10-12吨的压力保持压力2-3分钟，得到多孔n-HA/PA/CS/EM载药骨修复材料。其中，红霉素的添加量为，按照经过制孔后的n-HA/PA/CS复合材料与红霉素的质量比(w/w)为100:4-6进行添加。
[0032]采用上述方法制备得到的多孔n-HA/PA/CS/EM载药骨修复材料，孔隙率可达57.9%,抗压强度可达0.8MPa，红霉素在模拟体液的释放时间可长达7天。生物相容性实验表明，多孔n-HA/PA/CS骨修复材料经测定未显示急性中毒现象，体外细胞毒性均为O级或I级，皮肤反应类型为极轻微级，迟发型超敏反应分级为