控释药物剂型总重量从约0. 5 %到约20%w/w，从约1 %到约15%w/w，和在其他的实 施方式中，从约2. 0%到约10. 0%w/w。
[0115] 适用于本发明所述控释药物剂型中的药学可接受稀释剂可W包括，但不限于，碳 水化合物，多元醇，糖醇（如甘露醇），无机金属碳酸、硫酸和憐酸盐，及前述任意的混合物。 稀释剂的量可W是任意可接受的量，并在某些实施方式中，范围基于控释药物剂型总重量 从约5%到约95%w/w，从约10%到约90%w/w，和在其他的实施方式中，从约15%到约 75%w/w。
[0116] 适用于控释药物剂型中的药学可接受崩解剂可W包括，但不限于，淀粉（如径基 乙酸淀粉钢，部分预胶化淀粉等），粘±，纤维素，海藻酸盐，胶，交联聚合物（如交联聚乙締 化咯烧酬交联或交联聚维酬，交联簇甲基纤维素钢或交联簇甲纤维素钢，交联簇甲基纤维 素巧，大豆多糖），及及前述任意的混合物。崩解剂的量可W是任意可接受的量，并在某些实 施方式中，范围可W基于控释药物剂型总重量从约0%到约30%w/w，从约1 %到约20%w/ W，和在其他的实施方式中，从约2%到约15%w/w。
[0117] 适用于控释药物剂型中的药学可接受润滑剂可W包括，但不限于，硬脂酸金属盐 (如硬脂酸儀，硬脂酸侣，硬脂酸锋，和硬脂酸巧），聚乙二醇，矿物油，硬脂富马酸钢，硬脂 酸，氨化植物油，山斋酸甘油醋，硬脂酸栋桐酸甘油醋，硬脂酸甘油醋，玉米淀粉，滑石粉， 娃酸巧，娃酸儀，胶体二氧化娃，娃水凝胶，及其混合物。润滑剂的量可W是任意可接受的 量，并在某些实施方式中范围可W基于控释药物剂型总重量从约0. 1%到约10%w/w，从约 0. 2%到约7%w/w，和在其他的实施方式中，从约0. 5%到约5%w/w。
[0118] 适用于控释药物剂型中的药学可接受稳定剂可W包括，但不限于，抗氧化剂，吸附 剂，吸附剂，缓冲剂，馨合剂，多价馨合剂，及其混合物。稳定剂的量可W是任意可接受的 量，并在某些实施方式中范围可W基于控释药物剂型总重量从约0. 1%到约10%w/w，从约 0. 2%到约7%w/w，和在其他的实施方式中，从约0. 5%到约5%w/w。
[0119] 适用于控释药物剂型中的药学可接受表面活性剂可W包括，但不限于，泊洛沙 姆，二辛基班巧酸横酸钢，=乙醇胺，十二烷基硫酸钢，聚氧乙締山梨糖醇酢和聚径亚控 (poloxalkol)衍生物，季锭盐，及其混合物。表面活性剂可W选自离子型、或非离子型或两 性离子表面活性剂。表面活性剂的量可W是任意可接受的量，并在某些实施方式中范围可 W基于控释药物剂型总重量从约0. 1 %到约10%w/w，从约0. 2%到约7%w/w，和在其他的 实施方式中，从约0. 5%到约5%w/w。
[0120] 适用于控释药物剂型中的药学可接受的抗粘剂可W包括，但不限于，滑石粉，硬脂 酸，硬脂酸儀，胶体二氧化娃，及其混合物。抗粘剂的量可W是任意可接受的量，并在某些实 施方式中范围可W基于控释药物剂型总重量从约0. 1 %到约10%w/w，从约0. 2%到约7% w/w，和在其他的实施方式中，从约0. 3%到约5%w/w。
[0121] 适用于控释药物剂型中的药学可接受的助流剂可W包括，但不限于，二氧化娃，娃 胶，粉状纤维素，滑石粉，憐酸巧，及其混合物。助流剂的量可W是任意可接受的量，并在某 些实施方式中范围可W基于控释药物剂型总重量从约0. 1 %到约10%w/w，从约0. 2%到约 7%w/w，和在其他的实施方式中，从约0. 5%到约5%w/w。
[0122] 适用于控释药物剂型中的药学可接受的增溶剂可W包括，但不限于，环糊精，维生 素E及其衍生物如维生素ETPGS;-元醇醋如S烷基巧樣酸醋；内醋和低级醇脂肪酸醋； 含氮溶剂；憐脂；醋酸甘油醋如醋精，二醋精，和=醋精；甘油脂肪酸醋，如甘油单醋、甘油 二醋，甘油立醋和乙酷化甘油单醋、乙酷化甘油二醋巧二醇醋，乙二醇醋，及前述任意的混 合物。增溶剂的量可W是任意可接受的量，并在某些实施方式中范围可W基于控释药物剂 型总重量从约0. 1 %到约10%w/w，从约0. 2 %到约7 %w/w，和在其他的实施方式中，从约 0.5%到约5%￥/讯。
[0123] 适用于控释药物剂型中的药学可接受的气体生成剂可W包括，但不限于，碳酸氨 钢，巧樣酸，酒石酸，及其混合物。气体生成剂的量可W是任意可接受的量，并在某些实施方 式中范围可W基于控释药物剂型总重量从约0. 5 %到约20%w/w，从约1 %到约15%w/w， 和在某些实施方式中，从约1. 5%到约10%w/w。
[0124] 适用于控释药物剂型制备中的药学可接受的溶剂可W包括，但不限于，水性溶剂 如水和水性缓冲液，非水性溶剂如乙腊，氯仿，环己烧，1，2-二氯乙締，1，2-二甲氧基乙烧， N，N-二甲基乙酷胺，N，N-二甲基甲酯胺，1，4-二恶烧，2-乙氧基乙醇，乙二醇，甲酯胺，正 己烧，甲醇，二氯甲烧，N-甲基化咯烧酬，四氨巧喃，立氯乙締，二甲苯，丙酬，苯甲酸，1-下 醇，2-下醇，乙醇，乙酸乙醋，乙酸，庚烧，醋酸异下醋，醋酸异丙醋，1,1-二甲氧基甲烧，异 丙酸，甲基四氨巧喃，及其混合物。
[0125] 适用于控释药物剂型中的药学可接受的增溶剂可W包括，但不限于，水杨酸盐 (salicylates)，水杨酸钢，中和长链甘油醋，胆汁盐如牛横胆酸钢，牛横去氧胆酸钢，牛横 二氨夫西地酸盐（tau;rodihy^(rfusidate)，表面活性剂如十二烷基硫酸钢，十二烷基横基 班巧酸钢，馨合剂如邸TA,EGTA，壳聚糖盐，氯化N-S甲基壳聚糖，聚（丙締酸）衍生物，维 生素ETPGS，聚乙締化咯烧酬，和前述的组合。
[0126] 示例性控释药物剂型
[0127] 配制本发明所述控释药物剂型W提供给定的时间段上药物逐步释放和/或控制 释放部位，W使所释放药物浓度相比包含相同量相同药物的对应速释剂型在血液中W更均 一的浓度保持更长时间。
[012引本发明所述控释药物剂型可W使用一种或多种类型的控释系统或机制，例如基质 型控释，储存型控释，膜扩散控释，祀向位点释放，渗透控释，抑依赖缓释，计时释放，及其组 合。控释药物剂型也可W包括一种或多种速释成分。控释药物剂型的控释方面也可W作用 W延长释放，保持释放，延缓释放，和/或引起脉冲型释放。
[0129] 在一些实施方式中，控释药物剂型可W是片剂的形式。片剂可W包括，但不限于， 单层片剂，多层片剂，迷你片剂，生物粘附片剂，囊片剂，基质片剂，片剂中的片剂，胶囊中的 片剂，和粘膜粘结片剂。在一个实施方式中，控释药物剂型包括具有至少一个控释层和一个 生物粘附层的片剂，其中控释层和生物粘附层包含适合影响活性成分（如多西环素）在胃 肠道内所需部位递送的一种或多种辅料和/或其他配制剂。在某些实施方式中，活性成分 存在于控释层或生物粘附层中的至少一者中。在特定实施方式中，活性成分存在于控释层 中。在其他实施方式中，控释药物剂型在除控释层和生物粘附层之外可W包括一个或多个 速释层。在某些实施方式中，速释层中活性成分与控释层中活性成分的相对比率可W在从 约5到约95 %，从约5到约80 %，从约5到约70 %，从约5到约60 %，从约10到约50 %，和 在某些实施方式中从约10到约30%的范围内。
[0130] 在另外的实施方式中，控释药物剂型包括片剂，片剂具有至少a)包含第一治疗有 效量多西环素和一种或多种药学可接受辅料的控释多西环素层；b)速释多西环素层，其中 所述速释多西环素层包括第二治疗有效量多西环素和一种或多种药学可接受辅料；和C) 包含至少一种生物粘附剂和/或粘膜粘附剂W及可选地一种或多种药学可接受辅料的生 物粘附和/或粘膜粘结层。在某些实施方式中，控释多西环素层可W可选地包括速释或控 释多西环素颗粒。
[0131] 在另外的实施方式中，控释药物剂型包括片剂，片剂具有a)包含治疗有效量多西 环素和一种或多种药学可接受辅料的控释层，其中所述控释层提供多西环素控释；b)包含 治疗有效量多西环素和一种或多种药学可接受辅料的速释层，其有效地提供速释层中多西 环素速释；和C)生物粘附层，其中所述生物粘附层包含一种或多种生物粘附剂和/或粘膜 粘附剂W及可选地一种或多种药学可接受辅料。在某些实施方式中，控释层中的多西环素 可W是W肠溶聚合物进行包衣的颗粒形式。在其他实施方式中，控释层中的多西环素可W 是肠溶包衣的和未包衣的颗粒的混合物。
[0132] 在另外的实施方式中，控释药物剂型包括片剂，片剂具有a)包含第一治疗有效量 多西环素和一种或多种药学可接受辅料的控释多西环素层，其中控释多西环素层提供第一 治疗有效量多西环素的速释和控释；b)包括第二治疗有效量多西环素和一种或多种聚合 物的第二层，其中第二层提供控释药物剂型在胃肠道上部增加的停留时间；和C)可选地， 控释药物剂型上的包衣层。在某些实施方式中，可选的包衣层可W是速释多西环素外包衣。 在其他实施方式中，可选的包衣层可W是生物粘附和/或粘膜粘结包衣。
[0133] 在另外的实施方式中，控释药物剂型包括片剂，片剂具有a)包含第一治疗有效量 多西环素和一种或多种药学可接受辅料的第一层，其中第一层提供第一治疗有效量多西环 素的速释和控释；b)包括第二治疗有效量多西环素和一种或多种聚合物的第二层，其中第 二层提供控释药物剂型在胃肠道上部增加的停留时间；C)肠溶包衣；和d)速释多西环素外 包衣。
[0134] 在另外的实施方式中，控释药物剂型包含忍和忍包衣，其中忍包衣提供控释药物 剂型在胃肠道上部增加的停留时间。在该实施方式中，忍可W包含可膨胀聚合物基质中的 多西环素。在某些实施方式中，忍包衣自身可W被速释多西环素外包衣所进行包衣。
[0135] 在另外的实施方式中，控释药物剂型包括片剂，片剂具有a)包含第一治疗有效量 多西环素和一种或多种药学可接受辅料的控释多西环素层；b)包含第二治疗可接受量的 多西环素，一种或多种可膨胀聚合物，和一种或多种气体生成剂的可膨胀气体生成层，其中 所述层提供控释药物剂型在胃肠道上部增加的停留时间；C)可渗透和/或可扩展多孔包 衣；和d)速释多西环素外包衣。
[0136] 浮动胃滞留制剂
[0137] 在一个实施方式中，本发明所述控释药物剂型可W是浮动胃滞留制剂并可W包括 控释多西环素层，可膨胀和/或浮动层，可扩展多孔包衣，可选的密封包衣，W及速释多西 环素外包衣。控释多西环素层可W包括基于剂型总重量从约5到约15重量％的多西环素， 基于剂型总重量从约6到约13重量％的多西环素，基于剂型总重量从约7到约12重量％ 的多西环素，和基于剂型总重量约从8到约10重量％的多西环素。在特定实施方式中，控 释多西环素层可W包括基于剂型总重量从约8. 5到约9. 5重量％的多西环素，和在某些实 施方式中，基于剂型总重量从约9到约9. 3重量％的多西环素，和在再另外的实施方式中， 基于剂型总重量约9. 1重量％的多西环素。
[013引控释多西环素层可W进一步包括一种或多种辅料和/或其他配制剂，如一种或多 种稀释剂，粘合剂，成孔剂，可选地一种或多种亲水释放控制剂，和一种或多种药学可接受 的润滑剂。
[0139] 在某些实施方式中，控释多西环素层可W包括基于剂型总重量从约15重量％到 约25重量％的第一稀释剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可W包括基于剂型总重量 从约17重量％到约23重量％的稀释剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可W包括基 于剂型总重量从约17. 7重量％或约22. 6重量％的稀释剂。在某些实施方式中，稀释剂可 W是乳糖单水合物。
[0140] 在某些实施方式中，控释多西环素层可W包括基于剂型总重量从约5重量％到约 25重量％的第二稀释剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可W包括基于剂型总重量从 约7重量％到约22重量％的第二稀释剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可W包括基 于剂型总重量从约10重量％到约20重量％的第二稀释剂。在某些实施方式中，控释多西 环素层可W包括基于剂型总重量约10. 7重量％或约18. 8重量％的第二稀释剂。在某些实 施方式中，第二稀释剂可W是甘露醇。
[0141] 在某些实施方式中，控释多西环素层可W包括基于剂型总重量从约1重量％到约 10重量％的成孔剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可W包括基于剂型总重量从约2 重量％到约7重量％的成孔剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可W包括基于剂型总 重量从约3重量％到约5重量％的成孔剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可W包括 基于剂型总重量约4重量％或约4. 3重量％的成孔剂。在某些实施方式中，成孔剂可W是 氯化钢。
[0142] 在某些实施方式中，控释多西环素层可W可选地包括基于剂型总重量从约5重 量％到约10重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可W可选地包 括基于剂型总重量从约6重量％到约9重量％的亲水释放控制剂。在某些实施方式中，控 释多西环素层可W可选地包括基于剂型总重量从约7重量％到约8重量％的亲水释放控制 剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可W可选地包括基于剂型总重量约7. 5重量％的 亲水释放控制剂。在某些实施方式中，亲水释放控制剂可W是径丙甲纤维素。
[0143] 在某些实施方式中，控释多西环素层可W可选地包括基于剂型总重量从约1重 量％到约5重量％的粘合剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可W可选地包括基于剂 型总重量从约2重量％到约4重量％的粘合剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可W 可选地包括基于剂型总重量约3重量％的粘合剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可 W可选地包括基于剂型总重量约3. 2重量％的粘合剂。在某些实施方式中，粘合剂可W是 聚维酬K30。
[0144] 在某些实施方式中，控释多西环素层可W包括基于剂型总重量从约0. 25到约1. 5 重量％的一种或多种药学可接受的润滑剂。在某些实施方式中，控释多西环素层可W包括 基于剂型总重量约0. 5到约1重量％的一种或多种药学可接受的润滑剂。在某些实施方式 中，一种或多种药学可接受的润滑剂可W选自硬脂酸儀和胶体二氧化娃。在某些实施方式 中，控释多西环素层可W包括基于剂型总重量从约0. 5重量％的胶体二氧化娃和到约0. 5 重量％的硬脂酸儀。
[0145] 可膨胀和/或浮动层可W包括一种或多种亲水释放控制剂，一种或多种稀释剂， 一种或多种粘合剂，一种或多种药学可接受的气体生成剂，和一种或多种药学可接受的润 滑剂。
[0146] 在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可W包括基于剂型总重量从约3重量％ 到约7重量％的第一亲水释放控制剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可W包括 基于剂型总重量从约4重量％到约6重量％的第一亲水释放控制剂。在某些实施方式中， 可膨胀和/或浮动层可W包括基于剂型总重量从约4. 5重量％或到约5. 5重量％的第一亲 水释放控制剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可W包括基于剂型总重量约4. 6 重量％或约5. 4重量％的第一亲水释放控制剂。在某些实施方式中，第一亲水释放控制剂 是聚环氧乙烧。
[0147] 在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可W包括基于剂型总重量从约7重量％ 到约12重量％的第二亲水释放控制剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可W包括 基于剂型总重量从约8重量％到约11重量％的第二亲水释放控制剂。在某些实施方式中， 可膨胀和/或浮动层可W包括基于剂型总重量从约9重量％到约11重量％的第二亲水释 放控制剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可W包括基于剂型总重量约9. 2重量％ 或约10. 7重量％的第二亲水释放控制剂。在某些实施方式中，第二亲水释放控制剂可W是 径丙甲纤维素。
[014引在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可W包括基于剂型总重量从约8重量％ 到约15重量％的稀释剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可W包括基于剂型总重 量从约9重量％到约13重量％的稀释剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可W包 括基于剂型总重量从约10重量％到约12重量％的稀释剂。在某些实施方式中，可膨胀和/ 或浮动层可W包括基于剂型总重量约10. 3重量％或约12. 1重量％的稀释剂。。在某些实 施方式中，稀释剂可W是乳糖单水合物。
[0149] 在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可W包括基于剂型总重量从约5重量％ 到约7重量％的一种或多种药学可接受的气体生成剂。在一些实施方式中，可膨胀和/或 浮动层可W包括基于剂型总重量从约5. 5重量％到约6. 5重量％的一种或多种药学可接受 的气体生成剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可W包括基于剂型总重量从约5. 6 重量％到约6. 4重量％的一种或多种药学可接受的气体生成剂。在某些实施方式中，可膨 胀和/或浮动层可W包括基于剂型总重量从约4重量％到约5重量％的第一药学可接受的 气体生成剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可W包括基于剂型总重量从约4. 2 重量％到约4. 8重量％的第一药学可接受的气体生成剂。在某些实施方式中，第一药学可 接受的气体生成剂可W是总剂型的4. 2重量％。在其他实施方式中，第一药学可接受的气 体生成剂可W是总剂型的4. 8重量％。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可W包括 基于剂型总重量从约1. 2重量％到约1. 8重量％的第二药学可接受的气体生成剂。在某些 实施方式中，第二药学可接受的气体生成剂可W是总剂型的1.4重量％。在其他实施方式 中，第二药学可接受的气体生成剂可W是总剂型的1. 6重量％。在某些实施方式中，一种或 多种药学可接受的气体生成剂为碳酸氨钢和巧樣酸。在一些实施方式中，第一药学可接受 的气体生成剂为碳酸氨钢而第二药学可接受的气体生成剂为巧樣酸。
[0150] 在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可W包括基于剂型总重量从约1. 6重 量％到约2. 3重量％的粘合剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮动层可W包括基于剂 型总重量从约1. 8重量％到约2. 1重量％的粘合剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或浮 动层可W包括基于剂型总重量约I. 8重量％的粘合剂。在某些实施方式中，可膨胀和/或 浮动层可W包括基于剂型总