预筛分过的胶体二氧化娃与干颗粒在Conta混合器中混合10分钟。将 得到的预润滑过的混合物随后在Conta混合器中用已预先通过#40筛孔不诱钢筛筛分过的 硬脂酸儀润滑3分钟。
[0273] 惰性层混合物：
[0274] 将径丙甲纤维素，聚环氧乙烧，Carbopol974P，部分预胶化淀粉，径基乙酸淀粉 钢，甘露醇，和胶体二氧化娃称重，通过#40筛孔不诱钢筛筛分，并随后混合15分钟。得到 的混合物随后被W22mm直径圆冲头压成块。块随后在振荡器制粒机中解散，且得到的颗粒 通过#20筛孔不诱钢筛筛分。将解散并筛分过的颗粒随后在Conta混合器中用之前已通过 #40筛孔不诱钢筛筛分过的硬脂酸儀润滑3分钟。
[0275] 双层忍：
[0276] 将控释层混合物和惰性层混合物使用双旋转压片机压成13. 3mm直径的双层片 剂。
[0277] 速释药物外包衣
[027引将径丙甲纤维素和巧樣酸=乙醋或聚乙二醇6000称重并随持续揽拌溶于二氯甲 烧和甲醇的1 :1混合物中直至观察到透明溶液。随后将多西环素称重并加入二氯甲烧/甲 醇溶液中。将之前获得的双层药忍随后在片剂包衣机上用上述溶液进行包衣直至观察到 29mg(±7. 5%w/w)的W干重计的重量增重。
[0279] 实施例9&10使用气体生成剂的浮动胃滞留延长释放保存技术
[0283] 制造过程：
[0284] 控释多西环素层混合物：
[0285] 将多西环素单水合物，乳糖单水合物，甘露醇，氯化钢，和径丙甲纤维素称重并通 过#20筛孔不诱钢筛筛分。筛分过的材料随后在高剪切制粒机中干混合10分钟。得到的 混合物随后用60 :40% w/w的异丙醇和水的混合物中制备的聚维酬溶液湿法制粒。得到的 颗粒随后在流化床干燥器上干燥并通过#20筛孔不诱钢筛筛分。将得到的干颗粒随后在 Conta混合器中与已预先通过#40筛孔不诱钢筛筛分过的胶体二氧化娃混合10分钟。将混 合物在Conta混合器中用已预先通过#40筛孔不诱钢筛筛分过的硬脂酸儀进一步润滑3分 钟。
[0286] 浮动层混合物：
[0287] 将径丙甲纤维素，乳糖单水合物，碳酸氨钢，巧樣酸，聚维酬，聚环氧乙烧，和胶体 二氧化娃称重，通过#30筛孔不诱钢筛筛分。所有成分在Conta混合器中干混合10分钟。 将得到的混合物随后用已预先通过#40筛孔不诱钢筛筛分过的硬脂酸儀润滑3分钟。
[028引双层片剂：
[0289] 将控释层多西环素层混合物和浮动层混合物随后在双旋转压片机上压成13. 3mm 直径的双层片剂。
[0290] 可渗透/可扩展多孔包衣：
[0291] 将EUD民AGIT祗化PO加入异丙醇和丙酬的1:1的混合物中并揽拌直至观察 到透明溶液。将巧樣酸=乙醋或聚乙二醇6000加入透明溶液中，并将所得物揽拌15分钟 W给出透明溶液。随后将滑石粉加入溶液中，形成滑石粉分散体。将之前制备的片剂随后 使用片剂包衣机用滑石粉分散体进行包衣直至观察到3到4%干重基础上的重量增重。 [0 29引密封包衣：
[0293] 将径丙甲纤维素加入二氯甲烧和甲醇的1 :1混合物中并揽拌直至获得透明溶液。 将巧樣酸=乙醋或聚乙二醇6000加入径丙甲纤维素溶液中，并将所得物揽拌15分钟。将 之前WEIJDRA总IT愁化PO包衣的片剂随后在片剂包衣机上用上述溶液进行包衣直至 观察到1. 5到2%W干重计的重量增重。
[0294] 速释药物外包衣：
[0295] 将多西环素单水合物溶于二氯甲烧和甲醇1 :1的混合物中并揽拌直至获得透明 溶液。随后将径丙甲纤维素加入溶液并揽拌所得分散体直至溶液再次透明。最后，将巧樣 酸=乙醋或聚乙二醇6000加入溶液中，并将所得物揽拌30分钟。将之前获得的密封包衣 片剂随后在片剂包衣机上用上述溶液进行包衣直至观察到40mg(±7. 5% w/w)的W干重计 的重量增重。
[029引实施例11 :体内比较的药代动力学研究
[0297] 在标准进食状态下满足所有入组标准的8位健康成年男性志愿者中，进行随机， 开放标签，平衡，单中屯、，单剂量，平行，进食状态相对生物利用度研究。
[029引进行该研究，W比较实施例5,6,和7A中所述控释药物剂型的单口服剂量的吸收 速率和程度和市售MONODOX够IOOmg胶囊的单口服剂量的吸收速率和程度。所有两 项检测条目在进食状态下实施。
[0299] 研究结果在表1中报道，并显示了实施例5,6,和7A显示了与MONODO.X⑥可 比较的Cm。,，W及对实施例5&7A显示了相比MONODOX⑩的大于90%相对生物利用度。 对于实施例6,其相对生物利用度相比MONODOX⑥略高于80%。
[0300] 表1 :实施例5,6,和7A的体内比较的药代动力学研究结果
[030引 Cmax=最大血浆浓度
[030引AUC^ 二从t=0小时到t= 48小时血浆浓度对时间曲线下的面积
[0304] T/R=表示为％的检测和参照比率。
[0305] 实施例12 :体内比较药代动力学交叉研究
[0306] 在标准进食状态下满足所有入组标准的8位健康成年男性志愿者中，进行随机， 开放标签，平衡，单中屯、，单剂量，交叉，进食状态的相对生物利用度研究。
[0307] 进行该研究W比较实施例7B，8,9,和10中所述控释药物剂型和口服施用的市售 MONODO父化IOOmg胶囊的单口服剂量的吸收速率和程度。所有检测条目每日一次 实施，并且给药在进食状态下进行。如表2(实施例7B和8)，表3(实施例9)，和表4(实 施例10)所示，结果显示所有四个检测条目具有相比MONODOX吸更低的Cm。、，但具 有相比MONODOX愈至少约93%的AUC值。对实施例8和10的情况，AUC值分别是 MONODOX⑥的约97%和99. 9%。因此，本发明所述控释药物剂型能够提供接近等同 于MONODOX⑥的AUC值同时保持相比MONODOX?更低的Cm。、。
[0308] 表2:实施例7B和8的体内比较性药代动力学研究结果
[0309]
[0310]表3:实施例9的体内比较药代动力学研究结果
[031引表4:实施例10的体内比较药代动力学研究结果
[0314] Cm。, =最大血浆浓度
[031引AUC^=从t=0小时到t = 96小时的血浆浓度对时间曲线下的面积阳引引T/R=表示为％的检测和参照比率。
[0317]实施例13:膨胀研究
[031引膨胀研究在900ml 0.1 N肥1中W 75RPM的USP I型方法（篮法）进行。使用下 列公式基于圆柱片剂体积计算％膨胀：
[0320] 并使用下列公式计算实施例5到10的每个的初始体积：
[0321]
[0322] 其中，"d"为片剂的最大直径而"h"为片剂的高度。用于此实施例的计算假设标准 的两面凸片剂可W被设想为具有与相同直径圆柱体约相同的体积。对于实施例5到10的 每一个，片剂的初始直径测量为约13. 3mm。
[0323] 膨胀研究的结果在下面的表5中报道
[0324] 表5 :膨胀研究结果
[0326]ND:未检测到
[0327] 表5中所示结果显示实施例5到10中所述组合物都在30分钟内膨胀达到超过其 初始体积的50%，并且在每种情况下膨胀至大于人幽口括约肌直径的直径。
[032引实施例15 :生物粘附测定
[0329] 制备六种代表性的生物粘附片剂配方W评估生物粘附力。研究中所用配方如下：
[0330]制剂-Fl
[033引制剂-F2
[0334]制剂-F3
[0335]
[033引制剂-F4
[0337]
[033引制剂-F5
[0339]
[0340]制剂-F6
[0341]
[0342] 片剂制造过程：
[0343] 根据下面通用过程制备片剂Fl到F6的每一种。微晶纤维素和聚环氧乙烧通过#40 筛孔不诱钢筛筛分并在Conta混合器中混合。将混合物用预先通过#40筛孔不诱钢筛筛分 过的胶体二氧化娃和硬脂酸儀混合物润滑。润滑的混合物在单旋转压片机上被压成13. 3mm 直径的片剂。生物粘附检测：
[0344] 通过张力测量法测定生物粘附。使用先进的力测量仪器（mfg.Mecmesin,West Sussex,英格兰）。新切下的绵羊肠道组织被收集并储存于4°CTyrode溶液中直至其被用 于试验。该组织被切成片（3X4cm)，固定在玻片上并W线在适当位置細紧。将0.5ml体积的 憐酸盐缓冲盐水（PB巧置于组织上。随后，将片剂Fl到F6中的一种置于组织上并将另外 0.SmlPBS置于片剂上。将IOg重量的玻片置于片剂上并允许其水合10, 30,60,840或960 分钟。在指定的时间间隔，水合的片剂连同玻片一起被固定在生物粘附装置的载物台上。随 后W0. 2mm/sec固定速度放低探针，并通过线将上面的玻片附着到探针的钩。峰值分离力 被认为是生物粘附力，并被测量为从生物基质上分离片剂所需的力。峰值分离力被W毫牛 顿（mN)表示并在所附图3中。
[0345] 发现峰值分离力在水合初始10分钟内对于制剂Fl到巧为高于1300mN和对于F6 为高于750mN。对于Fl到巧的每一个，发现峰值分离力在水合60分钟时进一步增加到超 过1500mN。对于F6,在水合60分钟后生物粘附力增加到高于IlOOmN并保持该水平直至水 合960分钟。对于制剂FLF2&F5,在960分钟峰值分离力保持高于1500mN。对于F3和F4， 水合超过60分钟，峰值分离力降低，但在960分钟时仍然保持高于500mN。
[0346] 尽管在上面本申请已经被详细描述，本领域技术人员应理解可W进行各种修改而 不背离本发明的精神。
【主权项】
1. 治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用包含多西环素的控释 药物剂型，其中所述控释药物剂型具有的平均Cniax为等效强度速释剂型的平均Cniax的至少 约70%，并具有等效强度速释剂型的至少约85%的AUC。2. 如权利要求1所述的方法，其中控释剂型具有等效强度速释剂型的至少约90%的 AUC03. 如权利要求1所述的方法，其中控释剂型具有等效强度速释剂型的至少约95%的 AUC04. 如权利要求1所述的方法，其中控释剂型具有等效强度速释剂型的至少约97%的 AUC05. 如权利要求1所述的方法，其中控释剂型具有等效强度速释剂型的至少约99%的 AUC06. 如权利要求1所述的方法，其中所述控释药物剂型具有的平均Cniax为等效强度速释 剂型的平均(：_的至少约80%。7. 如权利要求1所述的方法，其中所述控释药物剂型具有的平均Cniax为等效强度速释 剂型的平均(：_的至少约90%。8. 如权利要求1所述的方法，其中所述控释药物剂型具有的平均Cniax为等效强度速释 剂型的平均(：_的至少约95%。9. 如权利要求1所述的方法，其中所述控释药物剂型具有的平均Cniax为等效强度速释 剂型的平均(：_的至少约98%。10. 如权利要求1所述的方法，其中所述控释药物剂型具有的平均Cniax为等效强度速释 剂型的平均(：_的至少约100%。11. 如权利要求1所述的方法，其中所述控释药物剂型具有的平均Cniax为等效强度速释 剂型的平均(：_的至少约105%。12. 治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用包含多西环素的控 释剂型，其中所述剂型具有的t_是等效强度速释剂型的t_的至少约1. 15倍。13. 如权利要求12所述的方法，其中所述剂型具有的t_是等效强度速释剂型的t_ 的至少约1. 2倍。14. 如权利要求12所述的方法，其中所述剂型具有的t_是等效强度速释剂型的t_ 的至少约1. 5倍。15. 如权利要求12所述的方法，其中所述剂型具有的t_是等效强度速释剂型的t_ 的至少约1. 7倍。16. 治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用包含多西环素的控 释药物剂型，其中剂型具有体外溶出曲线，使得存在于剂型中的总多西环素的至少约10% 到25%在1小时内被释放、或者总多西环素的至少约25%到50%在4小时内被释放、或者 总多西环素的至少约大于90%在10小时内被释放，其中释放曲线使用0.INHCl以IOOrpm 在USP篮装置中测定。17. 治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，所述 控释药物剂型包含控释多西环素层、可膨胀和/或浮动层、可扩展多孔包衣、可选地密封包 衣、以及速释多西环素外包衣。18. 如权利要求17所述的方法，其中所述控释多西环素层可包括第一量的多西环素， 且速释多西环素层可包括第二量的多西环素。19. 如权利要求18所述的方法，其中第一量的多西环素为基于剂型总重量的从约5重 量％到约15重量％的多西环素。20. 如权利要求19所述的方法，其中第二量的多西环素为基于剂型总重量的从约0. 5 重量％到约3. 2重量％的多西环素。21. 治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，所述 控释药物剂型包含可膨胀控释药芯、可渗透/可扩展多孔包衣、以及速释多西环素外包衣。22. 如权利要求21所述的方法，其中可膨胀控释药芯包含基于剂型总重量的从约5重 量％到约15重量％的多西环素。23. 如权利要求22所述的方法，其中速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量的从约 〇. 5重量％到约3. 2重量％的多西环素。24. 治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，所述 控释药物剂型包含控释层、惰性可膨胀/生物粘附层、以及速释多西环素外包衣。25. 如权利要求24所述的方法，其中控释层包含基于剂型总重量的从约5重量％到约 15重量％的多西环素。26. 如权利要求25所述的方法，其中速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量的从约 〇. 5重量％到约3. 2重量％的多西环素。27. 治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，所述 控释药物剂型包含多西环素并具有口服施用给进食状态患者后测量的约400到约1400ng/ ml范围的平均Cniax。28. 治疗痤疮、酒渣鼻、或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控释药物剂型，所 述控释药物剂型包含多西环素并具有血浆浓度对时间曲线下的面积，所述面积选自从约 13, 000 到约 21，000ng/ml/h(0-48 小时）、从约 15, 000 到约 19, 000ng/ml/h(0-48 小时）、约 23, 000 到约 37, 000ng/ml/h(0-96 小时）、和约 26, 000 到约 33, 000ng/ml/h(0-96 小时），每 个按单剂量剂型口服施用给进食状态患者后测量。29. 控释药物剂型，包含控释多西环素层、可膨胀和/或浮动层、可扩展多孔包衣、可选 地密封包衣、以及速释多西环素外包衣。30. 如权利要求29所述的组合物，其中控释多西环素层可包括第一量的多西环素，且 速释多西环素层可包括第二量的多西环素。31. 如权利要求30所述的组合物，其中第一量的多西环素为基于剂型总重量的从约5 重量％到约15重量％的多西环素。32. 如权利要求30所述的组合物，其中第二量的多西环素为基于剂型总重量的从约 〇. 5重量％到约3. 2重量％的多西环素。33. 控释药物剂型，包含可膨胀控释药芯、可渗透/可扩展多孔包衣、可选地密封包衣、 以及速释多西环素外包衣。34. 如权利要求33所述的组合物，其中可膨胀控释药芯包含基于剂型总重量的从约5 重量％到约15重量％的多西环素。35. 如权利要求34所述的组合物，其中速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量的从 约0. 5重量％到约3. 2重量％的多西环素。36. 控释药物剂型，包含控释层、惰性可膨胀/生物粘附层、以及速释多西环素外包衣。37. 如权利要求34所述的组合物，其中控释层包含基于剂型总重量的从约5重量％到 约15重量％的多西环素。38. 如权利要求35所述的组合物，其中速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量的从 约0. 5重量％到约3. 2重量％的多西环素。39. 控释药物剂型，所述控释药物剂型包含多西环素，并具有口服施用给进食状态患者 后测量的约400到约1400ng/ml范围的平均C_。40. 控释药物剂型，所述控释药物剂型包含多西环素，并具有血浆浓度对时间曲线下 的面积，所述面积选自从约13, 000到约21，000ng/ml/h(0-48小时）、从约15, 000到约 19, 000ng/ml/h(0-48 小时）、约 23, 000 到约 37, 000ng/ml/h(0-96 小时）、和约 26, 000 到约 33, 000ng/ml/h(0-96小时），每个按单剂量剂型口服施用给进食状态患者后测量。
【专利摘要】公开了控释药物剂型、制备该剂型的方法、以及使用该剂型治疗皮肤疾病的方法。多西环素制剂在胃肠道上部被保留并以受控方式释放。当与传统多西环素速释剂型相比时，本发明的制剂提供了增强的疗效以及降低的副作用和/或不良反应。尽管之前已经报道过缓释多西环素降低多西环素的生物利用度，现在令人惊讶的发现当以控释方式施用时，与多西环素速释剂型相比，相对口服生物利用度大于约80％，且在某些实施方式中，大于约90％口服生物可用。
【IPC分类】A61K9/52, A61K9/24, A61P17/10
【公开号】CN105188683
【申请号】CN201480026334
【发明人】萨杰夫·钱德拉, 希里什库马尔·库尔卡尼, 普拉文·梅格拉吉·布塔达, 阿施施·阿肖克劳·德斯穆克, 道格拉斯·巴坎, 米切尔·沃泽曼
【申请人】梅迪奇制药有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2014年3月4日
【公告号】CA2906378A1, EP2968179A1