，易于涂布。
[0023] 在上述技术方案实施的基础上，本发明申请人又对胶囊壳进行进一步的研究，结 果发现，当以同时含有明胶、阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、甘露醇、甘油及水的软胶囊，并且各 组分含量为明胶30%~35%、阿拉伯胶3%~7%、羟丙甲纤维素1%~3%、甘露醇2%~4%、甘 油10%~14%、水45%~48%，此时制备的软胶囊在高温高湿环境（40°C，RH75%)下放置3个 月后，软胶囊的崩解时间小于30分钟，远远优于国家药典标准，并且软胶囊性状没有改变， 无硬化、变色、漏油、变形等现象。特别的，按照明胶32%、阿拉伯胶6%、羟丙甲纤维素1.5%、 甘露醇2. 4%、甘油11. 6%、水46. 5%的组成配制的胶液，尤其适用于EPA和DHA的含量高于 90%的ω-3多不饱和脂肪酸软胶囊。
[0024] 本发明所述的软胶囊是由压制法制备，可采用常规的制备方法：将胶囊壳组分按 照比例混合后加热，抽真空、脱泡、保温配制成胶液，使用软胶囊压丸机压制时，在冷却形成 的胶皮内层涂布含大豆磷脂和中链甘油三酸酯的润滑剂，即可压制软胶囊。本发明还提供 了一种优选的高含量ω-3多不饱和脂肪酸软胶囊制备方法： (1) 将处方量的甘油和水混合均匀，70°C -80°C加热，加入甘露醇，搅匀； (2) 将明胶与阿拉伯胶加入（1)配置的溶液中，继续加热搅拌； (3 )羟丙甲纤维素加入少量热水中，溶解后加入（2 )配置的溶液中，混合均匀，继续加热 搅拌，抽真空至胶液澄清并且无气泡，40°C -60°C保温待用； (4) 将处方量的大豆磷脂切碎，加至中链甘油三酸酯中，搅拌使其溶解； (5) 将ω-3多不饱和脂肪酸和（3)配置的胶液置于软胶囊压丸机，压丸过程中将（4) 配制的润滑剂涂布于冷却形成的胶皮内层，压制软胶囊，即得。
[0025] 按照上述方法制备的软胶囊，在高温高湿环境（40°C，RH75%)下放置3个月，其崩 解时间小于20分钟，抑制明胶交联和改善崩解延迟的效果更好。
[0026] 本发明所述的崩解时间，是按照中国药典（2010版）二部附录XA项下崩解时限检 查法测定，具体方法如下： 升降式崩解仪的吊篮悬挂浸入1000 ml烧杯中，烧杯内盛有温度37°C ±1°C的水，取软 胶囊6粒，分别置于升降式崩解仪吊篮的玻璃管中，若胶囊漂浮于液面，则加挡板，启动崩 解仪进行检查，记录软胶囊完全崩解所需时间。
[0027] 本发明所述的高含量ω-3多不饱和脂肪酸，可以以游离酸形式存在，也可以以烷 酯形式（C1-C3,如甲酯、乙酯)、甘油酯形式或者磷脂等形式存在，以EPA和DHA的重量百分 含量总和计，其含量高于70%。
[0028] 本发明所述的软胶囊硬化，是指由于明胶交联导致的胶囊壳发硬的现象，这种变 化是不可逆的，并直接导致软胶囊崩解时间延长或不能崩解，而由于环境温度变低导致的 软胶囊发硬，当其置于常温环境后，硬度即可恢复，并且崩解时间不受影响，这种变化是可 逆的，这种硬化不属于本发明所述的硬化。
[0029] 对比例 对比例1
ω-3多不饱和脂肪酸经检测其EPA的含量为17%、DHA的含量为11%。
[0030] 将丁基羟基甲苯加入ω-3多不饱和脂肪酸中，搅拌使溶解； 将处方量的甘油和水混合均匀，75°C加热，加入明胶，继续加热搅拌，混合均匀，抽真空 至胶液澄清并且无气泡，50°C保温待用； 将ω-3多不饱和脂肪酸和胶液置于软胶囊压丸机，压制软胶囊，洗丸、干燥、包装即 得。
[0031] 对比例2
ω-3多不饱和脂肪酸经检测其EPA的含量为42%、DHA的含量为35%。
[0032] 按对比例1所述方法制备软胶囊。
[0033] 对比例3
ω-3多不饱和脂肪酸经检测其EPA的含量为42%、DHA的含量为35%。
[0034] 将维生素 E加入ω -3多不饱和脂肪酸中，混合均匀； 将处方量的甘油和水混合均匀，75°C加热，加入明胶，继续加热搅拌，混合均匀，抽真空 至胶液澄清并且无气泡，50°C保温待用； 将ω-3多不饱和脂肪酸和胶液置于软胶囊压丸机，压制软胶囊，洗丸、干燥、包装即 得。
[0035] 对比例4
ω-3多不饱和脂肪酸经检测其EPA的含量为42%、DHA的含量为35%。
[0036] 将处方量的甘油和水混合均匀，75°C加热，加入明胶，继续加热搅拌，加入柠檬酸， 混合均匀，抽真空至胶液澄清并且无气泡，50°C保温待用； 将ω-3多不饱和脂肪酸和胶液置于软胶囊压丸机，压制软胶囊，洗丸、干燥、包装即 得。
[0037] 对比例5
ω-3多不饱和脂肪酸经检测其EPA的含量为42%、DHA的含量为35%。
[0038] 将卵磷脂加入ω -3多不饱和脂肪酸中，搅拌使溶解； 将处方量的甘油和水混合均匀，75°C加热，加入明胶，继续加热搅拌，加入维生素 C，混 合均匀，抽真空至胶液澄清并且无气泡，50°C保温待用； 将ω-3多不饱和脂肪酸和胶液置于软胶囊压丸机，压制软胶囊，洗丸、干燥、包装即 得。
[0039] 对比例6
ω-3多不饱和脂肪酸经检测其EPA的含量为42%、DHA的含量为35%。
[0040] 将处方量的甘油和水混合均匀，75°C加热，加入明胶，继续加热搅拌，加入大豆磷 脂和PEG400,混合均匀，抽真空至胶液澄清并且无气泡，50°C保温待用； 将ω-3多不饱和脂肪酸和胶液置于软胶囊压丸机，压制软胶囊，洗丸、干燥、包装即 得。
[0041] 对比例7
ω-3多不饱和脂肪酸经检测其EPA的含量为42%、DHA的含量为35%。
[0042] 将处方量的甘油和水混合均匀，75°C加热，加入明胶，继续加热搅拌，加入阿拉伯 胶和山梨醇，混合均匀，抽真空至胶液澄清并且无气泡，50°C保温待用； 将ω-3多不饱和脂肪酸和胶液置于软胶囊压丸机，压制软胶囊，洗丸、干燥、包装即 得。
[0043] 对比例8
ω-3多不饱和脂肪酸经检测其EPA的含量为42%、DHA的含量为35%。
[0044] 将处方量的甘油和水混合均匀，75°C加热，加入明胶，继续加热搅拌，加入阿拉伯 胶和羟丙甲纤维素，混合均匀，抽真空至胶液澄清并且无气泡，50°C保温待用； 将ω-3多不饱和脂肪酸和胶液置于软胶囊压丸机，压制软胶囊，洗丸、干燥、包装即 得。
[0045] 对比例9
ω-3多不饱和脂肪酸经检测其EPA的含量为42%、DHA的含量为35%%。
[0046] 将处方量的甘油和水混合均匀，75°C加热，加入明胶，继续加热搅拌，混合均匀，抽 真空至胶液澄清并且无气泡，50°C保温待用； 将处方量的大豆磷脂切碎，加至中链甘油三酸酯中，搅拌使其溶解； 将ω-3多不饱和脂肪酸和胶液置于软胶囊压丸机，压丸过程中将润滑剂涂布于冷却 形成的胶皮内层，压制软胶囊，洗丸、干燥、包装即得。
[0047] 对比例10
ω-3多不饱和脂肪酸经检测其EPA的含量为42%、DHA的含量为35%。按照对比例9所 述方法制备软胶囊。
[0048] 对比例11
ω-3多不饱和脂肪酸经检测其EPA的含量为42%、DHA的含量为35%。按照对比例9所 述方法制备软胶囊。
[0049] 将对比例1~11制备的软胶囊进行崩解时间检测，然后置于高温高湿（40°C， RH75%)环境中，3个月时再次检测其崩解时间，并观察其性状，结果见下表：
将对比例9~11制备的软胶囊置于常温常湿（25°C，RH60%)环境中，24个月时再次检 测其崩解时间，并观察其性状，结果见下表：
对比例1~2分别在低含量和高含量的ω-3多不饱和脂肪酸中添加抗氧剂以期减缓软 胶囊内容物氧化产生大量的低分子醛，从而抑制明胶的交联老化，制备的软胶囊在高温高 湿（40°C，RH75%)环境中放置3个月后，对比例1低含量的ω-3多不饱和脂肪酸软胶囊在 50分钟崩解，而对比例2高含量的ω-3多不饱和脂肪酸软胶囊在60分钟内无法崩解；对比 例2~5分别在高含量ω-3多不饱和脂肪酸软胶囊的内容物、囊壳或内容物和囊壳中同时 添加抗氧剂，制备的软胶囊在高温高湿环境中放置3个月，其胶囊发生了严重的交联老化， 崩解时间仍不满足国家药典标准，并且胶囊呈现变硬或变色现象；对比例6~8分别在软胶 囊囊壳中添加 PEG400等添加剂、或使用阿拉伯胶替代部分明胶、或使用山梨醇、甘露醇等 增塑剂替代部分甘油，以期减缓明胶的交联程度，但3个月时的崩解时间仍不合格，对比例 5甚至出现渗漏现象；对比例9~11将溶解了大豆磷脂的中链甘油三酸酯作为润滑剂，在 压制软胶囊过程中涂布于胶皮内层，制备的软胶囊放置后崩解不合格的现象均有不同程度 的改善，当中链甘油三酸酯与大豆磷脂的重量比为1. 5:1~24:1时，制备的软胶囊放置3个 月时的崩解时间小于60分钟，满足国家药典规定的标准。
【具体实施方式】
[0050] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。
[0051