一种包含高含量ω-3多不饱和脂肪酸的软胶囊的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种软胶囊，更具体地，涉及一种包含高含量ω-3多不饱和脂肪酸的 软胶囊。
【背景技术】
[0002] ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA)，是一类对人体健康和智力发育有重大影响的生理 活性物质，其主要组分二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid, ΕΡΑ)和二十二碳六烯酸 (Docosahexaenoic acid, DHA)，具有抑制血小板凝聚、抗血栓、舒张血管、调节血脂、健脑益 智、抗癌、抗炎等多种重要的生理功能，目前，高含量EPA和/或DHA的制品已作为药品、保 健品得到广泛的应用。
[0003] ω-3多不饱和脂肪酸的制品主要是将富含EPA和/或DHA的油脂包裹在含有明 胶、甘油和水的胶囊壳中制备成软胶囊制剂，具有生物利用度高、密封安全、含量准确、外形 美观等特点，但以明胶制备成的软胶囊在贮存过程中，明胶分子中氨基酸(主要是赖氨酸和 精氨酸）所含的侧链集团，容易发生氧化或自氧化反应形成醛基，促发交联反应，引起明胶 结构中的胶原胶束发生变性，阻碍水分子进入明胶内部，使软胶囊长时间难以崩解，有效成 分难以释放，严重影响软胶囊内容物在机体内的吸收和生物利用度；除明胶氧化形成的醛 基外，ω-3多不饱和脂肪酸结构中的多不饱和双键也易发生氧化，形成大量低分子醛，ω-3 多不饱和脂肪酸的含量越高，这种氧化反应越明显，交联现象也越严重，致使产品在贮存期 内崩解时间明显延长，尤其ω-3多不饱和脂肪酸的含量高于70%以上时，制备的明胶软胶 囊其崩解时限往往不能达到国家药典规定的标准(崩解时间需小于60分钟）；此外，外界环 境对明胶交联性质也有显著性影响，高温度、高湿度或强紫外线环境均可催化明胶交联反 应发生，加快明胶交联反应速度。因此，如何制备具有良好崩解性能的高含量(此处及下文 均指EPA和DHA重量百分含量总和高于70%) ω -3多不饱和脂肪酸软胶囊，以确保有效成分 在机体内的吸收和利用，一直是该产品的研发技术热点和难点。
[0004] 为了解决高含量ω-3多不饱和脂肪酸的软胶囊制剂在贮存期内胶囊壳明胶老化 而导致软胶囊崩解时间不合格的现象，研究人员对软胶囊囊壳的配方进行了大量的研究。 CN1929824B公开了一种包含ω-3多不饱和脂肪酸的软明胶胶囊，特征在于用于制备囊壳 的明胶是由酸预处理胶原源的提取方法提取的A型明胶，该发明人声称，与由碱预处理胶 原源的提取方法提取的B型明胶制备的软胶囊相比，A型明胶交联并导致胶囊崩解迟缓的 速率更低。本发明申请人按照其专利所述方法，分别用A型明胶和B型明胶制备的胶囊壳 填充含量为84%的ω -3多不饱和脂肪酸，并在高温高湿（40°C，RH75%)环境下放置3个月 后测定其崩解时间，结果发现无论A型明胶或是B型明胶制备的软胶囊在60分钟内均不能 崩解，其交联老化现象十分严重。
[0005] CN101757632B公开了一种具有优异崩解和融变性能的软胶囊囊壳组合物，该组合 物除含有明胶、甘油和水外，还添加了醇醚类化合物如乙二醇甲醚、丙二醇单乙醚等作为助 崩剂，利用醇醚类化合物上的羟基与明胶肽链上的ε-氨基交联，从而阻缓ε-氨基被氧 化成醛，以防止肽链间进一步缩合交联，从而加快软胶囊的崩解，但醇醚类化合物多具有毒 性，如乙二醇甲醚慢性中毒会导致神经衰弱综合征、大细胞性贫血和白细胞减少，长期食用 对人体大脑、内分泌系统和免疫系统等都有不利影响。
[0006] CN1264504C公开了一种含有表面活性剂、抑菌剂和油脂的软胶囊囊壳胶状乳液， 通过形成ο/w型乳粒分割包围明胶肽链从而防止其进一步交联和凝聚，本发明申请人按照 其实施例1所述方法制备包含含量为84%的ω-3多不饱和脂肪酸软胶囊，结果发现制备的 胶状乳液极不稳定，放置48小时后容易破乳和分层，影响胶液的胶凝特性和可塑性，以此 胶液压制的软胶囊密封性较差，容易破裂和泄露，采用上述专利方法制备的软胶囊产品合 格率低，造成人力、物资的极大浪费。
[0007] 鉴于现有技术的上述原因，开发一种能够明显抑制明胶胶囊交联老化现象、长期 具有良好崩解性能的高含量ω-3多不饱和脂肪酸软胶囊是十分必要的，所述软胶囊长期 放置后其崩解时间能够满足、或进一步的明显优于国家药典规定的标准，并且制作的胶液 稳定性好，产品合格率高，安全性好。
【发明内容】
[0008] 为了获得长期具有良好崩解性能的高含量ω-3多不饱和脂肪酸软胶囊，本发明 提供了以下技术方案： 本发明提供了一种包含高含量ω-3多不饱和脂肪酸的软胶囊，ω-3多不饱和脂肪酸 中EPA和DHA的重量百分含量总和高于70%，其胶囊壳内层涂布了一层由中链甘油三酸酯和 大豆磷脂组成的润滑剂。
[0009] 所述的中链甘油三酸酯与大豆磷脂的重量比为1.5:1~24:1，优选为1.8:1飞：1， 最优选为2.33:1。
[0010] 所述软胶囊的胶囊壳含有明胶、阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、甘露醇、甘油和水。
[0011] 所述软胶囊的胶囊壳由含有如下组分的胶液制成：
[0012] 所述明胶为A型明胶或者B型明胶。
[0013] 所述胶囊壳中还可以含有遮光剂、抗氧剂和着色剂。
[0014] 所述遮光剂可以是二氧化钛。
[0015] 所述抗氧剂可以是甘氨酸、焦亚硫酸钠。
[0016] 所述着色剂可以是氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁橙。
[0017] 所述软胶囊的胶囊壳可以由如下组分的胶液制成：
[0018] 所述软胶囊的制备方法为： (1) 将处方量的甘油和水混合均匀，70°C -80°C加热，加入甘露醇，搅匀； (2) 将明胶与阿拉伯胶加入1)配置的溶液中，继续加热搅拌； (3 )羟丙甲纤维素加入少量热水中，溶解后加入（2 )配置的溶液中，混合均匀，继续加热 搅拌，抽真空至胶液澄清并且无气泡，40°C -60°C保温待用； (4) 将处方量的大豆磷脂切碎，加至中链甘油三酸酯中，搅拌使其溶解； (5) 将ω-3多不饱和脂肪酸和（3)配置的胶液置于软胶囊压丸机，压丸过程中将（4) 配制的润滑剂涂布于冷却形成的胶皮内层，压制软胶囊，即得。
[0019] 为了减缓高含量ω-3多不饱和脂肪酸软胶囊放置或贮藏期间明胶交联的发生， 本发明申请人分别对胶囊内容物和胶囊壳的组成进行了研究。如在含量为77%的ω-3多 不饱和脂肪酸中加入抗氧剂，如丁基羟基甲苯（ΒΗΤ)、丁基羟基茴香醚（BHA)、L-抗坏血酸 棕榈酸酯、维生素 Ε、茶多酚、卵磷脂等的一种或多种，以减缓ω-3多不饱和脂肪酸的氧化， 减少内容物低分子醛的产生，以期减缓明胶的交联作用。本发明申请人将上述方法制备的 软胶囊包装后置于高温高湿（40°C，RH75%)环境中，3个月时检测其崩解时间，结果上述软 胶囊在60分钟内均无法崩解。
[0020] 本发明申请人又尝试在胶囊壳中添加抗氧剂，如Na2S03、NaHS0 3、维生素 C、柠檬酸、 L-半胱氨酸、甘氨酸、EDTA-2Na等中的一种或多种，以减缓明胶自身的氧化反应，延缓胶囊 壳交联老化，实验发现，上述在胶囊壳中添加了抗氧剂的软胶囊，在高温高湿（40°C，RH75%) 环境中放置3个月后，仍无法在60分钟内发生崩解，并且加入L-半胱氨酸或柠檬酸的胶囊 壳由黄色变成桔黄色，且加入L-半胱氨酸的胶囊壳发出轻微的臭味，影响了软胶囊的外观 和品质。
[0021] 本发明申请人又参考文献方法，在胶囊壳中添加 CaC03、PEG400、富马酸、水解蛋 白、山梨醇、丙二醇、羟丙甲纤维素、大豆磷脂等中的一种或多种成分，或者以酰化明胶、植 物胶(如瓜尔胶、卡拉胶、黄原胶、魔芋胶)、高分子聚合物(如乙烯酯聚二醇接枝共聚物、聚 乙烯醇）中的一种或多种（复配）替代明胶，但上述方法制备的高含量ω-3多不饱和脂肪 酸软胶囊，由于全部或部分替代明胶导致胶体的性能发生改变，有些在高温高湿（40°C， RH75%)环境中放置3个月出现胶囊涨大、变形的情况，如添加了丙二醇、PEG400的软胶囊； 有些则出现胶囊硬化或渗漏，如以酰化明胶、聚乙烯醇替代明胶制备的软胶囊，并且上述胶 囊放置之后，其由于严重的明胶交联作用导致60分钟无法崩解的现象仍然没有改善。
[0022] 本发明申请人经过大量的实验偶尔发现，虽然在胶囊壳中加入大豆磷脂并不能显 著改变其崩解延迟的现象，但将大豆磷脂溶解于中链甘油三酸酯中，将其调配成润滑剂涂 布于压制的胶皮内层，却能起到意想不到的延缓交联的效果，按此方法制备的高含量ω-3 多不饱和脂肪酸软胶囊，明胶交联作用能够得到有效的抑制，尤其当中链甘油三酸酯和大 豆磷脂的重量比为1. 8 :1~6 :1时，制备的胶囊在高温高湿（40°C，RH75%)下放置至3个月， 崩解时间小于50分钟，并且将所述软胶囊在常温常湿（25°C，RH60%)下长期放置24个月，崩 解时间仍小于50分钟，能够满足国家药典制定的标准，并且软胶囊性状完好，没有出现硬 化、变色、漏油、变形等现象；更优选的，当中链甘油三酸酯和大豆磷脂的重量为2. 33:1时， 配制的润滑剂粘附力和流动性最好