一种对乙酰氨基酚掩味颗粒及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种对乙酰氨基酚制剂，具体地说，提供了一种新型的对乙酰氨基酚掩味颗粒，是无水吞服颗粒剂，由对乙酰氨基酚经包制掩味层和隔离层之后再混合矫味辅料组合物制得而成。相比较于现有技术，其突出技术效果在于，除了有效掩盖对乙酰氨基酚本身苦异味，具有良好口感和服药依从性外，令人意外的是，具有无水口服的技术效果，打破常规颗粒剂用药需要用水进行顺服，提高用药方便性和患者服药的依从性，增加了患者的适应人群，有助于提高患者特别是儿童用药的依从性。
【专利说明】
一种对乙酿氨基酚掩味颗粒及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种对乙酰氨基酚新制剂，具体地说，提供了一种新型的对乙酰氨基 酚掩味颗粒，是无水吞服颗粒剂。属于药物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 对乙酰氨基酚化学名称为N- (4-羟苯基）乙酰胺，分子式C8H9N02、结构式
通常为白色结晶性粉末，有解热镇痛作用，用于感冒发烧、关节痛、神经 痛、偏头痛、癌痛及手术后止痛等。口服易吸收，血药浓度〇. 5~lh达峰值，在体内95%与葡 萄糖醛酸或硫酸结合而失活，5%经羟化转化为对肝脏有毒性的代谢物，均从尿中排出。血浆 蛋白结合率为25%。90%~95%在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。中 间代谢产物对肝脏有毒性作用。半衰期一般为1~4小时(平均为2小时)，肾功能不全时 不变，但在某些肝病患者可能延长，老年人和新生儿可有所延长，而小儿则有所缩短。本品 主要以葡萄糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24小时内约有3%以原形随尿排出。
[0003] 201210138734. 7公布了一种对乙酰氨基酸干混悬剂的制备方法，原料为对乙酰氨 基酚，辅料包括预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、崩解剂、羟丙甲纤维素、黄原胶、甜菊糖、麦力甜、牛 奶香精、羟丙纤维素。制备方法如下：将对乙酰氨基酚进行微粉化处理，加入稀释剂、崩解 剂、助悬剂、甜味剂、苦味阻滞剂、香精与粘合剂溶液搅拌制备软材，再采用筛网过筛制得颗 粒，然后干燥，制得干混悬剂颗粒，本发明人发现，采用此种技术制备的对乙酰氨基酚干混 悬颗粒，由于对乙酰氨基酚没有进行掩味包衣，依旧留有药物原有的异味，患者服药依从性 降低，服用前要配成糖浆，服用方便性大大降低。
[0004] 现有技术中口服对乙酰氨基酚掩味颗粒，服用时需要用水帮助药物进行顺服，不 利于或者限制了不便用水顺服患者使用，而且由于对乙酰氨基酚存在苦异味，大大影响了 患者特别是儿童患者的服药依从性。
【发明内容】
[0005] 为克服现有技术缺陷，本发明提供一种新型的对乙酰氨基酚掩味颗粒，不仅有效 掩盖药物本身的苦异味，具有良好口感，而且令人意外的是，具有顺滑口感，利于无水口服。
[0006] 本发明技术方案如下： 本发明提供了一种对乙酰氨基酚掩味颗粒，由对乙酰氨基酚原料或其经常规方法制成 的微丸作为母核，在母核上依次包制掩味层和隔离层而制备的颗粒，并将颗粒外混矫味辅 料组合物制备而成，其特征在于，所述掩味层由丙烯酸树脂类聚合物和任选存在的表面活 性剂、抗粘剂、遮光剂和/或消泡剂组成，所述隔离层由羟丙甲纤维素和任选存在的增塑剂 和/或抗粘剂组成，所述矫味辅料组合物由山梨糖醇和任选存在的助流剂、顺滑剂、甜味剂 和/或香精组成。
[0007] 上述所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中： 所述丙烯酸树脂类聚合物选自尤特奇E100、尤特奇ΕΡ0、尤特奇L30D-55中一种或以 上； 所述抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、硬脂酸中一种或以上； 所述表面活性剂选自十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠中一种或以上； 所述遮光剂为二氧化钛； 所述消泡剂选自二甲基硅油、西甲硅油中的一种或以上； 所述羟丙甲纤维素选自粘度级别介于3mPa · s至50mPa · s的一种或以上； 所述增塑剂选自蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、吐温80、柠檬酸三乙酯、丙二醇 中的一种或以上； 所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中一种或以上； 所述顺滑剂选自羧甲基纤维素钠、卡波姆中一种或以上； 所述甜味剂选自蔗糖、甘露醇、麦芽糖、木糖醇、三氯蔗糖、阿斯帕甜、安赛蜜、甜蜜素中 一种或以上； 所述香精选自香草香精、甜橙香精、水果香精中的一种或以上。
[0008] 其中，上述所述的尤特奇E100、尤特奇ΕΡ0、尤特奇L30D-55,均为已经商用的药学 辅料。例如，尤特奇ΕΡ0,是丙烯酸树脂类聚合物，化学组成由甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸 二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯按照（1:2:1)共聚合而成，商品来源为赢创德固赛。
[0009] 其中，上述所述的羟丙甲纤维素603,是纤维素衍生物，主要包含甲氧基和羟丙基， 粘度级别约6mPa · s，商品来源为信越化学工业株式会社。
[0010] 其中，上述所述的山梨醇是一种D-葡萄糖醇，它是甘露醇的同分异构体，商品来 源为广西南宁化学制药有限责任公司。
[0011] 优选地，上述所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中所述掩味层由优特奇EPOdfS 粉、十-烷基硫酸纳、硬脂酸、-氧化钦和-甲基5圭油制成。
[0012] 优选地，上述所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中所述隔离层由羟丙甲纤维素 603、聚乙二醇6000和滑石粉制成。
[0013] 优选地，上述所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中所述矫味颗粒由山梨糖醇、滑石 粉、羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖、香草香精、甜橙香精和硬脂酸镁制成。
[0014] 优选地，上述所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中按占颗粒的重量百分比计算，对 乙酰氨基酚为1.0%~83. 3%，掩味层为0.5%~50. 0%，隔离层为0.1 %~30. 0%，矫 味辅料组合物为3. 3 %~86. 0 %。
[0015] 优选地，上述所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中按掩味层的重量百分比计算，所 述掩味层中含尤特奇EPO为10%~70. 0%，滑石粉为10. 0%~80. 0%。
[0016] 优选地，上述所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中按隔离层的重量百分比计算，所 述隔离层中含羟丙甲纤维素603为10%~100%。
[0017] 优选地，上述所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中按矫味辅料组合物的重量百分 比计算，所述矫味辅料组合物中含山梨糖醇为10 %~100%。
[0018] 更优选地，上述所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中按颗粒的重量百分比计算，对 乙酰氨基酚为16. 8%~46. 8%，掩味层为1.7%~15. 7%，隔离层为0.4%~5.0%，矫 味辅料组合物为40. 6 %~80. 6 %。
[0019] 更优选地，上述所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中按掩味层的重量百分比计算， 所述掩味层中含尤特奇EPO为30%~50%，滑石粉为37. 8%~57. 8%。
[0020] 更优选地，上述所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中按隔离层的重量百分比计算， 所述隔离层中含羟丙甲纤维素603为69. 1%~79. 1%。
[0021] 更优选地，上述所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中按矫味辅料组合物的重量百 分比计算，所述矫味辅料组合物中含山梨糖醇为60. 0%~96. 0%。
[0022] 本发明上述所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中掩味层、隔离层包制，可以采用本 领域中常规的包衣工艺技术，例如流化床包衣技术。优选掩味层包衣过程中控制物料温度 为30 ±5°C，隔离层包衣过程控制物料温度为40 ±5°C。
[0023] 作为本发明最佳实施方式之一，上述所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中每制剂 单位中,含如下组分： 对乙酰氨基酚：250.0 mg ; 掩味层：尤特奇EPO 20.0 mg，滑石粉24.0 mg，十二烷基硫酸钠2.0 mg，硬脂酸3.0 mg， 二氧化钛I. 2 mg，二甲基硅油0. 3 mg ; 隔离层：羟丙甲纤维素603 6. Omg，聚乙二醇6000 0. 3mg，滑石粉I. 8mg ; 矫味辅料组合物：山梨糖醇600. 0 mg,羧甲基纤维素钠3.0 mg,三氯鹿糖3.0 mg,香草 香精5. 0 mg，甜橙香精10. 0 mg，滑石粉10. 0 mg，硬脂酸镁3. 0 mg。
[0024] 作为本发明另一目的，还提供上述所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒的制备方法，其 包括如下步骤： (1) 包制掩味层：将掩味层物料以纯化水为溶剂制成掩味层包衣溶液，采用流化床对对 乙酰氨基酚进行掩味层包衣，制得包衣微丸； (2) 包制隔离层：将隔离层物料以纯化水为溶剂制成隔离层包衣溶液，采用流化床对步 骤（1)制得的包衣微丸进行隔离层包衣，制得包衣微丸； (3) 混合矫味辅料组合物：将步骤（2)制得的包衣微丸和所述矫味辅料组合物进行混 匀，即得终产品对乙酰氨基酚掩味颗粒。
[0025] 本发明所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，相比较于现有技术，其突出技术效果在于， 除了有效掩盖对乙酰氨基酚本身苦异味，具有良好口感和服药依从性外，令人意外的是，具 有无水口服的技术效果，打破常规颗粒剂用药需要用水进行顺服，提高用药方便性和患者 服药的依从性，增加了患者的适应人群，有助于提高患者特别是儿童用药的依从性。此外， 本发明的对乙酰氨基酚掩味颗粒，掩味层和隔离层均未影响制剂的起效时间及药物吸收， 药物在胃肠系统可以快速释药从而达到速释制剂的同类药效。
【具体实施方式】
[0026] 为进一步助于解释或者说明本
【发明内容】
，提供以下优选实施例，但其不构成对本 发明保护范围的限制。
[0027] 实施例1 :对乙酰氨基酚掩味颗粒 单位制剂的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其处方组成如下： 制备工艺描述：
采用流化床对对乙酰氨基酚进行包衣，分别包制掩味层和隔离层，之后再混合矫味辅 料组合物。具体如下： (1)掩味层溶液的配制和包制掩味层 首先将十二烷基硫酸钠溶于200.0 mg的纯化水中，在高速分散的状态下加入硬脂酸， 分散至溶解状态，在分散的状态下加入尤特奇EPO,分散至没有固体物漂浮在表面上，之后 加入二氧化钛、滑石粉、二甲基硅油分散30min后形成均匀的分散体，包衣前采用0. 5_筛 网进行过滤，作为掩味层包衣溶液。采用流化床对对乙酰氨基酚进行包衣，制得包制掩味层 的微丸。包衣过程中控制物料温度为30±5°C。
[0028] (2)隔离层溶液的配制和包制隔离层 取112. Omg的纯化水为溶剂，在搅拌的状态下，加入羟丙甲纤维素603、聚乙二醇 6000,搅拌至溶解状态，之后加入滑石粉，形成最终溶液，作为隔离层包衣溶液。采用流化床 对上述制得包制掩味层的微丸进行包衣，制得包衣微丸。隔离层包衣过程控制物料温度为 40±5°C。
[0029] ( 3 )混合矫味辅料组合物 将上述步骤（2 )所制得的包衣微丸，与所述矫味辅料组合物混合均匀，即制得终产品对 乙酰氨基酚掩味颗粒。
[0030] 制剂效果评价：溶出度、口感、无水吞服效果 溶出度取本品，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录X C第二法)，以稀 盐酸24ml加水至1000 ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液 l〇ml，滤过，精密量取续滤液适量，用0. 04%氢氧化钠溶液稀释制成每1ml中含对乙酰氨基 酚约8 μ g的溶液，照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2010年版二部附录IV A)，在257nm 的波长处测定吸光度。另取对乙酰氨基酚对照品适量，精密称定，用0. 04%氢氧化钠溶液溶 解并定量稀释制成每1ml中约含Sug的溶液，作为对照品溶液。同法测定。
[0031] pH6. 8介质：磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾3. 4g和无水磷酸氢二钠3. 55g，加水适量 溶解并定容至1000ml，在稀释一倍，即得。） 上述制得的对乙酰氨基酚掩味颗粒样品在PH6. 8介质中释放度数据如下：
口腔中唾液的pH环境与pH6. 8介质相似，为模拟药物在口腔中的释药情况，以pH6. 8 缓冲盐检测药物的释放度，通过结果得出5min药物释放18. 6%，并且寻找20位健康状态良 好的志愿者对药物进行试验得出，药物在口腔内5min均没有尝到苦味或异味，服药后均反 应口腔内有凉爽轻快的感觉，由此说明达到了掩盖药物不良味道的功效。
[0032] 无水吞服效果：20位志愿者口腔给药后，在无水顺咽的状态下，18位在Imin之内 可以顺利的进行吞咽，另外2位在I. 5min完成吞咽给药，有此说明药物在接触唾液后达到 了一定的顺滑效果，吞咽效果满足药物质量要求。
[0033] 实施例2 :对乙酰氨基酚掩味颗粒 1、处方组成和配制
2、掩味层溶液的配制 首先将十二烷基硫酸钠溶于纯化水中，在高速分散的状态下加入硬脂酸，分散至溶解 状态，在分散的状态下加入尤特奇EPO,分散至没有固体物漂浮在表面上，之后加入二氧化 钛、滑石粉、二甲基硅油分散30min后形成均匀的分散体，包衣前采用0. 5_筛网进行过滤。
[0034] 3、隔离层溶液的配制： 纯化水在搅拌的状态下，加入羟丙甲纤维素603、聚乙二醇6000,搅拌至溶解状态，之 后加入滑石粉，形成最终溶液。
[0035] 4、掩味层包衣参数列表：
采用流化床对对乙酰氨基酚进行包衣，分别包制掩味层和隔离层，之后再混合矫味辅 料组合物。
[0036] 6、矫味辅料组合物的混合： 将上述制得的依次包制了掩味层和隔离层的对乙酰氨基酚包衣微丸与矫味辅料组合 物进行混合，即得终产品对乙酰氨基酚掩味颗粒。
[0037] 制剂效果评价：溶出度、口感、无水吞服效果 溶出度取本品，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录X C第二法)，以稀 盐酸24ml加水至1000 ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液 l〇ml，滤过，精密量取续滤液适量，用0. 04%氢氧化钠溶液稀释制成每1ml中含对乙酰氨基 酚约8 μ g的溶液，照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2010年版二部附录IV A)，在257nm 的波长处测定吸光度。另取对乙酰氨基酚对照品适量，精密称定，用0. 04%氢氧化钠溶液溶 解并定量稀释制成每1ml中约含Sug的溶液，作为对照品溶液。同法测定。
[0038] pH4. 0介质：乙酸盐缓冲液【0· 05mol/L乙酸-〇· 05mol/L乙酸钠（16. 4:3. 6)】。
[0039] pH6. 0介质：参考《美国药典》缓冲液配制，磷酸二氢钾6. 805g和氢氧化钠0. 224g， 加水适量溶解并定容至1000ml。
[0040] pH6. 8介质：磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾3. 4g和无水磷酸氢二钠3. 55g，加水适量 溶解并定容至1000ml，在稀释一倍，即得。）。
[0041] 测定结果：20141002样品检测结果如下：
口腔中唾液的pH环境与pH6. 8介质相似，为模拟药物在口腔中的释药情况，以pH6. 8 缓冲盐检测药物的释放度，通过结果得出5min药物释放20. 9%，并且寻找20位健康状态良 好的志愿者对药物进行试验得出，药物在口腔内5min均没有尝到苦味或异味，服药后均反 应口腔内有凉爽轻快的感觉，由此说明达到了掩盖药物不良味道的功效。
[0042] 无水吞服效果：20位志愿者口腔给药后，在无水顺咽的状态下，20位在Imin之内 可以顺利的进行吞咽，有此说明药物在接触唾液后达到了一定的顺滑效果，吞咽效果满足 药物质量要求。
[0043] 通过检测结果得出，本发明的对乙酰氨基酚掩味颗粒在酸性条件下快速释药，满 足了产品的质量要求。
【主权项】
1. 一种对乙酰氨基酚掩味颗粒，由对乙酰氨基酚原料或其经常规方法制成的微丸作 为母核，在母核上依次包制掩味层和隔离层而制备的颗粒，并将颗粒外混矫味辅料组合物 制备而成，其特征在于，所述掩味层由丙烯酸树脂类聚合物和任选存在的表面活性剂、抗粘 剂、遮光剂和/或消泡剂组成，所述隔离层由羟丙甲纤维素和任选存在的增塑剂和/或抗粘 剂组成，所述矫味辅料组合物由山梨糖醇和任选存在的助流剂、顺滑剂、甜味剂和/或香精 组成。2. 根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中： 所述丙烯酸树脂类聚合物选自尤特奇E100、尤特奇EPO、尤特奇L30D-55中一种或以 上； 所述抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、硬脂酸中一种或以上； 所述表面活性剂选自十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠中一种或以上； 所述遮光剂为二氧化钛； 所述消泡剂选自二甲基硅油、西甲硅油中的一种或以上； 所述羟丙甲纤维素选自粘度级别介于3mPa*s至50mPa*s的一种或以上； 所述增塑剂选自蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、吐温80、柠檬酸三乙酯、丙二醇 中的一种或以上； 所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中一种或以上； 所述顺滑剂选自羧甲基纤维素钠、卡波姆中一种或以上； 所述甜味剂选自蔗糖、甘露醇、麦芽糖、木糖醇、三氯蔗糖、阿斯帕甜、安赛蜜、甜蜜素中 一种或以上； 所述香精选自香草香精、甜橙香精、水果香精中的一种或以上。3. 根据权利要求1 一 2所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中所述掩味层由优特奇EPO、 滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、二氧化钛和二甲基硅油组成。4. 根据权利要求1 一 3所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中所述隔离层由羟丙甲纤维 素603、聚乙二醇6000和滑石粉组成。5. 根据权利要求1 一 4所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中所述矫味辅料组合物由山 梨糖醇、滑石粉、羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖、香草香精、甜橙香精和硬脂酸镁组成。6. 根据权利要求1 一 5所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中按占颗粒的重量百分比 计算，对乙酰氨基酚为1.0%~83. 3%，掩味层为0.5%~50. 0%，隔离层为0.1 %~ 30. 0 %，矫味辅料组合物为3. 3 %~86. 0 %。7. 根据权利要求1 一 6所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中按掩味层的重量百分比计 算，所述掩味层中含尤特奇EPO为10%~70. 0%，滑石粉为10. 0%~80. 0%。8. 根据权利要求1 一 7所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中按隔离层的重量百分比计 算，所述隔离层中含羟丙甲纤维素603为10%~100%。9. 根据权利要求1 一 8所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中按矫味辅料组合物的重量 百分比计算，所述矫味辅料组合物中含山梨糖醇为10%~100%。10. 根据权利要求1 一 9所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒，其中每制剂单位中，含如下组 分： 对乙酰氨基酚：250.0 mg ; 掩味层：尤特奇EP0 20.0mg，滑石粉24.0mg，十二烷基硫酸钠2.0mg，硬脂酸3.0mg， 二氧化钛1. 2 mg，二甲基硅油0. 3 mg ; 隔离层：羟丙甲纤维素603 6. Omg，聚乙二醇6000 0. 3mg，滑石粉1. 8mg ; 矫味辅料组合物：山梨糖醇600. 0 mg,羧甲基纤维素钠3.0 mg,三氯鹿糖3.0 mg,香草 香精5. 0 mg，甜橙香精10. 0 mg，滑石粉10. 0 mg，硬脂酸镁3. 0 mg。11. 一种制备权利要求1 一 10所述的对乙酰氨基酚掩味颗粒的方法，其包括如下步 骤： (1) 包制掩味层：将掩味层物料以纯化水为溶剂制成掩味层包衣溶液，采用流化床对对 乙酰氨基酚进行掩味层包衣，制得包衣微丸； (2) 包制隔离层：将隔离层物料以纯化水为溶剂制成隔离层包衣溶液，采用流化床对步 骤（1)制得的包衣微丸进行隔离层包衣，制得包衣微丸； (3) 混合矫味物料：将步骤（2)制得的包衣微丸和所述矫味辅料组合物进行混匀，即得 终产品对乙酰氨基酚掩味颗粒。
【文档编号】A61K31/167GK105982859SQ201510045401
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年1月29日
【发明人】王锦刚, 蒋海松, 朱德志, 朱广辉
【申请人】北京科信必成医药科技发展有限公司