潮霉素衍生物的制作方法

文档序号：3534517阅读：735来源：国知局

专利名称：潮霉素衍生物的制作方法
背景技术：
本发明涉及可在哺乳动物包括人以及鱼类和鸟类中用作抗菌剂和抗原生动物剂的新的潮霉素衍生物。本发明还涉及含有所述新化合物的药物组合物，以及治疗哺乳动物、鱼类和鸟类中细菌和原生动物感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物、鱼类和鸟类施用本发明新化合物。
潮霉素A是发酵产生的天然产物，其首先是在1953年从吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)中分离出来的。作为抗生素，潮霉素A具有抗人病原体的活性，并且据报道在体外能有效地抗引起猪痢疾的猪痢疾小蛇菌(猪痢疾密螺旋体)(Serpulina(Treponema)hyodysenteriae)。有几篇参考文献涉及潮霉素A的半合成修饰，包括下述文献将潮霉素A的5″酮衍生成2，4-二硝基苯腙可参见K.Isono等人，J.Antibiotics 1957，10，21，和R.L.Mann与D.O.Woolf，J.Amer Chem.Soc.1957，79，120。K.Isono等人，出处同上涉及在5″的缩氨基硫脲；将潮霉素A的5″酮还原成5″醇可参见R.L.Mann和D.O.Woolf，出处同上，以及S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，533和S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，295；呋喃糖类似物参见B.H.Jaynes等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，1531，和B.H.Jaynes等人，J.Antibiot.1992，45，1705；芳环类似物参见S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，289，和C.B.Cooper等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，1747；烯酰胺类似物参见S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，533；氨基环醇类似物参见S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，1015，和S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，1043。本发明潮霉素A衍生物具有抗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌以及原生动物的广谱活性。在1999年9月14日出版的WO 99/012941涉及通过联合施用潮霉素和/或表潮霉素(epihygromycin)与吡啶酮羧酸抗菌化合物例如托舒沙星、萘啶酮酸、吡咯酸西诺沙星和/或依诺沙星来治疗细菌感染。美国临时专利申请60/110,618(于1998年12月2日提交)、美国专利申请09/380,718(于1999年4月8日提交)、和PCT国际专利申请PCT/IB99/00795(于1999年5月13日)中描述了和要求保护潮霉素衍生物。将上述美国和PCT申请全文引入本发明以作参考。
发明概述本发明涉及下式化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中X是H、F、OH、或NH2；Y是O或CH2；Z1是R3，且Z2是OR13；或者Z1是H，且Z2是R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、或F；或者Z1和Z2一起形成＝O或＝NOR3；W1是R3，且W2是OR13；或者W1是H，且W2是R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、或F；或者W1和W2-起形成＝O或＝NOR3；V是下式所示基团或者V是R3OC(O)-、R3R4NC(O)-或R3O(R4)NC(O)-，其中R3和R4可任选一起形成4-10元杂环基，所述杂环基可任选被1-3个R6取代；或者V是下式所示基团或者V是下式所示基团其中既包括E异构体，也包括Z异构体；或者V是碳连接的4-10元杂环基，所述杂环基可任选被1-3个R6取代；R1是H，且R2是-NR3R4、-NR4C(O)R3、-OC(O)NR3R4或-OR3；或者R1和R2一起形成O、＝N-OR3、或＝C(R5)X1-X2-R8，其中X1是-CR9R10-，且X2选自-CR9R10-、其中n是0-2的整数的-S(O)n-、-NR9-、和O；当X2是-NR9-时，R8和R9可一起形成5-12元杂环基，所述杂环基可任选被1-3个R6取代；或者X1和X2独立地或一起代表一个键，条件是如果X1是一个键，则X2是一个键或-CR9R10-；每个R3独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CR9R10)t(C3-C10环烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-5的整数，所述烷基、烯基和炔基任选含有1或2个选自O、其中j为0-2的整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团，条件是两个O原子、两个S原子、或者O和S原子彼此不直接连接，并且条件是O原子、S原子或N原子不直接连接到三键或非芳族双键上；所述环烷基、芳基和杂环基团R3可任选与苯环、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合，基团R3的-(CR9R10)t-部分可任选包含碳-碳双键或三键，其中t是2-5的整数；除氢之外、包括任何任选的稠合环在内的上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接，除非R3是H；每个R4独立地选自H或C1-C10烷基；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任选被1或2个R6取代；每个R6独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、氧代基(oxo)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR9C(O)OR11、-OC(O)R7、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整数，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-OC(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-，0-4的整数；所述烷基、烯基和炔基任选含有1或2个选自O、其中j为0-2的整数的-S(O)j-、和-N(R7)-的含杂原子基团，条件是两个O原子、两个S原子、或者O和S原子彼此不直接连接，并且条件是O原子、S原子或N原子不直接连接到三键或非芳族双键上；所述环烷基、芳基和杂环基团R6可任选与C6-C10芳基、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且所述烷基、环烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的取代基取代氧代基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C10烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-4的整数；每个R7独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-4的整数；所述烷基任选含有1或2个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团，条件是两个O原子、两个S原子、或者O和S原子彼此不直接连接；所述环烷基、芳基和杂环基团R7可任选与C6-C10芳基、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且除了H以外，上述R7取代基可任选被1-5个独立地选自下列的取代基取代氧代基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基，条件是R7必须经由碳原子挂接，除非R7是H；每个R8独立地选自R3、-C(O)R3、或-C(O)NR9R3，其中R3如上所定义；每个R9和R10独立地为H或C1-C6烷基；且R11选自R7的定义中提供的除H以外的取代基；R12选自R3的定义中提供的取代基，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH；或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1和Z2都是H；并且条件是R12必须经由碳原子挂接，除非R12是H；R13如R3所定义，且R14是H或C1-C10烷基，除了当R13是H时，R14不能是H。
在第一个优选的式1化合物的实施方案中V等于并且1″中心的优选构型是潮霉素A的构型。
在第二个优选的式1化合物的实施方案中V是在上述第一个优选实施方案中指出的基团，但是R1和R2一起形成＝O或＝NOR3。
在第三个优选的式1化合物的实施方案中优选的基团如上述第二个优选实施方案所定义，但是Z1是R3，且Z2是OR13；或者Z1是H，且Z2是R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、或F；并且W1是R3，且W2是OR13；或者W1是H，且W2是R3、-NR3R4、NR3C(O)R4、或F；其中每个R3和R13独立地选自H、C1-C4烷基、-(CR9R10)t(C3-C10环烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数；所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团，并且除了H以外，上述R3和R13任选被1-5个R6取代，条件是R3和R13必须经由碳原子挂接，除非其是H；每个R4独立地为H或C1-C4烷基；每个R6独立地选自C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9；其中R7和R9是H、C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基。
R1和R2一起形成＝O或＝NOR3，其中每个R3独立地选自C1-C4烷基、C3-C8烯基、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数；所述烷基和烯基任选含有1或2个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团，条件是两个O原子、两个S原子、或者O和S原子彼此不直接连接，并且条件是O原子、S原子或N原子不直接连接到非芳族双键上；所述芳基和杂环基团R3可任选与苯环、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且包括上述任何任选的稠合环在内的上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任选被1-3个R6取代，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH；或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；每个R6独立地选自C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整数，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；并且所述烷基、环烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C4烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团；所述环烷基、芳基和杂环基团R7可任选与C6-C10芳基、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且除了H以外，上述R7取代基可任选被1-5个独立地选自下列的取代基取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基，条件是R7必须经由碳原子挂接，除非R7是H；R9和R10独立地为H、C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7。
在第四个优选的式1化合物的实施方案中优选的基团如上述第三个优选实施方案所定义，但是X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或者Z1是H，Z2是R3或F；其中R3和R13独立地为H、C1-C4烷基，并且所述烷基可任选被1-3个R6取代；其中每个R6独立地为氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中R7和R9是H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；R1和R2一起形成＝NOR3，R3是-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数；上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任选被1-3个R6取代，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；其中R6是C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；除了H以外，上述R7取代基可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每个R9和R10独立地为H或C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7。
在第五个优选的式1化合物的实施方案中优选的基团如上述第四个优选实施方案所定义，但是Z1是H，Z2是OH；或者Z1是甲基，Z2是OH；或者Z1和Z2都是H；或者Z1是H，Z2是F；W1是H，W2是OH；R1和R2一起形成＝NOR3，其中R3是-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-2的整数，且上述R3可任选被1-5个R6取代；其中R6是C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；R7独立地选自H、C1-C4烷基；除了H以外，上述R7取代基可任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代三氟甲基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、和C1-C4烷氧基；R9和R10独立地为H、C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7；R12是C1-C4烷基，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H。
在第六个优选的式1化合物的实施方案中优选的基团如上述第五个优选实施方案所定义，但是R1和R2一起形成＝NOR3，其中R3是-(CR9R10)t-苯基、和-(CR9R10)t(5-9元杂环基)，其中t是0或1，且上述R3可任选被1-5个R6取代，其中每个R6独立地为C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-1的整数；所述杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、和C1-C4烷基；每个R9和R10独立地为H或C1-C3烷基。
在第七个优选的式1化合物的实施方案中V等于且R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8，并且1″中心的优选构型是潮霉素A的构型。
在第八个优选的式1化合物的实施方案中优选的基团如上述第七个优选实施方案所定义，但是W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3、NR3R4、NR3C(O)R4、或F；Z1是R3，Z2是OR13；或者Z1是H，Z2是R3、NR3R4、NR3C(O)R4、或F；其中R3和R13独立地选自H、C1-C4烷基、-(CR9R10)t(C3-C10环烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数，所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团，并且除了H以外，上述R3和R13任选被1-5个R6取代，条件是R3和R13必须经由碳原子挂接，除非其是H；每个R4独立地为H或C1-C4烷基；每个R6独立地选自C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、和-NR7R9；其中R7和R9独立地为H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中X1是-CR9R10-，且X2选自-CR9R10-、其中n是0-2的-S(O)n-、-NR9-、和O；当X2是-NR9-时，R8和R9可一起形成5-12元杂环基，所述杂环基可任选被1-3个R6取代；X1和X2还可以独立地或一起代表一个键，条件是如果X1是一个键，则X2是一个键或-CR9R10-；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任选被1或2个R6取代；每个R8独立地选自R3、-C(O)R3、或-C(O)NR9R3，条件是N和O原子、以及N和S原子不彼此直接相连，其中每个R3独立地选自C1-C4烷基、C3-C8烯基、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数，所述烷基或烯基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团，条件是O原子、S原子或N原子不直接连接到非芳族双键上；所述芳基和杂环基团R3可任选与苯环、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且包括任何任选的上述稠合环在内的上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任选被1-3个R6取代，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；其中每个R6独立地选自C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整数，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C4烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团；所述环烷基、芳基和杂环基团R7可任选与C6-C10芳基、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；除了H以外，上述R7取代基可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基，条件是R7必须经由碳原子挂接，除非其是H；每个R9和R10独立地为H或C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7。
在第九个优选的式1化合物的实施方案中优选的基团如上述第八个优选实施方案所定义，但是X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3、NR3R4、或F；Z1是R3，Z2是OR13；或者Z1是H，Z2是R3、NR3R4、或F；其中R3和R13独立地为H或C1-C4烷基，并且所述烷基可任选被1-3个R6取代；其中每个R6独立地为氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、和-NR7R9；其中每个R7和R9独立地为H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中X1是-CR9R10-，且X2选自-CR9R10-、其中n是0-2的-S(O)n-、-NR9-、和O；当X2是-NR9-时，R8和R9可一起形成5-12元杂环基，所述杂环基可任选被1-3个R6取代；X1和X2还可以独立地或一起代表一个键，条件是如果X1是一个键，则X2是一个键或-CR9R10-；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任选被1或2个R6取代；R8是R3，其中每个R3独立地为-(CR9R10)t(C6-C10芳基)或-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数，上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任选被1-3个R6取代，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；其中每个R6独立地为C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每个R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；除了H以外，上述R7取代基可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每个R9和R10独立地为H或C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7。
在第十个优选的式1化合物的实施方案中优选的基团如上述第九个优选实施方案所定义，但是Z1是H，Z2是OH；或者Z1是甲基，Z2是OH；或者Z1是H，Z2是NH2；或者Z1和Z2都是H；或者Z1是H，Z2是F；W1是H，W2是OH；R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中X1是-CH2-，且X2选自其中n是0-2的-S(O)n-、-NR9、和O；当X2是-NR9-时，R8和R9可一起形成5-12元杂环基，所述杂环基可任选被1-3个R6取代；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任选被1或2个R6取代；R8是R3，其中R3是-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-2的整数，上述R3可任选被1-5个R6取代，其中每个R6独立地为C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-O(CH2)m(C6-C10芳基)、和-(CH2)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每个R7独立地选自H和C1-C4烷基；除了H以外，上述R7取代基可任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代氧代基、三氟甲基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、和C1-C4烷氧基；每个R9和R10独立地为H、C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7；R12是C1-C4烷基，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H。
在第十一个优选的式1化合物的实施方案中优选的基团如上述第十个优选实施方案所定义，但是R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中R5是H，X1是-CH2-，且X2是O，R8是R3，其中R3是苯基或(5-6元杂环基)；上述R8可任选被1-5个R6取代，其中每个R6独立地选自C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、和-(CH2)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-1的整数；所述杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、和C1-C4烷基。
在第十二个优选的式1化合物的实施方案中优选的基团如上述第一个优选实施方案所定义，但是R1是H，且R2是-NR3R4、-NR4C(O)R3、-OC(O)NR3R4或-OR3，且1″中心的优选构型是潮霉素A的构型。
在第十三个优选的式1化合物的实施方案中优选的基团如上述第十二个优选实施方案所定义，但是X是F、H或OH；Y是O；
W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或Z1是H，Z2是R3或F；其中每个R3和R13独立地为H或C1-C4烷基，所述烷基可任选被1-3个R6取代；其中每个R6独立地为卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中每个R7和R9独立地为H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；并且在取代基R2中，R3独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR9R10)t(C3-C10环烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数，所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团，所述环烷基、芳基和杂环基R3可任选与苯环、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且除了H以外，包括上述任何任选的稠合环在内的上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接，除非R3是H；每个R4独立地为H或C1-C6烷基；每个R6独立地为C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每个R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；除了H以外，上述R7可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每个R9和R10独立地为H、C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7；R12是C1-C4烷基，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H。
在第十四个优选的式1化合物的实施方案中V是R3OC(O)、R3R4NC(O)或R3O(R4)NC(O)，并且1″中心的优选构型是潮霉素A的构型。
在第十五个优选的式1化合物的实施方案中优选的基团如上述第十四个优选实施方案所定义，但是X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或Z1是H，Z2是R3或F；其中每个R3和R13独立地为H或C1-C4烷基，所述烷基可任选被1-3个R6取代；其中每个R6独立地为卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中每个R7和R9独立地为H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；在取代基V中，R3独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR9R10)t(C3-C10环烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数，所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团，所述环烷基、芳基和杂环基R3可任选与苯环、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且除了H以外，包括上述任何任选的稠合环在内的上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接，除非R3是H；每个R4独立地为H或C1-C6烷基；每个R6独立地为C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每个R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；除了H以外，上述R7可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每个R9和R10独立地为H、C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7。
在第十六个优选的式1化合物的实施方案中V是下式所示基团并且1″中心的优选构型是潮霉素A的构型。
在第十七个优选的式1化合物的实施方案中优选的基团如上述第十六个优选实施方案所定义，但是X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或Z1是H，Z2是R3或F；其中每个R3和R13独立地为H或C1-C4烷基，所述烷基可任选被1-3个R6取代；其中每个R6独立地为卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中每个R7和R9独立地为H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；在取代基V中，R3是C1-C6烷基；每个R13独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR9R10)t(C3-C10环烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数，所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团；所述环烷基、芳基和杂环基R3可任选与苯环、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且除了H以外，包括上述任何任选的稠合环在内的上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接，除非R3是H；每个R6独立地为C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每个R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；除了H以外，上述R7可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每个R9和R10独立地为H、或C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7。
在第十八个优选的式1化合物的实施方案中V是下式所示基团并且既包括E异构体，也包括Z异构体，并且1″中心的优选构型是潮霉素A的构型。
在第十九个优选的式1化合物的实施方案中优选的基团如上述第十八个优选实施方案所定义，但是X是F、H或OH；Y是O；R13是-(CR9R10)t(C6-C10芳基)或-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-2的整数；且上述R3可任选被1-5个R6取代；其中每个R6独立地为C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、或-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的取代基取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每个R7独立地选自H和C1-C4烷基；除了H以外，上述R7取代基可任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代三氟甲基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、和C1-C4烷氧基；每个R9和R10独立地为H或C1-C4烷基；每个R4和R14独立地选自H和C1-C4烷基；R3是C1-C4烷基，其中所述烷基可任选被1-3个R6取代；每个R6独立地选自C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整数，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C4烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；每个R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团；所述环烷基、芳基和杂环基R7可任选与C6-C10芳基、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合，并且除了H以外，上述R7取代基可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基，条件是R7必须经由碳原子挂接，除非R7是H；每个R9和R10独立地为H或C1-C4烷基。
在第二十个优选的式1化合物的实施方案中
V是碳连接的4-10元杂环基，所述杂环基可任选被1-3个R6取代，并且1″中心的优选构型是潮霉素A的构型。
特定优选的式1化合物包括下列化合物及其可药用盐、溶剂化物和前药1. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-4-羟基-5-(1-甲氧基亚氨基-2-苯氧基-乙基)-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺2. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-苄氧基亚氨基)-2-羟基-乙基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺3. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(5R-(3-氯-苯基)-2，3-二甲基-异噁唑烷-3-基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺4.(2S，3S，5S)-5-(2-氟-4-(2-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-丙烯基)-苯氧基)-3-羟基-四氢呋喃-2-甲酸苄氧基-酰胺5. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(((E)-2-氟-4-氯-苄氧基亚氨基)-甲基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺6.(2S，3S，4S，5S)-3，4-二羟基-5-(2-羟基-4-(2-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-丙烯基)-苯氧基)-四氢呋喃-2-甲酸苄氧基-酰胺7.(2S，3S，5S)-5-(2-氟-4-(2-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-丙烯基)-苯氧基)-3-羟基-四氢呋喃-2-甲酸苄基酰胺8. 3-(4-((2R，4S，5S)-5-(1-((E)-2-氟-4-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺9. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(1-((E)-2，4-二氯-苄氧基亚氨基)乙基)-3-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺10. 3-(4-((2R，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺11. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(1-((E)-3，4-二氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺12. 3-(4-((2S，5S)-5-(1-((E)-2-氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺13. 3-(4-((2R，4S，5R)-5-(1-((E)-2，4-二氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-甲氧基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺14. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-3-氨基-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
15. 3-(4-((2S，4S，5S)-5-(1-(3-氯-苄氧基)-丙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-3-(4-((2S，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺16. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基甲氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺17. 3-(4-((1R，3R，4R)-3-(1-((E)-苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基甲氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基环戊基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺18. 3-(4-((1R，3R，4R)-3-(((E)-苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基甲氧基亚氨基)-甲基)-4-羟基环戊基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺19. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-苯并[1，3)二氧杂环戊烯-5-基甲氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺20. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(((E)-苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基甲氧基亚氨基)-甲基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺21. 3-(4-((1R，2S，3R，4R)-4-(((E)-2，4-二氯-苄氧基亚氨基)-甲基)-2，3-二羟基环戊基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺22. 3-(4-((1S，3R，4R)-3-(1-((E)-2，3-二氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-环戊基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺23. 3-(4-((1R，2S，4R)-4-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-2-羟基环戊基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺24. 3-(4-((1S，3R)-3-(1-((E)-3，4-二氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-环戊基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺25. 3-(4-((1R，2S，3R，4R)-4-(1-((E)-2-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-2，3-二羟基环戊基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺26. 3-(4-((2S，3S，4S，5S)-5-(1-(3-氯-亚苄基氨基氧基)-乙基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺27. 3-(4-((2S，4S，5S)-5-(1-(1-(4-氟-苯基)-亚乙基氨基氧基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺28. 3-(4-((2S，4S，5S)-5-(1-(1-(2，4-二氯-苯基)-亚乙基氨基氧基)-乙基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
29. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(2-(2，4-二氯-苄基)-噻唑-4-基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-3-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺30. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-羟基甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺31. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-羟基甲基-(E)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺32. 3-(4-((1R，2S，3R，4S)-4-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-(E)-丙烯基)-2，3-二羟基环戊基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺33. 3-(4-(2S，3S，4S，5R)-5-(2-(2，4-二氯-苄基)-3H-咪唑-4-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺34. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺35. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(1-(N’-(2，4-二氯-亚苄基)-肼基)-乙基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺36. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(1-(N’-(2-氯-亚苄基)-肼基)-乙基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺37. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-(N’-(2-氯-5-氟-亚苄基)-肼基)-乙基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺38. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-(N’-(3-氯-亚苄基)-肼基)-乙基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺39. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺40. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((E)-2，3-二氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺41. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺42. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-苄氧基亚氨基)-丙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺43. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-((E)-1-苄氧基亚氨基-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺44. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺45. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3，4-二氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺46. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺47. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氟-4-吗啉-4-基-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺48. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺49. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺50. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺51. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((E)-2-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺52. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺53. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺54. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺55. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺56. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(E)丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺57. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
58. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-苄氧基亚氨基)-丙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺59. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-2，4-二氯-苄氧基亚氨基)-丙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺60. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺61. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，3-二氯-5-氟-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺62. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-((E)-1-苄氧基亚氨基-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺63. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-4-羟基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(E)-丙烯基)-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺64. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-4-羟基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(E)-丙烯基)-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺65. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺66. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺67. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺68. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺69. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-4-氟-苄氧基亚氨基)-丙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺70. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-丙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺71. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺72. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺73. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3，4-二氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺74. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-2，3-二氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺75. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺76. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺77. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氟-4-吗啉-4-基-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺78. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺79. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺80. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-4-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺81. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺82. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺83. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺84. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺85. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(1-((E)-2，4-二氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺86. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
87. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(1-((E)-2-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺88. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺89. 3-(4-((2S，3R，5S)-5-(1-((E)-2-氟-4-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺90. 3-(4-((2S，3R，5S)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺91. 3-(4-((2S，3R，5S)-5-(1-((E)-2-氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺92. 3-(4-((2S，3R，5S)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺93. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺94. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺95. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺96. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺97. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺98. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺99. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺100. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺101. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺102. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺103. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺104. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺105. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺106. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，3-二氯-5-氟苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺107. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺108. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-4-羟基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(Z)-丙烯基)-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺109. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-4-羟基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(Z)-丙烯基)-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺110. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺111. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺112. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺113. 3-(4-(2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺114. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氯-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺115. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
116. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺117. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺118. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺119. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(3-((E)-3-氟-4-吗啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺120. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-((E)-3-氟-4-吗啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺121. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-3-氨基-5-(1-((E)-3，4-二氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺122. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺123. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺124. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(1-((E)-2-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺125. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4S，5R)-5-(1-((E)-2-氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺126. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺127. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺128. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺129. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺130. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(5S-(3-氯-苯基)-2，3-二甲基-异噁唑烷-3-基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺131. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺132. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺133. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺134. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3，4-二氟-苄氧基亚氨基)-丙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺135. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-((Z)-1-苄氧基亚氨基-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺136. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺137. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺138. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺139. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氟-4-吗啉-4-基-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7--三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺140. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-2-氟-4-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺141. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺142. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺143. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氯-苄氧基亚氨基)-丙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺144. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氯-苄氧基亚氨基)-丙基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
145. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-苄氧基亚氨基)-丙基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺146. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-3-氯-苄氧基亚氨基)-丙基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺147. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氟-4-吗啉-4-基-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺148. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺149. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺150. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3，4-二氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺151. 3-(4-((2S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺152. 3-(4-((2S，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺153. 3-(3-氟-4-((2S，4R，5R)-4-羟基-5-(1-((E)-4-哌啶-1-基-苄氧基亚氨基)-乙基)-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺154. 3-(4-((2S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺155. 3-(3-氟-4-((2S，4R，5R)-4-羟基-5-(1-((E)-4-吗啉-4-基-苄氧基亚氨基)-乙基)-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺156. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-(4，6，7-三羟基-六氢苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺157. 3-(3-氟-4-((2S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氟-4-哌啶-1-基-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺比上述化合物更优选的另外优选的式1化合物包括下列化合物及其可药用盐、溶剂化物和前药1. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺2. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((E)-2，3-二氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺3. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺4. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-苄氧基亚氨基)-丙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺5. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-((E)-1-苄氧基亚氨基-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺6. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺7. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3，4-二氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺8. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺9. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氟-4-吗啉-4-基-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺10. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺11. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺12. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺13. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((E)-2-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺14. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺15. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺16. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺17. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺18. 3-(4-(2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺19. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺20. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-苄氧基亚氨基)-丙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺21. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-2，4-二氯-苄氧基亚氨基)-丙基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺22. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺23. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，3-二氯-5-氟-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
24. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-((E)-1-苄氧基亚氨基-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺25. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-4-羟基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(E)-丙烯基)-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺26. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-4-羟基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(E)-丙烯基)-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺27. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺28. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺29. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺30. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺31. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-4-氟-苄氧基亚氨基)-丙基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺32. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-丙基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺33. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺34. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺35. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3，4-二氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺36. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-2，3-二氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺37. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺38. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺39. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3-氟-4-吗啉-4-基-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺40. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺41. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺42. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-4-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺43. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺44. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺45. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺46. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺47. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(1-((E)-2，4-二氯苄氧基亚氨基)乙基)-3-氟四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺48. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺49. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(1-((E)-2-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺50. 3-(4-((2S，3S，5S)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺51. 3-(4-((2S，3R，5S)-5-(1-((E)-2-氟-4-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺52. 3-(4-((2S，3R，5S)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
53. 3-(4-((2S，3R，5S)-5-(1-((E)-2-氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺54. 3-(4-((2S，3R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺55. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺56. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺57. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺58. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺59. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺60. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺61. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺62. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺63. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺64. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺65. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺66. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺67. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺68. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，3-二氯-5-氟-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺69. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺70. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-4-羟基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(Z)-丙烯基)-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺71. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-4-羟基-5-(1-甲基-3-苯氧基-(Z)-丙烯基)-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺72. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺73. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺74. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺75. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺76. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氯-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺77. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺78. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺79. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺80. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺81. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(3-((E)-3-氟-4-吗啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
82. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(3-((E)-3-氟-4-吗啉-4-基-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺83. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-3-氨基-5-(1-((E)-3，4-二氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺84. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺85. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺86. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(1-((E)-2-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺87. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4S，5R)-5-(1-((E)-2-氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺88. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺89. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺90. 3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺91. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺92. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺93. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺94. 3-(4-((2S，3R，4S，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺95. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3，4-二氟-苄氧基亚氨基)-丙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺96. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-((Z)-1-苄氧基亚氨基-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺97. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺98. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺99. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺100. 3-(3-氟-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氟-4-吗啉-4-基-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺101. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-2-氟-4-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺102. 3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺103. 3-(3-氨基-4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-5-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺104. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氯-苄氧基亚氨基)-丙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺105. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氯-苄氧基亚氨基)-丙基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺106. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氯-苄氧基亚氨基)-丙基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺107. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-3-氯-苄氧基亚氨基)-丙基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺108. 3-(3-氨基-4-((2S，4S，5R)-5-(1-((Z)-3-氟-4-吗啉-4-基-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺109. 3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2，4-二氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺110. 3-(3-氨基-4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((Z)-2-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺
111. 3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-3，4-二氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺112. 3-(4-((2S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺113. 3-(4-((2S，4R，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺114. 3-(4-((2S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺115. 3-(3-氟-4-((2S，4R，5R)-4-羟基-5-(1-((E)-4-吗啉-4-基-苄氧基亚氨基)乙基)-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺116. 3-(3-氟-4-((2S，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氟-4-哌啶-1-基-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺本发明还涉及在哺乳动物、鱼类或鸟类中治疗选自细菌感染、原生动物感染、与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的病症的药物组合物，其中含有治疗有效量的式1化合物、其前药或可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及在哺乳动物、鱼类或鸟类中治疗选自细菌感染、原生动物感染、与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的病症的药物组合物，其中含有治疗有效量的式1化合物、其前药或可药用盐，和β-内酰胺类、喹诺酮类、四环素类、链霉杀阳菌素类(streptogramin)、氨基糖苷类、糖肽类、大环内酯类或噁唑烷酮类(oxazolidinone)抗生素，或能抑制细菌或原生动物流出或降解式1化合物的化合物。
本发明还涉及在哺乳动物、鱼类或鸟类中治疗选自细菌感染、原生动物感染、与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的病症的方法，包括给哺乳动物、鱼类或鸟类施用治疗有效量的式1化合物、其前药或可药用盐。
本发明还涉及在哺乳动物、鱼类或鸟类中治疗选自细菌感染、原生动物感染、与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的病症的方法，包括给哺乳动物、鱼类或鸟类联合或一起施用治疗有效量的式1化合物、其前药或可药用盐，和β-内酰胺类、喹诺酮类、四环素类、链霉杀阳菌素类、氨基糖苷类、糖肽类、大环内酯类或噁唑烷酮类抗生素，或能抑制细菌或原生动物流出或降解式1化合物的化合物。
除非另有说明，否则术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制该术语所应用的疾病或病症的进展或预防所述病症或者所述疾病或病症的症状。本文所用术语“治疗”是指如上所定义的治疗的行为。
除非另有说明，本文所用术语“细菌感染”、“原生动物感染”、和“与细菌感染或原生动物感染有关的病症”包括下述疾病与下述微生物感染有关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃腺炎、乳突炎肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、铅黄肠球菌(E.casselflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、出血性葡萄球菌(S.haemolyticus)、或消化链球菌属(Peptostreptococcusspp.)；与下述微生物感染有关的咽炎、风湿热、和肾小球性肾炎酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、第C和G组链球菌、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、或溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)；与下述微生物感染有关的呼吸道感染肺炎枝原体(Mycoplasma pneumoniae)、肺炎军团菌(Legionellapneumophila)、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、或肺炎衣原体(Chlamydiapneumonie)；由下述微生物引起的血液和组织感染金黄色葡萄球菌、出血性葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、耐久肠球菌(E.durans)，包括抗已知的抗菌素例如但不限于β-内酰胺类、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类、氯霉素、四环素类和大环内酯类抗生素的菌株；与下述微生物感染有关非并发性皮肤和软组织感染和脓肿、以及产褥热金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、出血性葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、第C-F组链球菌(微小菌落链球菌)、viridans链球菌、极小棒杆菌(Corynebacterium minutissimum)、梭状芽胞杆菌属(Clostridiumspp.)、或汉氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)；与下述微生物感染有关的非并发性急性泌尿道感染金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、或肠球菌属；尿道炎和子宫颈炎；与下述微生物感染有关的性传播疾病砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、杜克雷氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、解脲尿枝原体(Ureaplasma urealyticum)、或淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrheae)；与下述微生物感染有关的毒素性疾病金黄色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合征)、第A、B和C组链球菌；与幽门螺杆菌(Helicobater pylori)感染有关的溃疡；与回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)感染有关的系统发热综合征；与布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)感染有关的Lyme病；与下述微生物感染有关的结膜炎、角膜炎、和泪囊炎砂眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌、或李斯忒氏菌属；与鸟型结核分枝杆菌(Mycobacterium avium)或胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)感染有关的传播性鸟型结核分枝杆菌综合征(MAC)疾病；由下述微生物引起的感染结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、或龟分枝杆菌(M.chelonei)；与空肠弯曲杆菌空肠亚种(Campylobacter jejuni)感染有关的肠胃炎；与Cryptosporidium spp.感染有关的肠内原生动物；与viridans链球菌感染有关的牙原性感染；与产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属(Bacteroides spp.)感染有关的气性坏疽；与幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥样硬化或心血管疾病。可在动物中治疗或预防的细菌感染和原生动物感染、以及与这些感染有关的病症包括下述疾病与P.haemolytica、P.multocida、牛枝原体(Mycoplasma bovis)、或博德特氏菌属(Bordetella spp.)感染有关的牛呼吸疾病；与原生动物(即球虫类(Coccidia)、Cryptosporidia等)感染有关的母牛肠疾病；与下述微生物感染有关的奶牛乳腺炎金黄色葡萄球菌、乳房链球菌(Strep.uberis)、无乳链球菌、停乳链球菌(Streptococcusdysgalactiae)、棒杆菌属(Corynebacterium)、或肠球菌属；与大叶性肺炎放线杆菌(A.pleuro.)、P.multocida、或分枝杆菌属感染有关的猪呼吸疾病；与Lawsonia intracellularis、沙门氏菌(Salmonella)、或猪痢疾小蛇菌(Serpulina hyodysinteriae)感染有关的猪肠疾病；与梭杆菌属(Fusobacterium spp)感染有关的母牛footrot、与坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)或节瘤偶蹄形菌(Bacteroides nodosus)感染有关的母牛多毛性肉赘；与牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)感染有关的母牛红眼病；与原生动物(即neosporium)感染有关的母牛早产；与下述微生物感染有关的狗和猫中的皮肤和软组织感染表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌(S.intermedius)、凝固酶阴性葡萄球菌、或P.multocida；与下述微生物感染有关的狗和猫中的牙齿或口腔感染产碱菌属(Alcaligenesspp.)、拟杆菌属、梭菌属、肠杆菌属、真杆菌属(Eubacterium)、消化链球菌属、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、或普雷沃氏菌属(Prevotella)。可依据本发明方法治疗或预防的其它细菌感染和原生动物感染、以及与这些感染有关的病症可参见J.P.Sanford等人“TheSanford Guide To Antimicrobial Therapy，”第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。
本发明化合物可具有抗上述细菌和原生动物、以及相关病症，或上述细菌和原生动物的具体株的活性。
除非另有说明，否则本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟和氯。
除非另有说明，否则本文所用的术语“烷基”包括直链、环状或支链饱和单价烃基。应当理解，当所述烷基包括环状基团时，其必须具有至少3个碳原子。
除非另有说明，否则本文所用的术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的如上所定义的烷基。
除非另有说明，否则本文所用的术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的如上所定义的烷基。
除非另有说明，否则本文所用的术语“芳基”包括通过除去一个氢而由芳烃衍生来的有机基团，例如苯基或萘基。
除非另有说明，否则本文所用的术语“4-10元杂环基”包括含有1或多个选自O、S和N的杂原子的芳族与非芳族杂环基，其中每个杂环基在环系中具有4-10个原子。非芳族杂环基包括在其环系中仅具有4个原子的基团，但是芳族杂环基必须在其环系中具有至少5个原子。杂环基包括苯并稠合环系和被一个或多个氧代基团取代的环系。4元杂环基的实例是氮杂环基丁烷基(衍生自氮杂环基丁烷)。5元杂环基的实例是噻唑基，10元杂环基的实例是喹啉基。非芳族杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(thiomorpholino)、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、氮杂环基丁烷基、氧杂环基丁烷基、硫杂环基丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环基庚烷基(oxepanyl)、硫杂环基庚烷基(thiepanyl)、氧杂氮杂环基庚三烯基(oxazepinyl)、二氮杂环基庚三烯基(diazepinyl)、硫杂氮杂环基庚三烯基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环基戊烷基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基(indolizinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthyridinyl)和呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。衍生自上述化合物的上述基团可以是C-连接或N-连接的，只要这种连接是可能的即可。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。术语“5-12元杂环基”、“5-6元杂环基”以及所用的其它“杂环基”符合上述具有适当环元数的定义。
除非另有说明，否则本文所用术语“可药用盐”包括可能在本发明化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。呈碱性的本发明化合物能够与多种不同的无机酸和有机酸形成多种盐。可用于制备本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是能形成无毒酸加成盐、即含有可药用阴离子的盐的酸，这些可药用盐是例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和扑酸盐[pamoate，即1，1’-亚甲基-二-(2羟基-3-萘甲酸盐)]。除了上述酸以外，包含碱性基团的本发明化合物还可以与多种不同的氨基酸形成可药用盐。
呈酸性的本发明化合物能够形成具有多种不同可药用阳离子的碱盐。这类盐的实例包括本发明化合物的碱金属或碱土金属盐，特别是钙盐、镁盐、钠盐和钾盐。
本发明化合物具有不对称中心，因此可以以不同的对映和非对映形式存在。本发明涉及本发明化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物的应用，以及可使用或含有它们的所有药物组合物和治疗方法。对于此，当R1和R2一起形成式＝N-OR3肟基团时，本发明包括连在氮上的-OR3基团的E和Z构型。当R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8时，本发明包括R5和X1-X2-R8基团连在碳上的E和Z构型。式1化合物还可以作为互变异构体存在。本发明还涉及所有这些互变异构体及其混合物的应用。
本发明还包括同位素标记的化合物及其可药用盐，它们与式1化合物相同，但是其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中常见的原子质量或质量数的原子替代。可掺入到本发明化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子同位素的本发明化合物、其前药、和所述化合物或所述前药的可药用盐包括在本发明范围内。一些同位素标记的本发明化合物，例如掺入放射性同位素如3H和14C的本发明化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素由于其便于制备和检测而是特别优选的。此外，用较重同位素例如氘2H取代可获得一些由更强的代谢稳定性所带来的治疗优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需要，因此在某些情况下可能是优选的。本发明同位素标记的式1化合物及其前药一般可通过用易于获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂来进行下述反应方案和/或实施例以及制备而制得。
本发明还包括含有式1化合物的前药的药物组合物，以及通过施用式1化合物的前药来治疗细菌感染的方法。可将具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式1化合物转化成前药。前药包括其中氨基酸残基，或2个或更多个(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链经由酰胺或酯键与式1化合物的游离氨基、羟基或羧酸基共价连接的化合物。所述氨基酸残基包括但不限于一般通过三个字母符号表示的20种天然氨基酸，以及4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。也包括其它类型的前药。例如，可将游离羧基衍生成酰胺或烷基酯。可如Advanced Drug DeliveryReviews，1996，19，115所述，使用包括但不限于下列基团将游离羟基衍生化半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯、和磷酰基氧基甲基氧基羰基。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，也包括羟基的碳酸酯、磺酸酯和硫酸酯前药。还包括羟基的衍生物(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，其任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。J.Med.Chem.1996，39，10中描述了这类前药。还可以将游离胺衍生成酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分都可以包含包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
选择性地引入前药侧链可在潮霉素A核心分子的羟基上进行。例如，可用例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯将潮霉素A的6个羟基全部硅烷化。在甲醇中于室温用碳酸钾处理六甲硅烷基衍生物可选择性地除去酚甲硅烷基，从而可以在该位点进一步选择性地修饰。在另一实例中，将潮霉素A不完全硅烷化，可获得其中呋喃糖环的C-2″羟基保持游离的五甲硅烷基衍生物。可将该衍生物选择性地酰化、烷基化等，以获得在C-2″连接的前药，然后再修饰式1化合物。
可通过下述方法将前药侧链选择性地引入到片段C上在与片段B和A偶联前，将片段C官能化(反应方案1)，或者在将这三个片段装配起来后，使用选择性的保护策略。
可通过肌醇(反应方案1中的片段A)的全合成将前药侧链选择性地引入到肌醇糖上。对Chida(J.Org.Chem.，1991，56，2976)，Arjona(Tetrahedron Lett.，1995，36，1319)和Dudash(Dissertation，Stanford Univ.，1998，Diss.Abstr.Int.，B，1998，59，2754)出版的化学方法作些改进，可通过使用在这些报道中描述的选择性地保护的中间体来将前药选择性地加到所选的羟基上。然后如下所述将携带前药的肌醇衍生物与片段B和C连接。
发明详述下面描述并举例说明本发明化合物的制备。
式1化合物的制备可最容易地通过如下所述将片段A、B和C装配来进行。或者，如在后面的节中所述，许多式1化合物可由天然产物潮霉素A制得。在下文提供的方法中，使用一些本领域技术人员众所周知的缩写。例如，“h”是指小时(s)，“min”是指分钟(s)，“rt”是指室温。
反应方案1
(1aS，3aR，4R，5S，6R，7R)-6-氨基-六氢苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4，5，7-三醇可由潮霉素A制得(Agric.Biol.Chem.1978，42，279或J.Org.Chem.1991，56，2976)，其中前一方法是优选的。
制备片段C在下述描述中，化合物可含有与C-2、C-3或C-4官能化不相容的R3、R12或R13。可在C-2、C-3或C-4处理之前，将R3、R12或R13内与在C-2、C-3或C-4上进行的化学过程或者随后的化学过程不相容的官能团保护。例如，可将醇保护成醚(苄基、烯丙基或甲硅烷基)或酯(苯甲酸酯、新戊酸酯或乙酸酯)，然后在适当时间脱保护。如果Z1和Z2一起形成酮(例如在化合物4中)，或者在Z1、Z2、W1或W2内的R3、R12或R13含有酮时，可能需要将其保护起来，例如通过使用甲醇和催化酸例如樟脑磺酸或对甲苯磺酸(p-TsOH)将其作为缩二甲醇(dimethylketal)保护起来。酮缩醇的脱保护可同时与裂解端基酮缩甲醇(methylacetal)同时进行，以在C-1产生羟基。或者，可将酮作为受保护的醇掩蔽起来。然后可通过脱保护和氧化，例如在Swern条件下脱保护和氧化(J.Org.Chem.，1976，41，3329)来再生。可将胺作为其9-芴基甲氧基羰基-(FMOC)、苄氧基羰基-(CBZ)或叔丁氧基羰基氨基甲酸酯(BOC)保护起来(参见Protective Groups in Organic Synthesis，T.Greene和P.Wuts，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1991或Protecting Groups，P.Kocienski，Ed.，Thieme MedicalPublishers，New York，1994)，然后在适当时间脱保护。在后面的步骤中，通过使用可在适当时间进一步生成所需的R3、R12或R13的中间体而引入所述基团可能也是有利的。C-2、C-3或C-4加工后，可由受保护的伯醇生成酸、羰基连接的酰胺和酯，可通过脱保护将其去掩蔽，并通过双氧化来构建，例如在Swern条件下双氧化，然后用高锰酸钾(Tetrahedron Lett.，1986，27，4537和J.Am.Chem.Soc.，1987，109，7575)、或亚氯酸钠(J.Org.Chem.，1986，51，567和J.Am.Chem.Soc.，1997，119，7974)处理以生成羧酸。然后可将其与合适的醇或胺偶联，例如通过二环己基碳二亚胺(DCC)的作用进行偶联，以生成所需的酯或酰胺。N-连接的酰胺或磺酰胺可作为胺进行，如上所述保护，然后将其脱保护，并酰化或磺酰化。或者，可通过置换离去基团来引入N-连接的酰胺和磺酰胺以及胺。例如，可将保护的醇脱保护，并将所得醇转化成甲磺酸酯，例如通过甲磺酰氯和三乙胺(NEt3)的作用转化成甲磺酸酯(J.Org.Chem.，1970，35，3195)。然后用叠氮化物置换甲磺酸酯，例如在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中使用叠氮化钠来进行所述置换，使用例如三苯基膦将叠氮化物还原成伯胺，之后进行水解。然后进行酰化以生成相应的酰胺。也可以以该方式引入含硫基团，例如用适当硫醇盐或保护的硫醇盐来置换上述甲磺酸酯，然后如果需要的话将硫氧化成亚砜或砜。
片段C可这样制得首先在C-2和C-3位官能化，然后建立在C-4上的取代基。可首先如下所述在C-2位上官能化，以生成中间体3(TBDPS＝叔丁基二苯基甲硅烷基)，其中Z1和Z2如在式1中所述，或者作为前体、保护的前体或保护形式的Z1和Z2存在。其中Z1和Z2一起形成＝O的化合物4(Bn＝苄基)可由原料5制得(Tetrahedron，1995，51，871)。例如，选择性地除去1，2-acetonide和形成酮缩甲醇可在四氢呋喃/甲醇中通过三氟乙酸(TFA)的作用(参见J.Org.Chem.，1986，51，789)或者两步骤法来实现。例如，醛缩醇裂解可在四氢呋喃/水中通过TFA的作用来实现(J.Org.Chem.，1986，51，789)，然后在酸存在下使用甲醇来形成酮缩醇(J.Am.Chem.Soc.，1954，76，3598和J.Org.Chem.，1984，49，4564)。可将所得酮缩甲醇6氧化，例如在Swern(J.Org.Chem.，1976，41，3329)或Dess-Martin(J.Org.Chem.，1983，48，4155)条件下氧化，以生成化合物4。化合物7和8可由6或4制得。
例如，其中R13＝H，且R3除了不是H以外如上所定义的化合物7可这样制得在-78℃-25℃温度下，在溶剂例如四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷或乙醚中，将有机金属试剂R3M例如格氏试剂、有机锂试剂或有机铈试剂(Tetrahedron Lett.，1984，25，4233)与4进行加成反应。这些试剂可使用标准方法由相应的卤化物、R3-卤化物制得(参见Organometallics In Synthesis；A Manual，M.Schlosser，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1994)。该加成反应将生成两种C-2非对映体，可使用色谱法将其分离。
其中R13如上所定义，且R3＝H的化合物7如下所述由6制得在0℃-25℃温度下，在极性非质子传递溶剂例如THF或DMF中，将用强碱例如氢化钠或碳酸钾生成的6的醇化物与卤化物-R3反应。为生成α-OR3。可首先在0℃-65℃温度下，优选在0℃-25℃温度下，在合适的有机溶剂例如THF、乙醚或二氧杂环己烷中，将6与偶氮二甲酸二烷基酯、4-硝基苯甲酸和三苯基膦进行Mitsunobu反应，其中所述烷基优选为乙基、丙基、异丙基、或叔丁基(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1967，40，2380)。在0℃-25℃温度下，在含有水、甲醇和四氢呋喃的溶剂混合物中，用碱例如氢氧化锂或氢氧化钠将所得酯水解，以生成所需的2-α-OH非对映体，然后可如上所述将其烷基化。
其中R13除了不是氢以外如上所定义，并且R3除了不是氢以外如上所定义的化合物7可通过将如上所述制得的其中R13如上所定义，且R3是H的化合物7进一步反应而制得。可如下所述将2-OH烷基化在0℃-25℃温度下，在极性非质子传递溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，将用强碱例如氢化钠或碳酸钾生成的醇化物与卤化物-R3反应。
化合物8可通过将适当R3试剂与4进行有机金属加成反应，例如格式反应或有机铈加成反应(Tetrahedron Lett，198425，4233)而制得。可分离所得非对映体混合物，并通过Barton-McCombie脱氧除去C-2-OH(J.Chem.Soc.Perkin I，1975，1574)。化合物8还可以这样制得在-78℃-0℃、优选-78℃--25℃温度下，在非质子传递溶剂例如乙醚或四氢呋喃中，将所述有机金属试剂与由6形成的C-2-碘化物进行加成反应。上述碘化物可这样制得在0℃-25℃温度下，在溶剂例如甲苯中，将6与碘、咪唑和三苯基膦反应(J.Am.Chem.Soc.，1998，120，7647)。
或者，其中R3是-CH2O-X，且X落在R3定义内的化合物8可由4通过形成C-2-亚甲基(即Z1和Z2一起形成＝CH2)而制得，其中C-2-亚甲基可按照J.Org.Chem.，1995，60，7298中描述的方法形成，然后进行硼氢化(Org.React.，1963，13，1和Tetrahedron，1981，37，3547)，最后如上所述进行烷基化。
其中R3是H的化合物8可通过将6进行Barton-McCombie脱氧(J.Chem.Soc.Perkin I，1975，1574)而制得。或者，8可由市售1-O-甲基-2-去氧-D-核糖制得。例如，可通过下述方式用叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCI)将C-5-OH选择性地硅烷化在0℃-25℃温度下，在胺碱例如吡啶或三乙胺存在下，在溶剂例如DMF或二氯甲烷中将该核糖与叔丁基二苯基甲硅烷基氯反应。加入催化剂二甲基氨基吡啶可能是有利的。C-3 OH的苄基化可这样实现在溶剂例如DMF或THF中，将通过强碱例如叔丁醇钾或氢化钠的作用生成的C-3-醇化物与苄基溴反应。其中Z1和Z2一起形成式＝NOR3肟，并且R3如上所定义的化合物9可这样制得用式R3ONH2羟基胺处理化合物4，其中是使用该羟基胺的游离碱或盐，优选使用该羟基胺的游离碱。该反应是在惰性溶剂例如甲醇中于约0℃-65℃、优选0℃-25℃进行的，如果使用羟基胺的盐，例如盐酸盐，则加入碱例如碳酸钾。式R3ONH2羟基胺可使用一种或多种在Bioconj.Chem.，1990，2，96，J.Pharm.Sci.，1969，58，138或Chem.Pharm.Bull.，1967，15，345中公开的方法制得。其中Z1是H、Z2是NR3R4，R3和R4如上所定义的化合物10可通过将式4化合物在C-2酮位点上还原性胺化而制得。将R4NH2与式4化合物在惰性溶剂例如甲醇或乙醇中混合，用还原剂例如硼氢化钠(NaBH4)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、或氰基硼氢化钠(NaCNBH3)在0℃-25℃温度下处理，以获得其中R3＝H的产物。为了引入R3，其中R3是RCH2-或RR’CH-，且R’和R是可经由亚甲基或次甲基连接的R3定义中的任何基团，可用如上所述的式RC(O)H或RC(O)R’醛或酮进行还原烷基化。可使用Eschweiler-Clark反应来引入甲基作为R3取代基(Org.React.，1949，5，301)。使用该化学方法可获得两种C-2非对映体。为了提供酰胺基，例如在化合物11中的酰胺基，其中Z1是H，且Z2是NR3C(O)R4，可如上所述引入式-NHR3胺，然后可通过下述方法引入式-C(O)R4酰基用活化形式的羧酸例如R4COCl或R4C(O)OC(O)R4处理该中间体，或者使用酰胺偶联剂例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)或碳二亚胺例如DCC，在O℃-25℃温度下，在溶剂例如二氯甲烷、DMF或氯仿中进行反应。其中R3是H，且R4如上所定义的式11化合物可通过使用伯胺制得，该伯胺是通过用氨同等物，例如用乙酸铵和氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠将式4化合物还原胺化生成的。或者，该伯胺可经由相应的叠氮化物制得(1)在O℃-25℃温度下，在溶剂例如二氯甲烷中，通过例如甲磺酰氯和三乙胺的作用将化合物6的C-2醇转化成甲磺酸酯；2)在0℃-90℃、优选60℃-90℃温度下，在DMF中，使用例如叠氮化钠来置换甲磺酸酯；和3)在25℃-60℃温度下，使用例如三苯基膦将该叠氮化物还原成伯胺，然后水解。将所得伯胺与活化形式的R4C(O)OH例如R4C(O)Cl或R4C(O)OC(O)R4反应，以生成相应的酰胺。或者，可以与R4C(O)OH一起使用酰胺偶联试剂，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二乙基磷酰基氰化物(DEPC)、DCC、CDI或EEDQ。为了引入不是H的R3，可将上述酰胺烷基化。该烷基化可用碱和烷化剂，例如氢化钠和适当的式R3-Br溴化物来进行。化合物12可由现成的原料13制得(Chem.Ber.1979，112，1689)。
例如，在0℃-65℃温度下，在溶剂例如二氯甲烷或THF中，将13进行二乙基氨基三氟化硫(DAST)反应(Tetrahedron Lett.，1991，32，5963)，以生成C-2-F中间体。在甲醇中使用弱酸例如对甲苯磺酸除去三苯甲基(Tetrahedron Lett.，1981，22，1299)，然后在0℃-25℃温度下，在胺碱例如三乙胺存在下，在例如二氯甲烷或DMF中，使用TBDPS-Cl将所得伯醇硅烷化，以完成12的制备。其它C-2非对映体可通过首先用上述关于化合物6的Mitsunobu反转将13的C-2-OH反转而获得。化合物14可使用制备化合物3所述的化学方法由C-4异构体15制得(J.Am.Chem.Soc.，1987，109，2205)。可在上述反应物上进行C-3位的官能化，这样在C-2和C-3位上都引入了所需基团，以生成中间体16，其中W1、W2、Z1和Z2如式1中定义，或者作为它们的前体、保护的前体、或保护的衍生物存在。化合物17可由化合物3制得。可通过氢化除去3中的苄基，例如使用氢气和催化剂例如披钯炭，或者通过氢转移剂例如环己二烯和披钯炭，在溶剂例如THF、二氧杂环己烷或甲醇中于0℃-25℃温度下进行氢化，以生成醇18。通过将6转化成4所引用的方法将18氧化，以生成17。化合物19可用合成化合物7所描述的方法由17和18制得。化合物20可用合成8所述的化学方法由17制得。或者，其中R3是H的化合物20可由已知原料21(Acta Chem.Scand.，Ser.8.，1981，35，155)，通过按照关于化合物8所用的方法将伯醇作为其TBDPS醚保护起来，并按照上文关于化合物4、7、8、9、10、11和12所用的方法在C-2位上生成羟基而制得。
化合物22可按照制备化合物9所述的方法由17制得。化合物23可按照制备10所述的方法由化合物17制得。化合物24可用合成11所述的化学方法由17或18制得。化合物25可如下所述由3制得除去TBDPS醚，例如在0℃-25℃温度下，在溶剂例如THF中，使用氟化物来源例如四正丁基氟化铵(TBAF)来除去TBDPS醚，并在0℃-25℃温度下，在二氯甲烷中使用例如三苯甲基氯和吡啶来给伯醇引入三苯甲基保护基。按照将3转化成18所述的方法去苄基化，然后按照上文关于化合物12所用的方法进行加工。
当Z1是H，且Z2是H时，化合物16还可以通过加工26而制得，26是通过上述化学方法在市售二醇类的伯醇上形成叔丁基二苯基甲硅烷基醚而获得的。化合物16中W1、W2、Z1和Z2分别是H的化合物27可由文献中的方法制得(J.Org.Chem.，1997，62，1501)。其中在C-4位上的取代基是呈α-取向的化合物28可使用上文关于异构体3所用的化学方法由14制得。
在该步骤，可将在中间体16的C-4位上的叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基取代基改性，以获得用于引入如在式1化合物中所定义的V的关键中间体。然后使用这些化合物来制备29，其中V如式1化合物中所定义。可通过在0℃-25℃温度下在溶剂例如THF中用氟化物来源例如TBAF处理来除去16中的叔丁基二苯基甲硅烷基保护基，以获得伯醇30。将30进行Swern或Dess-Martin氧化，以获得醛31，然后可通过高锰酸钾(Tetrahedron Lett.，1986，27，4537和J.Am.Chem.Soc.，1987，109，7575)或亚氯酸钠(J.Org.Chem.1989，54，4100)的作用将醛31氧化，以获得羧酸32。化合物33可通过用醇R3OH酯化而由化合物32制得。在0℃-25℃温度下，在溶剂例如二氯甲烷、DMF或氯仿中，在偶联剂例如EDC、DEPC、DCC、CDI或EEDQ存在下，将R3OH与32反应，以获得化合物33。化合物34和35可通过用胺R3R4NH或羟基胺(R3O)R4NH形成酰胺而由化合物32制得。在0℃-25℃温度下，在溶剂例如二氯甲烷、DMF或氯仿中，在偶联剂例如EDC、DEPC、DCC、CDI或EEDQ存在下，将R3R4NH或(R3O)R4NH与32反应，以生成化合物34和35。
或者，34和35可这样制得在0℃-25℃温度下，在溶剂例如二氯甲烷、DMF或氯仿中，在偶联剂例如EDC、DEPC、DCC、CDI或EEDQ存在下，将R3NH2或R3ONH2与32反应，以生成酰胺或异羟肟酸酯。对于其中R4不等于H的化合物，可通过下述方法引入R4在0℃-65℃温度下，在溶剂例如THF或二氧杂环己烷中，将该中间体酰胺或异羟肟酸酯与碱例如氢化钠或叔丁醇钾和烷化剂R4-L反应，其中L是离去基团例如溴、碘或甲磺酸酯。其中V＝的化合物36可由30、31和32制得。
其中R12不是H的R12可这样引入通过使用例如格氏试剂、有机锂或有机铈试剂(Tetrahedron Lett.，1984 25，4233)，将合适的R12有机金属加成到醛31上，以生成醇37。这些试剂可用标准方法由相应的卤化物R12-卤化物制得(参见Organometallics In Synthesis；AManual，M.Schlosser，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1994)。该加成反应将生成两种C-5非对映体，可使用色谱法将其分离。酮38可通过将37进行Swern或Dess-Martin氧化而制得。或者，可通过在0℃-25℃温度下在溶剂例如二氯甲烷中与N，O-二甲基羟基胺和DCC或CDI反应将羧酸32转化成其Weinreb酰胺(TetrahedronLett.，1981，22，39)。Weinreb酰胺与如上所述得自卤化物-R12的有机金属试剂的反应也生成了38。化合物39可通过在化合物38的酮官能团上进行还原胺化而制得。将R4NH2与38在惰性溶剂中混合，并用还原剂例如NaBH4、NaBH(OAc)3或NaCNBH3处理，以获得其中R3＝H的产物。为了引入R3，其中R3是RCH2-或RR’CH-，且R’和R是可经由亚甲基或次甲基连接的R3定义中的任何基团，可用式RC(O)H或RC(O)R’醛或酮进行还原烷基化。可使用Eschweiler-Clark反应来引入甲基作为R3取代基。如果R12＝H，这些化合物可按照类似方法由化合物31制得。为了制备化合物40，可如上所述引入式-NHR4胺，然后可通过下述方法引入式-C(O)R3酰基用活化形式的羧酸例如R3COCl或R3C(O)OC(O)R3处理该胺中间体，或者在0℃-25℃温度下，在溶剂例如二氯甲烷、DMF或氯仿中，用羧酸R3COOH和酰胺偶联剂例如EDC、DEPC、DCC、CDI或EEDQ与该胺中间体反应。或者，其中R4是H，且R3如上所定义的式40化合物可通过使用伯胺制得，该伯胺是通过用氨同等物，例如用乙酸铵和氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠将38还原胺化生成的。或者，该伯胺可经由相应的叠氮化物制得通过例如甲磺酰氯和三乙胺的作用将醇37转化成甲磺酸酯；在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，使用例如叠氮化钠，用叠氮化物置换甲磺酸酯；使用例如三苯基膦将该叠氮化物还原成伯胺，然后水解。
将所得伯胺与活化形式的R3C(O)OH例如R3C(O)Cl或R3C(O)OC(O)R3反应，以生成相应的酰胺。或者，可在0℃-25℃温度下，在溶剂例如二氯甲烷、DMF或氯仿中，使用酰胺偶联剂例如EDC、DEPC、DCC、CDI或EEDQ和R3C(O)OH。为了引入不是H的R4，可将上述酰胺烷基化。该烷基化可用碱与烷基化试剂来进行，例如氢化钠和适当的式R3-Br溴化物。如果R12是H，化合物40可由化合物30或31制得。化合物41可通过在40℃-110℃、优选50-80℃温度下将化合物37与异氰酸酯R3NCO在甲苯中反应而制得。向该反应中加入4-二甲基氨基吡啶和三乙胺可能是有利的。可通过下述方法将其中R4等于H的反应产物烷基化，以生成其中R4等于C1-C10烷基的产物在0℃-65℃温度下，在溶剂例如THF或二氧杂环己烷中，使用碱例如氢化钠和烷化剂例如式R4-Br溴化物。如果R12＝H，化合物41可由化合物30制得。化合物42可这样制得在0℃-65℃温度下，在溶剂例如THF或二氧杂环己烷中，在碱例如氢化钠或叔丁醇钾存在下，用R3-L将化合物37烷基化而制得，其中L是离去基团例如Cl、Br或甲磺酸酯。其中R3是芳族或杂环基团的式42化合物可通过Mitsunobu反应制得，其中是将化合物37与R3OH进行由三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯介导的反应(D.L.Hughes，Org.Rections，1992，42，335)。或者，其中R3是芳族或杂环基团，可将37的醇转化成离去基团，例如溴化物或甲磺酸酯衍生物。然后在0℃-65℃温度下，在溶剂例如THF或二氧杂环己烷中，使用碱例如氢化钠、叔丁醇钾或碳酸钾将离去基团用R3OH置换。如果R12＝H，化合物42可由化合物30制得。其中R12不是H的化合物43可通过使用制备9所述的条件，用式R3ONH2羟基胺处理酮38而制得。如果R12＝H，化合物43可按照相同方法由化合物31制得。其中R12是R7OCH2的化合物44可这样制得在-40℃-0℃、优选-30℃--15℃温度下，在非质子传递溶剂、优选二氯甲烷中，将其中R12＝Me的化合物38与三乙胺和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)反应，以生成烯醇醚45。在10℃-40℃温度下，在溶剂例如二氯甲烷或氯仿中，将化合物45与间氯过苯甲酸(mCPBA)反应，然后在10℃-40℃温度下，使用例如0.2N HCl在THF或二氧杂环己烷中的溶液进行酸性处理，以生成α-羟基酮46。在10℃-40℃温度下，在溶剂例如THF或二甲亚砜(DMSO)中用碱例如氢化钠或叔丁醇钾和卤化物-R7(其中卤素为Br或I)将46中的羟基烷基化，以获得化合物47。对于芳族和杂芳族基团R7，可用R7-OH、三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯进行Mitsunobu反应。或者，在碱例如氢化钠或叔丁醇钾影响下，可将46的羟基转化成离去基团例如甲磺酸酯，并用R7-OH置换；该反应可在非质子传递溶剂例如THF或二氧杂环己烷中于20℃-50℃温度下进行。进行如上文关于38所用的进一步操作，以生成化合物44。或者，可将在46C-5位的羰基保护起来，例如作为其酮缩二氧杂环戊烷醇保护起来，并引入R7，然后脱保护，并引入R1和R2。在另一路线中，将在46 6-位的伯醇保护起来，例如作为其叔丁基二甲基甲硅烷基醚或乙酸酯保护起来，然后可引入R1和R2，之后再生出伯醇并引入R7。化合物48可这样制得按照36制备中关于R12所用的方法，将醛31与R3-M进行有机金属加成反应，然后氧化，以生成49。将化合物49与R11-NHOH反应，以生成硝酮50。该反应可在约0℃-65℃、优选0℃-25℃温度下，在惰性溶剂例如甲醇、乙醇或吡啶中，并且如果使用的是羟基胺的盐例如盐酸盐，则加入碱例如NaOAc、Na2CO3或K2CO3来进行。用R13-HC＝CH2环加成，以获得化合物48。该环加成反应是在惰性溶剂例如苯或甲苯中于50℃-110℃、优选80℃-110℃温度下进行的。
化合物51可通过下述方法由酮38制得使用Wittig(Chem.Rev.，1989，89，863和Chem.Soc.Rev.，1988，17，1)、Horner-Wadsworth-Emmons(J.Am.Chem.Soc.，1961，83，1733和Chem.Rev.，1974，79，87)或Peterson烯化作用(Org.React.，1990，38，1)反应，这三个反应分别是与Ph3P-CH(R5)X1-X2-R8、(EtO)2P(O)-CH(R5)X1-X2-R8或(CH3)3Si-CH(R5)X1-X2-R8反应。这些试剂一般可商购获得，但是也可以由本领域技术人员制得。例如，Wittig试剂可由L-CH(R5)X1-X2-R8制得，其中L是卤化物(参见上文Wittig文献里的相关方法)，Horner-Wadsworth-Emmons试剂可由相同前体使用Arbuzov-Michaelis反应(Chem.Rev.，1984，45，577)制得，Peterson试剂可按照在上文所引用的Org.React.文献中的方法由相同前体制得。与该化学方法不相容的包含在W1、W2、Z1或Z2内的官能团可如上所述保护起来，或者在C-4官能化之后再引入。
或者，这些化合物可通过下述化学方法制得例如，其中R5如上所定义，X1是CR9R10，X2是O，且R8是H的式51化合物可经由相应的α，β-不饱和酯中间体制得，该中间体是通过38的C5酮的Wittig、Horner-Emmons或Peterson烯化作用生成的。例如，当CR9R10是CH2时，可将(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦或(乙氧羰基亚乙基)三苯基正膦与酮38在非质子传递溶剂例如甲苯或乙醚中反应，以生成不饱和的乙酯。然后可将该化合物还原，例如在-78℃-25℃温度下，在非质子传递溶剂例如甲苯或乙醚中，用二异丁基氢化铝将该化合物还原，以生成所需的烯丙基醇。
其中R5如上所定义，X1是一个键，X2是一个键，且R8是-C(O)OR3或C(O)NR9R3，并且R3和R9如上所定义的式51化合物可这样制得首先将上述不饱和乙酯水解，例如在含有水和某些有机溶剂例如四氢呋喃的溶剂混合物中用氢氧化钠或氢氧化锂将其水解，然后用HO-R3酯化，或者在0℃-25℃温度下，在溶剂例如二氯甲烷、DMF或氯仿中，使用标准偶联试剂例如EDC、DEPC、DCC、CDI或EEDQ，用HNR9R3酰胺化。
其中R5如上所定义，X1是CH2，X2是O，且R8是-C(O)R3，R3如上所定义的式51化合物可通过将上述烯丙基醇酰化而制得；例如，在0℃-65℃温度下，在溶剂例如THF或二氧杂环己烷中，在碱例如氢化钠、三乙胺或叔丁醇钾存在下，用L-C(O)R3处理该醇，其中L是离去基团例如Cl、Br或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯。
其中R5如上所定义，X1是CH2，X2是O，且R8＝R3的式51化合物可通过将上述烯丙基醇烷基化而制得例如，在0℃-65℃温度下，在溶剂例如THF或二氧杂环己烷中，在碱例如氢化钠、三乙胺或叔丁醇钾存在下，用L-R3处理所述醇，其中L是离去基团例如Cl、Br或甲磺酸酯。
其中R5如上所定义，X1是CH2，X2是O或S，且R8是-(CH2)m(C6-C10芳基)，“m”是0的式51化合物也可以通过Mitsunobu反应制得。如Org.Rections，1992，42，335中所述，将如上所述制得的烯丙基醇与HO-(CH2)m(C6-C10芳基)或HS-(CH2)m(C6-C10芳基)进行由三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯介导的Mitsunobu反应。可将所得硫醚氧化，例如用m-CPBA氧化，以生成其中X2是SO2的化合物。
其中R5如上所定义，X1是CH2，X2是O，且R8是-C(O)NR9R3的式51化合物可这样制得在40℃-110℃、优选50℃-80℃温度下，在甲苯中，将如上所述制得的烯丙基醇与异氰酸酯OCNR3反应。向该反应中加入二甲基氨基吡啶和三乙胺可能是有利的。然后可通过下述方法加成上R9基团在碱例如氢化钠、三乙胺、正丁基锂或叔丁醇钾存在下，用R9-L将氨基甲酸酯烷基化，其中L是离去基团例如Cl、Br或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯(参见J.Het Chem.，1988，25，148或Synthesis，1985，856)。
其中R5如上所定义，X1是CH2，X2是NR9，且R8如上所定义，条件是氮不连接在羰基官能团上的式51化合物可通过将醛还原胺化而制得，其中该醛是通过将上述烯丙基醇氧化而制得的(1)可将烯丙基醇氧化，例如使用如在Org.Rections，1990，39，297中描述的Swern条件进行氧化，(2)在惰性溶剂中与HNR9R8混合，然后(3)用还原剂例如NaBH4、NaBH(OAc)3、或NaCNBH3还原。R9可作为HNR9R8的一部分在步骤(2)中引入，或者在使用H2NR8时在步骤(3)之后通过烷基化引入，例如在0℃-65℃温度下，在溶剂例如THF或二氧杂环己烷中，使用碱例如氢化钠或叔丁醇钾和烷化剂例如R9-L进行烷基化，其中L是Br、Cl或甲磺酸酯。
其中R5如上所定义，X1是CH2，X2是NR9，且X2和R8一起形成如上所述基团的式51化合物可这样制得在胺碱例如三乙胺或吡啶存在下，将HX2R8与衍生的甲磺酸烯丙酯反应。甲磺酸烯丙酯可通过在胺碱例如三乙胺或吡啶存在下将上述烯丙基醇与甲磺酰氯反应而制得。化合物52可由化合物49制得。用硼氢化钠还原，获得了醇53。可通过下述方法将53转化成邻苯二甲酰亚胺衍生物54Mitsunobu反应(Synthesis，1981，1)，或者通过与三氟甲磺酰氯和二甲基氨基吡啶在非质子传递溶剂例如二氯甲烷中反应而由53形成三氟甲磺酸酯，然后在0℃-25℃温度下用N-羟基邻苯二甲酰亚胺置换。通过用肼或甲基胺水溶液处理来裂解掉邻苯二甲酰亚氨基，以生成相应的羟基胺55，然后可通过与醛或酮R13C(O)R14在非质子传递溶剂例如四氢呋喃中反应来转化成52。如果W1和W2或者Z1和Z2-起形成酮，可能需要将其保护，例如通过使用甲醇和催化酸例如樟脑磺酸或p-TsOH将其作为酮缩二甲醇保护起来。酮缩醇的脱保护可以与端基异构醛缩甲醇的裂解同时进行，以在C-1位产生羟基。或者，可将酮作为其保护的醇掩蔽起来，后者可通过脱保护和氧化，例如在Swern条件下氧化而再生。化合物56可由酮49制得。与叔丁氧基羰基肼反应，以生成化合物57，可将其氢化，以生成化合物58(J.Org.Chem.，1976，41，3805)。用TFA或无水HCl在无水乙醇中除去BOC基团，以生成肼59(J.Org.Chem.，1976，41，3805)，可在惰性溶剂例如四氢呋喃或甲醇中将其与醛或酮R13C(O)R14缩合，以生成化合物56。当R4不是H时，在和酮49的反应中可使用可通过将叔丁氧基羰基肼烷基化(J.Org.Chem.，1965，30，321)制得的N1-取代的叔丁氧基羰基肼。如果W1和W2或者Z1和Z2一起形成酮，可能需要将其保护，例如通过使用甲醇和催化酸例如樟脑磺酸或p-TsOH将其作为酮缩二甲醇保护起来。酮缩醇的脱保护可以与端基异构醛缩甲醇的裂解同时进行，以在C-1位产生羟基。或者，可将酮作为其保护的醇掩蔽起来，并可通过脱保护和氧化，例如在Swern条件下氧化将保护的醇再生。其中V是如在式1化合物中所述的碳连接杂环基的化合物60可由61制得，61又可由49制得，其中R3是R15CH2-，且R15是可经由亚甲基连接的R3定义中的任何基团。例如，在0℃--40℃、优选-15℃--30℃温度下，在非质子传递溶剂、优选二氯甲烷中，将49与三乙胺和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯反应，然后在0℃-30℃温度下，在溶剂例如THF或二氧杂环己烷中，将所得甲硅烷基烯醇醚与N-溴琥珀酰亚胺和碱例如碳酸氢钠反应，以生成α-溴酮61。其中G是O、S或N，且t是0-3的整数的化合物62可这样制得分别按照J.Het.Chem.，1991，28，907，J.Org.Chem.，1990，55，1479和Synth.Commun.，1979，9中的方法，将61与硫代酰胺、酰胺或脒反应。硫代酰胺、酰胺或脒原料一般可商购获得。
为了制备稠合杂环基，根据所需产物可使用多种不同的化学方法。例如，可按照J.Het.Chem.，1989，26，293中的方法，将61与2-氨基吡啶反应，以生成63。可按照Tetrahedron，1978，34中的方法，将61与硫代二氢吡啶反应，以生成64。可按照Synth.Comm.，1987，17，341中的方法，将61与氨基苯酚反应，以生成65。可分别按照Aust.J.Chem.，1980，33和J.Chem.Soc.，1953，485，487中的方法，将61与苯胺反应以生成66，或者与苯二胺反应以生成67。可按照Synthesis，1990，253中的方法，将61与苯甲醛反应，以生成68。可将上述方法作类似改进，应用于28即16的C-4异构体，以获得在C-4位具有相反立体化学的69。化合物69的V、W1、W2、Z1和Z2如式1化合物中所述。片段C是通过除去化合物29或69的C-1的醛缩甲醇而制得的。这可通过用三氟乙酸水溶液处理来进行，并在C-1位生成了用于连接片段B的羟基。
其中Y是CH2的化合物可使用下述化学方法制得。化合物70可由现成的原料71制得(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1987，60，3673)。例如，可在0℃-65℃、优选0℃-25℃温度下，在有机溶剂和水溶剂的混合物中，用硝酸高铈铵或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)选择性除去对甲氧基苄基醚。可将所得醇72氧化，例如在Swern(J.Org.Chem.，1976，41，3329)或Dess-Martin(J.Org.Chem.，1983，48，4155)条件下氧化，以生成化合物70。化合物73和74可使用制备7和8所述的方法由72或70制得。其中Z1和Z2一起形成式＝NOR3肟，R3如上所定义的化合物75可通过制备9所述的方法制得。其中R3和R4如上所定义的化合物76可这样合成使用制备10所述的方法，在式70化合物的C-2酮位点上还原胺化。使用该方法获得了两种C-2非对映体。式77化合物可通过制备11所述的方法制得。化合物78可由现成的原料79制得，而79可由72制得。例如，可在0℃-65℃、优选0℃-25℃温度下，在溶剂例如THF中，使用四丁基氟化铵(TBAF)来除去TBDPS基团。可通过在0℃-65℃、优选0℃-25℃温度下，在有机溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、DMF或氯仿中，用三苯基甲基氯和碱例如三乙胺处理来将所得醇转化成79。用二乙基氨基三氟化硫(diethylaminosulfur trifluoride，DAST)(Tetrahedron Lett.，1991，32，5963)处理79，获得了C-2-F中间体。在甲醇中使用弱酸例如对甲苯磺酸除去三苯甲基(Tetrahedron Lett.，1981，22，1299)，然后在胺碱存在下，在例如二氯甲烷或DMF中，使用TBDPS-Cl将所得伯醇硅烷化，以完成78的制备。其它C-2非对映体可通过首先用上述关于化合物6的Mitsunobu反转将79的C-2-OH反转而获得。
化合物80可由现成原料81制得，81可用制备71中所述的化学方法由L-葡萄糖制得(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1987，60，3673)。化合物82可这样获得将C-3-OH进行Mitsunobu反转，然后在0℃-65℃、优选0℃-25℃温度下，在极性非质子传递溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，用苄基溴与合适的强碱例如氢化钠或碳酸钾处理该醇。可在上述反应物上进行C-3位的官能化，以便在C-2和C-3位上引入所需基团，以生成中间体83，其中W1、W2、Z1和Z2如式1中定义，或者作为它们的前体、保护的前体、或保护的衍生物存在。化合物84可由化合物85制得，化合物85代表着上述化合物70、73、74、75、76、77、和78。
可通过氢化除去85中的苄基，例如使用氢气和催化剂例如披钯炭，或者通过氢转移剂例如环己二烯和披钯炭，在溶剂例如THF或甲醇中于0℃-25℃温度下进行氢化，以生成醇86。通过上文关于72所引用的方法将86氧化，以生成84。化合物87可用合成化合物73所描述的化学方法由84和86制得。化合物88可使用合成74所述的化学方法由84制得。其中R3是H的化合物88可通过使用Barton-McCombie脱氧法(J.Chem.Soc.Perkin I，1975，1574)除去化合物86的3-OH而制得。其中W1、W2、Z1和Z2分别是H的化合物83可通过下述方法由89(Chem.Ber.，1988，121，485)制得在伯醇上形成叔丁基二苯基甲硅烷基醚，然后在C-1羟基上引入MOM。
化合物90可按照制备化合物75的方法由84制得。化合物91可按照制备化合物76的方法由84制得。化合物92可按照制备化合物77的方法由84或86制得。化合物93可通过除去TBDPS醚由85制得，例如在0℃-25℃温度下在溶剂例如THF中使用氟化物来源例如TBAF除去TBDPS醚，并在0℃-25℃温度下，在溶剂例如二氯甲烷中，通过使用例如三苯甲基氯和吡啶来在伯醇上引入三苯甲基保护基。按照关于85所用的方法去苄基化，之后通过制备化合物78所述的方法进行处理。其中C-4位的取代基呈α-取向的化合物94可使用上文关于其异构体85所述的化学方法由80制得。在该步骤，可将在中间体83C-4位上的叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基取代基改性，以获得用于引入如在式1化合物中所定义的V的关键中间体。然后使用这些化合物来制备化合物95，其中V如式1化合物中所定义。这些化合物是用关于化合物29-68所述的化学方法由83制得的。
可将上述方法作类似改进，应用于94即83的C-4异构体，以获得在C-4位具有相反立体化学的96。化合物96的V、W1、W2、Z1和Z2如式1化合物中所述。片段C是通过除去化合物95或96的C-1甲氧基甲基醚而制得的。这可通过用三氟乙酸水溶液处理来进行，并在C-1位生成了用于连接片段B的羟基。
制备片段B并与片段A和C偶联化合物97可这样制得在0℃-65℃、优选0℃-25℃温度下，在溶剂例如二氯甲烷中，用BBr3、BI3或TMSI，优选BBr3处理3-氟-4-甲氧基苯甲醛。化合物98可通过在溶剂例如二氯甲烷中用PH3P＝C(CH3)CO2Et处理97而制得。然后可在0℃-65℃、优选0℃-25℃温度下，在有机溶剂例如甲醇、THF、乙醚、二氧杂环己烷和水的混合物，优选3THF∶2甲醇∶1水的混合物中，用锂盐、钠盐或钾盐形式的氢氧化物，优选5-10倍过量的锂盐将所得酯水解。化合物99可这样制得在0℃-65℃、优选25℃-65℃温度下，在极性非质子传递溶剂例如DMSO或DMF、优选DMF中，用合适的酸偶联剂例如DCC、EDCI、BOPCI、PYBROP或2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二羟基喹啉(EEDQ)处理式2和98化合物的溶液。式101化合物可这样制得在0℃-65℃、优选0℃-25℃温度下，在合适的有机溶剂例如THF、乙醚、二氧杂环己烷中，用偶氮二甲酸二烷基酯和三苯基膦或连接在适当聚合物载体上的三苯基膦处理化合物100，其中烷基优选为乙基、丙基、异丙基、或叔丁基。化合物102可使用合成化合物101的反应方案由4-羟基-3-硝基苯甲醛制得。式103化合物可通过使用Pd/C氢化将芳环上的硝基选择性地还原而制得(Chem.Pharm.Bull.，1997，45，1984)。或者，式103化合物可通过用三氟乙酸处理而由104制得。式104化合物可由化合物105制得，105可用合成101的反应方案制得。如上所述使用Pd/C将硝基还原，然后将胺作为其二-4-甲氧基苄基醚保护起来。如上所述与100偶联，可获得104。
式106化合物可用合成化合物101的反应方案由4-羟基苯甲醛制得。
或者，将片段B和A与片段C偶联，可制得化合物107，其中Y、W1、W2、Z1和Z2如式1化合物中所定义，V等于如在化合物49中所述的R3C(O)。可在甲醇中使用硼氢化钠将5″-酮或醛还原成在该位点的醇。然后可按照上文关于37、38和49所用的方法，将108-酮或醛或其衍生的醇修饰，以制得其中V＝或如式1中所定义的碳连接的杂环基的式1化合物。还可以将化合物107(R3优选为Me)转化成其中V＝R3OC(O)、R3R4NC(O)或(R3O)R4NC(O)的式1化合物。首先将107的不稳定的官能团保护起来。例如，可将羟基作为其TBDMS醚保护起来，例如在60℃-90℃温度下，在DMF中，用＞10当量的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCI)和＞10当量的咪唑处理。然后通过下述方法将酮109转化成其三甲基甲硅烷基烯醇醚110按照将38转化成46所述的方法，用TMS三氟甲磺酸酯和三乙胺处理，然后与间氯过苯甲酸反应，并进行酸性处理，以生成α-羟基酮111。在10℃-40℃温度下，在苯中使用四醋酸铅(Pb(OAc)4)将化合物111转化成羧酸112。使用将32转化成33、34和35所述的化学方法，然后如果需要的话脱保护，可将式1化合物转化成V＝R3OC(O)、R3R4NC(O)或(R3O)R4NC(O)的式1化合物。在10℃-40℃温度下，用氟化物来源例如四丁基氟化铵在四氢呋喃中或HF在吡啶和四氢呋喃中处理来除去剩余的TBDMS保护基。由潮霉素A制备或者，某些式1化合物可由天然潮霉素产物制得。例如，可通过下述方式除去潮霉素的酚羟基，以生成其中在式1化合物中作为X的取代基是H的天然产物的类似物。化合物114可这样制得在0℃-65℃、优选0℃-25℃温度下，在溶剂例如DMF或DMF和二氯甲烷的混合物中，在胺碱例如三乙胺存在下，用三氟甲磺酸酐或N-二苯基三氟甲磺酰胺处理相应的化合物113(潮霉素A)。在0℃-65℃、优选0℃-25℃温度下，在DMF中用Pd(PPH3)4处理化合物114可获得式115化合物(ref)。通过与10当量叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑在DMF中于25-40℃反应来将潮霉素A和115选择性地保护，以生成化合物116。在2″-位的修饰期间，由于在该位点的TBDMS醚不稳定，可能需要将该酚羟基再次保护。例如，可通过与烯丙基溴和碳酸钾反应来引入烯丙基。烯丙基的除去可在以后的步骤中进行，例如通过使用铱介导的异构化、随后水解(J.Antibiotics，1992，45，1705)，或者通过使用钯化学过程(Tetrahedron Lett.，1994，35，4349和Synthesis，1996，755)来除去烯丙基。化合物18可由116制得。使用在Z1和Z2的修饰中所述的化学方法，可由化合物6获得其中A＝O的中间体117。在Z1和Z2官能团的修饰期间，可能需要将116的5″-酮保护起来，例如作为其1，3-二氧杂环戊烷保护起来(使用在J.Org.Chem.，1991，56，2976)。然后可通过使用TFA和水将醛缩醇裂解成酮(J.Org.Chem.，1991，56，2976)；对于随后的化学过程，如果需要保护羟基官能团，则可能需要在该位点再引入TBDMS基团。在该制备以及随后的制备中，根据在2″、5″以及该分子中其它位点上进行的化学反应，使用其它保护基例如乙酰基、烯丙基、苄基、和对甲氧基苄基可能是有利的。可在甲醇中使用硼氢化钠将5″-酮还原成在该位点的醇。然后可按照上文37和38中所述的方法将117-酮或其衍生的醇修饰。可通过在吡啶中用HF处理来除去TBDMS保护基，以生成118。化合物119可由全硅烷化衍生物117或120制得，117或120可这样制得在60-90℃、优选75-85℃温度下，在DMF中用12当量的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和12当量的咪唑处理潮霉素或化合物115。通过用TMS三氟甲磺酸酯和三乙胺处理来形成三甲基甲硅烷基烯醇醚121，然后与间氯过苯甲酸反应。进行酸性后处理，获得了α-羟基酮122。按照与将109转化成112类似的方法，在苯中用四乙酸铅将化合物122转化成羧酸123。在甲醇中用四乙酸铅对122进行类似处理，获得了在5″的甲酯，然后可用硼氢化锂将其还原，以生成醇124。按照上文关于32和30所用的方法修饰123和124，以引入如式1化合物中所述的R1、R2和R12。在该修饰期间，由于在该位点的TBDMS醚不稳定，可能需要将该酚羟基再次保护。例如，可通过与烯丙基溴和碳酸钾反应来引入烯丙基。烯丙基的除去可在稍后的步骤中进行，例如通过使用铱介导的异构化、随后水解(J.Antibiotics，1992，45，1705)，或者通过使用钯化学过程(Tetrahedron Lett.，1994，35，4349和Synthesis，1996，755)来除去烯丙基。然后可通过用氟离子处理，例如与氟化氢在吡啶中反应来进行TBDMS基团的最终脱保护，以生成化合物119。其中R12为R7O(CH2)-的化合物125可通过使用将46转化成47所述的化学方法由化合物122制得。在碱介导的转化期间，可能需要将酚羟基保护，例如作为烯丙基醚保护起来。按照上文关于117所用的方法进一步处理，以生成化合物125。化合物126可这样制得按照上文关于33所用的方法，将123与R3OH缩合，然后脱保护。化合物127和128可通过关于34和35所述的方法进一步修饰成酰胺或异羟肟酸酯、然后脱保护而以类似方式由123制得。化合物129可由化合物119制得，其中R1和R2一起形成＝O，并且在其制备中使用R3而不是R12。使用将49转化成48所述的化学方法，然后进行适当脱保护，以获得129。化合物130可使用制备化合物51所述的化学方法由化合物119制得，其中R1和R2一起形成＝O。化合物131可通过制备52所述的方法由酮119制得，其中R1是H，且R2是OH。化合物132可通过制备56所述的方法由酮119制得，其中R1和R2一起形成＝O。其中V是如式1化合物中所述的碳连接杂环基的化合物133可由酮1 19制得，其中R1和R2一起形成＝O，R12是R15CH2-，且R15是可经由亚甲基连接的在R12定义内的任何基团。通过制备化合物60所述的方法进行133的合成，其中V是如在式1化合物中所述的碳连接的杂环基。化合物134可由其中A是O的117制得。在10℃-40℃温度下用碳酸钾和R3OH处理，以获得135；如果进行进一步的化学处理需要的话，可在其中X’＝OH的135的酚OH上引入烯丙基保护基。然后可使用修饰化合物117所述的化学方法制得化合物134。式136化合物可通过Jaynes的方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1993，3，1531)，经由转化成137而由其中R1和R2一起形成＝O的119制得。可将137的羟基转化成其烯丙基、甲硅烷基、苄基或对甲氧基苄基醚，然后通过修饰117所述的化学方法将137转化成136。可使用下述化学方法制备式1化合物的代表性前药可通过下述方法将其中X＝OH的式1化合物转化成其中UC(O)O-构成如本发明详述中所述的酯前药的相应的式138化合物在碱例如氢化钠或氢化钾存在下，将1与(a)式(UC(O))2O酸酐化合物或(b)式UC(O)L酰化剂反应，其中L是离去基团例如卤素。如果UC(O)-是氨基酸或多肽衍生物，则可用CBZ基团或t-BOC基团将氨基保护(参见Protective Groups in Organic Synthesis，T.Greene和P.Wuts，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1991)。可在约-20℃-约50℃、优选-20℃-10℃温度下，在非质子传递溶剂例如四氢呋喃中搅拌该反应。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。例如，可将伯或仲氨基作为其9-芴基甲氧基、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基氨基甲酸酯保护起来。可将羧酸作为其酯保护起来(参见Protective Groups in Organic Synthesis，T.Greene和P.Wuts，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1991或Protecting Groups，P.Kocienski，Ed.，Thieme MedicalPublishers，New York，1994)。
可通过下述方法将其中X是OH的式1化合物转化成相应的化合物139在碱例如氢化钠或氢化钾存在下，将1与(a)式((PhCH2O)2PO)2O化合物或(b)式(PhCH2O)2P(O)L磷酰化剂反应，其中L是氯或溴。可在约-20℃-约50℃、优选约-20℃-10℃温度下，在非质子传递溶剂例如四氢呋喃中搅拌该反应。然后用过量环己二烯和Pd/C在乙醇中于室温处理所得产物，以获得结构139化合物。其碱金属盐或碱土金属盐可通过在水溶液中用例如氢氧化钠或氢氧化钙处理139而制得。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并如制备化合物138所述在适当时间脱保护。可通过下述方法将其中X＝OH的式1化合物转化成相应的式140化合物在碱例如氢化钠或氢化钾存在下，将1与三氧化硫-DMF络合物或三氧化硫-吡啶络合物反应(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1.1990，1739)。可在约-20℃-约50℃、优选-15℃-15℃温度下，在非质子传递溶剂例如四氢呋喃中搅拌该反应。其碱金属盐或碱土金属盐可通过在水溶液中用例如氢氧化钠或氢氧化钙处理140而制得。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并如制备化合物138所述在适当时间脱保护。可通过下述方法将其中X是OH的式1化合物转化成其中(UO)2P(O)O-构成如本发明详述中所述的磷酸酯前药的相应的式141化合物在碱例如氢化钠或氢化钾存在下，将1与(a)式((UO)2PO)2O化合物或(b)式(UO)2P(O)2L磷酰化剂反应，其中L是氯或溴。可在约-20℃-约50℃、优选-10℃-20℃温度下，在非质子传递溶剂例如四氢呋喃中搅拌该反应。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。可通过下述方法将式1化合物转化成其中US(O)2O-是如本发明详述中所述的磺酸酯前药的相应的式142化合物在碱例如氢化钠或氢化钾存在下，将1与式(US(O)2)2O、或(b)US(O)2L化合物反应，其中L是氯或溴。可在约-20℃-约50℃、优选-10℃-20℃温度下，在非质子传递溶剂例如四氢呋喃中搅拌该反应。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。可通过下述方法将其中X是OH的式1化合物转化成其中UNHC(O)O-是如本发明详述中所述的氨基甲酸酯前药的相应的式143化合物在碱例如氢化钠或氢化钾存在下，将1与式UN＝C＝O化合物反应。可在约20℃-约50℃、优选0℃-30℃温度下，在非质子传递溶剂例如四氢呋喃中搅拌该反应。如果U是H，可使用式ClSO2N＝C＝O试剂，然后用水处理。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。可按照下述方法将其中X＝OH的式1化合物转化成其中UC(O)OCH2O-是如本发明详述中所述的(酰氧基)甲基醚的相应的式144化合物在碱例如氢化钠或氢化钾存在下，将1与式UC(O)-OCH2O-L酰化剂反应(J.Med.Chem.，1996，39，10)。U还可以是N-保护的氨基酸残基或两个或更多个(例如2个、3个、或4个)氨基酸残基的多肽链。为了保护氨基，可使用CBZ基团或t-BOC基团(参见Protective Groups in Organic Synthesis，T.Greene和P.Wuts，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1991)。可在约-20℃-约50℃、优选-10℃-20℃温度下，在非质子传递溶剂例如四氢呋喃中搅拌该反应。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。可通过下述方法将其中X＝NH2的式1化合物(化合物103)转化成其中UC(O)NH-是如本发明详述中所述的酰胺前药的式145化合物在过量碱例如三乙胺或吡啶存在下，将1与(a)式(UC(O))2O酸酐化合物、或(b)式UC(O)L酰化剂反应，其中L是氯、溴或咪唑。UC(O)还可以是N-保护的氨基酸残基或两个或更多个(例如2个、3个、或4个)氨基酸残基的多肽链。为了保护氨基，可使用CBZ基团或t-BOC基团(参见Protective Groups in Organic Synthesis，T.Greene和P.Wuts，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1991)。可在约-20℃-约50℃、优选-10℃-20℃温度下，在非质子传递溶剂例如四氢呋喃中搅拌该反应。可通过在偶联剂例如DCC、EDCI、或EEDQ存在下将结构1化合物与式UC(O)OH羧酸反应来进行相同转化。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。可通过下述方法将其中X＝NH2的式1化合物(化合物103)转化成其中(UO)2PONH-是如本发明详述中所述的磷酰胺前药的式146化合物在过量碱例如三乙胺或吡啶存在下，将1与(a)式((UO)2PO)2O、或(b)式(UO)2P(O)L磷酰化剂反应，其中L是氯或溴。可通过在偶联剂例如DCC或EDCI存在下将其中X＝NH2的结构1化合物与式(UO)2P(O)OH试剂反应来进行相同转化。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。例如，可将伯或仲氨基作为其9-芴基甲基、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基氨基甲酸酯保护起来。可将羧酸作为其酯保护起来(参见Protective Groups in Organic Synthesis，T.Greene和P.Wuts，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1991或Protecting Groups，P.Kocienski，Ed.，Thieme MedicalPublishers，New York，1994)。可通过下述方法将其中X＝NH2的式1化合物(化合物103)转化成其中US(O)2NH-是如本发明详述中所述的磺酰胺前药的式147化合物在过量碱例如三乙胺或吡啶存在下，将1与式(US(O)2)2O化合物、或(b)式US(O)2L化合物反应，其中L是氯或溴。可在约-20℃-约50℃、优选-10℃-20℃温度下，在非质子传递溶剂例如四氢呋喃中搅拌该反应。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。可通过下述方法将其中X＝NH2的式1化合物转化成其中UOC(O)NH-是如本发明详述中所述的氨基甲酸酯前药的式148化合物在过量碱例如三乙胺或吡啶存在下，将1与氯甲酸酯UOC(O)Cl反应。可在约-20℃-约50℃、优选-10℃-20℃温度下，在非质子传递溶剂例如四氢呋喃中搅拌该反应。如果V、W1、W2、Z1、或Z2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。其中UC(O)O-是如本发明详述中所述的酯前药的化合物149可由其中X是H或保护的OH的化合物116制得。可采用类似于制备145所用的条件。或者，化合物149可由其中Z1是H、且Z2是OH的化合物29、69、95或96制得。使用类似于制备145所述的条件引入前药部分，以获得官能化的呋喃糖，可按照上文所述的方法将其修饰，以获得149。如果V、W1或W2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。化合物150可由其中X是H或保护的OH的化合物116制得。可采用类似于制备139所用的条件。或者，化合物150可由其中Z1是H、且Z2是OH的化合物29、69、95或96制得。使用类似于制备139所述的条件引入前药部分，以获得官能化的呋喃糖，可按照上文所述的方法将其修饰，以获得150。如果V、W1或W2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。化合物151可由其中X是H或保护的OH的化合物116制得。可采用类似于制备140所用的条件。或者，化合物151可由其中Z1是H、且Z2是OH的化合物29、69、95或96制得。使用类似于制备151所述的条件引入前药部分，以获得官能化的呋喃糖，可按照上文所述的方法将其修饰，以获得151。如果V、W1或W2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。其中(UO)2P(O)O-是如在本发明详述中所述的磷酸酯前药的化合物152可由其中X是H或保护的OH的化合物116制得。可采用类似于制备141所用的条件。或者，化合物152可由其中Z1是H、且Z2是OH的化合物29、69、95或96制得。使用类似于制备141所述的条件引入前药部分，以获得官能化的呋喃糖，可按照上文所述的方法将其修饰，以获得152。如果V、W1或W2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。其中US(O)2O-是如在本发明详述中所述的磺酸酯前药的化合物153可由其中X是H或保护的OH的化合物116制得。可采用类似于制备142所用的条件。或者，化合物153可由其中Z1是H、且Z2是OH的化合物29、69、95或96制得。使用类似于制备142所述的条件引入前药部分，以获得官能化的呋喃糖，可按照上文所述的方法将其修饰，以获得153。如果V、W1或W2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。其中UNHC(O)O-是如在本发明详述中所述的氨基甲酸酯前药的化合物154可由其中X是H或保护的OH的化合物116制得。可采用类似于制备143所用的条件。或者，化合物154可由其中Z1是H、且Z2是OH的化合物29、69、95或96制得。使用类似于制备143所述的条件引入前药部分，以获得官能化的呋喃糖，可按照上文所述的方法将其修饰，以获得154。如果V、W1或W2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。
其中UC(O)OCH2O-是如在本发明详述中所述的酰氧基甲基前药的化合物155可由其中X是H或保护的OH的化合物116制得。可采用类似于制备143所用的条件。或者，化合物155可由其中Z1是H、且Z2是OH的化合物29、69、95或96制得。使用类似于制备143所述的条件引入前药部分，以获得官能化的呋喃糖，可按照上文所述的方法将其修饰，以获得155。如果V、W1或W2含有对于在该转化中使用的试剂有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护。
类似地，可将其中W1是H、且W2是OH的中间体18、19、26、81、86、87或29、69、95、96衍生化，以引入合适的基团，然后修饰成在C3’(在W1或W2)得到修饰的相应前药。可将中间体21、30、37、42、和44衍生化，以引入合适的基团，然后修饰成在V得到修饰的相应前药。
当V、W1、W2、Z1或Z2含有伯或仲氨基时，可使用关于化合物145、146、147和148所述的方法将其转化成前药。其中UOC(O)-是如在本发明详述中所述的酯前药的化合物156可由化合物112和123制得。在0℃-25℃温度下，在二氯甲烷或DMF中，在偶联剂例如DCC、EDCI、或EEDQ存在下，将醇UOH与112或123反应，可获得156化合物。或者，可在DMF中在碳酸钠或碳酸钾存在下用112或123处理其中L是氯或溴的U-L(Chem.Pharm.Bull.，1984，2241)。如果X、W1、W2、Z1、或Z2含有在该转化所用的条件下有反应性的基团，则需要在该转化之前将这样的基团保护，并在适当时间脱保护(参见Protective Groups in Organic Synthesis，T.Greene和P.Wuts，Ed.，John Wiley & Sons Ltd.，New York，1991或ProtectingGroups，P.Kocienski，Ed.，Thieme Medical Publishers，New York，1994)。或者，可将中间体32衍生化，以引入U基团，并且可按照上文所述的化学方法将其修饰成化合物156。
本发明化合物具有不对称碳原子。在一个或多个中心具有异构体混合物的化合物可作为非对映体混合物存在，可通过本领域技术人员已知的方法，例如色谱法或分步结晶，根据其物理化学差异将其分离成它们单独的非对映体。所有这样的异构体，包括非对映体混合物是本发明一部分。
呈碱性的本发明化合物能够与多种不同的无机酸或有机酸形成各种不同的盐。虽然这样的盐必须是可药用的以施用给动物，但是这种情况通常是可取的首先将本发明化合物作为不可药用的盐从反应混合物中分离出来，然后通过用碱试剂处理来将其转化回去形成游离碱化合物，并将游离碱转化成可药用酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐易于通过用基本上等当量的所选无机酸或有机酸在水溶剂介质或合适的有机溶剂例如甲醇或乙醇中处理该碱性化合物而制得。将溶剂小心地蒸发后，可方便地获得所需的固体盐。所需的酸加成盐还可以通过向游离碱在有机溶剂内的溶液中加入无机酸或有机酸来从该溶液中沉淀出来。
呈酸性的本发明化合物能够与多种不同的可药用阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐均可通过常规技术制得。可用作制备本发明可药用碱盐的试剂的化学碱是能与本发明酸性化合物形成无毒碱盐的那些。这样的无毒碱盐包括衍生自这些可药用阳离子例如钠离子、钾离子、钙离子和镁离子等的那些。这些盐可如下所述容易地制得用含有所需碱金属醇化物或金属氢氧化物的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得溶液蒸发至干、优选减压蒸发至干。或者，它们还可以这样制得将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需的碱金属醇化物或金属氢氧化物混合在一起，然后按照与前述相同的方式将所得溶液蒸发至干。在任何一种情况下，为了保证反应完全和以最大产率获得所需的终产物，优选使用化学计算量的试剂。
通过化合物抑制确定病原体菌株的能力来证实本发明化合物抗细菌病原体的抗菌活性。
测定下述测定使用的是常规方法和解释标准，并且是设计用来指导可获得具有抗敏感和耐药性，包括但不限于耐受β-内酰胺、大环内酯和万古霉素的微生物的抗菌活性的化合物的化学修饰。在该测定中，集合一组细菌菌株，以包括多种不同的目标病原体，包括耐受抗生素的代表性细菌。使用这组菌株使得能够确定出关于效力与活性谱的化学结构/活性关系。该测定是在微量滴定盘中进行的，并且依据Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-SixthEdition；Approved Standard，published by The NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)guidelines进行解释的；使用最小抑制浓度(MIC)来比较菌株。首先将化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中，以制成贮备液。
还可以依据Steers复制因子技术来评价本发明化合物的活性，该技术是由Steers等人在Antibiotics and Chemotherapy 1959，9，307中描述的标准体外细菌测试方法。
本发明化合物的体内活性可通过本领域技术人员众所周知的通常在啮齿动物中进行的常规动物保护实验来确定。
依据一个体内模型，在急性细菌感染小鼠模型中评价化合物的效力。一个这样的体内系统的实例如下所述。在小鼠运抵后将其(CF1混合性别小鼠；18-20g)分配到笼子中，在进行实验前让它们适应新环境1-2天。通过腹膜内接种悬浮在5％无菌猪胃粘蛋白中的细菌(金黄色葡萄球菌菌株01A1095)引起急性感染。通过下述方法制备接种物将培养物在血液琼脂中于37℃生长过夜，用无菌脑心脏输注液收获所得生长表面，并将该悬浮液调节至当1∶10稀释到5％无菌猪胃粘蛋白中时将产生100％致死率的浑浊度。
在用细菌攻击后的同时、第0.5小时和第4小时，皮下给药来治疗小鼠(10只/组)。每个实验中包括合适的未治疗(感染但未治疗)和阳性(万古霉素或米诺环素等)对照。4天的观察期间后，记录百分存活率。通过probit法确定PD50(保护50％感染动物所计算的mg/kg/剂量)。
可通过口服、非胃肠道、局部、或直肠途径施用本发明化合物及其可药用盐(下文称为“活性化合物”)来治疗细菌和原生动物感染。这些化合物的最合适的给药剂量一般为约0.2mg/kg体重/天(mg/kg/天)-约200mg/kg/天，一次施用或者分多次施用(即每天分1-4次施用)，但是需要根据个体种类、治疗个体的体重和病症、以及所选的特定给药途径作些改变。然而，最合适的剂量水平为约3mg/kg/天-约60mg/kg/天。此外，根据所治疗的哺乳动物、鱼类和鸟类的种类及其对所述药物的单独反应、和所选药物制剂的类型与给药的时间和间隔，可能也需要作些改变。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能更合适，而在另外一些情况下，可使用更大剂量而不引起任何有害的副作用，条件是首先将较大的剂量分成几个较小的剂量，以在整天内给药。
活性化合物可通过上述途径单独施用，或者与可药用载体或稀释剂联合施用，并且这样的给药可以以单剂量或多剂量施用。更特别地，可将活性化合物在多种不同的剂型中施用，即可将它们与多种不同的可药用惰性载体在下述剂型中合并片剂、胶囊、锭剂、糖锭剂、硬糖果剂、粉剂、喷雾剂、霜剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水悬浮液、注射液、酏剂、糖浆剂等。这样的载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒有机溶剂等。此外，可将口服药物组合物适当地变甜和/或矫味。活性化合物在这样的剂型中的浓度一般为约5.0％-约70％重量。
对于口服给药，可使用含有各种赋形剂例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘油以及不同的崩解剂例如淀粉(优选玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和一些复合硅酸盐，和制粒粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶的片剂。此外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、和滑石粉对于制片目的通常是非常有用的。相似类型的固体组合物还可以用作明胶胶囊中的填充剂；这方面优选的物质包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当需要使用水悬浮液和/或酏剂来口服给药时，可将活性化合物与多种不同的甜味剂或矫味剂、着色剂或染料、以及如果需要的话乳化剂和/或悬浮剂等，和诸如水、乙醇、丙二醇、甘油和各种它们的组合这样的稀释剂混合。
对于非胃肠道给药，可使用活性化合物在芝麻油或花生油或含水乙醇或丙二醇中的溶液。使用环糊精衍生物例如β-环糊精磺基丁基醚、钠盐(参见美国专利5,134,127)可能也是有益的。如果需要的话应当将水溶液适当地缓冲，并且应当首先使液体稀释剂等渗。这些水溶液适于静脉内注射。油溶液适于关节内、肌内和皮下注射。所有这些溶液在无菌条件下的制备都易于通过本领域技术人员已知的标准制药技术完成。
此外，还可以局部施用本发明活性化合物，并且这可依据标准制药惯例通过霜剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、贴剂、软膏剂等来进行。
为了施用给非人动物例如家畜或驯养动物，可将活性化合物在动物的饲料中施用或者作为兽用顿服组合物口服施用。
活性化合物还可以以脂质体递送系统例如小单层囊、大单层囊和多层囊的形式施用。脂质体可用多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
还可以将活性化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基异丁烯酰胺苯基、聚羟基乙基天冬酰氨-苯酚、或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-多熔素。此外，可将活性化合物与可用于控制药物释放的一类生物可降解聚合物偶联，这样的聚合物是例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲水凝胶嵌段共聚物。
在下文的制备和实施例中进一步描述和举例说明了本发明。在这些制备和实施例中，“rt”是指在约20-25℃温度下的室温。
实验方法实施例的实验方法当使用硅胶色谱来进行最终的纯化，并且洗脱系统含有10％以上的甲醇时，将色谱纯化的产物置于89∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵中并过滤，或者将其溶解在甲醇中并过0.45μM滤器。真空除去溶剂，获得了终产物。
纯化一般是通过硅胶色谱来进行。当粗产物不溶于氯仿/甲醇洗脱系统时，一般是通过将无水硅胶加到产物的甲醇溶液中，然后完全除去溶剂来将其预吸附在硅胶上。当粗产物不溶于乙酸乙酯/己烷洗脱系统时，可将其作为在二氯甲烷中的溶液上样。在很多情况下，柱洗脱是作为梯度洗脱来进行的。
制备用于合成肟醚的羟基胺试剂所用的羟基胺试剂可商购获得(通常作为酸盐)，或者是经由下述方法由相应的醇或卤化物制得1)制备邻苯二甲酰亚胺保护的羟基胺由醇制备使用与偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦进行的Mitsunobu反应来偶联N-羟基邻苯二甲酰亚胺和醇原料(Synthesis，1976，682)。
由溴化物或氯化物制备使用碳酸钾(0.6-2当量)作为碱，在DMSO溶液中进行N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1当量)与卤化物原料(1.2-2当量)的反应。反应是在室温进行，一般是通过搅拌过夜来进行。将该反应混合物倒入冷水中，获得了沉淀，将其过滤，获得了邻苯二甲酰亚胺保护的羟基胺。在很多情况下，该原料是直接保护；还可以采用硅胶色谱，使用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，以纯化邻苯二甲酰亚胺保护的羟基胺。
2)除去邻苯二甲酰亚胺保护基以获得羟基胺
邻苯二甲酰亚胺保护的羟基胺的脱保护是这样进行的将其与肼水合物(1-2当量)在乙醇溶液中于室温-回流的温度下反应30分钟-过夜。将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩。该粗产物可置于用于下一步骤，或者可进一步纯化。将粗产物与氯仿混合，通过过滤除去固体，从滤液中除去溶剂以除去另外的邻苯二甲酰肼。或者，可将粗产物溶解在1N盐酸中，并用乙醚或乙酸乙酯洗涤。用饱和碳酸钾溶液将水层碱化，并用乙醚或乙酸乙酯萃取。将最终的有机层干燥，除去溶剂，获得了羟基胺产物。N-甲基-O-苄基羟基胺是依据在J.Org.Chem.，1981，46，5438中报道的方法制得的。
制备实施例1-6 将潮霉素A、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12当量)、和咪唑(12当量)在DMF中(潮霉素浓度为0.25M)于80℃搅拌20小时。减压除去DMF后，用水将所得残余物稀释，并用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱。
将化合物A1溶解在乙醇中(0.1M)，并用甲基羟基胺盐酸盐(1.5当量)和乙酸钠(2.5当量)处理。将该反应混合物在室温搅拌18小时，然后倒入水中。用饱和碳酸氢钠溶液处理该混合物直至pH升至8，然后用氯仿萃取。用硫酸镁将合并的有机层干燥，并浓缩，获得了A2。将A2在甲苯中的溶液(0.15-0.18M)用合适的苯乙烯(3当量)处理，并将该反应混合物加热回流18-72小时直至薄层色谱表明大部分原料已反应完毕。真空除去溶剂，通过硅胶色谱纯化，使用3-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了产物A3。在某些情况下，可分离出以苯基为中心的两种非对映体。将A3在四氢呋喃中的溶液(0.1M)用两体积的8∶2∶1四氢呋喃∶吡啶∶70％HF吡啶溶液混合物处理，并在室温搅拌1-4天，直至tlc表明该反应基本上完全。加入固体碳酸氢钠，获得了浓的浆状液，用乙酸乙酯稀释，并再用碳酸氢钠处理直至停止释放出气体。将该混合物过滤，将滤液浓缩，通过硅胶色谱纯化(洗脱剂3-20％甲醇在氯仿中的混合物)，获得了实施例1-6的化合物。制备实施例7-11 将全甲硅烷基潮霉素A1溶解在二氯甲烷中(0.06M)，用三乙胺处理，并冷却至-50℃。用15分钟滴加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(10当量)。5小时后，通过加入饱和氯化铵溶液来中止反应。将有机层真空浓缩，把残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了A5粗产物，不用进一步纯化直接使用。将A5在二氯甲烷中的溶液(0.1M)用间氯过苯甲酸(1.1当量)处理，并在室温搅拌24小时。真空除去溶剂，把残余物溶解在THF中(0.2M)，并用盐酸(0.2N，等体积)处理。在室温反应4.5小时后，用饱和碳酸氢钠溶液处理该反应，并真空浓缩。用乙酸乙酯萃取水层，用硫酸钠将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，获得了A6粗产物。通过硅胶色谱纯化(洗脱剂3-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物)。将化合物A6在甲醇中的溶液(0.04M)用N-甲基羟基胺盐酸盐(2.3eq.)和碳酸钾(1.0eq.)处理，并在室温反应18小时。真空除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物(洗脱剂5％1-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)。产物A7是作为以肟醚为中心的E和Z异构体的混合物获得的。将A6在甲醇中的溶液(0.05-0.1M)用苄基羟基胺(2eq.)处理，并在室温搅拌18-72小时。在某些情况下，在该反应中使用三乙胺盐酸盐(1.1eq.)。真空除去溶剂，并通过硅胶色谱(洗脱剂，5％-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物)纯化粗产物(以肟醚为中心的E和Z异构体的混合物)。
如下所述除去化合物A7和A8中的甲硅烷基保护基将A7或A8在THF中的溶液用吡啶和70％HF吡啶溶液处理，这样反应物的终浓度为0.01M，溶剂的组成是8∶2∶1四氢呋喃∶吡啶∶70％HF吡啶溶液。将该反应混合物在室温搅拌高达5天，直至tlc表明该反应已基本上转化成产物。在某些情况下，将该反应混合物在45℃加热4.5小时，然后在室温反应48小时。加入固体碳酸氢钠，并将该混合物过滤。将滤液浓缩，获得了粗产物，通过硅胶色谱纯化(洗脱剂3-10％甲醇在氯仿中的混合物)。产物49是作为以肟醚为中心的E和Z异构体的混合物获得的。
制备实施例12 通过制备A8所述的方法将化合物A6转化成其苄基肟醚。将该肟醚溶解在THF中(0.1M)，并用氢化钠(1.2eq.)处理，然后加入甲基碘(4eq.)。将该反应在室温搅拌18小时。将饱和氯化铵水溶液加到该反应中，真空除去挥发物。用氯仿萃取水混合物，用硫酸钠将合并的有机层干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用5％-6％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱。按照制备A9所述的方法除去甲硅烷基，获得了实施例12的化合物。
制备实施例13-15 将A7(0.1-0.5M)与苯酚试剂(2.7eq.)在甲苯中的溶液用三苯基膦(2.7eq.)和偶氮二甲酸二乙酯(2.5eq.)处理。18小时后，用乙酸乙酯将该反应稀释，并用磷酸盐缓冲液(pH7)洗涤。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，获得了粗产物，通过柱色谱法纯化(1％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了α-苯氧基肟醚。
如下所述除去甲硅烷基保护基将保护的α-苯氧基肟醚在THF中的溶液用吡啶和70％HF吡啶溶液处理，使得反应物的终浓度为0.01M，溶剂的组成是8∶1∶1四氢呋喃∶吡啶∶70％HF吡啶溶液。将该反应混合物在室温搅拌18小时。加入固体碳酸氢钠，获得了浓的浆状液，用乙酸乙酯将其稀释，并再用碳酸氢钠处理，直至气体释放停止。将该混合物过滤，将滤液浓缩，并通过硅胶色谱纯化(洗脱剂3-10％甲醇在氯仿中的混合物)，获得了实施例13-15的化合物，其是作为以肟醚为中心的E和Z异构体的混合物。
制备实施例16-22 将化合物A6溶解在苯中(0.05M)，并用水(2eq)和四醋酸铅(1.0eq.)处理。在室温反应2小时后，向该反应中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。该产物直接用在进一步的反应中，或者通过硅胶色谱纯化(洗脱剂5％-10％，然后是75％乙酸乙酯在己烷中的混合物)。将化合物A12溶解在二氯甲烷中(0.1-0.15M)，并用合适的胺或羟基胺(1.1-1.5eq.)、1-羟基苯并三唑(2eq.)和三乙胺(1eq.)处理。加入EDC(1eq)后，将该反应在室温搅拌4-24小时。通过加入水中止该反应；分离各层，并另用二氯甲烷萃取水层。用硫酸钠将合并的有机层干燥，并真空浓缩，获得了粗产物。通过硅胶色谱纯化(6％-13％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了全硅烷化的酰胺或异羟肟酸酯。
按照与上文制备化合物A4相同的方法除去甲硅烷基保护基，获得了实施例16-22化合物。
制备实施例23-25 将化合物A12溶解在THF(0.2M)中，并用羰基二咪唑(3eq.)处理。在室温反应1小时后，加入等体积的二氯甲烷，然后加入三乙胺(10eq.)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(5eq.)。将该反应在室温搅拌1.5小时，然后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了Weinreb酰胺粗产物。通过硅胶色谱纯化(洗脱剂10％乙酸乙酯在己烷中的混合物)。
将Weinreb酰胺溶解在THF中(0.4-0.8M)，冷却至0℃，并用合适的格氏试剂或有机锂试剂(1-6eq.)处理。将该反应混合物温热至室温。3-4小时后，将该反应混合物倒入0.01-0.1N盐酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了酮粗产物。通过硅胶色谱纯化(洗脱剂7％-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物)。
通过下述方式除去甲硅烷基保护基将该酮产物溶解在四氢呋喃中(0.1M)，并用2-5体积的四氢呋喃∶吡啶∶70％HF吡啶溶液8∶1∶1混合物处理。将该反应在室温搅拌1-4天，直至tlc表明反应已经基本上进行完全。加入固体碳酸氢钠，获得了浓的浆状液，用甲醇稀释并过滤。将滤液浓缩，获得了残余物，通过硅胶色谱纯化(洗脱剂5％-15％甲醇在氯仿中的混合物)，获得了实施例23-25的化合物。
制备实施例26-31 将酮A14溶解在甲醇中(0.02-0.1M)，用适当羟基胺(3eq.)处理，并在室温搅拌18小时。对于对氟苯基酮，该反应在50℃进行10小时。然后将该反应混合物吸附到硅胶上，并通过硅胶色谱纯化(洗脱剂5-15％甲醇在氯仿中的混合物)，获得了实施例26-31化合物，在某些情况下是E和Z肟醚异构体。
制备实施例32-36 将化合物A6溶解在2∶1苯∶甲醇中(0.1M)，并用四醋酸铅(1.5eq.)处理。在0℃反应2小时后，向该反应中加入饱和碳酸氢钠溶液。将该混合物过滤，并真空除去挥发物。用氯仿萃取剩余的水混合物，用硫酸钠将合并的有机层干燥。过滤并真空浓缩，获得了A16，不用纯化直接使用。将化合物A16在THF中的溶液(0.1M)冷却至0℃，并用硼氢化锂在THF中的溶液(2.0M，5eq.)处理。将该反应温热至室温。48小时后，将该反应倒入饱和氯化铵水溶液中，并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠将合并的有机层干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(洗脱剂15％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了化合物A17。将草酰氯(2eq.)在二氯甲烷中的溶液(0.15M)冷却至-78℃，用DMSO(4eq)在二氯甲烷中的溶液(4.2M)处理，并搅拌5分钟。在-78℃用5分钟滴加化合物A17(1eq.)在二氯甲烷中的溶液(0.2M)。在-78℃将该反应搅拌25分钟，然后用三乙胺(10eq)处理，并温热至室温。40分钟后，将该反应倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(洗脱剂10％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了化合物A18。将化合物A18在甲醇中的溶液(0.06-0.15M)用适当羟基胺试剂(2eq)和三乙胺盐酸盐(1eq)处理，并在45-50℃搅拌2-10小时。除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物(洗脱剂12％-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了全硅烷化肟醚。通过将该中间体在四氢呋喃中的溶液(0.1M)用2-4体积的8∶2∶1四氢呋喃∶吡啶∶70％HF吡啶溶液处理来除去甲硅烷基。将该反应在室温搅拌4天。在某些情况下，将该反应在45-50℃加热10小时，然后在室温搅拌8小时。加入碳酸氢钠固体，用THF和甲醇将该混合物稀释，并过滤。通过硅胶色谱纯化(洗脱剂5％-15％甲醇在氯仿中的混合物)，获得了实施例32-36的化合物，其是以肟醚为中心的异构体混合物。
制备实施例37 将化合物A1在甲醇中的溶液(0.1M)用碳酸钾(1.1eq.)处理。在室温反应24小时后，将该反应浓缩，并将残余物置于磷酸盐缓冲液(pH7)中。用乙酸乙酯萃取该水混合物，将合并的有机层用硫酸钠干燥，并蒸发至干。通过硅胶色谱纯化(洗脱剂为20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了化合物A20，其是次要产物，主要是一种异构体。将A20在甲醇中的溶液(0.15M)用O-(3-氯苄基)羟基胺(1.2eq.)处理，并在室温搅拌4天。真空除去溶剂，通过硅胶色谱纯化粗产物(洗脱剂，8％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了硅烷化的苄基肟醚。按照制备化合物A9所述的方法除去甲硅烷基。获得了实施例37化合物，主要是一种异构体。
制备实施例38和39 作为在C-4″异构体混合物的3″-去氧潮霉素A是在Bioorg.&Medicinal Chem.Lett.，1993，3，1531中描述的方法制得的。按照在制备化合物A8所描述的方法来形成肟醚，但使用的是3当量的羟基胺。实施例38和39的化合物是作为以肟为中心的E和Z异构体，并且作为在C-4″的异构体混合物获得的。
制备实施例40 将A6(1eq.)和咪唑(4.9eq.)在二甲基甲酰胺中的溶液(0.1M)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.9eq.)于60℃处理，并在室温搅拌2.5小时。将该反应冷却至室温，用1∶1己烷∶乙醚修饰，并依次用pH7.0的磷酸盐缓冲液(0.05M)、水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了A23粗产物。通过硅胶色谱纯化该粗产物，用2.5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱。在-78℃，将(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯(4eq.)在THF中的溶液(约0.4M(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯)用二异丙基酰胺化锂(3.5eq.)处理。30分钟后，加入A23(1eq.)在THF中的溶液(约0.5M)。15分钟后，将该反应用乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液稀释。将有机层依次用饱和氯化铵溶液、和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
在-78℃，将该乙酯粗产物(1eq.)在二氯甲烷中的溶液(约0.1M)用二异丁基氢化铝(8eq.)处理。用饱和Rocelle’s盐处理并温热至室温后，用二氯甲烷将该反应稀释，依次用饱和氯化铵溶液、和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化该粗产物，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-33％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了纯的E烯丙醇。
将硅烷化的潮霉素烯丙醇(1eq.)在甲苯中的溶液(约0.03M)用合适的苯酚(3-5eq.)、三苯基膦(3-5eq.)和偶氮二甲酸二乙酯(3-5eq)处理。反应完全后(约30分钟-2小时)，将该反应用乙酸乙酯和0.05M pH7.0磷酸盐缓冲液稀释。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
按照下述方法脱保护，获得了实施例40化合物通过将多硅烷化潮霉素A衍生物在THF中的溶液(约0.1M)用HF。吡啶/吡啶/THF溶液于室温处理20-50小时而除去甲硅烷基。用乙酸乙酯将该反应稀释，用固体碳酸氢钠处理，过滤，浓缩并通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物-33％甲醇在二氯甲烷中的混合物进行梯度洗脱。
制备实施例41-43 将A18(1eq.)和乙氧羰基亚甲基苯基正膦(2.5eq.)在二甲基甲酰胺中的溶液(约0.5M)在50℃搅拌15小时，并冷却至室温。将该反应用己烷和乙醚(约1∶1)稀释，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
在-78℃，将该乙酯粗产物(1eq.)在二氯甲烷中的溶液(约0.1M)用二异丁基氢化铝(5eq.)处理。用饱和Rocelle’s盐处理并温热至室温后，用二氯甲烷将该反应稀释，依次用pH7.0磷酸盐缓冲液(0.05M)、饱和氯化铵溶液、和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化该粗产物，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了纯的E烯丙醇。
将硅烷化的潮霉素烯丙醇(1eq.)在甲苯中的溶液(约0.03M)用合适的苯酚(3-5eq.)、三苯基膦(3-5eq.)和偶氮二甲酸二乙酯(3-5eq)处理。反应完全后(约30分钟-2小时)，将该反应用乙酸乙酯和0.05M pH7.0磷酸盐缓冲液稀释。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
通过制备化合物A24所用的方法将该烯丙基醚粗品脱保护并纯化，获得了实施例41-43的化合物。
制备实施例44 在4℃，将A5(1eq.)和碳酸氢钠(2.3eq.)在四氢呋喃中的溶液(0.1M)用N-溴琥珀酰亚胺(2eq.)在四氢呋喃中的溶液(0.5M)处理。30分钟后，用乙酸乙酯将该反应稀释，并依次用饱和氯化铵溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后过滤，浓缩，获得了A26。在4℃，将A26(1eq.)在二甲基甲酰胺中的溶液(0.1M)用硫脲(2.2eq.)处理。反应完全后(1.5小时)，用己烷和乙醚(约1∶1)稀释，依次用pH7.0磷酸盐缓冲液(0.05M)、饱和氯化铵溶液、和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化该粗产物，用10％乙酸乙酯在己烷中的混合物-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱。通过制备化合物A24所用的方法将化合物A27脱保护并纯化，获得了A28—实施例44的化合物。
制备实施例45-47
在70℃，将A27(1eq.)在甲苯中的溶液(0.05M)用适当苯甲醛(2-3eq.)处理。15-20小时后，将该反应浓缩，置于3∶1甲醇∶二氯甲烷中(0.025M)，并用硼氢化钠(5eq.)处理。15-30分钟后，用二氯甲烷和水将该反应稀释。加入盐酸(1M)直至水层的pH为7。分离各层，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后过滤，并浓缩。通过制备化合物A24所用的方法将苄基氨基噻唑粗产物脱保护并纯化，获得了A29—实施例45-47的化合物。
制备实施例49 向A26(1eq.)在9∶1甲苯∶二甲基甲酰胺内的溶液(0.1M)中加入苯并咪唑(2.2eq.)。18小时后，用己烷和乙醚(约1∶1)将该反应稀释，依次用饱和氯化铵溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化该粗产物，用10％乙酸乙酯在己烷中的混合物-33％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱。
通过制备化合物A24所用的方法将A30脱保护和纯化，获得了A30—实施例48的化合物。
制备实施例49 向A26(1eq.)在甲苯中的溶液(0.1M)中加入咪唑(1.3eq.)。16小时后，用乙酸乙酯将该反应稀释，依次用pH7.0磷酸盐缓冲液(0.05M)、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
通过制备对氟苯基化合物A15所述的化学方法将酮粗产物转化成肟，直至tlc表明反应已基本上完全，通过制备化合物A24所用的方法脱保护和纯化，获得了A31—实施例49的化合物。
制备实施例50 向A26(1eq.)在二甲基甲酰胺内的溶液(0.1M)中加入[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-重氮二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(5eq.)。15小时后，将该反应用己烷和乙醚(约1∶1)稀释，用水、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化该粗产物，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱。
通过制备对氟苯基化合物A15所述的化学方法将酮粗产物转化成肟，直至tlc表明反应已基本上完全，通过制备化合物A24所用的方法脱保护和纯化，获得了A32—实施例50的化合物。
制备实施例51 向A26(1eq.)在四氢呋喃中的溶液(~0.2M)中加入盐酸(0.2N)(1000eq.)。1小时后，将该反应用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、pH7.0磷酸盐缓冲液(0.05M)洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，通过硅胶色谱纯化该苯酚粗产物，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-33％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱。
在4℃，将上述溴酮(1eq.)在二甲基甲酰胺中的溶液(0.1M)用适当1-(苯基)-2-硫脲(6eq.)处理。反应完全后(1小时)，将该反应用己烷和乙醚(约1∶1)稀释，用pH7.0磷酸盐缓冲液(0.05M)、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化该粗产物，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-33％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱。
通过制备化合物A24所用的方法将保护的氨基噻唑脱保护和纯化，获得了A33—实施例51化合物。制备实施例52 1在35℃，将潮霉素A(1eq.)在二甲基甲酰胺(0.1M)中的溶液用咪唑(10eq.)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10eq)处理15小时。将该反应倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁将合并的萃取液干燥，并浓缩。通过色谱法纯化，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了产物。
使用制备对氟苯基化合物A15所述的方法引入适当的肟，直至tlc表明该反应基本上完全，获得了A34。将A34(1eq.)在二氯甲烷中的溶液(0.1M)用Dess-Martinperiodinane(2.6eq.)处理。7小时后，用二氯甲烷将该反应稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸镁将有机层干燥，过滤并蒸发，获得了A35。通过制备化合物A24所用的方法将保护的酮A35脱保护和纯化，获得了A36—实施例52的化合物。
制备实施例53 在35℃，将潮霉素A(1eq.)在二甲基甲酰胺(0.1M)中的溶液用咪唑(10eq.)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10eq)处理15小时。将该反应倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁将合并的萃取液干燥，并浓缩。通过色谱法纯化，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了产物。
使用制备A25所述的方法将引入合适的烯丙基醚，获得了A37。
将A37(1eq.)在二氯甲烷中的溶液(0.1M)用Dess-Martinperiodinane(2.6eq.)处理。7小时后，用二氯甲烷将该反应稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸镁将有机层干燥，过滤并蒸发，获得了A38。通过制备化合物A24所用的方法将保护的酮A38脱保护和纯化，获得了A39—实施例53的化合物。
制备实施例54-56 在-15℃，向A35(1eq.)在四氢呋喃内的溶液(0.05M)中加入合适的格氏试剂(3-5eq.)，并将该反应缓慢地升至室温。10-20小时后，用乙酸乙酯将该反应稀释，用pH7.0磷酸盐缓冲液(0.05M)和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化该粗产物，用5％乙酸乙酯在己烷中的混合物-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱。
通过制备化合物A24所用的方法将在C2″的立体化学未确定的被保护加成物脱保护和纯化，获得了A40—实施例54-56的化合物。制备实施例57 向A39(1eq.)在甲醇中的溶液中(0.025M)加入合适的羟基胺(2.5eq.)，并将该反应温热至50℃。20-30小时后，将该反应浓缩，并通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物-20％甲醇在二氯甲烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了A41—实施例57的化合物。
制备实施例58 化合物A42是使用制备A41所述的化学方法由A36制得的。制备实施例59 向A41(其中X’＝H，1eq.)在甲醇内的溶液中(0.05M)加入乙酸铵(15eq.)，然后缓慢地加入四氯化钛(2.5eq.)。10分钟后，用碳酸氢钠将该反应中和，过滤并浓缩。将该亚胺粗产物置于甲醇中(0.05M)，并加入硼氢化钠(5.7eq.)。10分钟后，用盐酸(1N)将该反应酸化至pH2。5分钟后，用氢氧化钠(1M)将该反应的pH调节至10，浓缩，通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物-20％甲醇在二氯甲烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了在C2″的立体化学未确定的A43。
制备实施例60-61 向A39(1eq.)在甲醇内的溶液(0.03M)中加入合适的胺(8-10eq.)，然后加入氰基硼氢化钠(2.5eq.)。15-20小时后，用盐酸(1N)将该反应酸化至pH2。5分钟后，用氢氧化钠(1M)将该反应中和，浓缩，通过硅胶色谱纯化，用2.5％甲醇在二氯甲烷中的混合物-10％甲醇在二氯甲烷中的混合物进行洗脱，获得了在C2″的立体化学未确定的A44。
制备实施例62、和67-80 将4-甲氧基-3-氟苯甲醛在二氯甲烷中的溶液(0.16M)用BBr3(1.5eq.)处理，并搅拌9-10小时。通过加入过量甲醇来中止该反应，将该混合物温热至70℃并保持30分钟。浓缩后，将残余物溶解在乙醚中，用水和盐水洗涤，并浓缩。将所得羟基醛在二氯甲烷中的溶液(0.13M)用乙氧羰基亚乙基三苯基正膦(1.2eq)处理约15小时。将该反应混合物浓缩，通过色谱法纯化，用己烷-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱。用LiOH(7eq.)在3THF∶2甲醇∶1水的溶液(0.05M)中于60℃将该酯水解过夜。通过加入1N盐酸来中止该反应，通过用乙酸乙酯萃取来分离出产物A45。式A46化合物是通过将肌醇2(反应方案1，片段A)(2eq)和化合物A45与EEDQ(1.2eq.)在DMF中的溶液(0.1M)的混合物在60℃加热3小时，并在室温搅拌过夜而制得的。将该反应混合物浓缩，通过色谱法纯化，用5％-20％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了A46。化合物A47是这样制得的将相应的仲醇(1eq.)(J.Org.Chem.，1995，60，202)用苄基溴(1.5eq.)和氢化钠(2eq.)在THF中的溶液(0.1M)处理，并搅拌过夜。用水中止该反应，并用乙酸乙酯萃取。浓缩，通过色谱法纯化，用5-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了A47。
或者，化合物A47.1可这样制得在室温，在DMF中用叔丁基二苯基甲硅烷基氯(1.2eq.)和咪唑(1.5eq)处理相应的仲醇。用水中止该反应，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。纯化残余物，使用5％-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了A47.1。化合物A48是通过将A47在甲醇中的溶液(0.1M)用0.5％HCl的甲醇溶液处理1.5小时而制得的。用Ag2CO3中止该反应，过滤并浓缩。通过色谱法纯化，用15％-35％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了产物A48。化合物A48.1是按照类似方法制得的，并通过色谱法纯化，用5％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱。化合物A49是这样制得的在-78℃，将A48加到草酰氯(2eq.)与DMSO(4eq.)在二氯甲烷内的混合物中(反应物浓度，0.05M)。1小时后，加入三乙胺(8eq.)，并将该反应温热至室温。加入水，通过用乙醚萃取和浓缩来获得醛粗产物。在-78℃，将该醛在THF中的溶液(0.05M)用甲基溴化镁(2eq.)处理。用碳酸氢钠中止该反应，用乙醚萃取，并浓缩，获得了醇的混合物。化合物A49是通过在-78℃将该醇混合物加到草酰氯(2eq.)和DMSO(4eq.)在二氯甲烷内的混合物(反应物浓度，0.05M)中而制得的。1小时后，加入三乙胺(8eq.)，并将该反应温热至室温。加入水，用乙醚萃取，浓缩，并通过色谱法纯化获得A49，其中用10％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱。化合物A49.1是按照类似方法制得的，并通过色谱法纯化，用10％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱。化合物A50是这样制得的将A49用80％三氟乙酸(0.1M)处理2小时。将该反应倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。浓缩后，通过色谱法纯化残余物，用20％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱。化合物A50.1是按照类似方法制得的，并通过色谱法纯化，用10％-25％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱。化合物A51是这样制得的将A50(1eq.)与A46(1.5eq.)的混合物用偶氮二甲酸二乙酯(1.6eq.)和PPH3(1.6eq.)在THF中处理(反应物A50的浓度为0.15M)，并搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，通过硅胶色谱纯化，用3％-10％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了作为非对映体混合物的A51。化合物A51.1是按照类似方法制得的，并且优点是，可通过色谱法、使用5％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱而分离出各种C-1异构体。将每种异构体转化成如下所示的实施例化合物，但是仅描述β异构体。化合物A52是这样制得的将A51在乙醇中的溶液(0.05M)用10％Pd/C(1∶1 wt∶wt)和1，4-环己二烯(20eq.)处理，并搅拌过夜。将该反应混合物经由celite过滤，浓缩，并通过硅胶色谱纯化，用5％-15％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了A52。化合物A53是通过将A52在甲醇中的溶液(0.1M)用N-(3-氯苯基甲基)羟基胺(1.5eq.)处理过夜而制得的。将该反应浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，用5％-10％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了A53—实施例62的化合物。将化合物A53.2是通过将A51.1在甲醇中的溶液(0.1M)用N-(3-氯苯基甲基)羟基胺(1.5eq.)处理过夜而制得的。将该反应浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，使用5％-10％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了A53.2。
化合物A53.1是这样制得的将A53.2用1M氢氧化钠(3eq.)在THF/甲醇(1/1)溶液中于室温处理12-18小时，然后将该反应在50℃加热3小时。用稀乙酸将该反应中止，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁将合并的有机层干燥，浓缩，获得了酸的粗产物，不用纯化直接使用。将该酸、DCC(2eq.)、N-羟基苯并三唑(2eq)和4-二甲基氨基吡啶(1.5eq.)的溶液用肌醇2(反应方案1，片段A)(4eq)于室温处理12-18小时。将该反应浓缩，通过色谱法纯化残余物，用3％-10％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了A53.1—实施例66的化合物。
制备实施例77 化合物A54是这样制得的将相应的碳酸乙酯(Deardorff等人.J.Org.Chem.1996，61，3616)用Pd(dba)3(0.05eq.)、三苯基膦(0.2eq.)、Et3N(1.2eq.)，1，1-苯基磺酰基硝基乙烷(1.2eq.)在THF中于℃处理2小时。将该反应浓缩，通过色谱法纯化残余物，用5％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了A54。化合物A55是通过将A54用K2CO3(1.2eq.)在THF、水、甲醇(2∶1∶1)中于室温处理2小时而制得的。将该反应用水稀释，并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩。所得产物不用纯化直接使用，并用氯甲酸乙酯(1.3eq)和吡啶(8eq.)在二氯甲烷中于室温处理12-18小时。用饱和氯化铵溶液中止该反应，用1N盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁将合并的有机层干燥，并浓缩。通过色谱法纯化残余物，用10％-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了A55。化合物A56是这样制得的将A55用Pd(dba)3(0.05eq.)、亚磷酸三异丙酯(0.25eq.)、CeCO3(2.2eq.)、3-氟-4-羟基苯甲醛(2eq.)在THF中于室温处理3小时。加入水和乙醚，用乙醚萃取该反应，用硫酸镁将有机萃取液干燥。将该反应浓缩，通过色谱法纯化残余物，用10％-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了A56。化合物A57是通过将A56用四氧化锇(0.05eq.)、N-甲基吗啉-N-氧化物(1.5eq.)在二氯甲烷中于室温处理12-18小时而制得的。将该反应浓缩，通过色谱法纯化残余物，用20％-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了A57。化合物A58是通过将A57用乙氧羰基亚乙基三苯基正膦(1.2eq.)在二氯甲烷中于室温处理2小时而制得的。将该反应浓缩，通过色谱法纯化残余物，用10％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了A58。
化合物A59是通过将A58用三氯化钛(10eq.)在用乙酸铵(78eq)缓冲的THF/水(5/13)溶液中于室温处理2小时而制得的。用水将该反应稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。通过色谱法纯化残余物，用20％-40％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了所需的甲基酮。将该酮用O-3-氯苄基羟基胺(1.5eq.)在甲醇中于室温处理12-18小时。将该反应浓缩，通过色谱法纯化残余物，用10％-40％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了主要是E异构体的A59。化合物A60是这样制得的将A59用1M氢氧化钠(2eq.)在THF/甲醇(1/1)溶液中于室温处理12-18小时，将该反应在50℃加热3小时。用稀乙酸中止该反应，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁将合并的有机层干燥，并浓缩，获得了酸的粗产物，不用进一步纯化直接使用。将该酸用肌醇2(反应方案1，片段A)(3eq)、DCC(2eq.)、N-羟基苯并三唑(2eq)和4-二甲基氨基吡啶(1.5eq.)在DMF中于室温处理12-18小时。将该反应浓缩，通过制备性薄层色谱(制备性TLC)纯化残余物，用15％甲醇在氯仿中的混合物进行洗脱，获得了A60—实施例77的化合物(MW计算值；实测值)。
制备实施例78
化合物A61是通过按照制备A59的方法用三氯化钛处理A57而制得的。在室温将所得不饱和酮用披钯炭(1mg Pd/4mg反应物)在乙醇中于氢气氛下处理2-5小时。将该反应过滤，浓缩，通过色谱法纯化残余物，用20％-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了A61。化合物A62是通过将A57用乙氧羰基亚乙基三苯基正膦(1.2eq.)在二氯甲烷中于室温处理2小时而制得的。通过色谱法纯化残余物，用20％-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了A62。化合物A63是通过将A62用O-3-氯苄基羟基胺(1.5eq.)在甲醇中于室温处理12-18小时而制得的。将该反应浓缩，通过色谱法纯化残余物，用10％-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了主要是E异构体的A63。
化合物A64是按照由A59制备A60的相同方法制得的。通过制备性薄层色谱(制备性TLC)纯化终产物，用15％甲醇在氯仿中的混合物进行洗脱，获得了A64—实施例78的化合物(MW计算值；实测值)。化合物A65是通过将化合物A49.1用(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(2eq.)在DMF中于50℃处理12-18小时而制得的。将该反应混合物用1∶1乙醚∶己烷稀释，并用pH7缓冲液处理。用1∶1乙醚∶己烷萃取水层，将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。通过色谱法纯化残余物，用3％-12％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了A65。化合物A66是这样制得的通过将化合物A65用二异丁基氢化铝(5eq.)在二氯甲烷中于-78℃处理30分钟。在-78℃，用饱和Rocelle’s盐(酒石酸钠钾)溶液中止该反应，并温热至室温。加入饱和氯化铵溶液，并将该反应搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水将合并的有机层洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。粗的残余物A66不用进一步纯化直接使用。
化合物A67是这样制得的在室温将偶氮二甲酸二乙酯(2.5eq.)的THF溶液滴加到化合物66、2.4-二氯苯酚(3eq)(当使用该化合物时要非常小心，Hogue，C.Chemical and Engineering News 2000，18，p.49)和三苯基膦(2.5eq.)在THF内的溶液中。将该反应搅拌1小时，并浓缩。通过色谱法纯化残余物，用3％-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了A67。化合物A68是通过将化合物67用80％三氟乙酸在THF中于室温处理1.5小时而制得的。通过加入饱和碳酸氢钠溶液将该反应中止，并萃取到乙酸乙酯中。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩。通过色谱法纯化残余物，用5％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了A68。化合物A69是按照将A50.1转化成A51.1所述的方法由化合物A68制得的。通过色谱法纯化，用20％-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了化合物A69。化合物A70是这样制得的将化合物A69用1M氢氧化钠(2eq.)在THF/甲醇(1/1)溶液中于50℃处理12-18小时。用稀乙酸(pH~4)中止该反应，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩。通过色谱法纯化该酸的粗产物，用40％-66％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了A70。将酸A70用肌醇2(反应方案1，片段A)(3eq)、DCC(2eq.)、N-羟基苯并三唑(2eq)和4-二甲基氨基吡啶(1.5eq.)在DMF中于室温处理12-18小时。将该反应浓缩，通过色谱法纯化残余物，用3％-5％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了所需的酰胺。使用制备化合物A14所述的方法除去甲硅烷基。通过制备性TLC纯化，用10％甲醇在氯仿中的混合物洗脱，获得了化合物A71。
制备实施例63 化合物A71是这样制得的将潮霉素A(1eq.)在DMF中的溶液(0.1M)用咪唑(10eq)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10eq)于35℃处理14-16小时。将该反应倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁将合并的萃取液干燥，并浓缩。通过色谱法纯化，用5％-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了产物A71。化合物A72是这样制得的将化合物A71(1eq.)在二氯甲烷中的溶液用苯基硫羰基氯甲酸酯(3eq.)、吡啶(5eq)和二甲基氨基吡啶(0.05eq.)于室温处理2-3天。在反应结束后，用二氯甲烷将该反应稀释，依次用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸镁将有机层干燥，并浓缩。通过色谱法纯化，用5％-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了所需的2″-硫羰碳酸酯。
将上述2″-硫羰碳酸酯(1eq.)在甲苯中的溶液(0.1M)用AIBN(1eq.)和三正丁基氢化锡(3eq.)于90℃处理2小时。将该反应浓缩，通过色谱法纯化，用5％-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了所需的2″-去氧化合物A72。将化合物A72(1eq.)在甲醇中的溶液(0.1M)用3-氯苄基羟基胺(1eq.)于60℃处理30分钟-1小时。将该反应混合物浓缩，通过色谱法纯化，用5％-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了所需的肟。按照将A18转化成A19所用的方法除去甲硅烷基保护基，获得了A73。式A74化合物是这样制得的将A73用N-苯基二(三氟甲磺酰胺)(1.8eq.)和三乙胺(2eq.)在DMF中于室温处理2小时。将该反应混合物倒入盐水中，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁将合并的有机层干燥，并浓缩。通过色谱法纯化残余物，用5％-15％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱。将所得三氟甲磺酸苯酯、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)-氯仿加合物[tris(dibenzylidineacetone)dipalladium(o)-chloroform adduct](0.04eq.)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.08eq.)和三乙胺(7.5eq.)在DMF中的溶液用甲酸(5eq.)处理，温热至60℃并保持5小时。将该反应混合物倒入盐水中，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁将合并的有机层干燥，并浓缩。通过色谱法纯化残余物，用5％-15％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱。通过反相色谱(C18)进一步纯化所需的化合物A74(实施例63)，用10％-50％乙腈在水中的混合物进行梯度洗脱。
制备实施例64-66 式A75化合物是这样制得的将潮霉素A用N-苯基二(三氟甲磺酰胺)(1.8eq.)和三乙胺(2eq.)在DMF中于室温处理2小时。真空除去溶剂，通过色谱法纯化残余物，用3％-15％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱。将所得三氟甲磺酸苯酯、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)-氯仿加合物(0.04eq.)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.08eq.)和三乙胺(7.5eq.)在DMF中的溶液用甲酸(5eq.)处理，温热至60℃并保持5小时。真空除去溶剂，并通过色谱法纯化残余物，用3％-15％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了所需的化合物A75。
化合物A76是这样制得的将化合物A75用(乙氧基羰基亚甲基)-三苯基正膦(2eq.)在DMF中于70℃处理12-18小时。真空除去溶剂，通过色谱法纯化残余物，用5％-10％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了所需的化合物A76。化合物A77是这样制得的将A76(1eq.)在DMF中的溶液用咪唑(15eq)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(15eq)于70℃处理12-18小时。将该反应倒入水中，并用乙酸乙酯/己烷(1/1)萃取，用水和盐水洗涤。用硫酸镁将合并的萃取液干燥，并浓缩。通过色谱法纯化，用3％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了产物A77。化合物A78是这样制得的将化合物A77用二异丁基氢化铝(6eq.)在二氯甲烷中于-78℃处理30分钟。在-78℃，用饱和Rocelle’s盐(酒石酸钠钾)溶液中止该反应，并温热至室温。用氯仿萃取该混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。通过色谱法纯化残余物，用3％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了A78。式A79化合物是这样制得的在0℃，将偶氮二甲酸二乙酯(2.5eq.)滴加到化合物A78、合适的苯酚(5eq)和三苯基膦(5eq.)在甲苯内的溶液中。将该混合物搅拌10分钟，并用乙酸乙酯稀释。用盐水萃取该混合物，用硫酸镁将合并的有机层干燥，并浓缩。通过色谱法纯化残余物，用3％-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了A67。按照将A18转化成A19所用的方法除去甲硅烷基保护基，获得了A79。表1 表2 表3 表4
权利要求
1.下式化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中X是H、F、OH、或NH2；Y是O或CH2；Z1是R3，且Z2是OR13；或者Z1是H，且Z2是R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、或F；或者Z1和Z2一起形成＝O或＝NOR3；W1是R3，且W2是OR13；或者W1是H，且W2是R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、或F；或者W1和W2一起形成＝O或＝NOR3；V是下式所示基团或者V是R3OC(O)-、R3R4NC(O)-或R3O(R4)NC(O)-，其中R3和R4可任选一起形成4-10元杂环基，所述杂环基可任选被1-3个R6取代；或者V是下式所示基团或者V是下式所示基团其中既包括E异构体，也包括Z异构体；或者V是碳连接的4-10元杂环基，所述杂环基可任选被1-3个R6取代；R1是H，且R2是-NR3R4、-NR4C(O)R3、-OC(O)NR3R4或-OR3；或者R1和R2一起形成O、＝N-OR3、或＝C(R5)X1-X2-R8，其中X1是-CR9R10-，且X2选自-CR9R10-、其中n是0-2的整数的-S(O)n-、-NR9-、和O；当X2是-NR9-时，R8和R9可一起形成5-12元杂环基，所述杂环基可任选被1-3个R6取代；或者X1和X2独立地或一起代表一个键，条件是如果X1是一个键，则X2是一个键或-CR9R10-；每个R3独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CR9R10)t(C3-C10环烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-5的整数，所述烷基、烯基和炔基任选含有1或2个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团，条件是两个O原子、两个S原子、或者O和S原子彼此不直接连接，并且条件是O原子、S原子或N原子不直接连接到三键或非芳族双键上；所述环烷基、芳基和杂环基团R3可任选与苯环、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合，基团R3的-(CR9R10)t-部分可任选包含碳-碳双键或三键，其中t是2-5的整数；除氢之外、包括上述任何任选的稠合环在内的上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接，除非R3是H；每个R4独立地选自H或C1-C10烷基；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任选被1或2个R6取代；每个R6独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、氧代基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR9C(O)OR11、-OC(O)R7、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整数，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地是0-4的整数；所述烷基、烯基和炔基任选含有1或2个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R7)-的含杂原子基团，条件是两个O原子、两个S原子、或者O和S原子彼此不直接连接，并且条件是O原子、S原子或N原子不直接连接到三键或非芳族双键上；所述环烷基、芳基和杂环基团R6可任选与C6-C10芳基、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且所述烷基、环烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的取代基取代氧代基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C10烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-4的整数；每个R7独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-4的整数；所述烷基任选含有1或2个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团，条件是两个O原子、两个S原子、或者O和S原子彼此不直接连接；所述环烷基、芳基和杂环基团R7可任选与C6-C10芳基、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且除了H以外，上述R7取代基可任选被1-5个独立地选自下列的取代基取代氧代基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基，条件是R7必须经由碳原子挂接，除非R7是H；每个R8独立地选自R3、-C(O)R3、或-C(O)NR9R3，其中R3如上所定义；每个R9和R10独立地为H或C1-C6烷基；且R11选自R7的定义中提供的除H以外的取代基；R12选自R3的定义中提供的取代基，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH；或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1和Z2都是H；并且条件是R12必须经由碳原子挂接，除非R12是H；R13如R3所定义，且R14是H或C1-C10烷基，除了当R13是H时，R14不能是H。
2.权利要求1的化合物，其中V等于并且R1和R2一起形成＝O或＝NOR3，1″中心的构型是潮霉素A的构型。
3.权利要求2的化合物，其中Z1是R3，且Z2是OR13；或者Z1是H，且Z2是R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4、或F；并且W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3、-NR3R4、-NR3C(O)R4或F；其中每个R3和R13独立地选自H、C1-C4烷基、-(CR9R10)t(C3-C10环烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数；所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团，并且除了H以外，上述R3和R13任选被1-5个R6取代，条件是R3和R13必须经由碳原子挂接，除非其是H；每个R4独立地为H或C1-C4烷基；每个R6独立地选自C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9；其中R7和R9是H、C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；R1和R2一起形成＝O或＝-NOR3，其中每个R3独立地选自C1-C4烷基、C3-C8烯基、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数；所述烷基和烯基任选含有1或2个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团，条件是两个O原子、两个S原子、或者O和S原子彼此不直接连接，并且条件是O原子、S原子或N原子不直接连接到非芳族双键上；所述芳基和杂环基团R3可任选与苯环、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且包括上述任何任选的稠合环在内的上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任选被1-3个R6取代，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH；或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；每个R6独立地选自C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整数，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；并且所述烷基、环烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C4烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团；所述环烷基、芳基和杂环基团R7可任选与C6-C10芳基、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且除了H以外，上述R7取代基可任选被1-5个独立地选自下列的取代基取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基，条件是R7必须经由碳原子挂接，除非R7是H；R9和R10独立地为H、C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7。
4.权利要求3的化合物，其中X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或者Z1是H，Z2是R3或F；其中R3和R13独立地为H、C1-C4烷基，并且所述烷基可任选被1-3个R6取代；其中每个R6独立地为氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中R7和R9是H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；R1和R2一起形成＝NOR3，R3是-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数；上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任选被1-3个R6取代，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；其中R6是C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；除了H以外，R7取代基可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每个R9和R10独立地为H或C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7。
5.权利要求4的化合物，其中Z1是H，Z2是OH；或者Z1是甲基，Z2是OH；或者Z1和Z2都是H；或者Z1是H，Z2是F；W1是H，W2是OH；R1和R2一起形成＝NOR3，其中R3是-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-2的整数，且上述R3可任选被1-5个R6取代；其中R6是C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；R7独立地选自H、C1-C4烷基；除了H以外，上述R7取代基可任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代三氟甲基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、和C1-C4烷氧基；R9和R10独立地为H、C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7；R12是C1-C4烷基，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H。
6.权利要求5的化合物，其中R1和R2一起形成＝NOR3，其中R3是-(CR9R10)t-苯基、和-(CR9R10)t(5-9元杂环基)，其中t是0或1，且上述R3可任选被1-5个R6取代，其中每个R6独立地为C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-1的整数；所述杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、和C1-C4烷基；每个R9和R10独立地为H或C1-C3烷基。
7.权利要求1的化合物，其中V等于且R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8，并且1″中心的构型是潮霉素A的构型。
8.权利要求7的化合物，其中W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3、NR3R4、NR3C(O)R4、或F；Z1是R3，Z2是OR13；或者Z1是H，Z2是R3、NR3R4、NR3C(O)R4、或F；其中R3和R13独立地选自H、C1-C4烷基、-(CR9R10)t(C3-C10环烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数，所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团，并且除了H以外，上述R3和R13任选被1-5个R6取代，条件是R3和R13必须经由碳原子挂接，除非其是H；每个R4独立地为H或C1-C4烷基；每个R6独立地选自C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、和-NR7R9；其中R7和R9独立地为H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中X1是-CR9R10-，且X2选自-CR9R10-、其中n是0-2的-S(O)n-、-NR9-、和O；当X2是-NR9-时，R8和R9可一起形成5-12元杂环基，所述杂环基可任选被1-3个R6取代；X1和X2还可以独立地或一起代表一个键，条件是如果X1是一个键，则X2是一个键或-CR9R10-；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任选被1或2个R6取代；每个R8独立地选自R3、-C(O)R3、或-C(O)NR9R3，条件是N和O原子、以及N和S原子不彼此直接相连，其中每个R3独立地选自C1-C4烷基、C3-C8烯基、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数，所述烷基或烯基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团，条件是O原子、S原子或N原子不直接连接到非芳族双键上；所述芳基和杂环基团R3可任选与苯环、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且包括上述任何任选的稠合环在内的上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任选被1-3个R6取代，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；其中每个R6独立地选自C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整数，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C4烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团；所述环烷基、芳基和杂环基团R7可任选与C6-C10芳基、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；除了H以外，上述R7取代基可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基，条件是R7必须经由碳原子挂接，除非其是H；每个R9和R10独立地为H或C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7，并且1″中心的构型是潮霉素A的构型。
9.权利要求8的化合物，其中X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3、NR3R4、或F；Z1是R3，Z2是OR13；或者Z1是H，Z2是R3、NR3R4、或F；其中R3和R13各自独立地为H或C1-C4烷基，并且所述烷基可任选被1-3个R6取代；其中每个R6独立地为氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、和-NR7R9；其中每个R7和R9独立地为H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中X1是-CR9R10-，且X2选自-CR9R10-、其中n是0-2的-S(O)n-、-NR9-、和O；当X2是-NR9-时，R8和R9可一起形成5-12元杂环基，所述杂环基可任选被1-3个R6取代；X1和X2还可以独立地或一起代表一个键，条件是如果X1是一个键，则X2是一个键或-CR9R10-；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任选被1或2个R6取代；R8是R3，其中每个R3独立地为-(CR9R10)t(C6-C10芳基)或-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数，上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接；R12是C1-C4烷基，并且所述烷基可任选被1-3个R6取代，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H；其中每个R6独立地为C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每个R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；除了H以外，上述R7取代基可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每个R9和R10独立地为H或C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7。
10.权利要求9的化合物，其中Z1是H，Z2是OH；或者Z1是甲基，Z2是OH；或者Z1是H，Z2是NH2；或者Z1和Z2都是H；或者Z1是H，Z2是F；W1是H，W2是OH；R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中X1是-CH2-，且X2选自其中n是0-2的-S(O)n-、-NR9-、和O；当X2是-NR9-时，R8和R9可一起形成5-12元杂环基，所述杂环基可任选被1-3个R6取代；R5是H或C1-C6烷基，其中上述R5烷基可任选被1或2个R6取代；R8是R3，其中R3是-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-2的整数，上述R3可任选被1-5个R6取代，其中每个R6独立地为C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-O(CH2)m(C6-C10芳基)、和-(CH2)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每个R7独立地选自H和C1-C4烷基；除了H以外，上述R7取代基可任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代氧代基、三氟甲基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、和C1-C4烷氧基；每个R9和R10独立地为H、C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7；R12是C1-C4烷基，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H。
11.权利要求10的化合物，其中R1和R2一起形成＝C(R5)X1-X2-R8；其中R5是H，X1是-CH2-，且X2是O，R8是R3，其中R3是苯基或(5-6元杂环基)；上述R8可任选被1-5个R6取代，其中每个R6独立地选自C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、和-(CH2)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-1的整数；所述杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、和C1-C4烷基。
12.权利要求1的化合物，其中V等于 R1是H，且R2是-NR3R4、-NR4C(O)R3、-OC(O)NR3R4或-OR3。X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或Z1是H，Z2是R3或F；其中每个R3和R13独立地为H或C1-C4烷基，所述烷基可任选被1-3个R6取代；其中每个R6独立地为卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中每个R7和R9独立地为H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；并且在取代基R2中，R3独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR9R10)t(C3-C10环烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数，所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团，所述环烷基、芳基和杂环基R3可任选与苯环、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且除了H以外，包括上述任何任选的稠合环在内的上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接，除非R3是H；每个R4独立地为H或C1-C6烷基；每个R6独立地为C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每个R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；除了H以外，上述R7可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每个R9和R10独立地为H、C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7；R12是C1-C4烷基，除了在下述情况下R12不是甲基(a)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是β-OH，或(b)X是OH，Y是O，W1是H，W2是α-OH，Z1是H，Z2是H，并且1″中心的构型是潮霉素A的构型。
13.权利要求1的化合物，其中V是R3OC(O)、R3R4NC(O)或R3O(R4)NC(O)，并且1″中心的构型是潮霉素A的构型，X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或Z1是H，Z2是R3或F；其中每个R3和R13独立地为H或C1-C4烷基，所述烷基可任选被1-3个R6取代；其中每个R6独立地为卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中每个R7和R9独立地为H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；在取代基V中，R3独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR9R10)t(C3-C10环烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数，所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团；所述环烷基、芳基和杂环基R3可任选与苯环、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且除了H以外，包括上述任何任选的稠合环在内的上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接，除非R3是H；每个R4独立地为H或C1-C6烷基；每个R6独立地为C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每个R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；除了H以外，上述R7可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每个R9和R10独立地为H、C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7。
14.权利要求1的化合物，其中V是下式所示基团并且1″中心的构型是潮霉素A的构型，X是F、H或OH；Y是O；W1是R3，W2是OR13；或者W1是H，W2是R3或F；Z1是R3，Z2是OR13；或Z1是H，Z2是R3或F；其中每个R3和R13独立地为H或C1-C4烷基，所述烷基可任选被1-3个R6取代；其中每个R6独立地为卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、或-NR7R9；其中每个R7和R9独立地为H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基；在取代基V中，R3是C1-C6烷基；每个R13独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR9R10)t(C3-C10环烷基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-3的整数，所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团；所述环烷基、芳基和杂环基R3可任选与苯环、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合；并且除了H以外，包括上述任何任选的稠合环在内的上述R3可任选被1-5个R6取代，条件是R3必须经由碳原子挂接，除非R3是H；每个R6独立地为C1-C4烷基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每个R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；除了H以外，上述R7可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基；每个R9和R10独立地为H、或C1-C4烷基；R11选自除H以外的R7。
15.权利要求1的化合物，其中V是下式所示基团并且既包括E异构体，也包括Z异构体，或者V是碳连接的4-10元杂环基，该杂环基可任选被1-3个R6取代，并且1″中心的构型是潮霉素A的构型，X是F、H或OH；Y是O；R13是-(CR9R10)t(C6-C10芳基)或-(CR9R10)t(4-10元杂环基)，其中每个t独立地为0-2的整数；且上述R3可任选被1-5个R6取代；其中每个R6独立地为C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、或-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的取代基取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-OR7、和C1-C4烷基；每个R7独立地选自H和C1-C4烷基；除了H以外，上述R7取代基可任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代三氟甲基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、和C1-C4烷氧基；每个R9和R10独立地为H或C1-C4烷基；每个R4和R14独立地选自H和C1-C4烷基；R3是C1-C4烷基，其中所述烷基可任选被1-3个R6取代；每个R6独立地选自C1-C4烷基、氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR7、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9SO2R11、-SO2NR7R9、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-S(O)j(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整数，-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-O(CR9R10)m(C6-C10芳基)、-NR9(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基R6可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR9SO2R11、-C(O)R7、-NR9C(O)OR11、-NR9C(O)R7、-C(O)NR7R9、-NR7R9、-OR7、C1-C4烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；每个R7独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CR9R10)m(C6-C10芳基)、和-(CR9R10)m(4-10元杂环基)，其中每个m独立地为0-2的整数；所述烷基任选含有1个选自O、其中j为0-2整数的-S(O)j-、和-N(R9)-的含杂原子基团；所述环烷基、芳基和杂环基R7可任选与C6-C10芳基、C5-C8环烷基、或4-10元杂环基稠合，并且除了H以外，上述R7取代基可任选被1-5个独立地选自下列的基团取代氧代基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-C(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羟基、C1-C4烷基、和C1-C4烷氧基，条件是R7必须经由碳原子挂接，除非R7是H；每个R9和R10独立地为H或C1-C4烷基。
16.在哺乳动物、鱼类或鸟类中治疗选自细菌感染、原生动物感染、与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的病症的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
17.在哺乳动物、鱼类或鸟类中治疗选自细菌感染、原生动物感染、与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的病症的方法，包括给所述哺乳动物、鱼类或鸟类施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
18.在哺乳动物、鱼类或鸟类中治疗选自细菌感染、原生动物感染、与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的病症的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的化合物，和β-内酰胺类、喹诺酮类、四环素类、链霉杀阳菌素类、氨基糖苷类、糖肽类、大环内酯类或噁唑烷酮类抗生素，或能抑制细菌或原生动物流出或权利要求1所述化合物的降解的化合物。
19.在哺乳动物、鱼类或鸟类中治疗选自细菌感染、原生动物感染、与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的病症的方法，包括给所述哺乳动物、鱼类或鸟类联合或一起施用治疗有效量的权利要求1的化合物，以及β-内酰胺类、喹诺酮类、四环素类、链霉杀阳菌素类、氨基糖苷类、糖肽类、大环内酯类或噁唑烷酮类抗生素，或能抑制细菌或原生动物流出或权利要求1所述化合物的降解的化合物。
20.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自(2S，3S，4S，5S)-3，4-二羟基-5-(2-羟基-4-(2-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-丙烯基)-苯氧基)-四氢呋喃-2-甲酸苄氧基-酰胺；3-(4-((2S，3S，5S)-5-(1-((E)-3，4-二氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4S，5R)-3-氨基-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基甲氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((1R，3R，4R)-3-(1-((E)-苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基甲氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基环戊基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)5-(1-((E)-苯并[1，3)二氧杂环戊烯-5-基甲氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基四氢呋喃-2-基氧基)-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)-5-(((E)-苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基甲氧基亚氨基)-甲基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((1R，2S，3R，4R)-4-(((E-2，4-二氨-苄氧基亚氨基)-甲基)-2，3-二羟基环戊基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((1R，2S，3R，4R)-4-(1-((E)-2-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-2，3-二羟基环戊基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-羟基甲基-(E)-丙烯基)-3，4二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-羟基甲基-(E)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((1R，2S，3R，4S)-4-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-(E)-丙烯基)-2，3-二羟基-环戊基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-3，4-二氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(1-((E)-3-氯-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3R，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)-5-(1-((E)-4-氟-苄氧基亚氨基)-丙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-乙基-(E)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(1-((E)-2-氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(E)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-氟-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，3-二氯-5-氟-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3，4-二氟-苯氧基)-1-乙基-(Z)-丙烯基)-3-氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3R，4S，5R)-3-氨基-5-(1-((E)-3，4-二氟-苄氧基亚氨基)-乙基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4R，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-3-甲基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(5S-(3-氯-苯基)-2，3-二甲基-异噁唑烷-3-基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；和上述化合物的可药用盐、前药和溶剂化物。
全文摘要
本发明涉及式(1)化合物及其可药用盐、前药和溶剂化物,其中X、Y、V、W
文档编号C07D407/12GK1382150SQ00814843
公开日2002年11月27日申请日期2000年10月9日优先权日1999年10月29日
发明者K·E·布里斯, R·G·林德二世, M·M·海沃德, 金子卓史申请人:辉瑞产品公司

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
技术研发人员：K.E.布里斯;R.G.林德二世;M.M.海沃德;金子卓史
技术所有人：辉瑞产品公司
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