C7酯取代的紫杉烷的制作方法

专利名称：C7酯取代的紫杉烷的制作方法
背景技术：
本发明涉及具有作为抗肿瘤剂的特别用途的新的紫杉烷。
萜烯中的紫杉烷类化合物，包括浆果赤霉素III和紫杉醇，在生物学和化学领域都是人们所关注的课题。紫杉醇本身可用作癌症的化学治疗剂，并具有广泛的肿瘤抑制活性。紫杉醇具有2’R，3’S构型和下面的结构式 其中，Ac为乙酰基。
Colin等人在美国专利US4,814,470中报道了具有活性明显大于紫杉醇的特定的紫杉醇类似物。这些类似物之一，通常称docetaxel，具有下面的结构式 尽管紫杉醇和docetaxel都是有用的化学治疗剂，但它们的疗效是有限度的，包括局限于特定类型的癌症的疗效和当以不同剂量给药时对受试者的毒性等。因此，需要研制具有更好的疗效和较低的毒性的其它化学治疗剂。
发明概述因此，本发明的目的之一在于提供一种在作为抗肿瘤剂的疗效方面和毒性方面比紫杉醇和docetaxel更为可取的紫杉烷。通常，这些紫杉烷在C-7位具有除了甲酯、乙酯和杂取代的乙酯以外的酯基取代基，在C-10位具有羟基取代基，且在C-3′位具有一定范围的取代基。
简明地说，因此，本发明涉及紫杉烷组合物，尤其是涉及含有紫杉烷和药学上可接受的载体的药物组合物，和给药的方法。
本发明的其它目的和特征将在本文后面分部分出现和指明。优选实施方案详述在本发明的一个实施方案中，本发明的紫杉烷对应于结构式(1) 其中R2为酰氧基；R7为R7aCOO-R7a为烃基、取代的烃基、或杂环，其中所述的烃基和取代的烃基在相对于被R7a取代的碳的α和β位含有碳原子。
R9为酮基，羟基，或酰氧基；R10为羟基；R14为氢或羟基；X3为取代的或非取代的烷基，链烯基，炔基，苯基或杂环基；X5为-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10为烃基，取代烃基，或杂环基；Ac为乙酰基；且R7，R9和R10独立地具有α或β立体化学构型。
在一个实施方案中，R2为酯基(R2aC(O)O-)，氨基甲酸酯基(R2aR2bNC(O)O-)，碳酸酯基(R2aOC(O)O-)，或硫代氨基甲酸酯基(R2aSC(O)O-)，其中，R2a和R2b独立地为氢，烃基，取代的烃基或杂环基。在优选的实施方案中，R2为酯基(R2aC(O)O-)，R2a为芳基或杂芳基。在另一个优选的实施方案中，R2为酯基(R2aC(O)O-)，R2a为取代或未取代的苯基，呋喃基，噻吩基，或吡啶基。在更优选的实施方案中R2为苯甲酰氧基。
在一个实施方案中，R7为R7aCOO-，其中R7a为(i)取代或未取代的C2到C8烷基(直链，支链或环状)，例如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的C2到C8链烯基(直链，支链或环状)，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，或己烯基；(iii)取代或未取代的C2到C8炔基(直链或支链)，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的杂芳基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基。取代基可为烃基或与本文中其它地方取代的烃基定义相同的任何含有杂原子的取代基。在优选的实施方案中，R7a为乙基，直链、支链或环丙基，直链、支链或环丁基，直链、支链或环戊基，直链、支链或环己基，直链或支链丙烯基，异丁烯基，呋喃基，或噻吩基。在另一个实施方案中，R7a为取代的乙基，取代的丙基(直链，支链或环状)，取代的丙烯基(直链或支链)，取代的异丁烯基，取代的呋喃基或取代的噻吩基，其中取代基选自杂环基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，酰基，酰氨基，巯基，缩酮基，缩醛基，酯基和醚基，但基团中不含磷。
本发明的一个实施方案中R9为酮，在其它的实施方案中R9可以具有α或β立体化学构型，优选β立体化学构型，且可以是，例如α-或β-羟基或α-或β-酰氧基，例如，当R9为酰氧基时，它可为酯基(R9aC(O)O-)，氨基甲酸酯基(R9aR9bNC(O)O-)，碳酸酯基(R9aOC(O)O-)，或硫代氨基甲酸酯基(R9aSC(O)O-)，其中，R9a和R9b独立地为氢，烃基，取代的烃基或杂环基。如果R9为酯基(R9aC(O)O-)，R9a为取代或未取代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。而且更优选R9为酯基(R9aC(O)O-)，R9a为取代或未取代的苯基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，或取代或未取代的吡啶基。在一个实施方案中R9为酯基(R9aC(O)O-)，其中R9a为甲基，乙基，丙基(直链，支链或环状)，丁基(直链，支链或环状)，戊基(直链，支链或环状)，或己基(直链，支链或环状)。在另一个实施方案中，R9为酯基(R9aC(O)O-)，其中R9a为取代的甲基，取代的乙基，取代的丙基(直链，支链或环状)，取代的丁基(直链，支链或环状)，取代的戊基(直链，支链或环状)，或取代的己基(直链，支链或环状)，其中取代基选自杂环基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巯基，缩酮基，缩醛基，酯基和醚基，但基团中不含磷。
X3取代基的例子包括取代或未取代的C2-C8烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，含有5或6个环原子的取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的苯基，优选的X3取代基的例子包括取代或未取代的乙基，丙基，丁基，环丙基，环丁基，环己基，异丁烯基，呋喃基，噻吩基和吡啶基。
X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10，或-CONHX10，其中，X10为取代或未取代的烷基，链烯基，苯基或杂芳基。优选的X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10，或-CONHX10，其中，X10为(i)取代或未取代的C1-C8烷基，例如取代或未取代的甲基，乙基，丙基(直链，支链或环状)，丁基(直链，支链或环状)，戊基(直链，支链或环状)，或己基(直链，支链或环状)；(ii)取代或未取代的C2-C8链烯基，例如取代或未取代的乙烯基，丙烯基(直链，支链或环状)，丁烯基(直链，支链或环状)，戊烯基(直链，支链或环状)，或己烯基(直链，支链或环状)；(iii)取代或未取代的C2-C8炔基，例如取代或未取代的乙炔基，丙炔基(直链或支链)，丁炔基(直链或支链)，戊炔基(直链或支链)，或己炔基(直链或支链)；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的杂芳基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基，其中取代基选自杂环基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巯基，缩酮基，缩醛基，酯基和醚基，但基团中不含磷。
在优选的实施方案中，本发明的紫杉烷对应于下面的结构式(2) 其中，R7为R7aCOO-；R10为羟基；X3取代的或非取代的烷基，链烯基，炔基，或杂基；
X5为-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10为烃基，取代烃基，或杂环；R7a为烃基，取代的烃基，或杂环基，所述的烃基和取代的烃基在相对于被R7a取代的碳的α和β位含有碳原子。
Bz为苯甲酰基；且Ac为乙酰基。
例如，在对应于结构(2)的紫杉烷的优选的实施方案中，R7a为取代或未取代的乙基，丙基或丁基，更优选取代或未取代的乙基或丙基，还更优选取代或未取代的乙基，特别优选未取代的乙基。当R7a为选自上述这些基团时，在一个实施方案中X3选自取代或未取代的烷基，链烯基，炔基，苯基或杂环基，更优选取代或未取代的链烯基，苯基或杂环基，还更优选取代或未取代的苯基或杂环基，特别优选杂环基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基。当R7a和X3为选自上述这些基团时，在一个实施方案中X5选自-COX10，其中X10为苯基，烷基或杂环基，更优选苯基。可供选择地，当R7a和X3为选自上述这些基团时，在一个实施方案中X5选自-COX10，其中X10为苯基，烷基或杂环基，更优选苯基，或X5为-COOX10，其中X10为烷基，优选叔丁基。更优选的实施方案是对应于结构(2)的紫杉烷，其中(i)X5为-COOX10，其中X10为叔丁基，或X5为-COX10，其中X10为苯基，(ii)X3为取代或未取代的环烷基，链烯基，苯基或杂环基，更优选取代或末取代的异丁烯基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，还更优选未取代的异丁烯基、呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R7a为未取代的乙基或丙基，更优选乙基。
在对应于结构(1)或(2)的紫杉烷的优选实施方案中，R7为R7aCOO-，R7a为取代或未取代的乙基或丙基，更优选未取代的乙基或丙基。当R7a为选自上述这些基团时，在一个实施方案中X3选自取代或未取代的环烷基，苯基或杂环基，更优选取代或未取代的环烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基。当R7a和X3为选自上述这些基团时，在一个实施方案中X5选自-COOX10，其中X10为叔丁基，叔戊基，异丁基，异丙基或取代或未取代环烷基，R2、R9和R14如结构(1)和(2)所定义，优选分别为苯甲酰氧基，酮基，和氢。因此，在更优选的实施方案中，是对应于结构(2)的紫杉烷，其中(i)X5为-COOX10，其中X10为叔丁基，叔戊基，异丁基，异丙基，或取代或未取代环烷基，更优选叔丁基，(ii)X3为取代或未取代的环烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，更优选为未取代的环烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R7a为未取代的乙基或丙基。在该实施方案中的每个可替换的方案中，当紫杉烷具有结构(1)时，R7和R10可以都具有β立体化学构型，R7和R10可以都具有α立体化学构型，当R10具有β立体化学构型时，R7可以具有α立体化学构型，或当R10具有α立体化学构型时，R7可以具有β立体化学构型。
因此，在对应于结构(1)或(2)的紫杉烷的优选实施方案中，R7为R7aCOO-，其中R7a为乙基。在该实施方案中，X3优选为环烷基，异丁烯基，苯基，取代的苯基例如对硝基苯基，或杂环基，更优选杂环基，还更优选呋喃基，噻吩基或吡啶基；X5优选为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在该实施方案的一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酮基，R14为氢。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酮基，R14为氢。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环基；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酮基，且R14为羟基。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为羟基，且R14为羟基。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为羟基，且R14为氢。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酰氧基，且R14为羟基。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酰氧基，且R14为氢。在该实施方案的每个可替换的方案中，当紫杉烷具有结构1时，R7和R10可以都具有β立体化学构型，R7和R10可以都具有α立体化学构型，当R10具有β立体化学构型，R7可以具有α立体化学构型，或当R10具有α立体化学构型，R7可以具有β立体化学构型。
同样，在紫杉烷对应于结构1或2的优选实施方案中，R7为R7aCOO-，其中R7a为丙基。在此实施方案中，X3优选为环烷基，异丁烯基，苯基，取代的苯基例如对硝基苯基，或杂环基，更优选杂环基，还更优选呋喃基，噻吩基或吡啶基；X5优选为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在该实施方案的一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酮基，R14为氢。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酮基，R14为氢。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环基；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酮基，且R14为氢。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基。R2为苯甲酰基，R9为酮基，且R14为羟基。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为羟基，且R14为羟基。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为羟基，且R14为氢。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酰氧基，且R14为羟基。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基，R2为苯甲酰基，R9为酰氧基，且R14为氢。在该实施方案的每个可替换的方案中，当紫杉烷具有结构1时，R7和R10可以都具有β立体化学构型，R7和R10可以都具有α立体化学构型，当R10具有β立体化学构型，R7可以具有α立体化学构型，或当R10具有α立体化学构型，R7可以具有β立体化学构型。
具有通式1的紫杉烷可通过下面方法得到，即用具有紫杉烷的四环母核和C-13金属氧化物取代基的醇盐处理β-内酰胺形成在C-13位具有β-酰胺基酯取代基(详见Holton美国专利U.S.Pat 5,466,834)，而后除去羟基的保护基。β-内酰胺具有下面的结构式(3) 其中P2羟基保护基，X3和X5如前面所定义，而醇盐具有结构式(4) 其中M为金属或铵，P10为羟基保护基，且R2，R9，R7和R14如前面所定义。
醇盐4可由10-去乙酰基浆果赤霉素III(或其衍生物)通过下面方法制备，即选择性保护C-10羟基，而后酯化C-7位羟基，而后用氨基化金属处理。在本发明的一个具体实施方案中，10-去乙酰基浆果赤霉素III的C(10)位羟基被甲硅烷基选择性保护，使用甲硅烷基酰胺或双甲硅烷酰胺作为甲硅烷基化剂。优选的甲硅烷基化剂包括三(烃基)甲硅烷基-三氟甲基乙酰胺和双三(烃基)甲硅烷基三氟甲基乙酰胺(烃基为取代的或未取代的烷基或芳基)例如N，O-双-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，N，O-双-(三乙基甲硅烷基)三氟乙酰胺，N-甲基-N-三乙基甲硅烷基三氟乙酰胺，和N，O-双(叔丁基二甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺。甲硅烷基化剂可以单独或与催化量的碱例如碱金属碱结合使用。通常优选氨基化碱金属，例如氨基化锂催化剂，和特别优选的六甲基二甲硅烷基氨基化锂(lithium hexamethyldisilazide)。选择性甲硅烷基化反应的溶剂可优选醚类溶剂例如四氢呋喃。但是其它溶剂例如乙醚或二甲氧基乙烷也可作为替换物使用。C(10)位的选择性甲硅烷基化进行的温度不是很苛刻的。通常在0℃或其上进行。
在C(10)保护的紫杉烷的C(7)羟基的选择性酯化可使用任何一类通用的酰化剂进行，该酰化剂包括，但不限于，取代或未取代的羧酸衍生物，例如，羧酸卤化物，酸酐，二碳酸酯(dicarbonate)，异氰酸酯，和卤代甲酸酯。例如，10-保护的10-去乙酰基浆果赤霉素III的C(7)位羟基可用二碳酸二苄酯(dibenzyl dicarbonate)，二碳酸二烯丙基酯(diallyl dicarbonate)，2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯，氯甲酸苄酯或其它通常的酰化剂酯化。通常，C(10)保护的紫杉烷的C(7)位羟基的酰化比7，10-二羟基紫杉烷例如10-DAB的C(7)位酰化更有效和更具有选择性；也就是说，一旦C(10)位羟基被保护了，剩下的C(7)，C(13)，和C(1)羟基的反应性就存在显著的差别。这些酰化反应可选地在存在或不存在胺碱(amine base)的情况下进行。
在C(2)，C(9)和C(14)位具有可供替换的取代基的10-去乙酰基浆果赤霉素III的衍生物及其制备方法在现有技术中是已知的。在C(2)位具有酰氧基取代基而并非苯甲酰氧基的紫杉烷可如下制备，例如，如Holton等人在美国专利U.S.5,728,725中所述，或Kingston等人在美国专利U.S.6,002,023中所述。在C(9)位具有酰氧基或羟基取代基代替羰基的紫杉烷可如下制备，例如，如Holton等人在美国专利U.S.6,011,056中所述，或Gunawardana等人在美国专利U.S.5,352,806中所述。在C(14)位具有β羟基取代基的紫杉烷可以由天然产生的14-羟基-10-去乙酰基浆果赤霉素III制备。
制备和拆解β-内酰胺起始原料的方法是通常所熟知的。例如，β-内酰胺可按照Holton在美国专利U.S.5,430,160中的方法制备，得到的β-内酰胺对映体混合物可通过使用例如Patel在美国专利U.S.5,879,929和Patel在美国专利U.S.5,567,614中所述的脂肪酶或酶，或使用例如PCT申请No.00/41204中所述的肝匀浆进行立体选择性水解而拆解。在优选的实施方案中，β-内酰胺为在C(4)位被呋喃基取代，该β-内酰胺可通过下面的反应路线所示的方法制备 步骤E步骤F 其中Ac为乙酰基，NEt3为三乙胺，CAN为硝酸铵铈，且p-TsOH为对甲苯磺酸。牛肝拆分可如下进行，例如，通过将对映体β-内酰胺混合物与牛肝悬浮液(例如如下制备，向搅拌器中加入20g冷冻的牛肝，而后加入pH8的缓冲液，使总体积为1立升)混合进行拆分。
本发明式1化合物在抑制哺乳动物包括人类的肿瘤生长方面是有用的，优选以包含抗肿瘤有效量的本发明化合物与至少一种药学或药理学可接受的载体的药物组合物形式给药。载体也是现有技术已知的，如赋形剂，媒介物，辅助剂，辅药或稀释剂，为药学上惰性的、可赋予组合物适当的稠度或形式且不降低抗肿瘤化合物的疗效的任何物质。只要当其向哺乳动物或人适当地给药时不会造成不利的，过敏性的或其它不适当的反应，则载体为“药学或药理学上可接受的”。
含有本发明的抗肿瘤化合物的药物组合物可通过任何常规的方法制剂。适宜的制剂取决于所选择的给药途径。本发明的组合物可以制成任何给药途径的制剂，只要靶组织适合该途径。适宜的给药途径包括，但不限于，口服的，非肠道的(例如，静脉内的，动脉内的，皮下的，直肠的，皮下的，肌内的，眶内的，囊内的，脊柱内的，腹膜内的或胸骨内的)，局部的(鼻的，经皮的，眼内的)，膀胱内的，鞘内的，肠内的，肺的，淋巴管内的，腔内的，阴道的，经尿道的，真皮内的，耳的，乳房内的，颊的，常位的，气管内的，损伤内的，经皮的，内镜检查的，粘膜内的，舌下的，和肠内给药。
用于本发明的组合物的药学可接受的载体是本领域技术人员所熟知的，并根据下面一些因素加以选择具体使用的抗肿瘤化合物，其浓度，稳定性，和预期的生物利用度；用此组合物所要治疗的疾病，失调或情况；对药对象，其年龄，体重和总的状况；和给药的途径。适宜的载体可由本领域普通技术人员很容易确定。(见，例如，J.G.Nairn，在Reminciton’s Pharmaceutical Science(A.Gennaro编)中，Mack出版公司，Easton，Pa.，(1985)，第1492-1517页，其内容在此引作参考)。
该组合物优选制成片剂，散剂，丸剂，胶囊剂，凝胶胶囊，小胶囊，凝胶剂，微脂粒，粒剂，溶液，混悬剂，乳剂，糖浆，酏剂，锭剂，糖衣丸，糖锭，或其它任何可口服给药的剂型。本发明中用于制备口服剂型的技术和组合物如下面的参考文献所描述现代药学7(7Modern Pharmaceutics)，第9和10章(Banker & Rhodes，编，1979)；Lieberman等人，药物剂型片剂(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)(1981)；及Ansel，药物剂型介绍(Introduction to PharmaceuticalDosage Forms)第2版(1976)。
本发明口服给药的组合物包括在药学可接受的载体中的抗肿瘤有效量的本发明化合物。固体剂型的适宜载体包括糖，淀粉和其它常规物质包括乳糖，滑石粉，蔗糖，明胶，羧甲基纤维素，琼脂，甘露糖醇，山梨醇，磷酸钙，碳酸钙，碳酸钠，高岭土，藻酸，阿位伯胶，玉米淀粉，马铃薯淀粉，糖精钠，碳酸镁，黄芪胶，微晶纤维素，二氧化硅胶体，交联羟甲纤维素钠，滑石粉，硬脂酸镁，和硬脂酸。此外，上述固体剂型可以是没有胞衣的，或根据已知技术胞衣的，如用于延缓崩解和吸收。
本发明的抗肿瘤化合物也可以优选制成非肠道给药的制剂，即制成经静脉内的，动脉内的，皮下的，直肠的，皮下的，肌内的，眶内的，囊内的，脊柱内的，腹膜内的或胸骨内的途径的注射剂。用于非肠道给药的本发明的组合物包含在药学可接受的载体中的抗肿瘤有效量的本发明的化合物。非肠道给药的适宜剂型包括溶液，混悬液，分散体，乳剂或其它任何适宜非肠道给药的剂型。用于制备非肠道给药剂型的技术和组合物是现有技术已知的。
用于制备口服或非肠道给药的液体剂型的适宜载体包括非水性的，药学可接受的极性溶剂，例如油类，醇类，酰胺类，酯类，醚类，酮类，烃类和它们的混合物，也包括水，盐水溶液，葡萄糖溶液(如DW5)，电解质溶液，或其它水性的，药学可接受的液体。
适宜的非水性的，药学可接受的极性溶剂包括，但不限于，醇类(例如，α-丙三醇甲缩醛，β-丙三醇甲缩醛，1，3-丁二醇，具有2-30个碳原子的脂肪或芳香醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，己醇，辛醇，戊烯水合物，苯甲醇，丙三醇(甘油)，乙二醇，己二醇，四氢糠醇，月桂醇，鲸蜡醇，或十八烷醇，脂肪醇的脂肪酸酯，例如聚(亚烷基)二醇(例如，聚丙二醇，聚乙二醇)脱水山梨醇，蔗糖和胆固醇)；酰胺(例如，二甲基乙酰胺(DMA)，苯甲酸苄酯DMA(benzylbenzoate DMA)，二甲基甲酰胺，N-(β-羟乙基)-乳酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，2-吡烷烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，或聚乙烯基吡咯烷酮)；酯类(例如，1-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸酯例如甘油一乙酸酯，甘油二乙酸酯，和甘油三乙酸酯，脂肪或芳香酯类例如辛酸乙酯，油酸烷基酯，苯甲酸苄酯，乙酸苄酯，二甲亚砜(DMSO)，甘油酯例如柠檬酸或酒石酸单、二或三甘油酯，苯甲酸乙酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乳酸乙酯，油酸乙酯，脱水山梨醇脂肪酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯，单硬脂酸甘油酯，甘油酯例如甘油单、二、或三酯，脂肪酸酯例如肉豆蔻酸异丙酯，脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羟基油酸酯，和PEG-羟基硬脂酸酯，N-甲基吡咯烷酮，pluronic 60，聚油酸氧乙烯山梨醇聚酯(polyoxyethylene sorbitol oleic polyesters)例如聚(乙氧基化)30-60山梨醇聚(油酸酯)2-4’聚(氧乙烯)15-20单油酸酯，聚(氧乙烯)15 -20单12-羟基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)15-20单蓖麻油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇酯，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯，和Polysobate_20，40，60或80(产自ICI Americas，Wilmington，DE)，聚乙烯基吡咯烷酮，链烯氧基修饰的脂肪酸酯，例如聚氧40(polyoxyl40)氢化蓖麻油和聚氧乙基化蓖麻油(例如，Cremophor_EL溶液或Cremophor_RH40溶液)，糖类的脂肪酸酯(即单糖(例如，戊糖如核糖，核酮糖，阿拉伯糖，木糖，来苏糖，和木酮糖，己糖如葡萄糖，果糖，半乳糖，甘露糖和山梨糖，丙糖，丁糖，庚糖和辛醣)，二糖(例如，蔗糖，麦芽糖，乳糖和海藻糖)或寡糖或它们的混合物与C4-C22脂肪酸(例如，饱和脂肪酸如辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，和硬脂酸，及不饱和脂肪酸如棕榈油酸，油酸，反油酸，芥酸，和亚油酸)的缩合物)，或甾醇酯)；具有2-30个碳原子的烷基，芳基，或环醚(例如，乙醚，四氢呋喃，二甲基异山梨醇(dimethylisosorbide)，二甘醇单乙基醚)；glycofurol(四氢糠醇聚乙二醇醚)；具有3-30个碳原子的酮类(例如，丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮)；具有4-30个碳原子的脂肪族，环脂肪族或芳香族烃类(例如，苯，环己烷，二氯甲烷，二氧戊环，己烷，正癸烷，正十二烷，正己烷，环丁砜，四氢噻吩砜，四亚甲基亚砜，甲苯，二甲亚砜(DM50)，四亚甲基亚砜)；矿物，植物，动物，天然或合成来源的油类(例如，矿物油如脂肪族或蜡基烃类，芳香烃，混合的脂肪族和芳香烃为基础的烃类，及精炼石蜡油，植物油如亚麻子油，油桐油，红花油，大豆油，蓖麻油，棉籽油，落花生油，油菜籽油，椰子油，棕榈油，橄榄油，玉米油，玉米胚油，芝麻油，桃仁油和花生油，和甘油酯例如甘油单，二，三酯，动物油例如鱼油，海生动物油，鲸蜡油，鳕鱼肝油，鲆鱼肝油，角鲨烯，角鲨烷，及鲨鱼肝油，油酸的油类，和聚氧乙基化的蓖麻油)；具有1-30个碳原子和可选的一个以上卤原子取代基的烷基或芳基卤化物；二氯甲烷；单乙醇胺；石油醚；trolamine；ω-3多不饱和脂肪酸(例如，α-亚麻酸，二十碳五烯酸，二十二碳五烯酸，或二十二碳六烯酸)；12-羟基硬脂酸和聚乙二醇的聚乙二醇酯(Solutol_HS-1 5，产自BASF，Ludwigshafen，德国)；聚氧乙烯丙三醇；月桂酸钠；油酸钠，或脱水山梨醇一油酸酯。
其它用于本发明的药学可接受的溶剂是本领域技术人员所熟知的，并在下面的书中定义化学治疗来源名册(The Chemotherapy Source Book)(Williams& Wilkens Publishing)，药学赋形剂手册(The Handbook of PharmaceuticalExcipients)，(美国药学协会(American Pharmaceutical Association)，华盛顿，D.C.，和大不列颠药学会(The Pharmaceutical Society of GreatBritain)，伦敦，英国，1968)，现代药学(Modern Pharmaceutics)，(G.Banker等人，第3版)(Marcel Dekker公司，纽约，New York，1995)，治疗学的药理学基础(The Pharmacological Base ofTherapeutics)；(Goodman & Gilman，McGraw Hill Publishing)，药学剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)，(H.Lieberman等人，编)(Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，1980)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro编，第19版)(MackPublishing，Easton，PA，1995)，美国药典24(The United States Pharmacopeia24)，国家药品处方集19(The National Formulary 19)，(National Publishing，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，非水性溶剂在非肠道产物中的用途(Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products)，药学科学杂志(JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES)，第52卷，第10期，第917-927页(1963)。
优选的溶剂包括那些已知的对抗肿瘤化合物稳定的物质，例如，富含甘油三酸酯的油类，例如红花油，大豆油或它们的混合物，及烯氧基修饰的脂肪酸酯例如聚氧40氢化蓖麻油和聚氧乙基化的蓖麻油(例如，Cremophor_EL溶液或Cremophor_RH40溶液)。商购的甘油三酯包括Intralipid_乳化大豆油(Kabi-Pharmacia Inc.，Stockholm，Sweden)，Nutralipid_乳剂(McGaw，Irvine，，California)，Liposyn_II 20％乳剂(20％脂肪乳剂溶液，每毫升溶液含有100mg红花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg甘油；Abbott实验室，Chicao，Illinois，Liposyn_III2％乳剂(2％脂肪乳剂溶液，每毫升溶液含有100mg红花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg丙三醇；Abbott实验室，Chicago，Illinois，含有以脂肪酸总重量的25％到100％的廿二碳六烯酰基的天然或合成甘油衍生物，(Dhasco_(产自Martek Biosciences公司，Columbia，MD)，DHA Maguro_(产自Daito企业，Los Angeles，CA)，Soyacal_，和Travemulsion_。乙醇是用于溶解抗肿瘤化合物形成溶液，乳剂等的优选溶剂。
用于制药工业中已知的各种用途的另外的次要组分可包含在本发明的组合物中。这些组分大多将赋予如下性质，即增加抗肿瘤化合物在给药位点的停留，保护组合物的稳定性，控制pH值，便于抗肿瘤化合物加工成药物制剂等。优选这些组分每种单独存在的量小于组合物总重量的约15％，更优选小于总重量的约5％，最优选小于组合物总重量的约0.5％。一些组分，例如充填剂或稀释剂，可如在制剂领域所熟知的那样，构成多达组合物总重量的90％。这样的添加剂包括防冻剂以防止紫杉烷的再沉淀，表面活性、润湿或乳化剂(例如卵磷脂，多乙氧基醚(polysorbate-80)，Tween_80，pluronic60，聚氧乙烯硬脂酸酯)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯)，微生物防腐剂(例如，苄醇，苯酚，间甲酚，氯丁醇，山梨酸，硫汞撒和对羟基苯甲酸酯)，用于调节pH值的试剂或缓冲剂(例如，酸，碱，乙酸钠，月桂酸脱水山梨醇酯)，用于调节重量摩尔渗透压浓度的试剂(例如，甘油)，增稠剂(例如，一硬脂酸铝，硬脂酸，鲸蜡醇，十八烷醇，瓜尔胶，甲基纤维素，羟丙基纤维素，三硬脂酸甘油酯，鲸蜡基蜡酯，聚乙二醇)，着色剂，染料，助流剂，不挥发的硅氧烷(例如，环(二)甲基硅酮)，粘土(例如，膨润土)，粘合剂，增量剂，调味料，增甜剂，吸附剂，填料(例如，糖诸如乳糖，蔗糖，甘露糖醇，或山梨糖醇，纤维素，或磷酸钙)，稀释液(例如，水，盐水，电解质溶液)，粘结剂(例如，淀粉诸如玉米淀粉，小麦淀粉，稻米淀粉，或马铃薯淀粉，明胶，黄蓍树胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯基吡咯烷酮，糖类，聚合物，阿拉伯胶)，崩解剂(例如，淀粉诸如玉米淀粉，小麦淀粉，稻米淀粉，马铃薯淀粉，或羧甲基淀粉，交联聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，藻酸，或其盐，例如藻酸钠，交联羟甲纤维素钠或聚乙烯聚吡咯烷酮)，润滑剂(例如，二氧化硅，滑石，硬脂酸，或其盐例如硬脂酸镁，或聚乙二醇)，包衣剂(例如，含有阿拉伯树胶，滑石粉，聚乙烯基吡咯烷酮，carbopol凝胶，聚乙二醇或二氧化钛的浓缩糖溶液)，及抗氧化剂(例如，偏亚硫酸氢钠，重亚硫酸钠，亚硫酸钠，葡萄糖，苯酚，和苯硫酚)。
在优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种非水性的，药学可接受的溶剂，和在乙醇中具有至少约100，200，300，400，500，600，700或800mg/ml的溶解度的抗肿瘤化合物。不受到具体理论的限制，可认为抗肿瘤化合物的乙醇溶解度可能直接与其效果相关。抗肿瘤化合物也能够在溶液中结晶出来。也就是说，可将结晶状的抗肿瘤化合物，例如化合物1393，溶于一种溶剂中形成溶液，而后，蒸发除去溶剂进行重结晶，而不会形成任何非晶形的抗肿瘤化合物。还优选抗肿瘤化合物在根据在实施例中所提出的方法测量时，具有至少小于帕尼特西4、5、6、7、8、9、或10倍的IC50值(即，产生集落形成50％抑制的药物浓度)。
通过这些途径的剂型给药，根据例如患者的生理条件，给药的目的是治疗性的还是预防性的，以及或其它专业技术人员已知的和可估计的因素，可以是连续的或间断的。
那些治疗肿瘤的普通技术人员可以容易地确定本发明药物组合物的给药剂量和方案。可以认为抗肿瘤化合物的剂量将根据接受者的年龄，性别，健康情况，和重量，同时治疗的种类(如果有的话)，治疗的次数，及目标效果的性质来确定。对任何方式的给药，抗肿瘤化合物的实际用量，及到达在此所描述的有益效果所必需的剂量安排，也将要部分地依据如下因素抗肿瘤化合物的生物利用度，所要治疗的疾病，所需的治疗剂量，及其它对本领域技术人员知晓的因素来确定。在本发明的上下文中，动物，特别是人类的给药剂量必须足以在一段合理的时间内在动物中达到期望的治疗疗效。优选抗肿瘤化合物的有效量，不管是口服还是经其它给药途径给药，为当按照该给药途径给药时可导致期望治疗疗效的任何剂量。优选口服给药的组合物可通过如下方法制备，即在一或多个口服制剂中单个剂量包含每平方米患者身体表面积至少20mg抗肿瘤化合物，或每平方米患者身体表面积至少50，100，150，200，300，400，或500mg抗肿瘤化合物，其中人体的体表面积平均为1.8m2。优选口服给药的组合物的单剂量中包含每平方米患者身体表面积约20mg到约600mg抗肿瘤化合物，更优选为约25到约400mg/m2，还更优选约40到约300mg/m2，甚至更优选约50到约200mg/m2。优选非肠道给药的组合物可通过如下方法制剂，即在一单剂量中包含每平方米患者身体表面积至少20mg抗肿瘤化合物，或每平方米患者身体表面积至少40，50，100，150，200，300，400，或500mg抗肿瘤化合物。优选在一种或多种非肠道制剂中的单剂量含有每平方米患者身体表面积约20mg到约500mg抗肿瘤化合物，更优选为约40到约400mg/m2，还更优选约60到约350mg/m2。但是，剂量可根据为达到预期的治疗效果而需要的调整的剂量按排加以改变。应该注意，在此所提供的有效的剂量范围并不意在限制本发明，而是代表优选的剂量范围。更优选的剂量将根据具体对象进行调整，这可由本领域普通技术人员不须过量的实验就可知道和确定。
在液体药物组合物中的抗肿瘤化合物的浓度优选为每毫升组合物约0.01mg到约10mg之间，更优选在每毫升0.1mg到约7mg之间，更优选在每毫升约0.5mg到约5mg之间，更优选在每毫升约1.5mg到约4mg之间。通常相对低的浓度是优选的，因为在较低的浓度下抗肿瘤化合物最易溶解在溶液中。用于口服给药的固体药物组合物中抗肿瘤化合物的浓度优选为组合物总重量的约5％到约50％，更优选约8％到约40％，最优选约10％到约30％。
在一个实施方案中，口服给药的溶液是如下制备的，将抗肿瘤化合物溶于任意的药学可接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成溶液。向该溶液加入适当体积的溶液状载体，例如Cremophor_EL溶液，搅拌形成用以对患者口服给药的药学可接受的溶液。如果需要，这样的溶液可制成含有最少量的乙醇或不含有乙醇的制剂，因为本领域中已知在口服制剂中某些浓度的乙醇可导致不利的生理学作用。
在另一实施方案中，口服给药的粉末或片剂是如下制备的，将抗肿瘤化合物溶于任意药学可接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成溶液。该溶液任选在对其真空干燥时是可挥发的。可在干燥前向溶液中加入另外的载体，例如Cremophor_EL溶液。得到的溶液在真空中干燥形成玻璃状物质。该玻璃状物质与粘合剂混合形成粉末。该粉末可与填料或其它常规的制片剂混合，加工成对患者口服给药的片剂。也可以将粉末加入到上述的任何液体载体中形成口服给药的溶液，乳剂，混悬剂等。
非肠道给药的乳剂可按如下制备，将抗肿瘤化合物溶于任意药学可接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成溶液。向该溶液加入适当体积的乳剂载体，例如Liposyn_II或Liposyn_III乳剂，搅拌形成用以对患者非肠道给药的药学可接受的乳剂。如果需要，这样的乳剂可制成含有最少量的或不含有乙醇或Cremophor_溶液的制剂，因为本领域中已知其在非肠道制剂中以某些浓度施用可导致不利的生理学作用。
非肠道给药的溶液可按如下制备，将抗肿瘤化合物溶于任意药学可接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成溶液。向该溶液加入适当体积的溶液载体，例如Cremophor_溶液，搅拌形成用以对患者非肠道给药的药学可接受的溶液，如果需要，这样的溶液可制成含有最少量的或不含有乙醇或Cremophor_溶液的制剂，因为本领域中已知其在非肠道制剂以某种浓度施用可导致不利的生理学作用。
如果需要，上述的口服或非肠道给药的乳剂或溶液可以浓缩的形式包装在IV包，小瓶或其它常规容器中，并可在使用前如现有技术已知的那样用任何药学上可接受的液体，如盐水，稀释形成可接受的紫杉烷浓度。定义术语“烃”和“烃基”在本文中是指仅由元素碳和氢构成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基，链烯基，炔基或芳香基。也包括为其它脂肪族或环状的烃基所取代的烷基，链烯基，炔基或芳香基。例如烷芳基，烯芳基，和炔芳基。除非另外指明，这些部分优选含有1到20个碳原子。
“取代的烃基”部分在此是指被至少一个非碳原子取代的烃基部分，包括碳链原子为杂原子如氮，氧，硅，磷，硼，硫或卤原子取代的部分。这些取代基包括卤素，杂环，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，硝基，腈基，巯基，缩酮，缩醛，酯基和醚基。
术语“杂原子”指除了碳和氢以外的原子。
“杂取代的甲基”部分在此是指其中碳原子与至少一个杂原子和可选的氢共价键合的甲基基团，杂原子为，例如氮，氧，硅，磷，硼，硫或卤原子。杂原子可反过来被其它原子所取代，形成杂环，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，氧，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巯基，缩酮，缩醛，酯基或醚基部分。
“杂取代的乙酸酯”部分在此是指其中甲基的碳原子与至少一个杂原子和可选的氢共价键合的乙酸酯基团，杂原子为，例如氮，氧，硅，磷，硼，硫或卤原子。杂原子可反过来被其它原子所取代，形成杂环，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，氧，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巯基，缩酮，缩醛，酯基或醚基部分。
除非另外指明，这里所描述的烷基优选为主链上具有1到8个碳原子，最多含有20个碳原子的低级烷基。它们可为直链，或支链或环状，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基等。
除非另外指明，这里所描述的链烯基优选为主链上具有2到8碳原子，最多含有20个碳原子的低级链烯基。它们可为直链，或支链或环状，包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，己烯基等。
除非另外指明，这里所描述的炔基优选为主链上具有2到8个碳原子，最多含有20个碳原子的低级炔基。它们可为直链，或支链或环状，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，异丁炔基，己炔基等。
术语“芳基”或“芳”在此单独或作为其它基团的一部分是指可选被取代的碳环芳香基团，优选在环中含有6到12个碳原子的单环或双环基团，例如苯基，联苯基，萘基，取代的苯基，取代的联苯基，或取代的萘基。苯基或取代的苯基为更优选的芳基。
术语“卤素”或“卤”在此单独或作为其它基团的一部分是指氯，溴，氟和碘。
术语“杂环”或“杂环的”在此单独或作为其它基团的一部分是指可选被取代的，全部饱和或不饱和的，单环或双环，芳香或非芳香的在至少一个环中具有至少一个杂原子，且优选在每个环中有5或6个原子的基团。杂环基团优选在环中具有1或2个氧原子，1或2个硫原子，和/或1-4个氮原子，且可通过碳原子或杂原子与分子的其余部分相键合。杂环的例子包括杂芳基例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或异喹啉基等。取代基的例子包括一个或多个下面的基团烃基，取代的烃基，酮基，羟基，保护的羟基，酰基，酰氧基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，卤素，酰胺基，氨基，硝基，腈基，巯基，缩酮，缩醛，酯基或醚基。
术语“杂芳基”在此单独或作为其它基团的一部分是指可选被取代的，至少在一个环中具有至少一个杂原子，且优选在每个环中有5或6个原子的芳香基团。杂芳基团优选在环中具有1或2个氧原子，1或2个硫原子，和/或1-4个氮原子，且可通过碳原子或杂原子与分子的其余部分相键合。杂芳基的例子包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或异喹啉基等。取代基的例子包括一个或多个下面的基团烃基，取代的烃基，酮基，羟基，保护的羟基，酰基，酰氧基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，卤素，酰胺基，氨基，硝基，腈基，巯基，缩酮，缩醛，酯基或醚基。
术语“酰基”在此单独或作为其它基团的一部分是指从有机酸的-COOH基团除去羟基而形成的部分，例如，RC(O)-，其中R为R1，R1O-，R1R2N-，或R1S-，R1为烃基，杂取代的烃基，或杂环，R2为氢，烃基或取代的烃基。
术语“酰氧基”在此单独或作为其它基团的一部分是指通过一个氧键(-O-)成键的上述的酰基基团，例如，RC(O)O-其中R如上述的术语“酰基”中所定义。
除非另外指明，在此所描述的烷氧羰基氧基包含低级烃或取代的烃或取代的烃的部分。
除非另外指明，在此所描述的氨甲酰氧基部分为氨基甲酸的衍生物，其中氨基上的一个或两个氢可选地被烃基，取代的烃基或杂环部分所替代。
术语“氢氧基保护基”和“羟基保护基”在此是指可保护游离的羟基(“保护的羟基”)的基团，在采取了保护的反应之后，该基团可被除去而不干扰分子的其余部分。用于羟基的各种保护基及其合成可在下面书中找到，“有机合成中的保护基”(″Protective Groups in Organic Synthesis″)T.W.Greene著，John Wiley and Sons，1981，或Fieser & Fieser。羟基保护基的例子包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，叔丁基(联苯基)甲硅烷基，三烷基甲硅烷基，三氯甲氧基碳基，和2，2，2-三氯乙氧基甲基。
如在此所用的，“Ac”指乙酰基；“Bz”指苯甲酰基；“Et”指乙基；“Me”指甲基；“Ph”指苯基；“Pr”指丙基；“Bu”指丁基；“Am”指戊基；“cpro”指环丙基；“iPr”指异丙基；“tBu”和“t-Bu”指叔丁基；“R”指低级烷基，除非另有定义；“Py”指吡啶或吡啶基；“TES”指三乙基甲硅烷基；“TMS”指三甲基甲硅烷基；“LAH”指氢化铝锂；“10-DAB”指10-去乙酰浆果赤霉素III；“氨基保护基”包括，但不限于氨基甲酸酯，例如氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯，或氨基甲酸叔丁酯；“保护的羟基”指-OP其中P为羟基保护基团；“PhCO”指苯基羰基；“tBuOCO”和“Boc”指叔丁氧基羰基；“tAmOCO″指叔戊氧基羰基；“2-FuCO”指2-呋喃基羰基；“2-ThCO”指2-噻吩基羰基；“2-PyCO”指2-吡啶基羰基；“3-PyCO”指3-吡啶基羰基；“4-PyCO”指4-吡啶基羰基；“C4H7CO”指丁烯基羰基；“tC3H5CO”指反式-丙烯基羰基；“EtOCO”指乙氧基羰基；“ibueCO”指异丁烯基羰基；“iBuCO”指异丁基羰基；“iBuOCO”指异丁氧基羰基；“iPrOCO”指异丙氧基羰基；“nPrOCO”指正丙氧基羰基；“nPrCO”指正丙基羰基；“ibue”指异丁烯基；“THF”指四氢呋喃；“DMAP”指4-二甲基氨基吡啶；“LHMDS”指六甲基二甲硅烷基氨基化锂(Lithium HexamethylDiSilazanide)。
用下面的实施例举例说明本发明。实施例实施例1 10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基浆果赤霉素III在-10℃及氮气氛下，在3分钟内，在1.0克(1.84毫摩尔)10-去乙酰基浆果赤霉素III于50毫升THF中形成的溶液中加入0.857毫升(2.76毫摩尔，1.5摩尔当量)N，O-(二)-TES-三氟乙酰胺。随后加入0.062毫升0.89M二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液(0.055毫摩尔，0.03摩尔当量)。10分钟后，加入0.038毫升(0.92毫摩尔，0.5摩尔当量)甲醇，再过5分钟后，加入4毫升(0.055毫摩尔，0.03摩尔当量)乙酸。将该溶液用300毫升乙酸乙酯稀释，然后用100毫升碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次。合并的水层用100ml乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在残留物中加入100毫升己烷，过滤收集固体(1.23克，101％)。通过将该固体溶于沸腾的乙酸乙酯(20毫升，17毫升/克)并冷却至室温重结晶，得到1.132克(94％)白色固体。熔点242℃；[a]D25-60.4(c0.7，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(p.p.m)8.10(2H，d，Jm＝7.5Hz，Bzo)，7.60(1H，t，Jm＝7.5Hz，Bzp)，7.47(2H，t，Jo＝7.5Hz，Bzm)，5.64(1H，d，J3＝6.9Hz，H2)，5.26(1H，s，H10)，4.97(1H，dd，J6β＝2.2Hz，J6β＝9.9Hz，H5)，4.85(1H，dd，J14eα＝8.9Hz，J14β＝8.9Hz，H13)，4.30(1H，d，J20β＝8.5Hz，H20α)，4.23(1H，ddd，J7OH＝4.5Hz，J6α＝6.6Hz，J6β＝11.0Hz，H7)，4.15(1H，d，J20α＝8.5Hz，H20β)，4.00(1H，d，J2＝6.9Hz，H3)，2.58(1H，ddd，J7＝6.6Hz，J5＝9.9Hz，J6β＝14.5Hz，H6α)，2.28-2.25(5H，m，4Ac，H14αH14β)，2.02(3H，s，18Me)，1.97(1H，d，J7＝4.5Hz，H7OH)，1.78(1H，ddd，J7＝11.0Hz，J5＝2.2Hz，J6α＝14.5Hz，H6β)，1.68(3H，s，19Me)，1.56(1H，s，OH1)，1.32(1H，d，J13＝8.8Hz，OH13)，1.18(3H，s，17Me)，1.06(3H，s，16Me)，0.98(9H，t，JCH2(TES)＝7.3Hz，CH3(TES))，0.65(6H，dq，JCH3(TES)＝7.3Hz，CH2(TES)). 10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基-7-丙酰基-浆果赤霉素III在室温及氮气氛下，在1.0克(1.517毫摩尔)10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基浆果赤霉素III和37.0毫克(0.303毫摩尔)DMAP于20毫升二氯甲烷中形成的溶液中依次加入0.920毫升(11.381毫摩尔)吡啶和0.329毫升(3.794毫摩尔，2.5摩尔当量)丙酰氯。将该混合物在室温下搅拌6小时，用350毫升乙酸乙酯稀释并用50ml 10％硫酸铜水溶液萃取。有基层用50毫升碳酸氢钠饱和水溶液，50毫升盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物溶于75毫升乙酸乙酯，加入100毫克Norit A，通过塞里塑料(celite)过滤，减压浓缩，得到1.13克物质。用乙酸乙酯/己烷重结晶(溶于6.5毫升回流的乙酸乙酯，然后加入24毫升己烷，冷却至室温，放置17小时)得到787毫克(72.5％)白色结晶固体。第二次重结晶(将约340毫克物质溶于2毫升回流的乙酸乙酯，然后加入10毫升己烷，冷却至室温，放置17小时)得到181毫克(16.7％)白色结晶固体。合并重结晶后的产物，产率为89.2％。
熔点129℃；[α]D25-47.9(c1.0，CHCl3)；NMR1H(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.10(2H，d，Jm＝7.4Hz，Bzo)，7.60(1H，t，Jm＝7.4Hz，Bzp)，7.48(2H，dd，Jo＝7.4Hz，Jp＝7.4Hz，Bzm)，5.64(1H，d，J3＝7.4Hz，H2)，5.47(1H，dd，J6α＝7.4Hz，J6β＝10.1Hz，H7)，5.28(1H，s，H10)，4.94(1H，d，J6α＝9.4Hz，H5)，4.80-4.90(1H，m，H13)，4.31(1H，d，J20β＝8.1Hz，H20α)，4.16(1H，d，J20α＝8.1Hz，H20β)，4.06(1H，d，J2＝7.4Hz，H3)，2.55(1H，ddd，J7＝7.4Hz，J5＝9.4Hz，J6β＝14.8Hz，H6a，2.28(3H，s，4Ac)，2.23-2.32(4H，m，7CH2，H14α，H14β)，2.07(3H，s，18Me)，2.02(1H，d，J13＝4.7Hz，OH13)，1.76-1.87(4H，m，H6β，19Me)，1.60(1H，s，OH1)，1.17(3H，s，17Me)，1.09(3H，t，J7CH2＝7.4Hz，7CH3)，1.04(3H，s，16Me)，0.96(9H，t，JCH2(TES)＝8.0Hz，CH3(TES))，0.52-0.62(6H，m，CH2(TES)). 2’-O-MOP-3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-10-三乙基甲硅烷基-7-丙酰基泰索帝在-45℃氮气氛下，在493毫克(0.690毫摩尔)10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基-7-丙酰基浆果赤霉素III于4毫升无水THF中形成的溶液中加入0.72毫升(0.72毫摩尔)LiHMDS于THF中形成的1M溶液。0.5小时后，加入263毫克(0.814毫摩尔)所述β-内酰胺(如上所述预先干燥)于2毫升无水THF中形成的溶液。将该混合物温热至0℃，2小时后加入0.5毫升碳酸氢钠饱和水溶液。将该混合物用50毫升乙酸乙酯稀释，用5毫升盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到742毫克(104％)淡黄色固体。将固体通过溶于12毫升回流的1∶5乙酸乙酯和己烷的混合物，冷却至室温，进行重结晶，得到627毫克(88％)白色结晶固体。蒸发母液得到96毫克物质，按上述在2毫升1∶5乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到另外46毫克(6％)的白色结晶固体。重结晶后总产率为94％。蒸发母液得到46毫克物质，通过硅胶柱层析纯化，得到另外20毫克(3％)产物。
熔点207-209℃；[α]D25-30.0(c5.0，甲醇)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)8.09-8.11(m，2H)，7.58-7.61(m，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.39(d，J＝0.8Hz，1H)，6.34(dd，J＝3.2，1.6Hz，1H)，6.26(d，J＝3.2Hz)，6.14(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，5.71(d，J＝6.8Hz，1H)，5.47(dd，J＝10.0，7.2Hz，1H)，5.30-5.36(m，2H)，5.28(s，1H)，4.95(d，J＝7.6Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.33(d，J＝8.0Hz，1H)，4，19(d，J＝8.4Hz，1H)，4.03(d，J＝6.8Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.55(ddd，J＝17.2，9.6，7.6，1H)，2.50(s，3H)，2.20-2.40(m，2H)，2.28(q，J＝7.6Hz，2H)，1.95(s，3H)，1.84(ddd，J＝14.8，10.8，2Hz)，1.80(s，3H)，1.67(s，1H)，1.39(s，9H)，1.32(s，3H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)，1.74(s，3H)，1.09(t，J＝7.6Hz，3H)，0.93-0.99(m，9H)，0.50-0.65(m，6H). 3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-7-丙酰基泰索帝(1393)在0℃下，在206毫克(0.199毫摩尔)2’-O-MOP-3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-10-三乙基甲硅烷基-7-丙酰基泰索帝于1.7毫升吡啶和5.4毫升乙腈中形成的溶液中加入0.80毫升49％HF水溶液(2.0毫摩尔)。将该混合物在室温下温热14小时，用20毫升乙酸乙酯稀释，用2毫升碳酸氢钠饱和水溶液，然后用8毫升盐水洗涤三次。将有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到170毫克(100％)白色固体。将粗产品用2毫升溶剂(二氯甲烷∶己烷＝1∶1.7)结晶，得到155毫克(90.5％)白色结晶。减压浓缩母液，得到15毫克物质，使用0.2毫升1∶1.7的二氯甲烷和己烷的混合物重结晶，得到另外11毫克(7.5％)白色结晶。重结晶后的总产率为98％。
熔点150-152℃；[α]D25-27.0(c5.0，甲醇)；C44H55NO16！0.5H2O的理论计算值C，61.18；H，6.48.实测值C，61.40；H，6.65.1HNMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)8.11(d，J＝7.5Hz，2H)，7.61(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，7.5Hz 2H)，7.41(d，J＝1.0Hz，1H)，6.38(dd，J＝3.0，2.0Hz，1H)，6.33(d，J＝3.5Hz)，6.22(dd，J＝9.5，9.5Hz，1H)，5.69(d，J＝7.0Hz，1H)，5.49(dd，J＝11.0，7.5Hz，1H)，5.35(d，J＝9.5Hz，1H)，5.33(d，J＝1.5Hz，1H)，5.25(d，J＝9.5Hz，1H)，4.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.71(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，4.33(d，J＝8.5Hz，1H)，4.21(d，J＝8.5Hz，1H)，4.01(d，J＝6.5Hz，1H)，3.97(d，J＝1.5Hz，1H)，3.30(d，J＝5.5Hz，1H)，2.54(ddd，J＝16.5，9.5，7.0，1H)，2.41(s，3H)，2.37(dd，J＝15.0，9.0Hz，1H)，2.30(dd，J＝17.5，9.5Hz，1H)，2.25(q，J＝7.5Hz，2H)，1.96(s，3H)，1.93(ddd，J＝14.5，11.0，2.5Hz)，1.85(s，3H)，1.64(s，1H)，1.36(s，9H)，1.23(s，3H)，1.10(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例2除使用其它被适当地保护的β-内酰胺代替实施例1的β-内酰胺外，重复实施例1所述的步骤，制备具有结构式(13)的系列化合物，其中取代基如下表所示。
实施例3按照实施例1所述的方法及其它方法，可制备下列具有结构式14的特定的紫杉烷，其中R7如前定义，包括R7为R7aOCOO-，R7a为(i)取代的或未取代的C2到C8烷基(直链，支链或环状)如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的C2到C8链烯基(直链，支链或环状)如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的C2到C8炔基(直链或支链)如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基，或(v)取代或未取代的杂环基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。取代基可以为烃基或含杂原子的取代基，后面这些取代基选自杂环基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，被保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巯基，缩酮基，缩醛基，酯基和醚基，但不包括含磷基团。
实施例4按照实施例1所述的方法及其他方法，可制备下列具有结构式15的特定的紫杉烷，在各系列化合物(即，系列“A”到“K”各化合物)中R10为羟基，R7如前定义，包括R7为R7aCOO-，R7a为(i)取代或未取代的，优选未取代的C2到C8烷基(直链，支链或环状)，如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的，优选未取代的C2到C8链烯基(直链，支链或环状)，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的，优选未取代的C2到C8炔基(直链，或支链)，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的，优选未取代的苯基；或(v)取代或未取代的，优选未取代的杂芳基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。
在“A”系列化合物中，X10为定义如上的基团。优选地，杂环基为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R7和R10都具有β立体化学构型。
在“B”系列化合物中，X10和R2a为定义如上的基团。优选地，杂环基为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R2a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7和R10各具有β立体化学构型。
在“C”系列化合物中，X10和R9a为定义如上的基团。优选地，杂环基为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R9a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7、R9和R10各具有β立体化学构型。
在“D”和“E”系列化合物中，X10为定义如上的基团。优选地，杂环基为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R7、R9(仅系列D)和R10各具有β立体化学构型。
在“F”系列化合物中，X10，R2a和R9a为定义如上的基团。优选地，杂环基为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R2a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7、R9和R10各具有β立体化学构型。
在“G”系列化合物中，X10和R2a为定义如上的基团。优选地，杂环基为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R2a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7、R9和R10各具有β立体化学构型。
在“H”系列化合物中，X10为定义如上的基团。优选地，杂环基为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R2a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7和R10各具有β立体化学构型。
在“I”系列化合物中，X10和R2a为定义如上的基团。优选地，杂环基为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R2a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7和R10各具有β立体化学构型。
在“J”系列化合物中，X10和R2a为定义如上的基团。优选地，杂环基为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R2a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7、R9和R10各具有β立体化学构型。
在“K”系列化合物中，X10，R2a和R9a为定义如上的基团。优选地，杂环基为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R2a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7、R9和R10各具有β立体化学构型。
X3，X5，R2，R7，和R9的任何取代基可以是烃基或选自杂环基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，被保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巯基，缩酮基，缩醛基，酯基和醚基的任何含杂原子的取代基，但含磷的取代基除外。
实施例5通过细胞集落形成测定测量体外细胞毒性将四百细胞(HCT116)接种在含有2.7毫升培养基(含10％胎牛血清和100单位/毫升青霉素和100毫克/毫升链霉素的修饰McCoy’s5a养基)的60毫米培养皿中。在37℃的CO2培养器中将这些细胞培养5小时，使其贴附在培养皿的底部。将实施例2所述的化合物在培养基中以最终浓度十倍的浓度新鲜制备，然后将0.3毫升上述溶液加入培养皿中的2.7毫升培养基中。然后将细胞与药物在37℃培养72小时。培养结束后，倒出含药培养基，将培养皿用4毫升Hank’s平衡盐溶液(HBSS)冲洗，加入5毫升新鲜培养基，将培养皿再置于培养箱中进行集落形成。培养7天后，使用集落计数器统计细胞集落。计算细胞的存活率，测定各试验化合物的ID50值(使集落形成产生50％抑制的药物度)。
实施例6口服溶液的制备溶液1将抗肿瘤化合物1393溶于乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物的溶液。搅拌下加入等量体积的Cremophor_EL溶液，得到每毫升含70毫克化合物1393的溶液。使用9份重量的盐水稀释该溶液，得到患者服用的药学上可接受的溶液。
溶液2将抗肿瘤化合物1458溶于乙醇形成每毫升溶液含310毫克化合物的溶液。搅拌下加入等量体积的Cremophor_EL容液，得到每毫升含155毫克化合物1458的溶液。使用9份重量的盐水稀释该溶液，得到患者服用的药学上可接受的溶液。
溶液3将抗肿瘤化合物1351溶于乙醇形成每毫升溶液含145毫克化合物的溶液。搅拌下加入等量体积的Cremophor_EL溶液，得到每毫升含72.5毫克化合物1351的溶液。使用9份重量的盐水稀释该溶液，得到患者服用的药学上可接受的溶液。
溶液4将抗肿瘤化合物4017溶于乙醇形成每毫升溶液含214毫克化合物的溶液。搅拌下加入等量体积的Cremophor_EL溶液，得到每毫升含107毫克化合物4017的溶液。使用9份重量的盐水稀释该溶液，得到患者服用的药学上可接受的溶液。
溶液5将抗肿瘤化合物1393溶于100％乙醇，然后与等量体积的Cremophor_EL溶液混合，得到每毫升含70毫克化合物1393的溶液。使用9份重量的D％W(含5％重量体积比葡萄糖的水溶液)或0.9％盐水稀释该溶液，得到患者服用的药学上可接受的溶液。
实施例7含化合物1393的口服悬浮液的制备将25毫克微粉状化合物1393悬浮在1毫升含1％羧甲基纤维素(CMC)的去离子水载体中，可制备抗肿瘤化合物1393的口服组合物。
实施例8含化合物1393的口服片剂的制备将抗肿瘤化合物1393(100毫克)溶于二氯乙烷(2毫升)中，加Cremophor_EL溶液(100毫克)。真空蒸发除去二氯甲烷，形成玻璃状物。在玻璃状物中加入微晶纤维素(600毫克)，混合，形成可压成片剂的粉末。
实施例9含化合物1393的非胃肠道用药乳剂的制备乳剂1将抗肿瘤化合物1393溶于100％乙醇形成每毫升溶液含40毫克化合物1393的溶液。搅拌下加入19份重量的Liposyn_III(20％)，得到每毫升含2毫克化合物1393的非胃肠道用药的乳剂。
乳剂2将抗肿瘤化合物1393溶于100％乙醇形成每毫升溶液含40毫克化合物1393的溶液。搅拌下加入19份重量的Liposyn_III(2％)，得到每毫升含2毫克化合物1393的非胃肠道用药的乳剂。
乳剂3将抗肿瘤化合物1393溶于100％乙醇形成每毫升溶液含40毫克化合物1393的溶液。搅拌下加入9份重量的Liposyn_III(2％)，得到每毫升含4毫克化合物1393的非胃肠道用药的乳剂。
实施例10含化合物1393的非胃肠道用药溶液的制备溶液1将抗肿瘤化合物1393溶于100％乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物1393的溶液。搅拌下加入等量体积的Cremophor_EL溶液，用9份重量的普通盐水稀释，得到每毫升含7毫克化合物1393的非胃肠道用药的溶液。
溶液2将抗肿瘤化合物1393溶于100％乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物1393的溶液。搅拌下加入等量体积的Cremophor_EL溶液，用4份重量的普通盐水稀释，得到每毫升含11.7毫克化合物1393的非胃肠道用药的溶液。
溶液3将抗肿瘤化合物1393溶于100％乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物1393的溶液。搅拌下加入等量体积的Cremophor_EL溶液，用2.33份重量的普通盐水稀释，得到每毫升含16.2毫克化合物1393的非胃肠道用药的溶液。
实施例11抗肿瘤化合物对两种人类肺癌异种移植物的体内活性使用下列载体10％乙醇，10％Cremophor和80％等渗盐水，将两种抗肿瘤化合物配制成静脉内(i.v.)给药制剂。用于本项测定的抗肿瘤化合物1393的配制如实施例10溶液2所述。使用相似方法配制其他化合物。用作对照物的紫杉醇(帕尼特西，Bristol Meyers Squibb)为市售药物。
用于研究的两种肺肿瘤异种移植物为对紫杉醇非常敏感的SK-MES癌和比SK-MES肿瘤对紫杉醇更有耐受性的NCI-H1299(H1299)癌。
第一天，将患有SK-MES癌或H1299癌雌性NCr-裸小鼠(将1mm3人类肺癌片段在胁腹皮下植入)配对分组，每组六只小鼠，平均肿瘤的大小范围为241-244毫克。处理组包括用赋形剂处理的(1组)；用紫杉醇处理的(2组)；和用抗肿瘤化合物1393处理的(3组)。
以各化合物的最大耐受剂量(MTD)静脉注射紫杉醇处理组和抗肿瘤化合物1393处理组动物，在qd×1时间表上，一半剂量时给予一小时的间隔。抗肿瘤化合物的MTD由早期小鼠静脉注射这些化合物的单剂量数据计算。紫杉醇本身分离的静脉内剂量为36毫克/千克，两个18毫克/千克相隔1小时。间隔一小时以总量的一半对赋形剂对照组动物给药两次。在第60天结束测定研究。
结果总结于表1，包括存活的平均天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量。存活平均天数指肿瘤大小达到1.5克并且无痛处死动物的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天的小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于1.5克时，即产生“病情稳定”。
下面设计的肿瘤评分系统对评价抗肿瘤剂治疗不同的人类实体肿瘤异种移植物的效果(潜在治疗效果)提供了更定量的分级。研究结束时，每只被研究的小鼠都给出了1到10的评分。评分概括如下评分 描述＜1 严重的毒性2-3 肿瘤大到截断值，但主要肿瘤生长明显延迟4-6 肿瘤生长明显抑制(病情稳定)7-9 部分肿瘤缩小(部分反应)10 完全反应(满分)将每个小鼠的评分平均成各处理组的平均评分。该肿瘤评分系统通过量化处理结果(完全反应对部分反应)提供了一种较好的比较不同抗肿瘤化合物的方法。
表1
由赋形剂处理对照1组计算12.2天的MDS值。与赋形剂对照组相比，紫杉醇(36毫克/千克；2组)仅产生不超过30％的存活增加(MDS＝16.0天)，并且没有肿瘤减小的记录。相反，抗肿瘤化合物1393具有高活性。抗肿瘤化合物1393(72.1毫克/千克；3组)产生6例完全反应，发生在第14-24天，完全反应率为100％。抗肿瘤化合物包括紫杉醇有很好的相容性。
在H1299试验中，第一天，将小鼠配对分组，每组六只小鼠，平均肿瘤的大小范围为229-233毫克。H1299试验的处理办法与SK-MES试验相同。由赋形剂处理对照1组计算24.5天的MDS值。与赋形剂对照组相比，紫杉醇(36毫克/千克；2组)在H1299模型中无活性，五只动物仅产生不超过10％的存活增加(MDS＝27.0天)(无统计学意义)。在紫杉醇处理中观察到一例部分反应。
表2
抗肿瘤化合物1393(72.1毫克/千克；3组)对于紫杉醇无效的H1299肿瘤具有明显的疗效，在H1299试验中产生三例完全反应。与赋形剂处理或紫杉醇处理的动物相比，该化合物处理的其他小鼠存活时间明显增加。
在H1299试验中，抗肿瘤化合物处理组中两只小鼠因毒性死亡。由于化合物的剂量和给药程序与未发生死亡的SK-MES试验相同，裸体小鼠受到的副作用很可能不是由于系统的药物毒性。一种解释是H1299肿瘤对抗肿瘤化合物1393的极端反应，该反应包括该化合物使肿瘤肿块和间质坏死和出血，导致毒性物质从肿瘤释放至宿主小鼠中。
当以单次大剂量形式给药时，抗肿瘤化合物1393对两种晚期(upstaged)(250mg)人类肺癌异种移植物有效。
实施例12抗肿瘤化合物对HCT 116人类结肠癌异种移植物的体内活性使用下列载体5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水，将抗肿瘤化合物配制成静脉内制剂。用于本项测定的抗肿瘤化合物1393的配制如实施例10溶液1所述。使用相似方法配制其他化合物。用作对照物的紫杉醇(帕尼特西，Bristol MeyersSquibb)为市售药物。给药体积为每20g小鼠0.3ml。
HCT116癌为典型的人类结肠肿瘤，通常对化疗药物不敏感，因此，临床上不使用紫杉醇治疗该肿瘤。
第一天，将患有HCT116癌的雌性NCr-裸小鼠(将1mm3人类结肠癌片段在胁腹皮下植入)配对分组，每组五只小鼠，四组中三组的平均肿瘤的大小范围为254-260毫克。在第一天，3组(紫杉醇第二对照组)的平均肿瘤的大小范围为104.8毫克。处理组包括用赋形剂静脉内处理的(1组)；第一天用紫杉醇分剂量处理的(2组)；用紫杉醇不以分剂量，而是在1-5天以qd×5剂量腹膜内(i.p.)处理的(3组)和用抗肿瘤化合物1393静脉内处理的(4组)。
以各化合物适合的最大耐受剂量(MTD)静脉注射抗肿瘤化合物1393。紫杉醇对照组分两组给药2组在第一天以分剂量形式，qd×1给予，3组在五天内以i.p.非分剂量形式(qd×5)给药。抗肿瘤化合物的MTD由早期的小鼠静脉内注射这些化合物的单剂量数据计算。相隔一小时以总量的一半对所有赋形剂对照组动物给药两次。在第60天结束研究。
结果概括于表3，包括存活的平均天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量。平均存活天数指SKMES肿瘤大小达到2.0克并且无痛处死动物后的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于2.0克时，即产生“病情稳定”。
表3
赋形剂对照组(1组)五只小鼠的HCT116肿瘤全部逐渐增大直到达到2.0克的截断值。由1组计算22.2天的MDS值。静脉注射单剂量36毫克/千克紫杉醇组(2组)中四小鼠产生27.5天的MDS，并导致一例病情稳定(表3)。与对照组(1组)相比的24％的存活增加在统计学上显著，p＝0.048(未配对t检验)。以每天18毫克/千克剂量×5的方案使用紫杉醇(3组)在四只小鼠中产生40.8天的MDS，同时在试验结束时有一只小鼠产生部分反应(第60天肿瘤大小为12毫克)。与对照组1组小鼠相比，84％的存活增加是显著的(p＝0.001；未配对t检验)。使用化合物1393(4组)时，无任何处理动物的肿瘤达到2.0克的端值。用化合物1393(73毫克/千克；4组)处理小鼠产生1例完全反应和4例部分反应。
在第60天，将试验动物的长时间部分缩小的HCT116小肿瘤(部分反应)切下，称重。在第60天，将这些小肿瘤的实际重量与根据卡尺测量数据计算的以毫克计的肿瘤重量比较，可以显示两种方法测定的HCT116重量相一致。根据第60天HCT116肿瘤的实际重量，可以清楚地证实表3中所有发生部分反应的小鼠的肿瘤都比第一天有实质性缩小。
在研究中抗肿瘤化合物1393显示了良好的相容性。无毒死的记录，在第6天该组平均体重降低了8％-12％。这完全在NCI的癌症化学疗法药物可接受的副作用范围内。紫杉醇在两种给药方案中都有良好的相容性，仅产生轻微的体重减轻，不导致死亡。以单剂量给药时，抗肿瘤化合物1393对晚期(250毫克)HCT人类结肠癌异种移植物具有明显的活性。处理期间每只试验动物的肿瘤都有持久的部分或完全的缩小。
本研究包括化学治疗药物紫杉醇作为阳性药物对照。以qd×1方式给药的紫杉醇本身比对照组小鼠增加24％的存活，但无完全反应或部分反应。以最佳的qd×5方案给药的紫杉醇本身比对照组小鼠增加84％的存活，产生一例部分反应。因此紫杉醇给药达到的疗效远低于抗肿瘤化合物1393所达到的疗效。
实施例13抗肿瘤化合物对MX-1人类乳腺癌异种移植物的体内活性使用下列载体5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水，将抗肿瘤化合物配制成静脉内给药制剂(单次静脉内大剂量(bolus)，qd×1方案)。用于本项测定的抗肿瘤化合物1393的配制如实施例10溶液1所述。使用相似方法配制其他化合物。用作对照物的紫杉醇(帕尼特西，Bristol Meyers Squibb)为市售药物。剂量体积为每20克小鼠0.3毫升。
MX-1癌为典型的不依赖雌激素的人类乳腺癌，对一些化疗药物包括紫杉醇敏感。事实上，以最佳的五天给药方案给药，可以使小鼠MX-1肿瘤缩小，但正如本项研究所示，以qd×1方案给药，却没有很好的疗效。
第一天，将带有MX-1癌的雌性NCr-裸小鼠(将1mm3MX-1人类乳腺癌片段在胁腹皮下植入)配对分成三组，每组六只小鼠，平均肿瘤的大小范围为219-226毫克。处理组包括用赋形剂处理的(1组)；用紫杉醇处理的(36毫克/千克；2组)；和用抗肿瘤化合物1393处理的(72.6毫克/千克；3组)。
以各化合物适合的单次最大耐受剂量(MTD)静脉注射抗肿瘤化合物1393。紫杉醇对照组在第一天以分剂量形式(qd×1方案)给药。抗肿瘤化合物1393的MTD由早先的小鼠静脉注射这些化合物的单剂量数据计算。相隔一小时以总量的一半对所有赋形剂对照组动物给药两次。在第60天结束研究。
结果概括于表4，包括存活的平均天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量。平均存活天数指肿瘤大小达到2.0克并且处死动物后的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于2.0克时，即产生“病情稳定”。
表4
赋形剂对照组(1组)六只小鼠的MX-1肿瘤全部快速逐渐增大。这些小鼠达到2.0克的肿瘤截断值的MDS为19.7天。本项研究中，静脉注射单剂量36毫克/千克紫杉醇组(2组)未显示良好的相容性；四只小鼠被毒死。一只小鼠病情稳定，另一只小鼠的MDS为27.8天(计算直)。因此，紫杉醇对两只小鼠产生中等强度的抗肿瘤活性，未产生严重的副作用。
在6只处理小鼠中，抗肿瘤化合物1393产生了5例完全反应和1例部分反应。化合物1393的总的肿瘤抑制反应率(完全反应和部分反应)为100％。该组(3组)无毒死现象发生。
在研究中抗肿瘤化合物1393显示了良好的相容性。研究过程中，化合物1393给药的小鼠的平均体重增加。紫杉醇未显示良好的相容性；研究过程中，用该药处理的6只小鼠中4只死亡。
与紫杉醇相比，抗肿瘤化合物1393在MX-1研究中达到了高肿瘤反应率。化合物1393在100％的处理动物中产生了持久的完全反应和部分反应。
实施例14抗肿瘤化合物对DU145人类前列腺癌异种移植物的体内活性使用下列载体5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水，将抗肿瘤化合物按实施例10溶液1所述配制。使用相似方法配制其他抗肿瘤化合物。用作对照物的紫杉醇(帕尼特西，Bristol Meyers Squibb)为市售药物。剂量体积为每20克小鼠0.3毫升。
第一天，将雄性NCr-裸小鼠(将1mm3DU145人类前列腺癌片段在胁腹皮下植入)分组，每组五只小鼠。DU145平均肿瘤大小范围为223-228毫克。第一天开始给药。以适于各试剂的估计最大耐受剂量(MTD)，按qd×1方案静脉注射抗肿瘤化合物(单次给予化合物)。相隔一小时以12毫克/千克的剂量按qd×1方案静脉注射两次紫杉醇(总剂量24毫克/千克)。同时也将紫杉醇以每天18毫克/千克的剂量，按qd×5方案i.p.给药。对照组1组小鼠按qd×1方案静脉注射赋形剂。在第91天结束研究。处理组见表5。
表5
结果概括于表6，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量。平均存活天数指肿瘤大小达到1.5克并且处理动物后的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于1.5克时，即产生“病情稳定”。
表6
用赋形剂处理的(1组)五只小鼠中的三只的DU145肿瘤逐渐增大。这些小鼠的MDS值为34.3天(计算值)。1组中一只小鼠在第40天原因不明地死亡，1组中另一只小鼠的肿瘤从开始220毫克的配对大小慢慢缩小直到第71天肿瘤变得不明显。后面的例子很可能选取了不适当的肿瘤。
以24毫克/千克(静脉内；qd×1)紫杉醇给药(2组)的五只动物中的三只的前列腺肿瘤稳定地增大，在37.4天的MDS时达到1.5克的端值。它比1组对照组的存活率提高9％，在统计学上无显著不同(p＝0.82；未配对t-检验。2组中一只动物在第32天死亡，很可能死于药物副作用；2组中第五只小鼠的肿瘤在91天的研究中无净增长；肿瘤大小在第91天与第6天一样(196毫克)。以qd×5方案及18毫克/千克剂量i.p.给药的紫杉醇组(3组)显示高毒性。所有五只小鼠都死于药物副作用，并伴随明显的体重减轻(一般大于20％)。
在本试验中，抗肿瘤化合物1393和1418产生50％或更高的总反应率。在所有研究中，抗肿瘤化合物1393(5组)是最有效的化合物，在五例携带DU145的小鼠中产生3例完全反应和1例部分反应(60％完全反应率)。化合物1393给药的另一只小鼠的肿瘤在第55天达到1.5克的端值(计算值)。另外，化合物1393具有良好的相容性，无毒死动物的记录，第5组最大平均重量仅降低8.8％(第11天)。
与1组对照组相比，抗肿瘤化合物1418(7组)导致混合的完全反应，部分反应，病情稳定反应，以及MDS值增加。
抗肿瘤化合物1401和1424的总反应率在20％到50％之间。在研究中，这些化合物十分有效，但它们产生的效力不像第一类中的化合物那么强。这些化合物导致混合的完全反应，部分反应，病情稳定反应，以及比1组34.3天的MDS值更长的MDS值。
在用各化合物处理的五只动物中，化合物1351导致两只在给药剂量中毒死亡(40％死亡率)。该化合物使一些处理动物死亡前体重减轻(20％)。
其余化合物在该研究中显示良好的相容性，分别导致一例或未导致中毒死亡，在试验的第二周导致8-12％最大平均体重减轻。这些轻微的副作用完全在NCI指南中化疗药物给药导致的小鼠可接受的毒性范围内。
实施例15抗肿瘤化合物对A2780人类卵巢癌异种移植物的体内活性使用下列载体5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水，将抗肿瘤化合物按实施例10溶液1所述配制。使用相似方法配制其他抗肿瘤化合物。紫杉醇(帕尼特西，Bristol Meyers Squibb)和泰索帝(docetaxel；Rhonen-Poulenc Rorer)为市售药物。剂量体积为每20克小鼠0.3毫升。
第一天，将雌性NCr-裸小鼠(将1mm3A2780人类前列腺癌片段在胁腹皮下植入)分组每组五只小鼠，但泰索帝处理组包括六只小鼠。A2780组的平均大小范围为237-243毫克。第一天开始给药。以适于各试剂的最大耐受剂量(MTD)，按qd×1方案静脉注射抗肿瘤化合物(化合物单次给药)。(相隔一小时)以12毫克/千克的剂量按qd×1方案静脉注射两次紫杉醇(总剂量24毫克/千克)。同时也将紫杉醇以每天15毫克/千克的剂量，按qd×5方案i.p.给药。按qd×1方案以70毫克/千克的剂量静脉注射泰索帝。对照组1组小鼠按qd×1方案静脉注射赋形剂。处理组见表7。在第60天结束研究。
表7
结果概括于表8，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量。平均存活天数指肿瘤大小达到2.0克并且处死动物后的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于2.0克时，即产生“病情稳定”。
表8
用赋形剂处理组1组的五只小鼠的卵巢肿瘤逐渐增大达到2.0克的端值的MDS值为11.7天。因此，卵巢癌异种移植物是快速生长的肿瘤，它杀死宿主所需的时间比较短。
在该试验中以qd×1方案给药的紫杉醇(2组)显示中度的活性。2组的MDS计算值为21.9天，比1组对照动物的存活时间延长87％，它并不明显(p＝0.13；未配对t-检验)。在61天2组中一只动物记录为病情稳定。以qd×5方案及15毫克/千克剂量i.p.给药的紫杉醇组(3组)显示高毒性。四只小鼠死于药物副作用。
在该试验中，泰索帝(70毫克/千克；静脉内；qd×1)显示比紫杉醇更高的活性。7组五只小鼠的MDS计算值为27.4天，比1组对照动物的存活时间延长134％，在统计学上显著(p＝0.007；未配对t-检验)。
一种抗肿瘤化合物(1351)对带有A2780卵巢癌的小鼠产生至少一例完全反应或部分反应(总反应率至少20％)。
化合物1401导致病情稳定及高MDS值，但肿瘤未见缩小。A2780试验中，一种化合物(1418)实现有意义的MDS值，但未导致任何完全反应，部分反应或病情稳定。与对照组1组相比，用该化合物处理导致存活时间延长约300％。
在第11天，抗肿瘤化合物处理组导致最大平均体重减轻3％到19％，之后，动物体重反弹。所有抗肿瘤化合物的副作用完全在NCI可接受的范围内，这显示在A2780试验中对动物的MTD剂量合适。
实施例16抗肿瘤化合物对A375人类黑素瘤异种移植物的体内活性使用下列载体5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水，将抗肿瘤化合物按实施例10溶液1中配制抗肿瘤化合物1393所述配制。使用相似方法配制其他抗肿瘤化合物。紫杉醇(帕尼特西，Bristol Meyers Squibb)和泰索帝(docetaxel；Rhonen-Poulenc Rorer)为市售药物。剂量体积为每20克小鼠0.3毫升。
将雌性NCr-裸小鼠(将1mm3A375人类黑素瘤片段在胁腹皮下植入)分成处理组，每组六只小鼠，但泰索帝处理组包括七只小鼠。肿瘤组的平均大小范围为206-212毫克。第一天开始给药。以适于各试剂的最大耐受剂量(MTD)，按qd×1方案静脉注射抗肿瘤化合物(化合物单次给药)。(相隔一小时)以12毫克/千克的剂量按d×1方案静脉注射两次紫杉醇(总剂量24毫克/千克)。同时也将紫杉醇以每天18毫克/千克的剂量，按qd×5方案i.p.给药。按qd×1方案以70毫克/千克的剂量静脉注射泰索帝。对照组1组小鼠按qd×1方案静脉注射赋形剂。处理组见表9。在第60天结束研究。
表9
结果概括于表10，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量。平均存活天数指肿瘤大小达到2.0克并且处死动物后的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于2.0克时，即产生“病情稳定”。
表10
用赋形剂处理(1组)的所有六只小鼠的A375黑素瘤异种移植物快速持续增大。达到2.0克的端值的MDS值为14.4天。
在该试验中以qd×1方案给药(24毫克/千克；静脉内)的紫杉醇组(2组)动物从该化学治疗药物获得中度的治疗益处。MDS值为18.1天，比1组对照动物的存活时间延长26％。该延长在统计学上显著(p＝0.016；未配对t-检验)。
以qd×5方案(18毫克/千克；i.p.)给药的紫杉醇对小鼠显示高毒性。以18mg/kg给药的所有6只动物死于毒性。在该试验中，以70毫克/千克静脉内给药(qd×1；9组)的泰索帝产生的MDS值为21.5天，比1组对照动物的存活时间延长49％，p＝0.0001(未配对t-检验)。
在第60天抗肿瘤化合物1418产生至少一例部分反应或病情稳定(研究结束时)，从试剂的MDS值可以看到，其他处理小鼠有很长的存活时间。抗肿瘤化合物1418(7组)产生一例部分反应，一例病情稳定，以及34.5天的MDS(存活时间比1组对照组延长140％；p＝0.0001；未配对t-检验)。一只动物死于抗肿瘤化合物的毒性。
两种抗肿瘤化合物(1393和1401)导致比1组对照组更长的存活时间，这些化合物处理的动物的存活时间均未达到60天(即无完全反应，部分反应，或病情稳定)。这两种化合物的MDS值比1组对照组的14.4天的MDS值增加250％(抗肿瘤化合物1393)。存活时间比1组动物明显延长，p＜0.05(未配对t-检验)。
两种抗肿瘤化合物(1351和1424)至少导致每组六只小鼠中的三只中毒死亡。这些化合物导致20-30％的平均体重减轻。其他抗肿瘤化合物的副作用一般在NCI指南可接受的范围内；试验早期平均体重减轻5-19％，之后动物体重反弹。
在A375试验中有效的化合物产生可接受的体重减轻，显示使用这些抗肿瘤化合物合适的MTD处理这些小鼠。
实施例17抗肿瘤化合物对人类Panc-1胰腺癌异种移植物的体内活性使用下列载体5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水，将抗肿瘤化合物1393按实施例10溶液1所述配制。使用相似方法配制其他抗肿瘤化合物。紫杉醇(帕尼特西，Bristol Meyers Squibb)为市售药物。剂量体积为每20克小鼠0.3毫升。
将雌性NCr-裸小鼠(6-8周龄，将1mm3人类Panc-1胰腺癌片段在胁腹皮下植入)分成处理组，每组六只小鼠。Panc-1胰腺癌肿瘤组的平均大小范围为192-213毫克。第一天开始给药。以适于各试剂的最大耐受剂量(MTD)，按qd×1方案静脉注射抗肿瘤化合物(化合物单次给药)。(相隔一小时)以12毫克/千克的剂量按qd×1方案静脉注射两次紫杉醇(总剂量24毫克/千克)。同时也将紫杉醇以每天15毫克/千克的剂量，按qd×5方案i.p.给药。按qd×1方案以70毫克/千克的剂量静脉注射泰索帝。对照组1组小鼠按qd×1方案静脉注射赋形剂。处理组见表11。在第63天结束研究。
表11
结果概括于表12，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量。平均存活天数指肿瘤大小达到1.5克并且处死动物后的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于1.5克时，即产生“病情稳定”。
表12
用赋形剂处理(1组)的小鼠的Panc-1肿瘤达到1.5克的端值的MDS计算值为23.0天。对照组中一例肿瘤没有增长，很可能选取了不适当的肿瘤标本。
以24毫克/千克(qd×1)的剂量静脉注射的紫杉醇(2组)产生一例病情稳定，在另外四只小鼠中产生34.7天的MDS(与1组对照组明显不同；p＝0.038；未配对t-检验)。在该剂量下一只小鼠死于紫杉醇的毒性。
在3组中，以15毫克/千克剂量(qd×5)i.p.给药的紫杉醇在六只小鼠中导致四只中毒死亡在第二个Panc试验中评估了五种抗肿瘤化合物(1353，1393，1401，1418和1424)。这些化合物中的三种(1393，1401和1418)产生了50％到100％的总反应率。抗肿瘤化合物1393(六只处理小鼠中有1例完全反应，4例部分反应和1例病情稳定)和抗肿瘤化合物1418(六只处理小鼠中有5例部分反应和1例病情稳定)显示了很高的活性。一种化合物(1424)毒性非常强，所有使用该试剂的动物都死于与药物有关的副作用。
五种抗肿瘤化合物中四种(1351，1393，1401和1418)具有良好的相容性，未导致毒性死亡，仅导致3％-13％的轻微的组平均体重减轻。因此，这些化合物是以合适的MTD剂量给药的。如上所述，在以上述剂量给药时抗肿瘤化合物1424具有高毒性。
实施例18抗肿瘤化合物对人类VM46结肠癌异种移植物的体内活性使用下列载体5％乙醇，5％Cremophor和90％6等渗盐水，将抗肿瘤化合物1393按实施例10溶液1所述配制。使用相似方法配制其他抗肿瘤化合物。紫杉醇(帕尼特西，Bristol Meyers Squibb)和泰索帝(docetaxel；Rhonen-PoulencRorer)为市售药物。剂量体积为每20克小鼠0.3毫升。
将雌性NCr-裸小鼠(6-8周龄，将1mm3人类VM46结肠癌片段在胁腹皮下植入)分成处理组，每组六只小鼠。VN46结肠肿瘤组的平均大小范围为181-188毫克。第一天开始给药。以适于各试剂的最大耐受剂量(MTD)，按qd×1方案静脉注射抗肿瘤化合物(化合物单次给药)。(相隔一小时)按qd×1方案静脉注射两次紫杉醇。按qd×1方案以70毫克/千克的剂量静脉注射泰索帝。对照组1组小鼠按qd×1方案静脉注射赋形剂。处理组见表13。在第64天结束研究。
表13
结果概括于表14，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量。平均存活天数指肿瘤大小达到1.5克并且处死动物后的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于1.5克时，即产生“病情稳定”。
表14
用赋形剂处理(1组)的所有六只小鼠的结肠肿瘤持续增长，达到1.5克的端值的MDS计算值为31.0天。
以24毫克/千克(静脉内；qd×1)的剂量给药的紫杉醇(2组)产生一例部分反应，一例病情稳定，在另外四只小鼠中产生43.3天的MDS(与对照组无明显不同；p＝0.086；未配对t-检验)。以15毫克/千克剂量(qd×5)i.p.给药的紫杉醇显示高毒性，在处理的六只小鼠中导致三只中毒死亡。在该试验中，泰索帝显示相当的活性，产生45.3天的MDS值(在统计学上显著，p＝0.05；未配对t-检验)。
三种化合物(1351，1393和1401)产生了16.7％到20％的反应率。这些试剂中仅由抗肿瘤化合物1393产生一例完全反应。化合物1351和1401产生对照组31.0天的MDS计算值长11到20天的存活时间。
在VM46研究中，五种抗肿瘤化合物中三种(1351，1393和1418)具有良好的相容性，未导致毒性死亡，在第8天导致3％-14％的最大组平均体重减轻。抗肿瘤化合物1401也显示可接受的毒性(每组不超过一例死亡，最大平均体重减轻不超过12％)。化合物1424毒性很强，在第8组导致三只动物死亡。
实施例19抗肿瘤化合物口服给药对人类SKMES肺癌异种移植物的体内活性在本试验中，为了研究抗肿瘤化合物对人类SKMES肺癌异种移植物的活性，将该化合物在很大的剂量范围内配制成口服制剂。将抗肿瘤化合物在下列载体中配制5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水。将抗肿瘤化合物1393按实施例10溶液1所述配制。
将雌性NCr-裸小鼠(6-8周龄，将1mm3人类SKMES肺癌片段在胁腹皮下植入)分成处理组，每组六只小鼠。SKMES大小和组SKMES平均大小范围分别为126-448毫克和238-241毫克。处理组包括无处理组(1组)，赋形剂处理组(2组)，紫杉醇组(40毫克/千克；3组)，抗肿瘤化合物1418组(90毫克/千克；4组)，和抗肿瘤化合物1393组(剂量104毫克/千克，73毫克/千克，42毫克/千克，20.8毫克/千克，10.4毫克/千克和5.2毫克/千克；分别为5-10组)。第一天以单次大剂量给药，在第60天结束研究。
结果概括于表15，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量。平均存活天数指SKMES肿瘤大小达到2.0克并且处死动物后的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于2.0克时，即产生“病情稳定”。
表15
以104和73毫克/千克的两种最高剂量口服给药时，抗肿瘤化合物1393具有明显的治疗活性。在第5组(104毫克/千克)中得到五例完全反应和一例病情稳定。在第6组(73毫克/千克)中得到五例完全反应。第7组23.2天的MDS值与第1组14.5天的MDS值在统计学上无明显不同(p＝0.1002；未配对t-检验)。第8-10组的MDS值与1组对照组的MDS计算值也基本相同。
单剂量口服给药时，抗肿瘤化合物1418(4组)也具有高活性。该化合物产生四例完全反应和两例部分反应。总反应率为100％。总反应率为研究结束时完全反应和部分反应的动物占评估动物总数(包括由于操作或毒性死亡的动物)的百分比。
实施例20抗肿瘤化合物1418静脉给药对人类SKMES肺癌异种移植物的体内活性在本试验中，为了研究抗肿瘤化合物对人类SKMES肺癌异种移植物的活性，将抗肿瘤化合物1418在很大的剂量范围内配制成静脉内制剂。将抗肿瘤化合物在下列载体中配制10％乙醇和90％Liposyn III。
将雌性Nu/Nu小鼠(6-8周龄，将1mm3人类SKMES肺癌片段在胁腹皮下植入)分成处理组，每组六只小鼠。SKMES大小和组SKMES平均大小范围分别为126-448毫克和238-241毫克。处理组包括赋形剂处理组(1组)和抗肿瘤化合物1418组(剂量154毫克/千克，108毫克/千克，62毫克/千克和15毫克/千克；分别为2-5组)。第一天以单次静脉内大剂量给药，在第60天结束研究。
结果概括于表16，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量。平均存活天数指SKMES肿瘤大小达到2.0克并且处死动物后的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于2.0克时，即产生“病情稳定”。
表16
以154和108毫克/千克的两种最大剂量静脉注射给药时，抗肿瘤化合物1418具有明显的治疗活性。在第2组(154毫克/千克)中得到五例完全反应。在第3组(108毫克/千克)中得到一例完全反应和两例部分反应。第4组35.3天的MDS值与第1组17.4天的MDS值在统计学上显著不同(p＝0.0006；未配对t-检验)。第5组的MDS值与1组对照组的MDS计算值基本同。
实施例21抗肿瘤化合物1393口服给药与静脉注射给药的比较在本试验中，为了研究不同给药途径给药的抗肿瘤化合物对人类SKMES肺癌异种移植物的活性的比较，按实施例9乳剂3(即10％乙醇和90％Liposyn III的赋形剂)所述将抗肿瘤化合物1393在很大的剂量范围内配制，并以单次大剂量口服或静脉内(IV)方式给药。
将雌性Nu/Nu小鼠(6-8周龄，将1mm3人类SKMES肺癌片段在胁腹皮下植入)分成处理组，每组六只小鼠。SKMES大小和组SKMES平均大小范围分别为126-416毫克和278-287毫克。处理组包括无处理组(1组)，赋形剂IV组(2组)，抗肿瘤化合物1393IV组(剂量104毫克/千克，73毫克/千克，42毫克/千克，20.8毫克/千克，10.4毫克/千克和5.2毫克/千克；分别为3-8组)，赋形剂口服组(9组)，紫杉醇口服组(40毫克/千克；10组)，和抗肿瘤化合物1393口服组(剂量104毫克/千克，73毫克/千克，42毫克/千克，20.8毫克/千克，10.4毫克/千克和5.2毫克/千克；分别为11-16组)。第一天以单次大剂量给药，在第62天结束研究。
结果概括于表17，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量。平均存活天数指SKMES肿瘤大小达到2.0克并且处死动物后的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于2.0克时，即产生“病情稳定”。
表17
表17显示以单次IV大剂量给药时，抗肿瘤化合物1393具有清楚的剂量反应。三种高剂量在62天分别使六只，六只和四只动物存活(3-5组)。三种低剂量在62天未使任何一只动物存活(6-8组)，但6组和7组23.2天和16.3的MDS计算值在统计学上不同于1组对照组(未处理)的11.0天和2组对照组(仅赋形剂IV)的8.9天的MDS计算值(p＜0.05；未配对t-检验)。
口服给药时，抗肿瘤化合物1393也具有剂量反应，并且更好于IV给药。11组(104毫克/千克)和12组(72.8毫克/千克)在62天分别使五只和两只动物存活。12组另外四只小鼠的MDS值为36.3天，存活时间延长230％，显著高于1组和2组对照组(p＜0.0001；未配对t-检验)。13组(41.6毫克/千克)14.5天的MDS值在统计学上不显著(p＝0.1193；未配对t-检验)。在该研究中，口服更低剂量的抗肿瘤化合物1393无活性。以单次大剂量口服给药时，紫杉醇也无活性。
实施例22抗肿瘤化合物1393口服给药对人类MX-1乳腺癌异种移植物的体内活性在本试验中，为了研究该剂型对人类MX-1乳腺癌异种移植物的活性，将该化合物口服给药。将抗肿瘤化合物在下列载体中配制5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水。将抗肿瘤化合物1393按实施例10溶液1所述配制。
将雌性Nu/Nu小鼠(12-13周龄，将1mm3人类MX-1乳腺癌片段在胁腹皮下植入)分成处理组，每组六只小鼠(MX-1肿瘤大小和组MX-1肿瘤平均大小范围分别为56-138毫克和68-74毫克)。处理组包括赋形剂处理组(1组)，紫杉醇组(剂量为40毫克/千克和28毫克/千克；2组和3组)，泰索帝组(剂量为100毫克/千克和70毫克/千克；4组和5组)，和抗肿瘤化合物1393组(剂量105毫克/千克和73.4毫克/千克；6组和7组)。第一天以单次口服大剂量给药，在第60天结束研究。
结果概括于表18，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量。平均存活天数指MX-1肿瘤大小达到1.5克并且处死动物后的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于1.5克时，即产生“病情稳定”。
表18
以抗肿瘤化合物1393处理的十二只小鼠中的九只的肿瘤完全消失。因此，以单次大剂量口服给药时，抗肿瘤化合物1393可以治愈绝大多数小鼠。相比之下，紫杉醇和泰索帝比对照组的MDS具有统计学不显著的增加。紫杉醇组产生一例部分反应和一例病情稳定。泰索帝产生一例部分反应。
实施例23抗肿瘤化合物1393给药时性别影响的比较研究将抗肿瘤化合物1393分别对雄性和雌性小鼠给药，研究化合物1393处理人类HCT116结肠癌异种移植物时性别的影响。
用于制备化合物1393制剂的赋形剂如实施例9的乳剂1(4组)(即5％乙醇和95％Liposyn II的赋形剂(1组))，实施例9的乳剂2(5组)(即5％乙醇和95％LiposynIII的赋形剂(2组))，和实施例6的溶液1(6组)(即5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水的赋形剂)。紫杉醇在15％乙醇，15％Cremophor和70％等渗盐水的赋形剂中配制(3组)。
将雌性Nu/Nu小鼠(8-9周龄，将1mm3人类HCT116乳腺癌片段在胁腹皮下植入)分成六组，每组十只小鼠。另外将雄性Nu/Nu小鼠(6-7周龄，将1mm3人类HCT116乳腺癌片段在胁腹皮下植入)分成六组，每组十只小鼠。处理组包括静脉注射含Liposyn II的赋形剂(1组)，静脉注射含Liposyn II的赋形剂(2组)，紫杉醇组(18毫克/千克静脉内qd×5方案；3组)，静脉注射抗肿瘤化合物1393(雌性104毫克/千克，雄性73毫克/千克；4组和5组)，和口服抗肿瘤化合物1393(雌性104毫克/千克或雄性73毫克/千克；6组)。在第60天结束研究。
雌性小鼠的结果概括于表19，雄性小鼠的结果概括于表20。包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量。平均存活天数指MX-1肿瘤大小达到1.5克并且处死动物后的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于1.5克时，即产生“病情稳定”。
表19雌小鼠结果
表20雄小鼠结果
a一只小鼠死于未知原因在雌性小鼠的剂量比雄性小鼠的剂量高时，抗肿瘤化合物1393对雄性小鼠的活性与雌性小鼠非常相似。三十只雄性小鼠中的二十九只和三十只雌性小鼠中的二十八只在试验结束时仍然存活。抗肿瘤化合物1393对HCT116结肠癌异种移植物的雄性和雌性小鼠的活性基本相同。
实施例24抗肿瘤化合物1393口服给药对人类A375黑素瘤异种移植物的体内活性在本试验中，为了研究口服剂型对人类A375黑素瘤异种移植物的活性，将抗肿瘤化合物1393按实施例6溶液1配制。相似地，将帕尼特西在下列赋形剂中配制5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水。
将雌性Nu/Nu小鼠(6-8周龄，将1mm3人类A375黑素瘤片段在胁腹皮下植入)分成一个对照组和四个处理组，每组十只小鼠(组肿瘤平均大小为96-98毫克)。以单次大剂量形式给药，除非特别说明，处理组包括赋形剂处理组(1组)，帕尼特西(剂量为40毫克/千克；2组)，抗肿瘤化合物1393组(剂量104毫克/千克；3组)，抗肿瘤化合物1393组(第一天剂量3毫克/千克，第11，21，31，和41天剂量21.9毫克/千克，累积剂量160.6毫克/千克；4组)，抗肿瘤化合物1393组(第1，15，29和43天剂量36.5毫克/千克(q14d×3方案)，累积剂量109.5毫克/千克；5组)。在第60天结束研究。
结果概括于表21，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量。平均存活天数指肿瘤大小达到2.0克并且处死动物后的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于2.0克时，即产生“病情稳定”。
表21
赋形剂组(1组)和帕尼特西组(2组)的平均存活数据无明显不同，说明帕尼特西在这项研究中无活性。口服单次大剂量104毫克/千克抗肿瘤化合物1393(3组)产生九例完全抑制生长反应。第21天在3组大部分小鼠表现出了这样的高治疗反应。第一天口服73毫克/千克，第11，21，31，和41天口服1.9毫克/千克抗肿瘤化合物1393(4组)具有相同的活性；产生八例完全反应和一例部分反应。与3组小鼠相同，第21天在4组大部分小鼠表现出了完全抑制反应。3组和4组治疗过程仅有短暂不同，3组平均肿瘤体积早期缩小程度大于4组(在11天分别为46毫克vs.120毫克)。3组和4组在60天所产生的疗效无统计上不同。第1天开始以36.5毫克/千克的剂量以q14d×3方案使用抗肿瘤化合物1393(5组)治疗效果弱于3组和4组。5组产生三例病情稳定和一例部分反应。其余六只小鼠黑素瘤达到2.0克的大小(研究结束时)，平均存活天数为33.5天。
实施例25抗肿瘤化合物口服给药对人类MX-1乳腺癌异种移植物的体内活性在本试验研究各种抗肿瘤化合物口服剂型对人类MX-1乳腺癌异种移植物的活性。将抗肿瘤化合物1351按实施例6溶液3配制。将抗肿瘤化合物1458按实施例6溶液2配制。将抗肿瘤化合物4017按实施例6溶液4配制。其他抗肿瘤化合物相似地在下列赋形剂中配制5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水。
将雌性Nu/Nu小鼠(11-12周龄，将1mm3人类MX-1乳腺癌片段在胁腹皮下植入)分成对照组(n＝10)和处理组(n＝6)(组平均肿瘤大小为47-49毫克)。如表22所述以单次大剂量形式给药。在第63天结束研究。
结果概括于表22，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量。平均存活天数指肿瘤大小达到1.5克并且处死动物后的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于1.5克时，即产生“病情稳定”。
表22
在MX-1人类乳腺癌异种移植模型中，被评估的大部分抗肿瘤化合物在很好耐受的剂量范围内显示了活性。抗肿瘤化合物1351，1458，和4017所显示反应的特征是存活时间比对照组小鼠有明显的增加。
除评估存活时间和肿瘤缩小反应外，还测定了血细胞群。这些抗肿瘤化合物对血细胞群的主要影响是明显降低嗜中性细胞的数量。并且，对于各抗肿瘤化合物，嗜中性细胞的减少与单核细胞的损失很有关系。这些抗肿瘤化合物未影响一般的白血细胞群，淋巴细胞，和血小板。抗肿瘤活性与嗜中性细胞数之间有一定的关系。一般说来，毒性(通过嗜中性细胞损失测定)和体重减轻与活性有关。重要的是，活性很强的抗肿瘤化合物所观察到的毒性是容易控制和转化的；仅数天内，嗜中性细胞数量和体重都从低点反弹。表23概括了第4天的体重减轻，嗜中性细胞和单核细胞的测量值，以及在第18天计算的肿瘤重量的缩小表23
肿瘤评估系统的结果的总结在上述动物研究的实施例中，抗肿瘤化合物1393和1418均被证明对它们试验的肿瘤非常有效。计算可知所有抗肿瘤化合物对所给定肿瘤模型的评分的百分数为75％。这两种抗肿瘤化合物的评分在75％或超过75％。在试验模型中，抗肿瘤化合物1351也被证明具有很好的评分。
权利要求
1.具有下式的紫杉烷 其中R2为酰氧基R7为R7aCOO-R7a为烃基，取代的烃基，或杂环，其中所述的烃基和取代的烃基在相对于被R7a取代的碳的α和β位含有碳原子；R9为酮基，羟基，或酰氧基；R10为羟基；R14为氢或羟基；X3为取代的或非取代的烷基，链烯基，炔基，苯基或杂环基；X5为-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10为烃基，取代的烃基，或杂环；且Ac为乙酰基。
2.权利要求1的紫杉烷，其中R7a为取代或未取代的C2-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
3.权利要求2中的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
4.权利要求2中的紫杉烷，其中X5为-COX10，且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
5.权利要求的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
6.权利要求2的紫杉烷，其中R14为氢。
7.权利要求6的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
8.权利要求6的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯烯基或C2-C8炔基。
9.权利要求6的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
10.权利要求2的紫杉烷，其中R2为苯甲酰氧基。
11.权利要求10的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
12.权利要求10的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
13.权利要求10的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
14.权利要求2的紫杉烷，其中R14为氢，且R9为酮基。
15.权利要求14的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
16.权利要求14的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
17.权利要求14的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
18.权利要求2的紫杉烷，其中R2为苯甲酰氧基且R9为酮基。
19.权利要求18的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
20.权利要求18的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
21.权利要求18的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
22.权利要求2的紫杉烷，其中R14为氢且R2为苯甲酰氧基。
23.权利要求22的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
24.权利要求22的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
25.权利要求22的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
26.权利要求2的紫杉烷，其中R14为氢，R9为酮基，且R2为苯甲酰氧基。
27.权利要求26的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
28.权利要求26的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
29.权利要求26的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
30.权利要求1的紫杉烷，其中R7a为C2-C8烷基。
31.权利要求30的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
32.权利要求30的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
33.权利要求30的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
34.权利要求30的紫杉烷，其中R14为氢。
35.权利要求34的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
36.权利要求34的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
37.权利要求34的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
38.权利要求30的紫杉烷，其中R2为苯甲酰氧基。
39.权利要求38的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
40.权利要求38的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
41.权利要求38的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
42.权利要求30的紫杉烷，其中R14为氢且R9为酮基。
43.权利要求42的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
44.权利要求42的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
45.权利要求42的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
46.权利要求30的紫杉烷，其中R2为苯甲酰氧基且R9为酮基。
47.权利要求46的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
48.权利要求46的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
49.权利要求46的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
50.权利要求30的紫杉烷，其中R14为氢且R2为苯甲酰氧基。
51.权利要求50的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
52.权利要求50的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
53.权利要求50的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
54.权利要求30的紫杉烷，其中R14为氢，R9为酮基，且R2为苯甲酰氧基。
55.权利要求54的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
56.权利要求54的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
57.权利要求54的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
58.权利要求1的紫杉烷，其中R7a为乙基。
59.权利要求58的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
60.权利要求58的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
61.权利要求58的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
62.权利要求58的紫杉烷，其中R14为氢。
63.权利要求62的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
64.权利要求62的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
65.权利要求62的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
66.权利要求58的紫杉烷，其中R2为苯甲酰氧基。
67.权利要求66的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
68.权利要求66的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
69.权利要求66的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
70.权利要求58的紫杉烷，其中R14为氢且R9为酮基。
71.权利要求70的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
72.权利要求70的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
73.权利要求70的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
74.权利要求58的紫杉烷，其中R2为苯甲酰氧基且R9为酮基。
75.权利要求74的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
76.权利要求74的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
77.权利要求74的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
78.权利要求58的紫杉烷，其中R14为氢，且R2为苯甲酰氧基。
79.权利要求78的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
80.权利要求78的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
81.权利要求78的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
82.权利要求58的紫杉烷，其中R14为氢，R9为酮基，且R2为苯甲酰氧基。
83.权利要求82的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
84.权利要求82的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
85.权利要求82的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
86.权利要求82的紫杉烷，其中X5为-COOX10且X10为叔丁基。
87.权利要求86的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
88.权利要求86的紫杉烷，其中X3为呋喃基或噻吩基。
89.权利要求86的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基。
90.权利要求86的紫杉烷，其中X3为2-噻吩基。
91.权利要求86的紫杉烷，其中X3为环烷基。
92.一种具有下式的紫杉烷 其中R2为苯甲酰氧基；R7为R7aCOO-；R10为羟基；X3为取代的或非取代的烷基，链烯基，炔基，或杂环基；X5为-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10为烃基，取代的烃基，或杂环；且R7a为烃基，取代的烃基，或杂环基，所述的烃基和取代的烃基在相对于被R7a取代的碳的α和β位含有碳原子；且Ac为乙酰基。
93.权利要求92的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
94.权利要求93的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
95.权利要求93的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
96.权利要求92的紫杉烷，其中X3为呋喃基或噻吩基。
97.权利要求96的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
98.权利要求96的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
99.权利要求93的紫杉烷，其中X3为环烷基。
100.权利要求99的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
101.权利要求99的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
102.权利要求93的紫杉烷，其中X3为异丁烯基。
103.权利要求102的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
104.权利要求102的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
105.权利要求92的紫杉烷，其中R7a为乙基或丙基。
106.权利要求105的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
107.权利要求106的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
108.权利要求106的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
109.权利要求105的紫杉烷，其中X3为呋喃基或噻吩基。
110.权利要求109的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
111.权利要求109的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
112.权利要求105的紫杉烷，其中X3为环烷基。
113.权利要求112的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
114.权利要求112的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
115.权利要求105的紫杉烷，其中X3为异丁烯基。
116.权利要求115的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
117.权利要求115的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
118.权利要求92的紫杉烷，其中X3为呋喃基或噻吩基，R7a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
119.权利要求92的紫杉烷，其中X3为取代或未取代的呋喃基，R7a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
120.权利要求92的紫杉烷，其中X3为取代或未取代的噻吩基，R7a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
121.权利要求92的紫杉烷，其中X3为异丁烯基，R7a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
122.权利要求92的紫杉烷，其中X3为烷基，R7a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
123.权利要求92的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基或2-噻吩基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
124.权利要求92的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
125.权利要求92的紫杉烷，其中X3为2-噻吩基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
126.权利要求92的紫杉烷，其中X3为异丁烯基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
127.权利要求92的紫杉烷，其中X3为环烷基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
128.一种药物组合物，包含权利要求1的紫杉烷和至少一种药学可接受的载体。
129.权利要求128的药物组合物，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
130.权利要求129的药物组合物，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
131.权利要求129的药物组合物，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
132.权利要求128的药物组合物，其中R7a为乙基或丙基。
133.权利要求132的药物组合物，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
134.权利要求133的药物组合物，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
135.权利要求133的药物组合物，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
136.权利要求129的药物组合物，其中X3为呋喃基或噻吩基，R7a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
137.权利要求129的药物组合物，其中X3为取代或未取代的呋喃基基，R7a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
138.权利要求129的药物组合物，其中X3为取代或未取代的噻吩基，R7a为乙基，且X5为-COX10且X10为笨基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
139.权利要求129的药物组合物，其中X3为异丁烯基，R7a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
140.权利要求129的药物组合物，其中X3为烷基，R7a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
141.权利要求129的药物组合物，其中X3为2-呋喃基或2-噻吩基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
142.权利要求129的药物组合物，其中X3为2-呋喃基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
143.权利要求129的药物组合物，其中X3为2-噻吩基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
144.权利要求129的药物组合物，其中X3为异丁烯基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
145.权利要求129的药物组合物，其中X3为环烷基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
146.一种口服给药的组合物，包含权利要求1的紫杉烷和至少一种药学可接受的载体。
147.权利要求146的组合物，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
148.权利要求146的组合物，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
149.权利要求146的组合物，其中R7a为乙基或丙基。
150.权利要求149的组合物，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
151.权利要求150的组合物，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
152.权利要求150的组合物，其中X3为呋喃基，噻吩基或异丁烯基，R7a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
153.权利要求146的组合物，其中X3为烷基，R7a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
154.权利要求152的组合物，其中X3为2-呋喃基或2-噻吩基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基或X5为-COX10且X10为苯基。
155.权利要求154的组合物，其中X3为2-呋喃基，R7a为乙基，X5为-COX10且X10为苯基。
156.权利要求154的组合物，其中X3为2-噻吩基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
157.权利要求152的组合物，其中X3为异丁烯基，R7a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
158.权利要求157的组合物，其中X3为异丁烯基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
159.权利要求152的组合物，其中X3为苯基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
160.一种抑制哺乳动物肿瘤生长的方法，该方法包括口服给予包含权利要求1的紫杉烷和至少一种药学可接受载体的治疗有效量的药物组合物。
161.权利要求160的方法，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
162.权利要求161的方法，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
163.权利要求160的方法，其中R7a为乙基或丙基。
164.权利要求163的方法，其中X3为2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
165.权利要求164的方法，其中X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
166.权利要求160的方法，其中X3为呋喃基，噻吩基，或异丁烯基，R7a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
167.权利要求166的方法，其中X3为烷基，R7a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
168.权利要求166的方法，其中X3为2-呋喃基或2-噻吩基，R7a为乙基，且X5为-COOX10且X10为叔丁基，或X5为-COX10且X10为苯基。
169.权利要求168的方法，其中X3为2-呋喃基，R7a为乙基，X5为-COX10且X10为苯基。
170.权利要求166的方法，其中X3为2-噻吩基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
171.权利要求166的方法，其中X3为异丁烯基，R7a为乙基，X5为-COX10且X10为苯基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
172.权利要求171的方法，其中X3为异丁烯基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
173.权利要求166的方法，其中X3为苯基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
174.一种抑制哺乳动物肿瘤生长的方法，该方法包括口服给予包含权利要求92的紫杉烷和至少一种药学可接受载体的治疗有效量的药物组合物。
175.利利要求174的方法，其中X3为苯基，异丁烯基，呋喃基，或噻吩基，R7a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基，或X5为-COOX10且X10为叔丁基。
176.一种药物组合物，包含权利要求92的紫杉烷和至少一种药学可接受的载体。
177.一种药物组合物，包含权利要求96的紫杉烷和至少一种药学可接受的载体。
全文摘要
具有C(7)位酯基取代，C(10)位羟基取代，和一系列C(2)，C(9)，C(14)，和侧链取代基的紫杉烷。
文档编号C07D407/12GK1405162SQ01143610
公开日2003年3月26日 申请日期2001年8月6日 优先权日2001年7月31日
发明者R·A·赫尔顿 申请人:佛罗里达州立大学研究基金有限公司