专利名称：制备芳基三唑啉酮的方法
技术领域：
本发明涉及制备芳基-1，2，4-三唑啉-5-酮的方法，更具体地说，涉及制备作为用来合成药物和农用化学品或者它们的中间体的物质的芳基-1，2，4-三唑啉-5-酮。
背景技术：
芳基-1，2，4-三唑啉-5-酮(芳基三唑啉酮)是作为用来合成药物和农用化学品或者它们的中间体的物质的有用的化合物，并且迄今为止已经提出了各种制备它们的方法。
例如，(1)PCT国际公开公报WO 98/38176描述了通过以下反应制备芳基三唑啉酮。 在上述通式中，n是0或1-5的整数，各个X可以相同或不同，是卤原子、低级烷基、低级卤烷基等。
在描述于上述公开公报(1)的方法中，芳腙化合物(3)一定要在反应步骤中分离出来，并且由于制备方法中使用了昂贵的二苯基磷酰基叠氮化物(4)，所以制备芳基三唑啉酮(5)的成本变高。因此，很难说该方法是工业上有利的方法。
因此，需要开发一种容易以较低成本制备芳基三唑啉酮的新的制备芳基三唑啉酮的方法。
(2)与PCT国际公开公报WO 91/3470对应的日本专利公报No.78322/1994描述了制备由以下通式(A)表示的芳基三唑啉酮的方法，它包含用次卤酸或次卤酸盐处理由以下通式(AO)表示的芳基三唑烷酮， 式中，n是1-3的整数，R是卤原子、烷基、卤烷基等，X各独立地为氢、卤原子(Cl、Br、I)、低级烷基等， 式中，n是1-3的整数，R是卤原子、烷基、卤烷基等，X各独立地为氢、卤原子、低级烷基等。
(3)与PCT国际公开公报WO 93/23382对应的国际专利申请No.503253/1995的国内公开公报公开了制备由以下通式(B)表示的芳基三唑啉酮的方法 式中，R是低级烷基，X各独立地为卤素、低级烷基、硝基、羟基、NHSO2R′、-N(SO2R′)2或-N(R′)SO2R′(R′是低级烷基)，n是0-3的整数，它包含依次地用(i)C1-C3的醛、(ii)氰酸盐和弱的有机酸、以及(iii)次氯酸或其盐或者卤素处理由通式Xn-Ph-NH·NH2(Ph亚苯基，X与上述相同，n与上述相同)表示的芳基肼。
可是，在上述公报(2)和(3)中，既没有描述也没有提及由通式(A)或(B)(式中，R是氢(H))表示的芳基三唑啉酮以及制备它们的方法。
由于制备芳基三唑啉酮的方法的脱氢反应中使用的卤素、次卤酸及它们的盐具有腐蚀性或刺激性，在处理大量的这些物质时必须小心。因此，需要一种不使用这些物质的制备芳基三唑啉酮的方法。
此外，在使用次卤酸或其盐制备芳基三唑啉酮的方法中，次卤酸或其盐通常以稀溶液使用，使得反应液的量变大。因此，存在以下问题芳基三唑啉酮的批产量难以增加，并且含有卤素的废水的量很大。而且，在使用卤素、次卤酸或它们的盐的脱氢反应步骤中，芳基腙、氰酸和氰酸盐不稳定，从而难以同时进行形成芳基三唑烷酮的反应及其脱氢反应。
因此，本发明要解决上述现有技术中存在的这些问题，并且本第一发明的目的是提供一种新的制备芳基三唑啉酮的方法，该方法可通过使用更便宜的物质以更低的成本，更简便地制备芳基三唑啉酮。
本第二发明的目的是提供一种新的制备芳基三唑啉酮的方法，通过该方法，可不使用卤素、次卤酸及它们的盐，在安全及温和的条件下以更低的成本，更简便地制备芳基三唑啉酮。
发明内容
制备本发明的芳基三唑啉酮的第一方法是制备由通式(I)表示的芳基三唑啉酮的方法 式中，X是卤原子或1-6个碳原子的低级烷基，n是0-5的整数，并且当n是不小于2的整数时，多个X可以相同或不同。
该方法包含用氧化剂对由通式(II)表示的芳基三唑烷酮脱氢的步骤 式中，X和n与通式(I)中的相同。
在本发明的第一方法中，用氧化剂对芳基三唑烷酮(II)脱氢最好通过以下方式进行预先用氰酸的碱金属盐和酸(最好是有机酸)与由通式(III)表示的芳基腙反应以形成芳基三唑烷酮，然后在没有催化剂或存在氧化催化剂的条件下向反应液中添加氧化剂而无需将芳基三唑烷酮(II)从反应液中分离出来 式中，X是卤原子或1-6个碳原子的低级烷基，n是0-5的整数，并且当n是不小于2的整数时，多个X可以相同或不同。
在本发明的第一方法中，氧化剂最好是卤素、次卤酸、次卤酸盐、高锰酸盐、过氧化氢、过酸、烷基氢过氧化物、硝酸、二甲基亚砜和氧中的任意一种，更好是次卤酸盐或氧。
在本发明的第一方法中，芳基腙(III)与氰酸的碱金属盐和酸的反应最好通过以下方式进行在没有催化剂或者存在酸催化剂或碱催化剂的条件下，预先用甲醛与由通式(IV)表示的芳基肼反应以形成由通式(III)表示的芳基腙，并向含有芳基腙(III)的反应液中添加氰酸的碱金属盐和酸(最好是有机酸)而无需将由通式(III)表示的化合物从反应液中分离出来 式中，X是卤原子或1-6个碳原子的低级烷基，n是0-5的整数，并且当n是不小于2的整数时，多个X可以相同或不同。
在本发明的第一方法中，可使用芳基肼的无机酸盐来替代芳基肼(IV)，并用碱来处理该无机酸盐。
根据本发明的第一方法，可使用廉价购得的物质，如甲醛、氰酸的碱金属盐以及次卤酸盐或氧，使得芳基三唑啉酮(I)能以较低的成本制备。在本发明的第一方法的一个较佳实施方式中，上述三个步骤的反应可在一个罐(一个反应器)中进行。在这种情况下，不需要分离或纯化在反应过程中形成的反应中间体(III)和(II)，并且可在一个容器中促进这些反应以得到目标芳基三唑啉酮(I)。这样就提供了一种制备芳基三唑啉酮的工业上有利的方法。由该方法得到的芳基三唑啉酮用作用来合成农用化学品和药物或者它们的中间体的物质。
本发明的制备芳基三唑啉酮的第二方法是制备由通式(I)表示的芳基三唑啉酮的方法 式中，X是卤原子或1-6个碳原子的低级烷基，n是0-5的整数，并且当n是不小于2的整数时，多个X可以相同或不同，该方法包含向由通式(III)表示的芳基腙中添加氰酸的碱金属盐和酸 式中，X和n与通式(I)中的相同，此外，还在没有催化剂或者存在氧化催化剂的条件下添加氧，以同时进行形成由通式(II)表示的芳基三唑烷酮(II)的反应和通过以上反应形成的芳基三唑烷酮(II)的脱氢反应， 式中，X和n与通式(I)中的相同。
在本发明的第二方法中，由通式(I)表示的芳基三唑啉酮最好通过以下方法制备，该方法包含在没有催化剂或者存在酸催化剂或碱催化剂的条件下，用甲醛与由通式(IV)表示的芳基肼反应以形成由通式(III)表示的芳基腙，并向反应液中添加氰酸的碱金属盐和酸而无需将芳基腙从反应液中分离出来，并且还在没有催化剂或者存在氧化催化剂的条件下添加氧 式中，X是卤原子或1-6个碳原子的低级烷基，n是0-5的整数，并且当n是不小于2的整数时，多个X可以相同或不同。
在本发明的第二方法中，较佳地，由通式(I)表示的芳基三唑啉酮也可通过以下方法制备，该方法包含使用芳基肼的无机酸盐替代芳基肼(IV)，用甲醛和碱与该无机酸盐反应以形成由通式(III)表示的芳基腙，向反应液中添加氰酸的碱金属盐和酸而无需将芳基腙(III)从反应液中分离出来，并且还在没有催化剂或者存在氧化催化剂的条件下添加氧。
根据本发明的第二方法，可使用廉价的商品物质，如甲醛、氰酸的碱金属盐、氧化催化剂和氧，使得芳基三唑啉酮(I)能在安全和温和的条件下以较低的成本制备。在本发明的第二方法的一个较佳实施方式中，上述反应可在一个罐(一个反应器)中进行，在这种情况下，不需要分离或纯化在反应过程中形成的反应中间体(III)和(II)。
通过同时进行芳基三唑烷酮(II)的形成和用来形成芳基三唑啉酮(I)的芳基三唑烷酮(II)的脱氢反应，可缩短反应时间。这样就提供了制备芳基三唑啉酮的工业上有利的方法。
由该方法得到的芳基三唑啉酮(I)用作用来合成农用化学品和药物或者它们的中间体的物质。
具体实施例方式
以下，将详细描述制备本发明的芳基三唑啉酮的方法。
在本发明的制备芳基三唑啉酮的第一方法中，使用氧化剂对由通式(II)表示的芳基三唑烷酮脱氢，以制备由以下通式(I)表示的芳基三唑啉酮。在该方法的一个较佳实施方式中，由通式(I)表示的芳基三唑啉酮通过一系列下述的反应阶段，即第一至第三阶段来制备。在下文中，该方法也称为“第一方法”。
第一阶段
在通式(I)-(IV)中，X是卤原子或1-6个碳原子的低级烷基，n是0-5的整数，并且当n是不小于2的整数时，多个X可以相同或不同。
卤原子是氯、溴、氟或碘。
当通式(I)-(IV)中的X是低级烷基时，该低级烷基是1-6个碳原子的烷基，并且可以是直链或分枝的。这些基团的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1-甲基-1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、2-甲基-1-乙基丙基和2-甲基-2-乙基丙基。
在本发明的制备芳基三唑啉酮的第二方法中，通过氧的氧化使由以下通式(II)表示的芳基三唑烷酮进行脱氢反应，以制备由以下通式(I)表示的芳基三唑啉酮。在该方法的一个较佳实施方式中，同时进行从由通式(III)表示的芳基腙形成由通式(II)表示的芳基三唑烷酮的步骤，以及对通过上述步骤形成的芳基三唑烷酮(II)脱氢以制备由通式(I)表示的芳基三唑啉酮的步骤。在下文中，该方法也称为“第二方法”。 使用描述在制备芳基三唑啉酮(I)的第一方法中的与由通式(I)-(IV)制备的化合物相同的化合物。
首先，描述作为第一发明的制备芳基三唑啉酮(I)的第一方法。
制备芳基三唑啉酮(I)的第一方法在制备芳基三唑啉酮(I)的第一方法中，使用上述“第三阶段”中的氧化剂对由通式(II)表示的芳基三唑烷酮脱氢，以制备由通式(I)表示的芳基三唑啉酮。
较佳地，本文中使用的由通式(II)表示的芳基三唑烷酮通过以下方式合成使由通式(IV)表示的芳基肼(或其无机酸盐)与甲醛(HCHO)反应以形成由“第一阶段”中的通式(III)表示的芳基腙，然后使芳基腙与“第二阶段”中的氰酸的碱金属盐(碱金属氰酸盐)和酸反应，如上述反应方程式中所示。
在一个罐中的连续反应的各阶段中，不需要分离或纯化作为中间产物的芳基腙(III)或作为中间产物的芳基三唑烷酮(II)，并且通过向含有芳基腙(III)的反应液中加入氰酸的碱金属盐和酸(最好是有机酸)，以及在没有催化剂或者存在氧化催化剂的条件下依次地向含有通过上述反应形成的芳基三唑烷酮(II)的反应液中加入氧化剂，目标芳基三唑啉酮(I)的合成可有效地在单个反应器中以所谓的分批方式进行。
在作为本发明的第一方法中的氧化反应的芳基三唑烷酮(II)与氧化剂的反应中，在没有催化剂或者存在氧化催化剂的条件下，氧化剂仅直接加入含有通过用氰酸的碱金属盐和酸处理芳基腙(III)得到的芳基三唑烷酮(II)的反应混合液中。这样就进行了第三阶段的反应。
在本发明的第一方法中，一系列的这些反应在溶剂的存在下进行。本文中使用的溶剂是后述的溶剂，它对反应没有不利的影响，并且能较好地部分溶解芳基腙(III)和芳基三唑烷酮(II)。
在本发明的第一方法中，第一阶段至第三阶段的一系列反应在较低的温度下进行，并且能在较短的一段时间内完成，从而能得到高产率的目标化合物(芳基三唑啉酮(I))。
芳基腙(III)的合成(第一阶段)以下，将接着上述反应阶段更详细地描述本发明方法的第一阶段。在较佳地使用于制备本发明的芳基三唑啉酮(I)的第一方法的第一阶段中，在没有催化剂或者存在酸催化剂或碱催化剂的条件下，使芳基肼(IV)或其无机酸盐与溶剂中的甲醛反应以形成相应的芳基腙(III)。
使用芳基肼的无机酸盐替代芳基肼(IV)，在没有催化剂或者存在酸催化剂或碱催化剂的条件下，该无机酸盐只需与碱如氢氧化钠，以及甲醛发生反应。
第一阶段的反应在大气压下、在温度通常为-10℃至使用的溶剂的沸点、最好是约0℃至+40℃下进行10分钟至24小时，最好是30分钟至5小时。在该反应中，芳基肼(IV)和甲醛在理论上只需以等摩尔的量使用。但是，使用的甲醛的量通常为，对于1mol芳基肼(IV)，使用1.0-2.0mol，最好是1.0-1.2mol，并且通常使用含有这些量的甲醛的甲醛水溶液。
用作初始物质的由通式(IV)表示的芳基肼或其无机酸盐通常在市场上普遍有售或者易于根据描述在，例如“有机合成”合卷I第442-445页(1956)中的已知方法来合成。
用于芳基肼的无机酸盐的碱处理的碱的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钡。其中，最好使用氢氧化钠、氢氧化钾等。虽然在理论上碱只需以与芳基肼的无机酸盐等摩尔的量使用，但是使用的量通常为，对于1mol芳基肼的无机酸盐，使用1.0-2.0mol，最好是1.0-1.2mol。
用于芳基肼(IV)与甲醛反应的酸催化剂的例子包括无机酸，如盐酸和硫酸；有机酸，如蚁酸和乙酸；磺酸，如对甲苯磺酸；磷酸，如膦酸、磷酸和焦磷酸；以及酸式磷酸盐，如膦酸钠、膦酸钾、二氢磷酸钠、二氢磷酸钾、焦磷酸钠和焦磷酸钾。
碱催化剂的例子包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠；以及胺，如三乙胺、吡啶和1，8-二氮杂双环(5.4.0)-7-十一烯。使用的催化剂的量通常为芳基肼的0.01-10摩尔％。
溶剂的例子包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲氧基乙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇和叔丁醇；醚，如四氢呋喃和二噁烷；腈，如乙腈和丙腈；以及有机酸，如蚁酸和乙酸。可使用上述溶剂和水的混合溶剂，最好是使用叔丁醇和水的混合溶剂。使用的溶剂的量为，例如对于1mol芳基肼(IV)，使用100-4000ml。
溶剂的量可根据下述第二阶段(芳基腙(III)与氰酸的碱金属盐反应的阶段)和下述第三阶段(芳基三唑烷酮(II)与氧化剂反应的阶段)中各反应产物和反应条件适当地变化，并且该量不能分别确定。
芳基三唑烷酮(II)的合成(第二阶段)在较佳地使用于制备本发明的芳基三唑啉酮(I)的第一方法的第二阶段中，芳基腙(III)与溶剂中的氰酸的碱金属盐(碱金属氰酸盐)和作为质子源的酸(最好是有机酸)反应以形成芳基三唑烷酮(II)。通过向含有在第一阶段中得到的芳基腙(III)的反应溶液中加入氰酸的碱金属盐和作为质子源的有机酸，该反应可分批有效地进行。
第二阶段的反应在大气压下、在温度通常约-10℃至+60℃、最好是约0℃至+40℃下进行1-24小时，最好是约1-5小时。
虽然芳基腙(III)和氰酸的碱金属盐在理论上仅需以等摩尔的量使用，但是，使用的氰酸的碱金属盐的量通常为，对于1mol芳基腙(III)，使用1.0-3.0mol，最好是1.0-1.5mol。
氰酸的碱金属盐的例子包括氰酸钠、氰酸钾和氰酸钙。其中，优选氰酸钠。
作为质子源的酸的例子包括磷酸，如膦酸、磷酸和焦磷酸；磷酸盐，如膦酸钠、膦酸钾、二氢磷酸钠、二氢磷酸钾、焦磷酸钠和焦磷酸钾；以及有机酸，如蚁酸、乙酸、丙酸和丁酸。其中，优选有机酸。
虽然酸如有机酸仅需以与氰酸的碱金属盐等摩尔量的量使用，但是使用的酸(最好是有机酸)的量通常为1.0-1.2当量(超过当量约20％)，最好是1.00-1.10当量。
使用与第一阶段相同的溶剂作为该溶剂。当使用有机溶剂和水的混合溶剂时，有机溶剂和水的混合比为100∶1至500(有机溶剂∶水)，最好是100∶20至200(有机溶剂∶水)。使用的溶剂的量为，对于1mol芳基腙(III)，使用100-5000ml。
芳基三唑啉酮(I)的合成(第三阶段)在制备本发明的芳基三唑啉酮(I)的第一方法的第三阶段中，在没有催化剂或者存在氧化催化剂的条件下，使芳基三唑烷酮(II)与溶剂中的氧化剂反应以形成目标芳基三唑啉酮(I)。
该反应在大气压下、在温度通常约-10℃至60℃、最好是约0℃至40℃下进行1-24小时，最好是约2-8小时。
氧化剂的例子包括卤素、次卤酸、次卤酸盐、高锰酸盐、过氧化氢、过酸、烷基氢过氧化物、硝酸、二甲基亚砜和氧。需要时，氧化剂可在氧化催化剂的存在下使用。卤素的例子包括氯、溴、碘和氟。在这些氧化剂中，优选次卤酸盐中的次氯酸钠。
当过氧化氢、过酸或烷基氢过氧化物用作氧化剂时，使用的氧化催化剂的例子包括铁族的盐，如氯化亚铁、溴化亚铁、硫酸亚铁、氯化钴、溴化钴、硫酸钴、硝酸钴和乙酸钴；铜盐，如氯化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(II)、硫酸铜和乙酸铜；以及五氧化二钒、氧化锇、氧化硒、氧化钨、钨酸钠、氧化钼、钼酸钠、四氯化钛和氧化铬。
当氧用作氧化剂时，氧化催化剂的例子包括铁族的盐，如氯化亚铁、氯化铁、溴化亚铁、溴化铁、硫酸亚铁、硫酸铁、氯化钴、溴化钴、硫酸钴、硝酸钴、乙酸钴和氯化镍；铁族的络合物，如乙酰丙酮合铁(III)、乙酰丙酮合钴(II)、二(亚水杨基)乙二胺合钴(II)和氯化六氨合高镍(II)；铂族，如铂和钯；铂族的盐，如氯化钯、乙酸钯和氧化铂；铂族的络合物，如氯(三苯膦)合铑和二氯二(三苯膦)合钌；铜盐，如氯化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(II)、硫酸铜和乙酸铜；铜络合物，如乙酰丙酮合铜(II)和二(乙二胺)合铜；锌盐，如氯化锌；锌络合物，如三(乙二胺)合锌；钒盐，如五氧化二钒；钒络合物，如氧化乙酰丙酮合钒；以及稀土元素的盐，如氯化铈和碘化钐。
这些催化剂单独使用或者两种或两种以上结合使用。
在该反应中，芳基三唑烷酮(II)和氧化剂在理论上仅以需等摩尔的量使用。但是，使用的氧化剂的量通常为，对于1mol芳基三唑烷酮(II)，使用1.00-1.40mol，最好是1.00-1.10mol。更具体地说，例如，使用的次氯酸钠水溶液的浓度约为5-25％(重量/重量)，最好约为5-15％。当需要使用氧化催化剂时，其使用量通常为，对于100mol％的芳基三唑烷酮(II)，使用0.01-10mol％，最好是0.1-1mol％。
使用与第一阶段和第二阶段中相同的溶剂作为溶剂。在使用有机溶剂和水的混合溶剂的情况下，以与前述相同的混合比使用有机溶剂和水。使用的溶剂量为，对于1mol芳基三唑烷酮(II)，使用100-6000ml。
在制备本发明的芳基三唑啉酮(I)的第一方法中，较佳的是至少在第一至第三阶段的各阶段中温和地搅拌反应液。较佳地，可通过依次地向单一的反应器中加入反应所需的组分，使这些阶段中所用的反应在该反应器中以所谓的分批方式来进行。
在反应完成之后，将混合溶剂(有机溶剂和水的混合溶剂)中的有机溶剂从反应液中蒸馏出来，在制备芳基三唑啉酮(I)的下一个过程中再次使用该有机溶剂。目标芳基三唑啉酮(I)通过普通的萃取液体分离操作来分离，或者在有机溶剂蒸发后，目标产物沉淀在水中，然后通过过滤来收集。为了分离或纯化该目标产物，可使用下述的另一方法。在有机溶剂从反应混合物中蒸馏出来之后，将目标芳基三唑啉酮(I)溶解在碱如氢氧化钠的水溶液中以形成盐，并用有机溶剂清洗该盐。随后，加入无机酸如盐酸进行中和，由此沉淀目标芳基三唑啉酮(I)。滤出沉淀的结晶并用水清洗，得到高纯度的芳基三唑啉酮(I)。需要时，这样得到的目标产物可通过各种方法，如用有机溶剂清洗、柱色谱和再结晶来进一步纯化。
通过上述方法得到的芳基三唑啉酮(I)适宜用作，例如制造农用化学品和药物的材料。
制备芳基三唑啉酮(I)的第二方法接着，描述制备本发明的芳基三唑啉酮(I)的第二方法。在本发明的第二方法中，从由通式(III)表示的芳基腙形成由通式(II)表示的芳基三唑烷酮的步骤(在下文中，该步骤有时被称为“芳基三唑烷酮(II)形成步骤”)和在没有催化剂或存在氧化催化剂的条件下由通过加入的氧氧化芳基三唑烷酮(II)的脱氢反应的步骤同时进行，以制备由通式(I)表示的芳基三唑啉酮。
如上述反应式中所示，在芳基三唑烷酮(II)形成步骤中，用甲醛与由通式(IV)表示的芳基肼或其无机酸盐反应以形成由通式(III)表示的芳基腙，然后使芳基腙与氰酸的碱金属盐(碱金属氰酸盐)和酸反应。
通过向由通式(III)表示的芳基腙中加入氰酸的碱金属盐和酸以及在没有催化剂或存在氧化催化剂的条件下向反应液中加入氧，同时进行芳基三唑烷酮(II)的脱氢反应的步骤。
在一个罐中的这些连续反应中，不需要分离或纯化作为中间产物的芳基腙(III)或作为中间产物的芳基三唑烷酮(II)，并且，通过向含有芳基腙(III)的反应液中加入氰酸的碱金属盐和酸(最好是有机酸)形成芳基三唑烷酮(II)的步骤，和在没有催化剂或存在氧化催化剂的条件下由通过加入氧氧化的脱氢反应的步骤同时进行，即两个阶段的反应在单个反应器中同时进行，由此能有效地合成目标芳基三唑啉酮(I)。
在本发明的第二方法中，一系列的这些反应通常在溶剂的存在下进行。本文中使用的溶剂对反应没有不利的影响，并且能较好地部分溶解芳基腙(III)和芳基三唑烷酮(II)。
在本发明的第二方法中，一系列的这些反应在较短的时间内完成，从而能得到高产率的芳基三唑啉酮(I)。
接着，将主要参照制备芳基三唑啉酮(I)的第二方法与制备芳基三唑啉酮(I)的第一方法、制备初始物质的方法等的区别，对其进行更详细的描述。
芳基腙(III)的合成用与在上述本发明的第一方法中形成芳基腙(III)相同的方法，合成用于形成用来制备本发明的芳基三唑啉酮(I)的第二方法中的芳基三唑烷酮(II)的芳基腙(III)。
那就是说，在没有催化剂或者存在酸催化剂或碱催化剂的条件下，使芳基肼(IV)或其无机酸盐与溶剂中的甲醛反应，以形成芳基腙(III)。
同时，在本发明的第二方法中，使用“芳基肼的无机酸盐”替代作为形成芳基腙(III)的物质的芳基肼(IV)，其与上述第一方法相似。在这种情况下，在本发明的第二方法中，使芳基肼的无机酸盐与碱和甲醛反应，较佳的是使用含有所得的芳基腙(III)的反应液而无需将芳基腙(III)从反应液中分离出来，以合成芳基三唑啉酮(I)。
作为芳基肼(IV)或其无机酸盐、碱催化剂、酸催化剂和溶剂，在相同的条件下，使用前述于第一方法的“芳基腙(III)的合成”中的那些物质。但是，使用的反应溶剂的量最好为，对于1mol芳基肼(IV)，使用300-3000ml。
芳基三唑啉酮(I)的合成在形成较好地使用于制备本发明的芳基三唑啉酮(I)的第二方法的芳基三唑啉酮(I)的步骤中，向含有上述所得的芳基腙(III)的反应液中加入氰酸的碱金属盐(碱金属氰酸盐)和作为质子源的酸(最好是有机酸)，并在没有催化剂或者存在氧化催化剂的条件下，向反应液中进一步引入(加入)氧用于脱氢反应，由此形成目标芳基三唑啉酮(I)。
形成芳基三唑啉酮(I)的步骤在温度通常约-10℃至+100℃、最好是约0℃至60℃下进行1-24小时，最好是约1-10小时。
虽然芳基腙(III)和氰酸的碱金属盐在理论上仅需以等摩尔的量使用，但是，使用的氰酸的碱金属盐的量通常为，对于1mol芳基腙(III)，使用1-5mol，最好是1-3mol。
氰酸的碱金属盐的例子包括在上述第一方法中用于合成芳基三唑烷酮(II)的相同的化合物。其中，优选氰酸钠和氰酸钾。
作为质子源的酸的例子包括与在上述第一方法中用于合成芳基三唑烷酮(II)的相同的酸。虽然仅需以与氰酸的碱金属盐等摩尔的量使用该酸，但是，其使用量通常为1mol氰酸的碱金属盐的0.5-3.0mol，最好是0.5-1.1mol。
氧化催化剂的例子包括铁族的盐，如氯化亚铁、氯化铁、溴化亚铁、溴化铁、硫酸亚铁、硫酸铁、氯化钴、溴化钴、硫酸钴、硝酸钴、乙酸钴和氯化镍；铁族的络合物，如乙酰丙酮合铁(III)、乙酰丙酮合钴(II)、二(亚水杨基)乙二胺合钴(II)和氯化六氨合高镍(II)；铂族，如铂和钯；铂族的盐，如氯化钯、乙酸钯和氧化铂；铂族的络合物，如氯(三苯膦)合铑和二氯二(三苯膦)合钌；铜盐，如氯化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(II)、硫酸铜和乙酸铜；铜络合物，如乙酰丙酮合铜(II)和二(乙二胺)合铜；锌盐，如氯化锌；锌络合物，如三(乙二胺)合锌；钒盐，如五氧化二钒；钒络合物，如氧化乙酰丙酮合钒；以及稀土元素的盐，如氯化铈和碘化钐。
这些催化剂单独使用或者两种或两种以上结合使用。在这些氧化催化剂中，优选二价铜盐，如硫酸铜和乙酸铜。氧化催化剂的使用量为100mol％的芳基腙(III)的0.01-10mol％，最好是0.1-1mol％。
在脱氢反应步骤中氧气的引入(加入)通过将反应系统置于氧气氛中、或者将氧气吹入反应液中、或者将空气吹入反应液中来进行。在氧加入过程中反应系统内的压力通常为1-10个大气压(1×103-1×104hPa)，最好是1-3个大气压(1×103-3×103hPa)。
使用用于上述第一方法中的芳基三唑烷酮(II)的合成的相同的溶剂作为溶剂，例如使用有机溶剂和水的混合溶剂。以与前述相同的混合比使用有机溶剂和水。使用的溶剂量为，对于1mol芳基腙(III)，使用100-5000ml，最好是300-4000ml。
形成芳基三唑啉酮(I)的步骤通过向同一个反应器中依次地加入反应阶段所需的组分理想地以所谓分批方式进行。
在反应完成之后，将使用的混合溶剂中的有机溶剂从反应液中蒸馏出来，在制备芳基三唑啉酮(I)的下一个过程中再次使用该有机溶剂。目标芳基三唑啉酮(I)通过普通的萃取液体分离操作来分离，或者在有机溶剂蒸发后，目标产物沉淀在水中，然后通过过滤来收集。需要时，目标产物(I)可通过各种方法，如柱色谱和再结晶进一步纯化。
为了分离或纯化该目标产物(I)，可使用下述的另一方法。在有机溶剂从上述反应混合物中蒸馏出来之后，加入无机碱的水溶液溶解水中的芳基三唑啉酮(I)，接着用有机溶剂清洗之。随后，加入无机酸如盐酸以中和芳基三唑啉酮(I)的盐，由此沉淀目标产物(I)。滤出沉淀的结晶并用水清洗，得到高纯度的芳基三唑啉酮(I)。
通过上述方法得到的芳基三唑啉酮(I)适宜用作，例如制造农用化学品和药物的物质。
在制备本发明的芳基三唑啉酮(I)的第一方法中，反应在较低的温度下进行并以较短的时间完成，从而能得到高产率的目标化合物芳基三唑啉酮(I)。最终的目标产物芳基三唑啉酮(I)的分离易于通过，例如蒸馏溶剂来进行。
在本发明的较佳实施方式中，如果上述所有阶段(第一至第三阶段)的反应在一个罐中进行，则它们可用少量的能量来促进，结果，能以较低的成本提供目标化合物-纯化的芳基三唑啉酮。此外，本发明的制备芳基三唑啉酮的方法可较好地在工业上大规模应用，即，该方法是工业上有利的方法。
特别是在本发明的制备芳基三唑啉酮的第二方法中，与使用次卤酸盐或卤素进行氧化反应的常规方法相比，本方法在脱氢步骤中使用氧氧化，因此可在安全和温和的条件下，以较低的成本简便地得到目标化合物。
在本发明的较佳实施方式中，用氧氧化的脱氢反应步骤和形成目标化合物的中间体芳基三唑烷酮(II)的步骤可在同一容器中同时进行，因而可以缩短反应时间。因此，该方法可较好地在工业上大规模应用，即，该方法是工业上有利的方法。
实施例将参照以下实施例进一步描述本发明，但是应该说明的是，本发明无论如何不限于这些实施例。
实施例11-苯基-1，2，4-三唑-5-酮的制备在一个2升的四颈烧瓶中，搅拌250ml叔丁醇和54g苯肼，并在冰水浴中将所得的溶液冷却至5℃。向溶液中加入0.1g乙酸，并滴加43.8g 36％的甲醛水溶液20分钟。在滴加之后，用冰水冷却搅拌反应混合物15分钟。随后，一次加入100ml水中的35.8g氰酸钠浆液。在加入之后，反应混合物的温度升高了10℃。
在氰酸钠的加入完成后，将反应混合物冷却至5℃，并滴加39g乙酸10分钟。在滴加之后，移去冰水浴，在室温(24℃)将反应混合物搅拌约2小时。
在2小时的搅拌后，将反应混合物冷却至约10℃，滴加335g由39g氯气和含有44.3g氢氧化钠的水溶液制备的12％的次氯酸钠溶液50分钟。在滴加之后，用冰水冷却搅拌反应混合物60分钟，然后，在室温进一步搅拌5小时。
在搅拌过程中，沉淀出棕色的结晶。通过过滤收集沉淀的结晶并用300ml水清洗。风干这些结晶以得到68.5g(产率85％)上述目标化合物。该化合物的熔点为182-183℃。
实施例21-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮的制备在一个2升的四颈烧瓶中，放置250ml叔丁醇和50g 2，4-二氯苯肼盐酸盐，并用氮气吹扫该烧瓶。然后，在25℃加入通过将9.8g氢氧化钠溶解在49ml水中得到的氢氧化钠水溶液。在搅拌约10分钟后，将反应混合物进行冰水冷却，并在10℃滴加20.5g 36％的甲醛水溶液10分钟。在滴加之后，用冰水冷却搅拌反应混合物30分钟。
在10℃，通过使用滴液漏斗向反应混合物中一次加入20.1g悬浮在80ml水中的氰酸钠。使用10ml水洗出粘附在滴液漏斗上的氰酸钠，并将清洗液注入烧瓶中。
随后，在氰酸钠加入之后，立即滴加18.4g乙酸10分钟。
然后，移去冰水冷却浴，并将反应混合物在室温搅拌2小时。在搅拌过程中，反应温度升高约5℃并慢慢地回到室温(25℃)。
再次将反应混合物进行冰水冷却，并在10℃滴加357g 5％的次氯酸钠水溶液40分钟。在滴加之后，用冰水冷却搅拌反应混合物1小时，然后，在室温进一步搅拌4小时。在搅拌过程中，沉淀出棕色的结晶。通过过滤收集沉淀的结晶并用水来清洗。风干这些结晶以得到46.8g(产率87％)上述目标化合物。该化合物的熔点为188-189℃。
实施例31-(2-甲基苯基)-1，2，4-三唑-5-酮的制备在一个5升的四颈烧瓶中，搅拌1000ml叔丁醇和238g 2-甲基苯基肼盐酸盐。向所得溶液中加入通过将63g氢氧化钠溶解在300ml水中得到的氢氧化钠水溶液。在搅拌了约15分钟后，在冰水浴中将反应混合物冷却至5℃，并滴加131g36％的甲醛水溶液45分钟。在滴加之后，用冰水冷却搅拌反应混合物20分钟。随后，一次加入600ml水中的117g氰酸钠浆。在加入之后，反应混合物的温度升高了15℃。在氰酸钠的加入完成后，将反应混合物冷却至5℃，并滴加110g乙酸20分钟。在滴加之后，移去冰水冷却浴，在室温将反应混合物搅拌约3小时。
在3小时的搅拌后，将反应混合物冷却至约10℃，并滴加1000g 12％的次氯酸钠溶液90分钟。在滴加之后，用冰水冷却搅拌反应混合物60分钟，然后，在室温进一步搅拌5小时。
接着，在搅拌下将反应混合物慢慢地加热至约100℃以从反应混合物中蒸馏出叔丁醇，并浓缩之。过一会儿，通过过滤收集凝固的残余物并用1000ml的水清洗。干燥所得的粗结晶并用500ml二异丙基醚清洗以得到207g(产率79％)上述目标化合物。该化合物的熔点为148-149℃。
实施例41-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮在一个2升的四颈烧瓶中，将30g氢氧化钠溶解在170ml水中，并加入700ml叔丁醇。将该混合物进行水冷却，并在20℃加入59g 36％的甲醛水溶液。然后，添加137g 2，4-二氯苯肼盐酸盐10分钟。在添加之后，在20℃搅拌反应混合物2小时。在冰水冷却浴中将该反应混合物冷却至10℃，并一次加入144g氰酸钾、150ml水和370mg醋酸铜(II)一水合物。用氧气吹扫反应容器，并立即滴加109g醋酸和100ml水的混合物20分钟。在滴加完成后，在10℃将反应混合物置于氧气氛中搅拌5小时，然后在55℃进一步搅拌3小时。
在减压下，从反应混合物中蒸馏出叔丁醇使之浓缩。向浓缩物中加入200ml甲苯。然后，用60ml 40％的氢氧化钠水溶液萃取该混合物三次。用200ml甲苯清洗水层两次，并加入200ml浓缩的盐酸。过滤沉淀的结晶，用200ml水清洗两次并干燥之，得到130g(产率88％)上述目标化合物。该化合物的熔点为188-189℃。
实施例51-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮的制备在一个2升的四颈烧瓶中，在20℃将59g 36％的甲醛水溶液和0.1g醋酸加入700ml叔丁醇和170ml水中。然后，添加113g 2，4-二氯苯肼10分钟，接着搅拌2小时。在冰水冷却浴中将该反应混合物冷却至10℃，并一次加入144g氰酸钾、150ml水和370mg醋酸铜(II)一水合物。然后，使空气吹入反应液中，并立即滴加109g醋酸和100ml水的混合物20分钟。在滴加完成后，在10℃用吹入空气法将该反应混合物搅拌8小时，然后在55℃进一步搅拌3小时。
在减小的压力下，从反应混合物中蒸馏出叔丁醇使之浓缩。通过过滤收集凝固的残余物并用400ml的水清洗。干燥粗结晶以得到137g(产率93％)上述目标化合物。该化合物的熔点为188-189℃(从甲苯再结晶)。
实施例6-13用与实施例4或实施例5相同的方法合成具有不同取代基的芳基三唑啉酮。芳基三唑啉酮的结构及其熔点列于表1。
表1
元素或烷基前的数字表示上述通式的苯环上的数字。例如，2，3-Cl2表示氯连结在上述通式中苯环的2-位和3-位上。
Cl氯，F氟，Br溴，Me甲基，Et乙基，nPr正丙基，iPr异丙基工业应用性如上所述，用来制备本发明的芳基三唑啉酮的第一方法用作制备芳基三唑啉酮的方法，它易于通过使用更廉价的物质以较低的成本更简便地实行，而用来制备本发明的芳基三唑啉酮的第二方法用作制备芳基三唑啉酮的方法，它可在安全和温和的条件下，以较低的成本更简便地实行。第一方法和第二方法特别适用于能较好地用作用来制造农用化学品和药物的物质的芳基三唑啉酮的大规模的工业生产。
权利要求
1.一种制备由通式(I)表示的芳基三唑啉酮的方法 式中，X是卤原子或1-6个碳原子的低级烷基，n是0-5的整数，并且当n是不小于2的整数时，多个X可以相同或不同，所述方法包含用氧化剂对由通式(II)表示的芳基三唑烷酮脱氢的步骤 式中，X和n与通式(I)中的相同。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述用氧化剂对芳基三唑烷酮脱氢按以下方式进行预先用氰酸的碱金属盐和酸与由通式(III)表示的芳基腙反应，形成由通式(II)表示的芳基三唑烷酮，然后在没有催化剂或存在氧化催化剂的条件下向反应液中添加氧化剂而无需将芳基三唑烷酮从反应液中分离出来 式中，X是卤原子或1-6个碳原子的低级烷基，n是0-5的整数，并且当n是不小于2的整数时，多个X可以相同或不同。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述氧化剂是卤素、次卤酸、次卤酸盐、高锰酸盐、过氧化氢、过酸、烷基氢过氧化物、硝酸、二甲基亚砜和氧中的任一种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述芳基腙(III)与氰酸的碱金属盐和酸的反应按以下方式进行在没有催化剂或者存在酸催化剂或碱催化剂的条件下，预先用甲醛与由通式(IV)表示的芳基肼反应，形成由通式(III)表示的芳基腙，并向所得的反应液中添加氰酸的碱金属盐和酸而无需将芳基腙(III)从反应液中分离出来 式中，X是卤原子或1-6个碳原子的低级烷基，n是0-5的整数，并且当n是不小于2的整数时，多个X可以相同或不同。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于用芳基肼的无机酸盐替代所述芳基肼(IV)，并用碱处理。
6.一种制备由通式(I)表示的芳基三唑啉酮(I)的方法 式中，X是卤原子或1-6个碳原子的低级烷基，n是0-5的整数，并且当n是不小于2的整数时，多个X可以相同或不同，所述方法包含向由通式(III)表示的芳基腙中添加氰酸的碱金属盐和酸 式中，X和n与通式(I)中的相同，进而，在没有催化剂或者存在氧化催化剂的条件下添加氧，同时进行形成由通式(II)表示的芳基三唑烷酮(II)的反应和由前述反应形成的芳基三唑烷酮(II)的脱氢反应， 式中，X和n与通式(I)中的相同。
7.根据权利要求6所述的制备芳基三唑啉酮(I)的方法，其特征在于所述方法包含在没有催化剂或者存在酸催化剂或碱催化剂的条件下，用甲醛与由通式(IV)表示的芳基肼反应，形成由通式(III)表示的芳基腙，并向反应液中添加氰酸的碱金属盐和酸而无需将芳基腙(III)从反应液中分离出来，进而在没有催化剂或者存在氧化催化剂的条件下添加氧 式中，X是卤原子或1-6个碳原子的低级烷基，n是0-5的整数，并且当n是不小于2的整数时，多个X可以相同或不同。
8.根据权利要求6所述的制备芳基三唑啉酮(I)的方法，其特征在于，所述方法包含使用芳基肼的无机酸盐替代芳基肼(IV)，用甲醛和碱与所述无机酸盐反应，形成由通式(III)表示的芳基腙，向反应液中添加氰酸的碱金属盐和酸而无需将芳基腙(III)从反应液中分离出来，进而在没有催化剂或者存在氧化催化剂的条件下添加氧。
全文摘要
本发明的一个目的是提供一种制备芳基三唑啉酮的新方法，它可通过使用更便宜的物质以更低的成本更简便地实行。本发明的另一个目的是提供一种制备芳基三唑啉酮的新方法，它可在更安全、更温和的条件下以更低的成本更简便地实行。本文中提供了一种制备由以下通式(I)表示的芳基三唑啉酮的方法，它包含用氧化剂对由以下通式(II)表示的芳基三唑烷酮脱氢的步骤。还提供了一种制备由以下通式(I)表示的芳基三唑啉酮的方法，它包含向由以下通式(III)表示的芳基腙中添加氰酸的碱金属盐和酸，进而在没有催化剂或者存在氧化催化剂的条件下添加氧。式中，X是卤原子或1－6个碳原子的低级烷基，n是0－5的整数，并且当n是不小于2的整数时，多个X可以相同或不同。
文档编号C07B61/00GK1457338SQ01815631
公开日2003年11月19日 申请日期2001年7月30日 优先权日2000年8月8日
发明者木户庸裕, 大野利治, 冲田洋行, 森田健, 楠雅幸, 保原智 申请人:北兴化学工业株式会社