用于控制胆固醇以及相关用途的醚化合物以及组合物的制作方法

专利名称：用于控制胆固醇以及相关用途的醚化合物以及组合物的制作方法
1.发明领域本发明涉及醚化合物、包含所述醚化合物的组合物以及用于治疗和预防疾病的方法，所述疾病例如心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢性疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、过氧化物酶体增殖物激活的受体相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎。本发明化合物还可用于治疗和预防炎性病变和疾病如胃肠疾病、过敏性肠综合征(IBS)、炎症性肠病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、关节炎(类风湿性关节炎、骨关节炎)、自身免疫性疾病(全身性红斑狼疮等)、硬皮病、关节强硬性脊椎炎、痛风和假性痛风、肌肉疼痛多肌炎/风湿性多肌痛/纤维组织炎；传染病和关节炎、少年类风湿性关节炎、腱炎、粘液囊炎和其它软组织风湿病。本发明醚化合物和组合物还可用于降低家畜肉的脂肪含量以及降低蛋类的胆固醇含量。
2.发明背景已经证实肥胖、高脂血症和糖尿病是引起动脉粥样硬化性心血管疾病的原因，目前动脉粥样硬化性心血管疾病是西方社会死亡的主要原因。此外，一种称为“X综合征”或“代谢综合征”的人类疾病，表现为缺陷性葡萄糖代谢(胰岛素抵抗)、血压升高(高血压)和血脂失衡(异常脂血症)。参见例如Reaven，1993，Annu.Rev.Med.44121-131。
高血清胆固醇与冠心病有关的证据是充分的。循环胆固醇由血浆脂蛋白运载，血浆脂蛋白为脂质和在血液中运送脂质的蛋白的复合组合物颗粒。低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)是主要在胆固醇载体蛋白。人们认为LDL负责将肝脏合成的胆固醇或膳食来源获得的胆固醇从肝脏运送到肝外机体组织。术语“逆向胆固醇转运”是指胆固醇从肝外组织转运到肝脏，胆固醇在肝脏催化及消除。据认为，血浆HDL颗粒在逆向胆固醇转运中起主要作用，其作用是组织胆固醇清道夫。HDL还负责去除非胆固醇脂质、氧化胆固醇和血流中其它氧化产物。
例如动脉粥样硬化是缓慢发展的疾病，其特征为胆固醇在动脉壁中累积。令人信服的证据支持这样的观点沉积在动脉粥样硬化病变中的脂质主要来源于血浆含载脂蛋白B(apo B)的脂蛋白，含载脂蛋白B的脂蛋白包括乳糜微粒、VLDL、IDL和LDL。含apo B的脂蛋白、尤其是LDL人们一般称为“坏”胆固醇。相反，HDL血清水平与冠心病呈负相关。实际上，高血清HDL水平被认为是冠心病安全因素。推测高血浆HDL水平不仅保护机体免患冠心病，而且实际上可以使动脉粥样硬化斑消退(例如参见Badimon等，1992，Circulation86(Suppl.III)86-94；Dansky和Fisher，1999，Circulation 1001762-3)。因此，人们普遍认为HDL是“好”胆固醇。
2.1胆固醇转运脂肪转运系统可分为两个途径一个是外源途径，胆固醇和甘油三酯从肠道吸收；一个是内源途径，胆固醇和甘油三酯从肝脏以及其它非肝脏组织进入血流。
外源途径中，膳食脂肪包装入称为乳糜微粒的脂蛋白颗粒中，乳糜微粒进入血流，将其甘油三酯运送到脂肪组织贮藏，以及运送到肌肉氧化供能。剩下的含胆固醇酯的乳糜微粒由仅存在于肝脏细胞表面的特异性受体从循环中清除。然后，胆固醇再被细胞代谢或者以血浆脂蛋白再循环到肝外组织。
内源途径中，肝脏分泌极低密度脂蛋白大颗粒(VLDL)进入血流。VLDL核心最主要为在肝脏合成的甘油三酯和少量在肝脏合成或从乳糜微粒再循环的胆固醇酯。在VLDL表面存在两种主要蛋白，即载脂蛋白B-100(apo B-100)和载脂蛋白E(apo E)，但是也存在其它载脂蛋白，例如载脂蛋白CIII(apo III)和载脂蛋白CII(apo CII)。当VLDL达到脂肪组织或肌肉毛细血管时，其甘油三酯被提出。导致形成一种新的称为中密度脂蛋白(IDL)或VLDL残余物的颗粒，其大小减小且相对于VLDL富含胆固醇酯，但仍然保有其两种载脂蛋白。
在人类，约一半IDL颗粒从循环中快速去除，一般在它们形成后2-6小时去除。这是因为IDL颗粒与肝细胞紧密结合，肝细胞摄取IDL胆固醇制备新的VLDL和胆酸。未被肝脏摄取的IDL被肝脏脂肪酶催化，肝脏脂肪酶与肝细胞上的蛋白聚糖结合。随着IDL转化为LDL，apo E与IDL解离。apo B-100为LDL核心蛋白。
肝脏主要摄取降解循环胆固醇为胆酸，胆酸为胆固醇代谢终产物。含胆固醇的颗粒的摄取由LDL受体介导，LDL受体高浓度存在于肝细胞上。LDL受体既结合apo E又结合apo B-100，负责从循环中结合并去除IDL和LDL。此外，其余受体负责清除乳糜微粒和VLDL残余物(即IDL)。但是，apo E对LDL受体的亲合力高于apo B-100。因此，LDL颗粒的循环期比IDL颗粒长得多；LDL平均循环2.5天，然后与肝脏和其它组织中的LDL受体结合。高血清水平“坏”胆固醇LDL与冠心病呈正相关。例如，在动脉粥样硬化时，循环LDL来源的胆固醇累积在动脉壁中。LDL累积形成大斑块抑制血液，最终形成凝结块，阻塞动脉，引起心脏病发作或中风。
最终，从LDL来的细胞内胆固醇量控制细胞胆固醇代谢。从VLDL和LDL来源的细胞胆固醇累积控制三个过程。首先，通过终止胆固醇生物合成途径中的关键酶即HMGCoA还原酶的合成，降低细胞制备其自身胆固醇的能力。第二，摄入的LDL来源的胆固醇通过ACAT促进胆固醇贮藏，胆固醇酰基转移酶使胆固醇转化为胆固醇酯，保藏在贮藏小滴中。第三，胆固醇在细胞内累积驱动抑制细胞合成新的LDL受体的负反馈机制。因此，细胞调节其LDL受体的补充，使得引入足够胆固醇满足其代谢需要，而不会超负荷(关于综述参见Brown & Goldstein，载于The Pharmacological Basis OfTherapeutics，8th Ed.，Goodman & Gilman，Pergamon Press，New York，1990，Ch.36，pp.874-896)。
大量含apo B的脂蛋白可捕获在动脉内膜下间隙氧化。氧化脂蛋白被巨噬细胞上的清道夫受体识别。氧化脂蛋白与清道夫受体结合可使巨噬细胞富集胆固醇和胆固醇酯，而与LDL受体无关。巨噬细胞也可以通过ACAT作用产生胆固醇酯。LDL也可以通过二硫键与称为载脂蛋白(a)的高分子量糖蛋白(也称为apo(a))络合。LDL-apo(a)络合物称为脂蛋白(a)或Lp(a)。高水平Lp(a)是有害的，与动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、中风、脑梗塞和血管成形术后再狭窄有关。
2.2.逆向胆固醇转运外周(非肝脏)细胞胆固醇主要是局部合成和从VLDL和LDL摄取预形成的固醇两种途径综合作用。表达清道夫受体的细胞，例如巨噬细胞和平滑肌细胞，也可从氧化型含apo B脂蛋白获得胆固醇。相反，逆向胆固醇转运(RCT)途径是外周细胞胆固醇可返回肝脏，再循环到肝外组织、肝脏贮藏或以胆汁外分泌入肠道。RCT途径为从大多数肝外组织消除胆固醇的唯一途径，对机体大多数细胞的结构和功能是非常重要的。
参与RCT途径的血液酶卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)使细胞来源的胆固醇转化为胆固醇酯，胆固醇酯隔离在HDL中而被去除。LCAT主要在肝脏产生，在伴有HDL部分的血浆中循环。胆固醇酯转运蛋白(CETP)和另一种脂质转运蛋白磷脂转运蛋白(PLTP)导致进一步重建循环HDL(参见例如Burce等，1998，Annu.Rev.Nutr.18297-330)。PLTP为HDL提供卵磷脂，而CETP可转运通过制备的胆固醇酯到其它脂蛋白、尤其是含apoB的脂蛋白例如VLDL。HDL甘油三酯可被细胞外肝脏甘油三酯脂肪酶催化，脂蛋白胆固醇被肝脏通过若干途径去除。
每种HDL颗粒含有至少1分子载脂蛋白(apo A-I)，通常为2-4分子载脂蛋白(apo A-I)。apo A-I由肝脏和小肠合成为前原载脂蛋白，前原载脂蛋白分泌为前蛋白，前蛋白快速切割产生具有243个氨基酸残基的成熟多肽。apo A-I主要由22个氨基酸的重复节段组成，其中间隔以破坏螺旋的脯氨酸残基。apo A-I与脂质形成3种稳定结构含脂质少的小复合物，称为前-β-1HDL；扁平盘状颗粒，称为前-β-2HDL，它只含有极性脂质(例如磷脂和胆固醇)；含有极性和非极性脂质的球状颗粒，称为球状或成熟HDL(HDL3和HDL2)。循环部分的大多数HDL既含有apo A-I又含有apo A-II，apo A-II为第二种主要HDL蛋白。含有apo A-I和apo A-II的HDL本文称为HDL中的AI/AII-HDL部分。但是，只含有apo A-I的HDL部分本文称为AI-HDL部分，其似乎在RCT中更有效。某些流行病学研究支持这样的假说AI-HDL部分是抗动脉粥样硬化的(Parra等，1992，Arterioscler.Thromb.12701-707；Decossin等，1997，Eur.J.Clin.Invest.27299-307)。
尽管从细胞表面转移胆固醇的机制不清楚，但是人们认为含脂质少的复合物前-β-1HDL是参与RCT从外周组织转运胆固醇的优选受体。从细胞表面新转移到前-β-1HDL的胆固醇快速出现在盘状前-β-2HDL中。PLTP可以增加盘形成速率(Lagrost等，1996，J.Biol.Chem.27119058-19065)，但是数据表明PLTP在RCT中没有作用。LCAT优先与盘状和球状HDL反应，使卵磷脂或磷脂酰乙醇胺的2-酰基转移到脂肪醇、尤其是胆固醇的游离羟基残基上产生胆固醇酯(保持在HDL中)和溶血卵磷脂。LCAT反应需要载脂蛋白例如apo A-I或apoA-IV作为激活剂。apo A-I是LCAT的一种天然辅因子。胆固醇转化为其HDL隔离的酯防止胆固醇再进入细胞，使得最终去除细胞胆固醇。AI-HDL部分的成熟HDL颗粒中的胆固醇酯由肝脏去除并加工为胆汁，比AI/AII-HDL部分来源的胆固醇酯更有效。可能部分原因是AI-HDL与肝细胞膜结合更有效。已经鉴定几种HDL受体，其中最充分表征的是B类I型清道夫受体(SR-BI)(Acton等，1996，Science271518-520)。SR-BI在产生类固醇的组织(例如肾上腺)和肝脏中表达最丰富(Landshulz等，1996，J.Clin.Invest.98984；Rigotti等，1996，J.Biol.Chem.27133545-33549)。其它提出的HDL受体包括HB1和HB2(Hidaka和Fidge，1992，Biochem.J.15161-7；Kurata等，1998，J.Atherosclerosis and Thrombosis 4112-7)。
尽管一致意见的是CETP参与VLDL-和LDL-来源的脂质代谢，但是其在RCT中的作用仍然有争议。然而，CETP活性或其接受体VLDL和LDL变化在“重建”HDL中具有作用。例如，没有CETP时，HDL成为难以从循环中去除的大颗粒(关于RCT和HDL的综述参见Fielding & Fielding，1995，J.Lipid Res.36211-228；Barrans等，1996，Biochem.Biophys.Acta.130073-85；Hirano等，1997，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.171053-1059)。
2.3.其它脂质的逆向转运HDL不仅参与胆固醇的逆向转运，而且在其它脂质逆向转运中具有作用，即从细胞、器官和组织转运脂质到肝脏代谢及外分泌。这类脂质包括鞘磷脂、氧化型脂质和溶血磷脂酰胆碱。例如，Robins和Fasulo(1997，J.Clin.Invest.99380-384)证实，HDL刺激肝脏转运植物固醇成为胆汁分泌。
2.4.过氧化物酶体增殖物活化受体途径过氧化物酶体增殖物是一组结构不同的化合物，当给予啮齿动物时，引起肝脏和肾脏过氧化物酶体大小和数量明显增加，同时伴有通过增加β-氧化循环需要的酶表达而增强过氧化物酶体代谢脂肪酸的能力(Lazarow和Fujiki，1985，Ann.Rev.Cell Biol.1489-530；Vamecq和Draye，1989，Essays Biochem.241115-225；Nelali等，1988，CancerRes.485316-5324)。这类化合物包括的化学物质为氯贝特类降血脂药物、除草剂和邻苯二甲酸酯增塑剂(Reddy和Lalwani，1983，Crit.Rev.Toxicol.121-58)。过氧化物酶体增殖也可由膳食或生理因素例如高脂膳食和冷适应引起。
因为鉴定出这些化学物质激活的核激素受体超家族成员，而对过氧化物酶体增殖物发挥其多种作用的机制有所了解(Isseman和Green，1990，Nature 347645-650)。随后证实多种介质和长链脂肪酸激活这种称为过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPARα)的受体。PAARα为与类视黄醇X受体(RXR)的杂二聚体形式，其通过结合DNA序列元件(称为过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE))而激活转录。RXR被9-顺式视黄酸激活(参见Kliewer等，1992，Nature 358771-774；Gearing等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 901440-1444，Keller等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 902160-2164；Heyman等，1992，Cell68397-406；Levin等，1992，Nature 355359-361)。因为发现了PPARα，所以鉴定了其它异构型PPAR，例如PPARβ(也称为PPARδ)和PPARγ，它们具有相似的功能和受到相似的调节。
在许多调节脂质代谢的基因编码蛋白的增强物中鉴定出PPREs。这些蛋白包括过氧化物酶体β氧化脂肪酸需要的3种酶；载脂蛋白A-I；中链酰基CoA脱氢酶，其为线粒体β-氧化的关键酶；aP2，其为只有脂肪细胞表达的脂质结合蛋白(Keller和Whai综述，1993，TEM，4291-296；另见Staels和Auwerx，1998，Atherosclerosis 137SupplS19-23)。PPAR靶基因与脂肪酸和降血脂药物激活PPARs有关的性质提示，PPARs在脂质稳态中具有生理作用。
很明显，目前没有商业性胆固醇治疗药物在调节脂质、脂蛋白、胰岛素和血糖水平中具有普遍作用。因此，非常需要具有其中一种或多种效用的化合物。进而，非常需要开发有效降低血清胆固醇、增加血清HDL水平、预防冠心病、和/或治疗存在的疾病的安全药物，所述疾病例如动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病和其它与脂质代谢和/或脂质水平有关的疾病。还非常需要开发可与其它协同作用改变脂质的治疗方案一起使用的药物。还需要提供其溶解度和亲水性/亲脂性平衡(HLB)能够容易地改变的有效治疗药物。
本申请第2部分引证或标识的任何参考文献并不是承认所述参考文献为本发明的现有技术。
3.发明概述本发明涉及醚化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物；包含醚化合物的组合物以及治疗和预防哺乳动物、特别是人的疾病的方法。
本文使用的短语“本发明化合物”是指所有式I、Ia-Id、II、IIa、III和IV的化合物以及它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
本发明化合物通过它们的化学结构和/或化学名称识别。当一种化合物既涉及化学结构又涉及化学名称时，而化学结构和化学名称不一致，则化学结构决定化合物鉴定。
在一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物 其中(a)各自存在的Z独立为(CH2)m、(CH＝CH)t或苯基，其中各自存在的m和t独立为整数1-9；(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基，其中x为2、3或4；(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y、V、C(R3)(R4)-(CH2)c-C(R5)(R6)-(CH2)n-Y或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2，n为整数0-4；(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；(e)各自存在的R3和R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；(f)R5为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；(g)R6为OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；(h)V为 (i)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
(j)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(k)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(l)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；优选的式I化合物中(i)当G为(CH2)x时，则W1与W2不能同时为C(R1)(R2)-CHO或不能同时为 (ii)当G为苯基时，则W1与W2不能同时为C(R1)(R2)-COOH、C(R1)(R2)-CH2OH、C(R1)(R2)-COOR7、(CH2)3-C(H)(OH)-CH2OH、(CH2)2-C(H)(OH)-CH2OH、C(R1)(R2)-CHO或 和(iii)当所有存在的Z为苯基时，则W1与W2不能同时为C(R1)(R2)-OH。
优选的式I化合物中，W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y、V、C(R3)(R4)-(CH2)c-C(R5)(R6)-Y或C(R1)(R2)-(CH2)c-V。更优选，W1和W2独立为C(R1)(R2)(CH)n-Y，其中Y独立为OH、COOR7或COOH。
还优选m为整数1-4以及t为1的式I化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供式Ia化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物 其中(a)各自存在的Z独立为(CH2)m或(CH＝CH)t，其中各自存在的m和t独立为整数1-9；(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2或CH＝CH，其中x为2、3或4；
(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2，n为整数0-4；(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；(e)V为 (f)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
(g)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(h)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(i)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基。
优选的式Ia化合物中，当G为(CH2)x时，则W1与W2不能同时为C(R1)(R2)-CHO或不能同时为 在另一个实施方案中，本发明涉及式Ib化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物
其中(a)各自存在的m独立为整数1-9；(b)各自存在的n独立为整数0-4；(c)x为2、3或4；(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；(e)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
(f)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(g)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(h)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；(i)前提是两个Y都存在时不能同时为CHO。
当连接于相同碳的R1和R2为不同化学基团时，符号*1和*2表示独立的手性碳中心。每个手性中心独立于其它手性中心并且为外消旋、基本为R构型、基本为S构型或它们的任何混合物。因此在一个实施方案中，式Ib化合物具有旋光性。
式Ib化合物的一个单独的实施方案中，*1表示的手性中心为立体化学构型R或基本上为R。
在另一个实施方案中，*1表示的手性中心为立体化学构型S或基本为S。
在另一个实施方案中，*2表示的手性中心为立体化学构型R或基本为R。
在另一个实施方案中，*2表示的手性中心为立体化学构型S或基本为S。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心都具有相同的立体化学构型。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(S1，S2)，或基本为(S1，S2)。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(S1，R2)，或基本为(S1，R2)。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(R1，R2)，或基本为(R1，R2)。
在又一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(R1，S2)，或基本为(R1，S2)。
在另一个实施方案中，本发明提供式Ic化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物 其中(a)各自存在的m独立为整数1-9；(b)x为2、3或41；(c)V为
在另一个实施方案中，本发明提供式Id化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物 其中(a)各自存在的m独立为整数1-9；(b)各自存在的n独立为整数0-4；(c)x为2、3或4；(d)各自存在的R1独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；(e)各自存在的Y为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
(f)R7为H、(C1-C4)烷基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(g)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；
(h)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；(i)R10和R11独立为H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6)芳基、(C6)芳氧基、CN或NO2、N(R7)2。
在式Id中，符号*1和*2表示手性碳中心。每个手性中心独立于其它手性中心并且为外消旋、基本为R构型、基本为S构型或它们的任何混合物。因此在一个实施方案中，式Id化合物具有旋光性。
式Id化合物的一个单独的实施方案中，*1表示的手性中心为立体化学构型R或基本为R。
在另一个实施方案中，*1表示的手性中心为立体化学构型S或基本为S。
在另一个实施方案中，*2表示的手性中心为立体化学构型R或基本为R。
在另一个实施方案中，*2表示的手性中心为立体化学构型S或基本为S。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心都具有相同的立体化学构型。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(S1，S2)，或基本为(S1，S2)。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(S1，R2)，或基本为(S1，R2)。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(R1，R2)，或基本为(R1，R2)。
在又一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(R1，S2)，或基本为(R1，S2)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式II化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物
其中(a)各自存在的Z独立为(CH2)m、(CH＝CH)t或苯基，其中各自存在的m和t独立为整数1-5；(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基，其中x为整数1-4；(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2，n为整数0-4；(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；(e)V为 (f)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
(g)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(h)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；
(i)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；(j)各自存在的p独立为0或1，其中虚线表示任选存在1个或2个附加碳-碳键，当其存在时构成1个或2个碳-碳双键。
优选的式II化合物中，W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，各自存在的Y独立为OH、COOR7或COOH。在式II化合物的一个实施方案中p为0，而在另一个实施方案中p为1。在式II化合物的又一实施方案中，t为1。
在一个单独实施方案中，本发明涉及式IIa化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物 其中(a)各自存在的m独立为整数1-5；(b)x为整数1-4；(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2，n为整数0-4；(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；(e)V为
(f)Y为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、
(g)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(h)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(i)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；(j)各自存在的p独立为0或1。
在另一个实施方案中，本发明涉及式III化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物
其中(a)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；或者R1、R2和它们两者都相连的碳一起构成(C3-C7)环烷基；(b)各自存在的m独立为整数0-4；(c)各自存在的x独立为2或3；(d)W1和W2独立为OH、C(O)OH、CHO、OC(O)R7、C(O)OR7、SO3H、
(e)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(f)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(g)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；(h)p为0或1，其中虚线表示任选存在1个或2个附加碳-碳键，当其存在时构成1个或2个碳-碳双键。
优选的式III化合物中，W1和W2独立为OH、COOR7或COOH。
式III的环可以为饱和环或包含一个或两个双键。例如，式III化合物的环可以为 优选的式III化合物中，W1和W2独立为OH、COOR7或COOH。
在式III化合物的又一实施方案中p为0；而在另一个实施方案中p为1。
在式III化合物的另一实施方案中，虚线不存在。
在式III化合物的另一实施方案中，各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基。
在式III化合物中，当连接于相同碳原子的R1和R2为不同化学基团时，符号*1和*2表示手性碳中心。每个手性中心独立于其它手性中心并且为外消旋、基本为R构型、基本为S构型或它们的任何混合物。因此在一个实施方案中，式III化合物具有旋光性。
式III化合物的一个单独的实施方案中，*1表示的手性中心为立体化学构型R或基本为R。
在另一个实施方案中，*1表示的手性中心为立体化学构型S或基本为S。
在另一个实施方案中，*2表示的手性中心为立体化学构型R或基本为R。
在另一个实施方案中，*2表示的手性中心为立体化学构型S或基本为S。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心都具有相同的立体化学构型。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(S1，S2)，或基本为(S1，S2)。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(S1，R2)，或基本为(S1，R2)。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(R1，R2)，或基本为(R1，R2)。
在又一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(R1，S2)，或基本为(R1，S2)。
在一个单独的实施方案中，本发明提供式IV化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物 其中(a)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；或者R1、R2和它们两者都相连的碳一起构成(C3-C7)环烷基；(b)各自存在的m独立为整数0-4；(c)各自存在的x独立为0或1；(d)W1和W2独立为OH、C(O)OH、CHO、OC(O)R7、C(O)OR7、SO3H、

(e)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(f)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(g)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；(h)各自存在的p独立为0或1，其中虚线表示任选存在1个、2个或3个附加碳-碳键，当其存在时构成环烯基、环二烯基或苯基。
在式IV化合物中，当连接于相同碳原子的R1和R2为不同化学基团时，符号*1和*2表示独立的手性碳中心。每个手性中心独立于其它手性中心并且为外消旋、基本为R构型、基本为S构型或它们的任何混合物。因此在一个实施方案中，式IV化合物具有旋光性。
式IV化合物的一个单独的实施方案中，*1表示的手性中心为立体化学构型R或基本为R。
在另一个实施方案中，*1表示的手性中心为立体化学构型S或基本为S。
在另一个实施方案中，*2表示的手性中心为立体化学构型R或基本为R。
在另一个实施方案中，*2表示的手性中心为立体化学构型S或基本为S。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心都具有相同的立体化学构型。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(S1，S2)，或基本为(S1，S2)。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(S1，R2)，或基本为(S1，R2)。
在另一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(R1，R2)，或基本为(R1，R2)。
在又一个实施方案中，*1*2表示的手性中心具有立体化学构型(R1，S2)，或基本为(R1，S2)。
式IV化合物的环可以为饱和或包含1个、2个或3个双键。当然含3个双键时，所述环为苯基。例如，式IV化合物的环可以独立为 式IV化合物的环优选苯环。
优选的式IV化合物中，W1和W2独立为OH、COOR7或COOH。
在式IV化合物的另一实施方案中，各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基。
在式IV化合物的又一实施方案中p为0，而在另一个实施方案中p为1。
在式IV化合物的再一实施方案中，虚线不存在。
在另一实施方案中，式IV化合物具有下式 在另一实施方案中，式IV化合物具有下式 本发明化合物用于治疗和预防心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢性疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎。
本发明还提供药用组合物，该组合物包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物和药学上可接受媒介物、赋形剂或稀释剂。
这些药物组合物用于治疗或预防疾病，所述疾病选自心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢性疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎。这些药用组合物还用于降低家畜肉的脂肪含量以及减少蛋类的胆固醇含量。
本发明提供治疗或预防疾病的方法，所述疾病为心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢性疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的本发明化合物或者含本发明化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的组合物。
本发明提供治疗或预防患者疾病的方法，所述疾病为中风、外周性血管疾病、风湿性多肌痛、多肌炎、纤维组织炎、胃肠疾病、过敏性肠综合征、炎症性肠病、哮喘、结节性脉管炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、Kawasaki疾病、Wegener氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、多发性硬化、自身免疫性慢性肝炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、少年类风湿性关节炎、骨关节炎、腱炎、粘液囊炎、系统性狼疮、红皮病(erythematosus)、硬皮病、关节强硬性脊椎炎、痛风、假性痛风、非胰岛依赖型糖尿病、多囊性卵巢疾病、高脂血症、家族性高胆固醇血症、家族性混合型高脂血症、脂蛋白脂肪酶缺乏、高甘油三酯血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、糖尿病性脂蛋白异常、肥胖性脂蛋白异常、阿耳茨海默氏疾病性脂蛋白异常、高水平血液甘油三酸酯、高水平低密度脂蛋白胆固醇、高水平载脂蛋白B、高水平脂蛋白Lp(a)胆固醇、高水平极低密度脂蛋白胆固醇、高水平纤维蛋白原、高水平胰岛素、高水平葡萄糖、低水平高密度脂蛋白胆固醇或NIDDM，所述治疗包括给予需要所述治疗或预防的患者治疗有效量本发明化合物或含本发明化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的药用组合物。
本发明还提供一种降低家畜肉的脂肪含量的方法，所述方法包括给予需要这种降低脂肪含量的家畜治疗有效量的本发明化合物或含本发明化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的药用组合物。
本发明提供一种降低家禽蛋的胆固醇含量的方法，所述方法包括给予家禽治疗有效量的本发明化合物或含本发明化合物和药学上可接受的媒介物、赋形剂或稀释剂的药用组合物。
参考具体的说明书和实施例可以理解本发明，它们用于示例性(非限制性)说明本发明实施方案。
4.附图简介

图1图示用化合物A、化合物B或洛伐他汀处理后原代大鼠肝细胞的皂化和非皂化脂质的脂质合成速率。
5.发明详细说明本发明提供新型化合物，用于治疗或预防心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢性疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR-相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎。在这点上，当本发明化合物掺入含有载体、赋形剂、稀释剂或它们混合物的药用组合物时特别有效。本发明组合物除了本发明化合物外不需要含有其它成分，例如赋形剂。因此在一个实施方案中，本发明组合物可以不含药学上可接受的赋形剂和稀释剂，可以用凝胶胶囊(gel cap)或药物给药装置给药。因此，本发明提供治疗或预防心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢性疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR-相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎的方法，所述方法包括给予需要患者治疗有效量的本发明化合物或组合物。
本发明的某些实施方案中，本发明化合物联合另外的治疗药物给药。相对于单独给予本发明化合物，其它治疗药物提供累加作用或协同作用。所述治疗药物可以为洛伐他汀；噻唑烷二酮或氯贝特；结合胆汁酸的树脂；烟酸；抗肥胖药物；激素；tyrophostine；磺酰脲型药物；双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂；载脂蛋白A-I激动剂；载脂蛋白E；心血管药物；提高HDL药物；HDL增强剂；或载脂蛋白A-I调节剂、载脂蛋白A-IV调节剂和/或载脂蛋白基因调节剂。
本发明化合物的一些非限制性实例见下表1。
表1本发明化合物 4-[2-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-乙氧基]-2-甲基-丁-2-醇 4-[2-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁-1-醇 4-[2-(3-羧基-3-甲基-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁酸 4-[2-(3，3-二甲基-4-氧代-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁醛
4-[2-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯 2，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁氧基)-乙氧基]-丁酸苯酯 2，2，2’，2’-四甲基-4，4’-[亚乙基双(氧杂二基)]二丁酸苄酯 2，2’-二甲基-4，4’-[亚乙基双(氧杂二基)]二丁烷-2-磺酸 磷酸单-{3-[2-(3，3-二甲基-丁氧基)-乙氧基]-1，1-二甲基-丙基}酯 1-乙基-3-(3-{2-[3-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-甲基-丁氧基]-乙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基-4，6-二酮
1-乙基-3-(3-{2-[3-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-甲基-丁氧基]-乙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基-4，6-二硫酮 2，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-氰基氨基甲酰基-丁氧基)-乙氧基]-N-氰基-丁酰胺 氨基磷酸单-(3-{2-[3-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3-甲基-丁氧基]-乙氧基}-1，1-二甲基-丙基)酯 {1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-膦酸酰氨基-丁氧基)-乙氧基]-丙基}-膦酸酰胺
1-{3-[2-(3-甲基-3-{(1H)-四唑-1-基}-丁氧基)-乙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-1H-四唑 5-{3-[2-(3-甲基-3-{(1H)四唑-5-基}-丁氧基)-乙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-1H-四唑 1-乙基-3-(3-{2-[3-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-乙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-(3-{2-[3-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-乙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮
1-乙基-3-(3-{2-[3-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-乙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2-硫代-4-酮 1-乙基-3-(3-{2-[3-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-乙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-4-硫代-2-酮 1-{3-[2-(3-甲基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-丁氧基)-乙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-5-异唑 1-{3-[2-(3-甲基-3-(3-甲基-异唑-4-基)-丁氧基)-乙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-4-异唑
3-{3-[2-(3-甲基-3-(5-羟基-吡喃-3-基-4-酮)-丁氧基)-乙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮 2-{3-(2-[3-甲基-3-(5-羟基-吡喃-2-基-4-酮)-丁氧基]-乙氧基)-1，1-二甲基-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮 2-{3-[2-(3-甲基-3-(5-羟基-吡喃-3-基-4-酮)-丁氧基)-乙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮 1-(2-四氢吡喃氧基)-2-{2-[2-(2-四氢吡喃氧基)-乙氧基]-乙氧基}乙烷
4-{2-[2-(4-氧杂环丁烷-2-酮)-丙氧基-乙氧基]-乙基}-氧杂环丁烷-2-酮 3-{2-[2-(3-氧杂环丁烷-2-酮)-丙氧基-乙氧基]-乙基}-氧杂环丁烷-2-酮 5-{2-[2-(5-二氢-呋喃-2-酮)-丙氧基-乙氧基]-乙基}-二氢-呋喃-2-酮 4-{2-[2-(4-二氢-呋喃-2-酮)-丙氧基-乙氧基]-乙基}-二氢-呋喃-2-酮 3-{2-[2-(3-二氢-呋喃-2-酮)-丙氧基-乙氧基]-乙基}-二氢-呋喃-2-酮
2-{2-[2-(2-{2-[4-(羧基-甲基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基}-乙酸 2，2’-[亚乙基双(氧杂二基)]二乙烷-6-δ-戊内酯 2，2’-[亚乙基双(氧杂二基)]二乙烷-5-δ-戊内酯 2，2’-[亚乙基双(氧杂二基)]二乙烷-4-δ-戊内酯
2，2’-[亚乙基双(氧杂二基)]二乙烷-3-δ-戊内酯 3，3，3’，3’-四甲基-5，5’-[亚乙基双(氧杂二基)]二戊醇 3，3，3’，3’-四甲基-5，5’-[亚乙基双(氧杂二基)]二戊酸 3，3，3’，3’-四甲基-5，5’-[亚乙基双(氧杂二基)]二戊醛 3，3，3’，3’-四甲基-5，5’-[亚乙基双(氧杂二基)]二戊酸甲酯 3，3，3’，3’-四甲基-5，5’-[亚乙基双(氧杂二基)]二戊酸苯酯
3，3，3’，3’-四甲基-5，5’-[亚乙基双(氧杂二基)]二戊酸苄酯 4，4，4’，4’-四甲基-6，6’-[亚乙基双(氧杂二基)]二己醇 4，4，4’，4’-四甲基-6，6’-[亚乙基双(氧杂二基)]二己酸 4，4，4’，4’-四甲基-6，6’-[亚乙基双(氧杂二基)]二己醛 4，4，4’，4’-四甲基-6，6’-[亚乙基-(氧杂二基)]-二己酸甲酯 4，4，4’，4’-四甲基-6，6’-[亚乙基双(氧杂二基)]二己酸苯酯
4，4，4’，4’-四甲基-6，6’-[亚乙基双(氧杂二基)]二己酸苄酯 2，2，2’，2’-四甲基-4，4’-[亚乙基双(氧杂二基)]二丁烷磺酸 磷酸单-{4-[2-(3，3-二甲基-4-膦酰氧基-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}酯 5-{4-[2-(3，3-二甲基-4-(5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二氧代)戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二酮
5-{4-[2-(3，3-二甲基-4-(5-(3，3a-二氢-2H噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二硫代)戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮 5-[2-(3，3-二甲基-4-氰基氨基甲酰基-丁氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-N-氰基-戊酰胺 氨基磷酸单-(4-{2-[4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-乙氧基}-2，2-二甲基-丁基)酯 {4-[2-(3，3-二甲基-4-膦酸酰氨基-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-膦酸酰胺 1-{4-[2-(3，3-二甲基-5-{1H-四唑-1-基}-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑
5-{4-[2-(3，3-二甲基-5-{1H-四唑-5-基}-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑 5-{4-[2-(3，3-二甲基-5-{3-羟基-异唑-5-基}-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3-羟基-异唑 4-{4-[2-(3，3-二甲基-5-{3-羟基-异唑-4-基}-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3-羟基-异唑 2-{4-[2-(3，3-二甲基-5-{5-羟基-吡喃-4-氧代-3-基}-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮
2-{4-[2-(3，3-二甲基-5-{5-羟基-吡喃-4-氧代-2-基}-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮 3-{4-[2-(3，3-二甲基-5-{5-羟基-吡喃-4-氧代-3-基}-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮 1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-乙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮
1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-乙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2-硫代-4-氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-乙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-硫代-4-酮 1-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2-氧代-4-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-乙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮 3，3，3’，3’-四甲基-5，5’-[亚乙基双(氧杂二基)]二戊烷磺酸
磷酸单-{1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁氧基)-乙氧基]-丙基}酯 5-(5-{2-[3，3-二甲基-5-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-5-基)-戊氧基]-乙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 5-(5-{2-[3，3-二甲基-5-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-戊氧基]-乙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 6-[2-(3，3-二甲基-5-氰基-氨基甲酰基-丁氧基)-乙氧基]-4，4-二甲基-N-氰基-己酰胺
氨基磷酸单-(5-{2-[5-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3，3-二甲基-戊氧基]-乙氧基}-3，3-二甲基-戊基)酯 {5-[2-(3，3-二甲基-5-膦酸酰氨基-戊氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊基}-膦酸酰胺 1-{[2-(3，3-二甲基-5-四唑-1-基-戊氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊基}-1H-四唑 5-{5-[2-(3，3-二甲基-5-四唑-1-基-戊氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊基}-1H-四唑
5-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{3-羟基-异唑-5-基}-戊氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊基}-异唑-3-醇 4-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{3-羟基-异唑-4-基}-戊氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊基}-异唑-3-醇 3-{5-[2-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基}-3，3-二甲基-戊氧基)-3，3-二甲基-戊基]-5-羟基-吡喃-4-酮 2-{5-[2-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基}-3，3-二甲基-戊氧基)-3，3-二甲基-戊基]-5-羟基-吡喃-4-酮
3-{5-[2-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基}-3，3-二甲基-戊氧基)-3，3-二甲基-戊基]-5-羟基-吡喃-4-酮 1-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊氧基]-乙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊氧基]-乙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-(5-{2-[5-(1-乙基-2-硫代-5-氧代-咪唑烷-3-基)-3，3-二甲基-戊氧基]-乙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2-硫代-4-酮
1-乙基-3-(5-{2-[5-(1-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-3-基)-3，3-二甲基-戊氧基]-乙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮 4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基甲基)-苄氧基]-2-甲基-丁-2-醇 4-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-丁-1-醇 4-[4-(3-羧基-3，3-二甲基-丁氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-丁酸
4-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-丁醛 4-[4-(3，3-二甲基-3-羧基甲基-丁氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯 2，2-二甲基-4-[4-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁氧基甲基)-苄氧基]-丁酸苯酯 4-[4-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯 2，2’-二甲基-4，4’-[乙烯基双(氧杂二基)]二丁烷-2-磺酸
磷酸单-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁氧基甲基)-苄氧基]-丙基}酯 2，2’-二甲基-4，4’-[乙烯基双(氧杂二基)]二丁醇 4-[2-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-乙烯氧基]-2，2-二甲基-丁-1-醇 4-[2-(3-羧基-3，3-二甲基-丁氧基)-乙烯氧基]-2，2-二甲基-丁酸 4-[2-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-乙烯氧基]-2，2-二甲基-丁醛 4-[2-(3，3-二甲基-3-羧基甲基-3-丁氧基)-乙烯氧基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯
2，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁氧基)-乙烯氧基]-丁酸苯酯 2，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-苄氧基羰基-丁氧基)-乙烯氧基]-丁酸苄酯 4-[2-(3，3-二甲基-3-磺基-丁氧基)-乙烯氧基]-2-甲基-丁烷-2-磺酸 磷酸单-{3-[2-(3，3-二甲基-丁氧基)-乙烯氧基]-1，1-二甲基-丙基}酯 4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇 4-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯氧基]-2，2-二甲基-丁-1-醇
4-[4-(3-羧基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯氧基]-2，2-二甲基-丁酸 4-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯氧基]-2，2-二甲基-丁醛 4-[4-(3，3-二甲基-3-羧基甲基-丁氧基)-苯氧基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯 2，2-二甲基-4-[4-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁氧基)-苯氧基]-丁酸苯酯 4-[4-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁氧基)-苯氧基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯
4-[4-(3，3-二甲基-3-磺基-丁氧基)-苯氧基]-2-甲基-丁烷-2-磺酸 4-[4-(3，3-二甲基-3-氧基膦酰基-丁氧基)-苯氧基]-2-甲基-丁烷-2-氧基磷酸 4-[3-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-丙氧基]-2-甲基-丁-2-醇 4-[3-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁-1-醇 4-[3-(3-羧基-3-甲基-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁酸 4-[3-(3，3-二甲基-4-氧代-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁醛
4-[3-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯 4-[3-(3，3-二甲基-4-氧代-5-苯基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁酸苯酯 4-[3-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯 2-甲基-4-[3-(3-甲基-3-磺基-丁氧基)-丙氧基]-丁烷-2-磺酸 磷酸单-{1，1-二甲基-3-[3-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁氧基)-丙氧基]-丙基}酯
1-乙基-3-(3-{3-[3-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基-4，6-二酮 1-乙基-3-(3-{3-[3-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基-4，6-二硫酮 2，2-二甲基-4-[3-(3-甲基-3-氰基-氨基甲酰基-丁氧基)-丙氧基]-N-氰基-丁酰胺 氨基磷酸单-(3-{3-[3-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)酯 {1，1-二甲基-3-[3-(3-(甲基-3-膦酸酰氨基-丁氧基)-丙氧基]-丙基}-膦酸酰胺 1-{3-[3-(3-甲基-3-四唑-1-基-丁氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-1H-四唑 5-{3-[3-(3-甲基-3-四唑-5-基-丁氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-(1H)-四唑 5-{3-[3-(3-甲基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-丁氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-3-甲基-异唑
4-{3-[3-(3-甲基-3-(3-甲基-异唑-4-基)-丁氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-3-甲基-异唑 3-{3-[3-(3-甲基-3-(5-羟基-吡喃-3-基-4-酮)-丁氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮 2-{3-[3-(3-甲基-3-(5-羟基-吡喃-2-基-4-酮)-丁氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮 3-{3-[3-(3-甲基-3-(5-羟基-吡喃-2-基-4-酮)-丁氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮
1-乙基-3-(3-{3-[3-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2，4-二硫酮 1-乙基-3-(3-{3-[3-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2，4-二硫酮 1-乙基-3-(3-{3-[3-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-(3-{3-[3-(3-乙基-2-硫代-5-氧代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2-硫代-4-酮
1-乙基-3-(3-{3-[3-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮 1-(2-四氢吡喃氧基)-2-{2-[2-(2-四氢吡喃氧基)-乙氧基]-丙氧基}乙烷 4-{2-[3-(氧杂环丁烷-4-基-2-酮)-丙氧基-丙氧基]-乙基}-氧杂环丁烷-2-酮 3-{2-[3-(氧杂环丁烷-3-基-2-酮)-丙氧基-丙氧基]-乙基}-氧杂环丁烷-2-酮 5-{2-[3-(二氢-呋喃-5-基-2-酮)-丙氧基-丙氧基]-乙基}-二氢-呋喃-2-酮
4-{2-[3-(二氢-呋喃-4-基-2-酮)-丙氧基-丙氧基]-乙基}-二氢-呋喃-2-酮 3-{2-[3-(二氢-呋喃-3-基-2-酮)-丙氧基-丙氧基]-乙基}-二氢-呋喃-2-酮 [2-(2-{3-[2-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙氧基]-丙氧基}-乙基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基]-乙酸 2，2’-[亚丙基双(氧杂二基)]二乙烷-6-δ-戊内酯 2，2’-[亚丙基双(氧杂二基)]二乙烷-5-δ-戊内酯
2，2’-[亚丙基双(氧杂二基)]二乙烷-4-δ-戊内酯 2，2’-[亚丙基双(氧杂二基)]二乙烷-3-δ-戊内酯 5-[3-(5-羟基-3，3-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-戊-1-醇 5-[3-(4-羧基-3，3-二甲基-丁氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-戊酸 5-[3-(3，3-二甲基-5-氧代-戊氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-戊醛 5-[3-(4-甲氧基羰基-3，3-二甲基-丁氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-戊酸甲酯
5-[3-(3，3-二甲基-4-苯氧基羰基-丁氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-戊酸苯酯 5-[3-(4-苄氧基羰基-3，3-二甲基-丁氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-戊酸苄酯 4-[3-(3，3-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁烷-1-磺酸 磷酸单-{4-[3-(3，3-二甲基-4-膦酰氧基-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}酯
5-{4-[3-(3，3-二甲基-4-(5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二氧代)戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 5-{4-[3-(3，3-二甲基-4-(5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二硫代)戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮 5-[3-(3，3-二甲基-4-氰基-氨基甲酰基-丁氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-N-氰基-戊酰胺 氨基磷酸单-(5-{2-[4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-乙氧基}-2，2-二甲基-戊基)酯
{4-[3-(3，3-二甲基-4-膦酸酰氨基-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-膦酸酰胺 1-{4-[3-(3，3-二甲基-5-(1H-四唑-1-基)-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑 5-{4-[3-(3，3-二甲基-5-(1H-四唑-5-基)-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑
5-{4-[3-(3，3-二甲基-5-(3-羟基-异唑-5-基)-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3-羟基-异唑 4-{4-[3-(3，3-二甲基-5-(3-羟基-异唑-4-基)-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3-羟基-异唑 2-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-吡喃-4-氧代-3-基}-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮
2-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-吡喃-4-氧代-2-基}-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮 3-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-吡喃-4-氧代-3-基}-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮
1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2-硫代-5-氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-硫代-4-酮 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮
5-[3-(4-羟基-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-2-甲基-戊-2-醇 5-[3-(5-羟基-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-[3-(4-羧基-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊酸 5-[3-(4，4-二甲基-5-氧代-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊醛 5-[3-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊酸甲酯 5-[3-(4，4-二甲基-5-氧代-6-苯基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊酸苯酯 4-{3-[1-(2-苄氧基羰基-2-甲基-丙基)-乙烯氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-戊-4-烯酸苄酯
2-甲基-5-[3-(4-甲基-4-磺基-戊氧基)-丙氧基]-戊烷-2-磺酸 磷酸单-{1，1-二甲基-4-[3-(4-甲基-4-膦酰氧基-戊氧基)-丙氧基]-丁基}酯 5-(5-{3-[3，3-二甲基-5-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-5-基)-戊氧基]-丙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 5-(5-{3-[3，3-二甲基-5-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-5-基)-戊氧基]-丙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮
5-{3-[4-N-氰基-氨基甲酰基-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-N-氰基-戊酰胺 氨基磷酸单-[3-(3-{1-[2-(氨基-羟基-磷酰氧基)-2-甲基-丙基]-乙烯氧基}-丙氧基)-1，1-二甲基-丁-3-烯基]酯 {1，1-二甲基-4-[3-(4-甲基-4-膦酸酰氨基-戊氧基)-丙氧基]-丁基}-膦酸酰胺 1-{4-[3-(4-{1H-四唑-1-基}-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丁基}-1H-四唑
5-{4-[3-(4-{1H-四唑-5-基}-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丁基}-1H-四唑 5-{4-[3-(4-{3-甲基-异唑-5-基}-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丁基}-3-甲基-异唑 4-{4-[3-(4-{3-甲基-异唑-4-基}-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丁基}-3-甲基-异唑
3-{4-[3-(4-{5-羟基-4-氧代-吡喃-3-基}-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮 2-{4-[3-(4-{5-羟基-4-氧代-吡喃-2-基}-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮
1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丁基)-咪唑烷-4-氧代-2-硫酮 1-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮 2-{3-[3-(3-{四氢-吡喃-2-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙氧基}-四氢-吡喃 4-{3-[3-(3-{氧杂环丁烷-2-酮-4-基}丙氧基)-丙氧基]-丙基}-氧杂环丁烷-2-酮
3-{3-[3-(3-{氧杂环丁烷-2-酮-3-基}丙氧基)-丙氧基]-丙基}-氧杂环丁烷-2-酮 5-{3-[3-(3-{二氢-呋喃-2-酮-5-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-二氢-呋喃-2-酮 4-{3-[3-(3-{二氢-呋喃-2-酮-4-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-二氢-呋喃-2-酮 3-{3-[3-(3-{二氢-呋喃-2-酮-3-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-二氢-呋喃-2-酮 {2-[3-(3-{3-[4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基]-丙氧基}-丙氧基)-丙基]-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基}-乙酸 6-{3-[3-(3-{二氢-吡喃-2-酮-6-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-二氢-吡喃-2-酮 5-{3-[3-(3-{二氢-吡喃-2-酮-5-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-二氢-吡喃-2-酮 4-{3-[3-(3-{二氢-吡喃-2-酮-4-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-二氢-吡喃-2-酮 3-{3-[3-(3-{二氢-吡喃-2-酮-3-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-二氢-吡喃-2-酮
6-[3-(6-羟基-4，4-二甲基-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-己-1-醇 6-[3-(5-羧基-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-己酸 6-[3-(4，4-二甲基-6-氧代-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-己醛 6-[3-(5-甲氧基羰基-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-己酸甲酯 6-[3-(4，4-二甲基-5-苯氧基羰基-戊氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-己酸环己酯 6-[3-(5-苄氧基羰基-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-己酸苄酯 5-[3-(4，4-二甲基-5-磺基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊烷-1-磺酸 5-[3-(4，4-二甲基-5-磷酸基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊烷-1-膦酸 5-{5-[3-(5-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮-5-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-3-戊基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 5-{5-[3-(5-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮-5-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-3-戊基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮
6-[3-(5-氰基-氨基甲酰基-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-N-氰基-己酰胺 氨基磷酸单-(6-{2-[5-(氨基-羟基-磷酰氧基)-4，4-二甲基-戊氧基]-乙氧基}-2，2-二甲基-己基)酯 {5-[3-(4，4-二甲基-5-膦酸酰氨基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-膦酸酰胺 1-{5-[3-(5-{1H-四唑-1-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-1H-四唑
5-{5-[3-(5-{1H-四唑-5-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-1H-四唑 5-{5-[3-(5-{3-羟基-异唑-5-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-3-羟基-异唑 4-{5-[3-(5-{3-羟基-异唑-4-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-3-羟基-异唑 2-{5-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-吡喃-3-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮 2-{5-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-吡喃-2-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮
3-{5-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-吡喃-3-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮 3-{4-[3-(5-{3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2-，4-二硫酮 3-{4-[3-(5-{3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2-，4-二酮 3-{4-[3-(5-{3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1-乙基-咪唑烷-4-氧代-2-硫酮
3-{4-[3-(5-{3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮 6-[3-(5-羟基-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-2-甲基-己-2-醇 6-[3-(6-羟基-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己-1-醇 6-[3-(5-羧基-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己酸 6-[3-(5，5-二甲基-6-氧代-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己醛 6-[3-(5-甲氧基羰基-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己酸甲酯 6-[3-(5，5-二甲基-6-氧代-7-苯基-庚氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己酸苯酯 6-[3-(5-苄氧基羰基-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己酸苄酯 2-甲基-6-[3-(5-甲基-5-磺基-己氧基)-丙氧基]-己烷-2-磺酸 磷酸单-{1，1-二甲基-5-[3-(5-甲基-5-膦酰氧基-己氧基)-丙氧基]-戊基}酯 5-(5-{3-[4-(4，6-二氧代-六氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-戊基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 5-(5-{3-[4-(4，6-二硫代-六氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-戊基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮 6-[3-(4-N-氰基-氨基甲酰基-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-N-氰基-己酰胺 氨基磷酸单-(5-{3-[5-(氨基-羟基-磷酰氧基)-5-甲基-己氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-戊基)酯 {1，1-二甲基-5-[3-(5-甲基-5-膦酸酰氨基-己氧基)-丙氧基]-戊基}-膦酸酰胺 1-{5-[3-(5-{1H-四唑-1-基}-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-戊基}-1H-四唑
5-{5-[3-(5-{1H-四唑-5-基}-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-戊基}-1H-四唑 5-{5-[3-(5-{3-羟基-异唑-5-基}-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-戊基}-3-羟基-异唑 4-{5-[3-(5-{3-羟基-异唑-4-基}-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-戊基}-3-羟基-异唑
3-{5-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-吡喃-3-基}-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮 2-{5-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-吡喃-2-基}-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮 1-乙基-3-(5-{3-[5-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮
1-乙基-3-(5-{3-[5-(3-乙基-2-，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-(5-{3-[5-(3-乙基-2-硫代-5-氧代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-4-氧代-2-硫酮 1-乙基-3-(5-{3-[5-(3-乙基-5-硫代-2-氧代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮 2-{4-[3-(4-{四氢-吡喃-2-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁氧基}-四氢-吡喃
4-{4-[3-(4-{氧杂环丁烷-2-酮-4-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-氧杂环丁烷-2-酮 3-{4-[3-(4-{氧杂环丁烷-2-酮-3-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-氧杂环丁烷-2-酮 5-{4-[3-(4-{四氢-呋喃-2-酮-5-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-四氢-呋喃-2-酮 4-{4-[3-(4-{四氢-呋喃-2-酮-4-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-四氢-呋喃-2-酮
3-{4-[3-(4-{四氢-呋喃-2-酮-3-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-四氢-呋喃-2-酮 [2-(4-{3-[4-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-丁氧基]-丙氧基}-丁基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基]-乙酸 6-{4-[3-(4-{四氢-吡喃-2-酮-6-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-四氢-吡喃-2-酮 5-{4-[3-(4-{四氢-吡喃-2-酮-5-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-四氢-吡喃-2-酮
4-{4-[3-(4-{四氢-吡喃-2-酮-4-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-四氢-吡喃-2-酮 3-{4-[3-(4-{四氢-吡喃-2-酮-3-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-四氢-吡喃-2-酮 7-[3-(7-羟基-5，5-二甲基-庚氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-庚-1-醇 7-[3-(6-羧基-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-庚酸 7-[3-(5，5-二甲基-6-氧代-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-庚醛 7-[3-(6-甲氧基羰基-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-庚酸甲酯
7-[3-(5，5-二甲基-6-苯氧基羰基-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-庚酸苯酯 7-[3-(6-苄氧基羰基-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-庚酸苄酯 6-[3-(5，5-二甲基-6-磺基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己烷-1-磺酸 磷酸单-{6-[3-(5，5-二甲基-6-膦酰氧基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己基}-酯 5-(6-{3-[6-(4，6-二氧代-六氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-5，5-二甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 5-(5-{3-[4-(4，6-二硫代-六氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-戊基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮 7-[3-(6-N-氰基-氨基甲酰基-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-N-氰基-庚酰胺 氨基磷酸单-{7-[2-(6-{氨基-羟基-磷酰氧基}-5，5-二甲基-己氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-庚基}酯 {6-[3-(5，5-二甲基-6-膦酸酰氨基-己氧基)-丙氧基]-2，2，-二甲基-己基}-膦酸酰胺
1-{6-[3-(6-{1H-四唑-1-基}-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基)-2，2-二甲基-己基)-1H-四唑 5-{6-[3-(6-{1H-四唑-5-基}-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己基}-1H-四唑 5-{6-[3-(6-{3-羟基-异唑-5-基}-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己基}-3-羟基-异唑 4-{6-[3-(6-{3-羟基-异唑-4-基}-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己基}-3-羟基-异唑 2-{6-[3-(6-{5-羟基-4-氧代-吡喃-3-基}-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己基}-5-羟基-吡喃-4-酮 2-{6-[3-(6-{5-羟基-4-氧代-吡喃-2-基}-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己基}-5-羟基-吡喃-4-酮 3-{6-[3-(6-{5-羟基-4-氧代-吡喃-3-基}-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己基}-5-羟基-吡喃-4-酮 1-乙基-3-(6-{3-[6-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-(6-{3-[6-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮
1-乙基-3-(6-{3-[6-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-4-氧代-2-硫酮 1-乙基-3-(6-{3-[6-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮 6-[3-(5-羧基-5-甲基-己氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-己酸 6-[3-(5-羧基-5-甲基-己氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-己-1-醇 6-[3-(6-羟基-5，5-二甲基-己氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-己-1-醇
5-[3-(4-羧基-4-甲基-戊氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-戊酸 5-[3-(4-羧基-4-甲基-戊氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-己-1-醇 5-[3-(5-羟基-4，4-二甲基-戊氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-[2-(5-羟基-4，4-二甲基-戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-丙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-丙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(6-{3-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-丙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-丙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-丙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-丙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-丙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-丙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-丙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-丙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-丙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-丙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-乙烯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-乙烯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-乙烯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-乙烯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-乙烯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-乙烯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-苯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-苯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-苯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-苯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
6-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-丙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-丙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{3-[5-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-丙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-丙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-丙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{3-[5-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-丙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-丙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇
6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-丙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{3-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-丙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-丙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-丙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{3-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-丙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-乙烯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-乙烯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-乙烯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-乙烯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-乙烯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-乙烯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-乙烯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-乙烯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-乙烯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-乙烯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-乙烯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-乙烯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-苯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-苯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-苯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-苯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-苯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-苯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-乙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-乙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-乙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-乙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-乙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-乙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-乙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇 6-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-乙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-乙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸 5-[6-(4-羧基-3，3-二甲基-丁基)-4H-吡喃-2-基]-3，3-二甲基-戊酸
4-[6-(4-羟基-3，3-二甲基-丁基)-4H-吡喃-2-基]-2，2-二甲基-丁-1-醇 3-{3-[3-(2-羧基-3，3-二甲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸 1-{3-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-2-甲基-丙-2-醇本发明优选化合物的一些实例见下表2。
表2本发明优选化合物
5.1定义与缩写apo(a)载脂蛋白(a)apo A-I载脂蛋白A-Iapo B载脂蛋白Bapo E载脂蛋白E
FH家族性高胆固醇血症FCH家族性混合型高脂血症GDM妊娠糖尿病HDL高密度脂蛋白IDL中密度脂蛋白IDDM胰岛素依赖型糖尿病LDH乳酸脱氢酶LDL低密度脂蛋白Lp(a)脂蛋白(a)MODY青春晚期糖尿病NIDDM非胰岛素依赖型糖尿病PPAR过氧化物酶体增殖物活化受体RXR类视黄醇X受体VLDL极低密度脂蛋白本发明化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此存在立体异构体，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。根据本发明，本文图示的化学结构，因此本发明化合物包括本发明化合物的消旋形式以及所有对映异构体和立体异构体，也就是既包括纯立体异构体形式(例如纯几何异构体、纯对映异构体或纯非对映异构体)也包括对映异构体混合物和立体异构体混合物。
当一个特定手性中心的本发明化合物约90％ee(对映体过量)或更高、优选等于或大于95％ee时，认为该手性中心的化合物为旋光对映体或纯对映异构体形式(即基本上为R-形式或S-形式)。当一个特定手性中心的本发明化合物的对映体过量大于约80％ee、优选大于约时认为所述化合物为对映异构体富集形式。本文使用的消旋混合物是指对于分子中所有的手性中心，约50％为一种对映异构体，约50％为相应的对映异构体。因此，本发明包括式I、Ia-Id、II、IIa、III和IV的化合物的所有纯对映异构体、对映异构体富集以及消旋混合物。
对映异构体混合物和立体异构体混合物可以通过众所周知的方法拆分为它们的对映异构体或立体异构体组分，例如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、化合物结晶为手性盐复合物或在手性溶剂中结晶化合物。对映异构体和立体异构体也可以按照众所周知的不对称合成方法用立体映异构体纯中间体或对映异构体纯中间体、试剂以及催化剂获得。
当给予患者时，例如作为兽医用途或改良家畜时给予动物或者作为临床用途给予人类时，本发明化合物以独立形式或药用组合物中的独立形式给药。本文使用的“独立”是指本发明化合物与(a)天然来源(例如植物或细胞、优选细菌培养物)或者(b)合成的有机化学反应混合物的其它成分分离。优选通过常规技术纯化本发明化合物。本文使用的“纯化”是指当分离时，分离物包含至少95％、优选至少98％(重量)的一种本发明醚化合物。
术语“治疗有效量”是指引起兽医、医生或其他临床医师治疗的哺乳动物的生物学或医学反应的本发明化合物剂量。
术语“预防有效”是指防止或抑制具有兽医、医生或其他临床医师试图防止、抑制或减轻的医学症状的哺乳动物的痛苦或减轻其痛苦的本发明化合物剂量。
本文使用的短语“药学上可接受的盐”包括但不限于本发明化合物可能存在的酸盐或碱盐。性质为碱性的化合物能够与不同的无机酸和有机酸生成许多不同的盐。可以制备所述碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为生成无毒性酸加成盐(即包含药学上可接受的阴离子的盐)的酸，所述盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖二酸盐(glucaronate)、糖质酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。包含氨基的本发明化合物也可以与不同氨基酸以及上述酸生成药学上可接受盐。性质为酸性的本发明化合物能够与不同药学上可接受的阳离子生成碱盐。所述盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐以及铁盐。
本文使用的术语“溶剂化物”是指进一步包含通过非共价的分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂的本发明化合物或其盐。优选挥发性、无毒性和/或痕量给予人可接受的溶剂。
术语“水合物”是指进一步包含通过非共价的分子间力结合的化学计量或非化学计量量的水的本发明化合物或其盐。
本文使用的术语“包合物”是指本发明化合物或其盐的包含捕获有客体分子(例如溶剂或水)的空间(例如管道)的晶格形式。
“改变脂质代谢”是指脂质代谢的至少一方面有可观测(可测量)的变化，包括但不限于血液脂质总含量、血液HDL胆固醇、血液LDL胆固醇、血液VLDL胆固醇、血液甘油三酸酯、血液Lp(a)、血液apoA-I、血液apo E以及血液非酯化脂肪酸。
“改变葡萄糖代谢”是指葡萄糖代谢的至少一方面有可观测(可测量)的变化，包括但不限于血液葡萄糖总含量、血液胰岛素、血液胰岛素对血液葡萄糖比例、胰岛素灵敏度以及耗氧量。
本文使用的术语“烷基”是指饱和、单价直链或支链烃链。烷基实例包括但不限于(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基以及更长的烷基，例如庚基和辛基。烷基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。
“链烯基”是指链上具有一个或多个双键的单价直链或支链烃链。链烯基的双键可以未轭合或轭合另一个不饱和基团。合适的链烯基包括但不限于(C2-C6)链烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。链烯基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。
“链炔基”是指链上具有一个或多个三键的单价直链或支链烃链。链炔基的三键可以未轭合或轭合另一个不饱和基团。合适的链炔基包括但不限于(C2-C6)链炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基以及4-丁基-2-己炔基。链炔基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。
“芳基”是指包括碳原子和氢原子的单环或多环芳族基团。合适的芳基实例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基(anthacenyl)、芴基、茚基、甘菊环基和萘基以及苯并稠合碳环部分，例如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。芳基优选环中包括6个碳原子的单环，在本文称为“(C6)芳基”。
“杂芳基”是指包括碳原子、氢原子以及一个或多个、优选1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的单环或多环芳族环。杂芳基的示例性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-三唑基和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、硫代苯基、异唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、异唑基和唑基。杂芳基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。杂芳基优选环中包括2-5个碳原子和1-3个杂原子的单环，在本文称为“(C2-5)杂芳基”。
“环烷基”是指包括碳、氢原子没有碳-碳多键的饱和单环或多环。环烷基的实例包括但不限于(C3-C7)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及饱和环萜烯或饱和二环萜烯。环烷基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。环烷基优选单环或双环。
“杂环烷基”是指包括碳、氢原子以及至少一个杂原子、优选1-3个选自氮、氧和硫的杂原子并没有不饱和现象的单环或多环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪子基(piperazino)、(2-或3-)吗啉基、吗啉代、硫代(2-或3-)吗啉基、硫代吗啉代(thiomorpholino)以及吡喃基。杂环烷基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。杂环烷基优选环中包含3-6个碳原子和1-3个杂原子的单环或双环、更优选单环，本文称为(C1-C6)杂环烷基。
本文使用的“杂环基团”或“杂环”是指杂环烷基或杂芳基。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基为以上定义。烷氧基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。烷氧基的烷基链优选1-6个碳原子长，本文称为“(C1-C6)烷氧基”。
术语“芳氧基”是指-O-芳基，其中芳基为以上定义。芳氧基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。芳氧基的芳基环优选环中包含6个碳原子的单环，本文称为“(C6)芳氧基”。
术语“苄基”是指-CH2-苯基。
术语“苯基”是指-C6H5。苯基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。
术语“亚苯基”是指-C6H5-二价基团。亚苯基可以未被取代或被一个或两个合适取代基取代。
“烃基”基团是指选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基和(C2-C8)链炔基并任选被一个或两个合适取代基取代的单价基团。烃基基团的烃链优选1-6个碳原子长，本文称为“(C1-C6)烃基”。
“羰基”是指式-C(O)-的二价基团。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)-烷氧基的单价基团。烷氧基羰基的烃链优选1-8个碳原子长，本文称为“低级烷氧基羰基”。
“氨基甲酰基”是指基团-C(O)N(R’)2，其中R’选自氢、烷基和芳基。
本文使用的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。“卤代”和“Hal”的相应含义包括氟代、氯代、溴代和碘代。
本文使用的“合适的取代基”是指不会使本发明化合物或用于制备它们的中间体的合成功能或药学功能失效的基团。合适的取代基的实例包括但不限于(C1-C8)烷基；(C1-C8)链烯基；(C1-C8)链炔基；芳基；(C2-C5)杂芳基；(C1-C6)杂环烷基；(C3-C7)环烷基；O-(C1-C8)烷基；O-(C1-C8)链烯基；O-(C1-C8)链炔基；O-芳基；CN；OH；氧代；卤代；C(O)OH；CO卤代；O(CO)卤代；CF3；N3；NO2；NH2；NH((C1-C8)烷基)；N((C1-C8)烷基)2；NH(芳基)；N(芳基)2；(CO)NH2；(CO)NH((C1-C8)烷基)；(CO)N((C1-C8)烷基)2；(CO)NH(芳基)；(CO)N(芳基)2；O(CO)NH2；NHOH；NOH((C1-C8)烷基)；NOH(芳基)；O(CO)NH((C1-C8)烷基)；O(CO)N((C1-C8)烷基)2；O(CO)NH(芳基)；O(CO)N(芳基)2；CHO；CO((C1-C8)烷基)；CO(芳基)；C(O)O((C1-C8)烷基)；C(O)O(芳基)；O(CO)((C1-C8)烷基)；O(CO)(芳基)；O(CO)O((C1-C8)烷基)；O(CO)O(芳基)；S-(C1-C8)烷基；S-(C1-C8)链烯基；S-(C1-C8)链炔基；以及S-芳基。本领域熟练技术人员很容易选择基于本发明化合物的稳定性和药理活性及合成活性的适当取代基。
5.2.合成本发明化合物可以用标准合成方法获得。部分合适的方法由流程1-9图解说明。用于制备本发明化合物和其中间体的初始原料由市售获得或可以用已知的合成方法和试剂由市售原料制备。
流程1合成式X化合物
流程2合成式XVIIIa化合物，它对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)(CH2)n-Y 流程3合成式XVIIIb化合物，它对应于W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为内酯基团
流程4合成式XXVIII化合物
流程5合成式XVIIIc化合物，它对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-(CH2)cC(R5)(R6)-Y
流程6合成式XVIIId化合物，它对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)(CH2)c-V，其中V为内酯基团 流程7合成式I化合物 流程1图解说明单保护的式X二醇的合成，其中n为整数0-4，R1和R2定义同上。流程1首先概述单保护的二醇X的合成，其中n为0，其中酯VII依次先与((R1)p-M)有机金属试剂再与((R2)p-M)有机金属试剂反应分别获得酮VIII和醇IX。M为金属基团，p为金属的化合价(例如Li的化合价为1，Zn的化合价为2)。合适的金属包括但不限于Zn、Na、Li和-Mg-Hal，其中Hal为选自碘、溴或氯的卤素。M优选-Mg-Hal，在这种情况下有机金属试剂(R1)p-Mg-Hal和(R2)p-Mg-Hal在本领域称为Grignard试剂。酯VII可由市售获得(例如AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或可以用众所周知的合成方法制备，例如通过酯化适当的5-卤代戊酸(市售获得，例如AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)。(R1)p-M和(R2)p-M都可以由市售获得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或可以用众所周知的方法制备(参见例如Kharasch等，Grignard Reactions OfNon-Metallic Substances；Prentice-Hall，Englewood Cliffs，NJ，pp.138-528(1954)和Hartley；Patai，The Chemistry of the Metal-CarbonBond，Vol.4，WileyNew York，pp.159-306和pp.162-175(1989)，两篇引文都通过引用结合到本文)。酯VII首先与((R1)p-M)有机金属试剂然后与((R2)p-M)有机金属试剂的反应可以按一般方法进行(参见March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，andStructure，第4版，1992，pp.920-929和Eicher，Patai，The Chemistryof the Carbonyl Group，第1部分，pp.621-693；WileyNew York，(1966)，通过引用结合到本文)。例如可以使用Comins等(1981，Tetrahedron Lett.221085，通过引用结合到本文)介绍的方法。作为一个实例，所述反应按以下进行在惰性气氛(例如氮)下，将(R1)p-M的有机溶液(约0.5～约1当量)加入到搅拌下包含酯VII的冷(约0℃～约-80℃)溶液中获得包括酮VIII的反应混合物。(R1)p-M的加入速率优选使反应温度保持在最初反应混合物温度的约1-2℃范围内。可以用适当的分析方法监测反应进程，例如薄层色谱法或高效液相色谱法。然后，将(R2)p-M的有机溶液(约0.5～约1当量)用加(R1)p-M的相同方式加入到包含酮VIII的反应混合物中。在获得醇IX的反应基本完成后，可以将反应混合物猝灭，接着分离产物。获取醇IX的合适溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、烃溶剂(例如戊烷、己烷和庚烷)以及它们的混合物。有机溶剂优选乙醚或四氢呋喃。接着，用众所周知的Williamson醚合成法将醇IX转化为单保护的二醇X，其中n为0。该反应涉及使醇IX与-O-PG反应，其中-PG为羟基保护基团。Williamson醚合成法的一般阐述参见March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，andStructure，第4版，1992，pp.386-387，Williamson醚合成法的步骤明细和使用的试剂参见Larock，Comprehensive OrganicTransformations；VCHNew York，1989，pp.446-448，以上两个参考文献通过引用结合到本文。本文使用的“羟基保护基团”是指可逆连接到羟基的基团，它使羟基部分在接下来的反应中不起反应，并且一旦其保护目的完成可以选择性断裂使羟基再生。羟基保护基团实例参见Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & sons，Inc.，pp.17-237(1999)，通过引用结合到本文。羟基保护基团优选在碱性反应介质中稳定，但是可以用酸断裂。适用于本发明的合适的碱稳定、酸不稳定羟基保护基团实例包括但不限于醚类，例如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯代乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、邻硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基(anthranyl)、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基；以及酯类，例如新戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。醚类优选特别是直链醚例如甲醚、甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、甲氧基乙氧基甲醚、双(2-氯代乙氧基)甲醚。-PG优选甲氧基甲基(CH3OCH2-)。在Williamson醚合成条件下，醇IX与-O-PG的反应需要保护羟基。醇IX用碱不稳定、但是在下一步使用的NaH、Na或其它金属的亲核试剂存在时稳定的保护基团保护。本步骤推荐使用的保护基团为新戊酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、烷基甲基碳酸酯或其它类似试剂(参见Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley & Sons，Inc.，pp.170-187(1999)。在通常的实验中，醇IX用羟基保护基团GG保护在-20℃～100℃(优选在0℃)，在合适的碱(优选吡啶或二甲基氨基吡啶)存在下用酰基氯或酸酐处理IX，处理时间不同，从几小时到几天。该反应可以使用或不使用溶剂，使用碱催化剂作为溶剂进行，或者如果需要溶剂，优选二氯乙烷、四氯乙烯和甲苯。然后将保护的醇IXA进行Williamson醚合成，该合成包括将碱加入搅拌下的包含HO-PG(例如甲氧基甲醇)的有机溶液，保持在约0℃～约80℃范围内的一个恒定温度，优选在约室温。碱加入速率优选使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度的约1-2℃范围内。所述碱可以以有机溶液或未稀释形式加入。优选碱的强度足以去除质子的质子化，其中所述质子pKa大于约15、优选大于约20。本领域众所周知，pKa是酸H-A的酸性量度，根据公式pKa＝-log Ka，其中Ka为质子传递的平衡常数。酸H-A的酸性与其共轭碱-A的稳定性成比例。不同有机酸的pKa值列表和测量pKa的论述参见March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.248-272，通过引用结合到本文。合适的碱包括但不限于烷基金属碱，例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化(disilazide)钠和六甲基二硅叠氮化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。优选的碱为氢化钠。适合用于醇IXA和-OPG反应的溶剂包括但不限于二甲基亚砜、二氯甲烷、醚类以及它们的混合物，优选四氢呋喃。加入碱后，反应混合物可以调整至约0℃～约室温的温度范围内，可以加入醇IXA，优选以使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度约1-2℃范围内的速率加入。醇IXA可以用有机溶剂稀释或以其未稀释形式加入。搅拌所得反应混合物直到检测出反应基本完成为止，所述检测用适当的分析方法，优选用气相色谱法，然后可以将双保护的二醇IXB逐步分离并纯化。双保护的二醇IXB进一步用合适的碱或亲核试剂处理除去GG保护。用于此目的的优选试剂为氢化铝锂，溶剂使用THF、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚或溶剂混合物，温度范围从-20℃至50℃，反应时间从1小时至24小时。这些步骤的详述参见Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley & Sons，Inc.，pp.170-187(1999)。当去保护完成后检测所得反应混合物，反应的完成用合适的分析方法例如薄层色谱法或HPLC判定。用本领域众所周知的方法将醇IX从反应混合物分离。
其次，流程1概述了用于合成单保护的二醇X的方法，其中n为1。首先，E为合适离去基团的化合物XI与化合物XII反应获得化合物XIII，其中R1和R2定义同上，R8为H、(C1-C6)烷基或(C6)芳基。合适的离去基团在本领域众所周知，例如但不限于卤化物，例如氯化物、溴化物和碘化物；芳基-或烷基磺酰氧基，取代的芳基磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)；取代的烷基磺酰氧基(例如卤代烷基磺酰氧基)；苯氧基或取代的苯氧基；以及酰氧基。化合物XI由市售获得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或可以用众所周知的方法制备，例如卤化或磺化丁二醇。化合物XII也由市售获得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或可以由众所周知的方法获得，例如列于以下文献的方法Larock，Comprehensive Organic Transformations；Wiley-VCHNew York，1999，pp.1754-1755和1765。J.Mulzer(Comprehensive OrganicFunctional Transformations，Pergamon，Oxford 1995，pp.148-151)对XII类型的酯的烷基化作了综述，在美国专利第5,648,387号，第6栏以及Ackerly等，J.Med.Chem.1995，1608中介绍了使化合物XI与化合物XII反应的示范性合成步骤，所有引文通过引用结合到本文。所述反应要求存在合适的碱。合适的碱优选pKa大于约25，更优选大于约30。合适的碱包括但不限于烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。优选氨基化金属碱例如二异丙基氨基化锂。对于化合物XI与化合物XII的反应优选在惰性气氛下，将约1～约1.2当量合适的碱溶液加入到搅拌下的包含酯XII以及合适有机溶剂的溶液中，溶液保持在约-95℃～约室温、优选-78℃～约-20℃范围内的某一恒定温度。优选碱在加入前用合适的有机溶剂稀释。优选碱的加入速率约为1.5mol/h。适合化合物XI与化合物XII反应的有机溶剂包括但不限于乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、烃溶剂(例如戊烷、己烷和庚烷)以及它们的混合物。加入碱后，将反应混合物搅拌约1-4小时，加入化合物XI，优选加入前溶于合适的有机溶剂，优选以使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度约1至约2℃范围内的速率加入。加入化合物XI后，反应混合物温度可以调节至约-20℃～约室温范围，优选调节至约室温，将反应混合物搅拌直到检测出反应基本完成，所述检测用适当的分析方法，优选薄层色谱法或高效液相色谱法。然后将反应混合物猝灭，可以逐步分离出n为1的化合物XIII。然后根据上述醇IX与-O-PG的反应方案使化合物XIII与-O-PG反应合成化合物XIV。然后，化合物XIV可以转化为单保护的二醇X，其中n为1，所述转化通过用合适的还原试剂将化合物XIV的酯基团还原为醇基团。可以使用许多不同试剂还原这样的酯为醇，例如参见M.Hudlicky，Reductions in Organic Chemistry，第二版，1996 pp.212-217，通过引用结合到本文。还原作用优选用氢化物类型还原剂完成，例如氢化铝锂、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、三甲氧基氢化铝锂或双(2-甲氧基)氢化铝钠。还原酯为醇的示范性步骤参见Nystrom等，1947，J.Am.Chem.Soc.691197；和Moffet等，1963，Org.Synth.，Collect.834(4)，氢化铝锂；Brown等，1965，J.Am.Chem.Soc.875614，三甲氧基氢化铝锂；Cerny等，1969，Collect.Czech.Chem.Commun.341025，双(2-甲氧基)氢化铝钠；Nystrom等，1949，J.Am.Chem.71245，硼氢化锂；和Brown等，1980，J.Org.Chem.451，三乙基硼氢化锂，所有引文通过引用结合到本文。还原作用优选如入以下进行将化合物XIV的有机溶液加入到搅拌下的包含还原剂(优选氢化铝锂)和有机溶剂的混合物中。加入过程中，反应混合物保持在约-20℃～约80℃范围内、优选在约室温的某一恒定温度。适合XIII与-OPG反应的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或它们的混合物，优选四氢呋喃。加入后，将反应混合物在约室温至约60℃范围内的某一恒定温度搅拌直到检测出反应基本完成，所述检测用适当的分析方法，优选薄层色谱法或高效液相色谱法。然后可以将反应混合物猝灭，可以逐步分离出n为1的单保护二醇X并纯化。
流程1接着图解说明单保护的二醇X的三步合成顺序包括(a)卤化(转化-CH2OH为-CH2-Hal)；(b)羰基化(用-CHO替代-Hal)；(c)还原(转化-CHO为-CH2OH)，其中(a)、(b)和(c)的反应顺序增加1个n值。在步骤(a)保护的卤代醇XV，其中Hal为选自氯代、溴代或碘代的卤素，优选碘代，其制备可以用已知众所周知的方法卤化单保护的二醇X(转化醇为卤化物的各种方法的论述参见March，J.AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.431-433，通过引用结合到本文)。例如保护的碘代醇XV的合成可以从单保护的二醇X开始用PH3/I2/咪唑处理(Garegg等，1980，J.C.S Perkin I 2866)；用氯亚磷酸1，2-二亚苯基酯/I2处理(Corey等，1967，J Org.Chem.824160)；或优选用Me3SiCl/NaI处理(Olah等，1979，J.Org Chem.448，1247)，所有引文通过引用结合到本文。步骤(b)；羰基化烷基卤(例如保护的卤代醇XV)的综述见Olah等，1987，Chem.Rev.874，671；March，J.，AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.483-484，将以上两文献通过引用结合到本文)。保护的卤代醇XV可以按照以下文献介绍的方法用Li(BF3·Et2O)/HCONMe2羰基化(Maddaford等，1993，J.Org.Chem.584132；Becker等，1982，J.Org.Chem.3297；.或Myers等，1992，J.Am.Chem.Soc.1149369)或者按照以下文献介绍的方法用有机金属的/N-甲酰基吗啉羰基化(Olah等，1984，J Org.Chem.493856或Vogtle等，1987，J.Org.Chem.525560)，所有引文通过引用结合到本文。优选Olah等(1984，J.Org.Chem.493856)介绍的方法。还原步骤(c)用于由醛XVI合成单保护的二醇X，该合成可以按照将醛还原为相应醇的众所周知的方法完成(详述参见M.Hudlicky，Reductions inOrganic Chemistry，第2版，1996 pp 137-139)，例如通过催化氢化(参见例如Carothers，1949，J.Am.Chem.Soc.461675)或者优选通过使醛XVI与氢化物还原剂反应，例如氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠(参见例如以下文献介绍的方法Chaikin等，1949，J.Am.Chem.Soc.713245；Nystrom等，1947，J.Am.Chem.Soc.691197；Nystrom等，1949，J.Am.Chem.713245，所有文献通过引用结合到本文)。优选用氢化铝锂还原。
流程2概述合成保护的醇XVIIIa的方法，其中Y、R1、R2、Z和m定义同上。保护的醇XVIIIa对应于式W(1)(2)-Zm-OPG化合物，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y。
Y包含-C(O)OH基团的O-保护的醇XVII可如下合成用适合将伯醇氧化为羧酸的试剂氧化单保护二醇X(详述参见M.Hudlicky，Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monograph 186，1990，pp.127-130，通过引用结合到本文)。合适的氧化剂包括但不限于重铬酸吡啶(Corey等，1979，Tetrahedron Lett.399)；二氧化锰(Ahrens等，1967，J.Heterocycl.Chem.4625)；高锰酸钠一水合物(Menger等，1981，Tetrahedron Lett.221655)；高锰酸钾(Sam等，1972，J.Am.Chem.Soc.944024)，所有引文通过引用结合到本文。氧化剂优选重铬酸吡啶。在另一合成步骤中，Y包含-C(O)OH基团的保护的醇XVII可以通过用CO或CO2处理X为碘代的O-保护的卤代醇XV合成(参见Bailey等，1990，J.Org.Chem.555404和Yanagisawa等，1994，J.Am.Chem.Soc.1166130，以上两篇引文通过引用结合到本文)。Y包含-C(O)OR7的保护的醇XVII，其中R7定义同上，可以在R7OH存在下通过氧化单保护的二醇X合成(通常参见March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.1196)。这样的氧化的示范性步骤见文献介绍(Stevens等，1982，Tetrahedron Lett.234647(HOCl)；Sundararaman等，1978，Tetrahedron Lett.1627(O3/KOH)；Wilson等，1982，J.Org.Chem.471360(t-BuOOH/Et3N)；Williams等，1988，Tetrahedron Lett.295087(Br2)，以上四引文通过引用结合到本文)。Y包含-C(O)OR7基团的O-保护的醇XVII优选用R7OH酯化相应的羧酸(即XVII，其中Y包含-C(O)OH)合成(例如参见March，J.，Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.393-394，通过引用结合到本文)。在另一种替代合成方法中，Y包含-C(O)OR7的保护的醇XVII的制备可以用过渡金属络合物羰基化保护的卤代醇XV(参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第四版，1992，p.484-486；Urata等，1991，Tetrahedron Lett.3236，4733)；Ogata等，1969，J.Org.Chem.3985，以上三篇引文通过引用结合到本文)。
Y包含-OC(O)R7的O-保护的醇XVII，其中R7定义同上，其制备可以用羧酸酯等价物例如酰基卤(即R7C(O)-Hal，其中Hal为碘代、溴代或氯代，参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，P.392和Org.Synth.Coll.Vol.III，Wiley，NY，pp.142、144、167和187(1955))或酸酐(即R7C(O)-O-(O)CR7，参见例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.392-393和Org.Synth.Coll.Vol.III，Wiley，NY，pp.11、127、141、169、237、281、428、432、690和833(1955)，通过引用结合到本文)酰化单保护的二醇X。所述反应优选如下进行将碱加入到包含单保护的二醇X、羧酸酯等价物以及有机溶剂的溶液中，溶液优选保持在约0℃至约室温范围内的某一恒定温度。适用于单保护的二醇X与羧酸酯等价物反应的溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲苯以及乙醚，优选二氯甲烷。合适的碱包括但不限于氢氧化物源，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；或胺例如三乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶。可以用适当的分析技术监测反应进程，例如薄层色谱法或高效液相色谱法，当反应基本完成时，可以逐步分离产物，如果需要可以纯化。
保护的醇XVII，其中Y包含以下磷酸酯基团之一 其中R8定义同上，其制备可以根据众所周知方法磷酸化单保护的二醇X(一般综述，参见Corbridge PhosphorusAn Outline of itsChemistry，Biochemistry，and Uses，Studies in Inorganic Chemistry，第三版，pp.357-395(1985)；Ramirez等，1978，Acc.Chem.Res.11239；Kalckare Biological Phosphorylations，Prentice-Hall，NewYork(1969)；J.B.Sweeny in Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，Eds.PergamonOxford，1995，vol 2，pp.104-109，以上四篇引文通过引用结合到本文)。保护的醇XVII，其中Y包含下式一磷酸酯基团 其中R8定义同上，其制备可以在合适的溶剂例如二甲苯或甲苯中，在约100℃至约150℃范围内的某一恒定温度用三氯氧化磷处理单保护的二醇X约2小时至约24小时。在用适当的分析方法判定反应基本完成后，将反应混合物用R8-OH水解。合适的步骤参考Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，Georg Thieme Verlag Stuttgart1964，vol.XII/2，pp.143-210和872-879，通过引用结合到本文。或者，当两个R8都为氢时，其合成可以用甲硅烷基多磷酸酯与单保护的二醇X反应(Okamoto等，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.583393，通过引用结合到本文)或通过氢解其苄酯或苯酯(Chen等，1998，J.Org.Chem.636511，通过引用结合到本文)。在另一替代方法中，当R8为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基时，所述-磷酸酯可如下制备使单保护的二醇X与适当取代的亚磷酰胺反应，接着用间氯代过苯甲酸来氧化中间体(Yu等，1988，Tetrahedron Lett.29979，通过引用结合到本文)或者使单保护的二醇X与二烷基或二芳基取代的氯磷酸酯(phosphorochloridates)反应(Pop等，1997，Org.Prep.andProc.Int.29341，通过引用结合到本文)。亚磷酰胺可由市售获得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或根据文献方法容易制备(参见例如Uhlmann等，1986，Tetrahedron Lett.271023和Tanaka等，1988，Tetrahedron Lett.29199，以上两篇引文通过引用结合到本文)。氯磷酸酯也可由市售获得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或根据根据文献方法制备(例如Gajda等，1995，Synthesis 254099)。在另一种替代合成方法中，保护的醇XVII，其中Y包含一磷酸酯基团，R8为烷基或芳基，其制备可以根据文献介绍方法使IP+(OR8)3与单保护的二醇X反应(Stowell等，1995，Tetrahedron Lett.3611，1825)或者用适当的二烷基或二芳基磷酸酯烷基化保护的卤代醇XV(参见例如Okamoto，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.583393，通过引用结合到本文)。
保护的醇XVII，其中Y包含下式的二磷酸酯基团
其中R8定义同上，它可如下合成使上述的下式一磷酸酯 与下式磷酸酯反应(由市售获得，例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)， 反应在碳化二亚胺例如二环己基碳化二亚胺存在下进行，参见Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，Georg Thieme VerlagStuttgart 1964，vol.XII/2，pp.881-885。按照上述的相同方式，保护的醇XVII，其中Y包含下式的三磷酸酯基团 它可如下合成使上述的下式二磷酸酯保护的醇 与下式磷酸酯反应 或者，当R8为H时，Y包含三磷酸酯基团的保护的醇XVII可如下制备使单保护的二醇X与氯亚磷酸水杨基酯反应，然后与焦磷酸酯反应，接着用碘的吡啶溶液裂解如此获得的加成化合物，参见Ludwig等，1989，J.Org.Chem.54631，通过引用结合到本文。
保护的醇XVII，其中Y为-SO3H或选自以下的杂环基团
它可以从保护的卤代醇XV置换卤素制备。因此，当Y为-SO3H时，保护的醇XVII可以通过使保护的卤代醇XV与亚硫酸钠反应制备，参见Gilbert Sulfonation and Related Reactions；WileyNew York，1965，pp.136-148和pp.161-163；Org.Synth.Coll.Vol.II，Wiley，NY，558，564(1943)；Org.Synth.Coll.Vol.IV，Wiley，NY，529(1963)，所有三篇引文通过引用结合到本文。当Y为上述杂环之一时，保护的醇XVII可以通过使保护的卤代醇XV与相应的杂环在碱存在下反应制备。所述杂环由市售获得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或通过众所周知的合成方法制备(参见Ware，1950，Chem.Rev.46403-470中介绍的步骤，通过引用结合到本文)。所述反应优选如下进行在约室温至约100℃、优选在约50℃至约70℃范围内的某一恒定温度下搅拌包含XV、所述杂环和溶剂的混合物约10至约48小时。合适的碱包括氢氧化物碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。用于生成保护的醇XVII的溶剂优选自二甲基甲酰胺；甲酰胺；二甲基亚砜；醇类，例如甲醇或乙醇；以及它们的混合物。可以用适当的分析技术监测反应进程，例如薄层色谱法或高效液相色谱法，当反应基本完成时，可以逐步分离产物，如果需要可以纯化。
保护的醇XVII，其中Y为选自以下的杂芳基环 它可以如下制备金属化合适的杂芳基环，然后使所得的金属化杂芳基环与保护的卤代醇XV反应(综述参见Katritzky，Handbook ofHeterocyclic Chemistry，Pergamon PressOxford 1985)。所述杂芳基环由市售获得或通过众所周知的合成方法制备(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第三版，1995；De Sarlo等，1971，J.Chem.Soc.(C)86；Oster等，1983，J.Org.Chem.484307；Iwai等，1966，Chem.Pharm.Bull.141277；美国专利第3,152,148号，所有引文通过引用结合到本文)。本文使用的术语“金属化”是指形成碳-金属键，该键可能实际为离子特性。完成金属化可以通过将约2当量有机金属强碱(优选其pKa约25或更高，更优选其pKa大于约35)加入到包含合适有机金属溶剂和所述杂环的混合物。需要两当量碱一当量碱使-OH或-NH去除质子化，另一当量使杂芳基环金属化。或者，杂芳基环的羟基可以用碱性稳定、酸性不稳定保护基团保护，参见Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版17-237(1999)，通过引用结合到本文。当羟基被保护时，只需要一当量碱。合适的碱稳定、酸不稳定的羟基保护基团实例包括但不限于醚类例如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯代乙氧基)甲基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、邻硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基；酯类例如新戊酸酯、金刚烷酸酯和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。优选醚类，特别优选直链醚例如甲醚、甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、甲氧基乙氧基甲醚、双(2-氯代乙氧基)甲醚。所述碱的pKa优选高于所述杂环的将被脱去质子的pKa。各种杂芳基环的pKa列表参见Fraser等，1985，Can.J.Chem.633505，通过引用结合到本文。合适的碱包括但不限于烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。如果需要，有机金属碱可以用络合剂(例如N，N，N’，N’-四甲基亚乙基二胺或六甲基磷酰胺)活化(1970，J.Am.Chem.Soc.924664，通过引用结合到本文)。适合合成Y为杂芳基环的保护的醇XVII的溶剂包括但不限于乙醚；四氢呋喃；烃类，例如戊烷。由于杂原子的诱导效应，通常在杂原子的α位发生金属化，但是，本领域熟练技术人员可以改变修饰条件(例如所述碱和溶剂的特性、试剂加入顺序、试剂加入时间以及反应和加料温度)以获得需要的金属化位置(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第三版，1995，pp.30-42，通过引用结合到本文)。或者，金属化位置可以利用卤化的杂芳基控制，其中卤素位于杂芳基环上需要金属化的位置(参见例如Joule等，HeterocyclicChemistry，第三版，1995，p.33和Saulnier等，1982，J.Org.Chem.47757，以上两篇引文通过引用结合到本文)。卤化的杂芳基由市售获得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者可以通过众所周知的合成方法制备(参见例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第三版，1995，pp.78、85、122、193、234、261、280、308，通过引用结合到本文)。金属化后，将包含金属化杂芳基环的反应混合物的温度调节至约0℃至约室温范围内，加入保护的卤代醇XV(用溶剂稀释或用未稀释形式)，优选以使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度约1至约2℃范围内的速率加入。加入保护的卤代醇XV后，将反应混合物在约室温至约溶剂沸腾温度范围内的某一恒定温度搅拌，反应进程可以用适当的分析技术监测，优选薄层液相色谱法或高效液相色谱法。反应基本完成后，可以逐步分离保护的醇XVII并提纯。应当理解的是本领域熟练技术人员可以改变各种反应条件(例如保护的卤代醇XV的特性、碱、溶剂、加入试剂顺序、时间以及温度)以优化产率和选择性。可以用于所述变化的示范性方法参见Shirley等，1995，J.Org.Chem.20225；Chadwick等，1979，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 2845；Rewcastle，1993，Adv.Het.Chem.56208；Katritzky等，1993，Adv.Het.Chem.56155；Kessar等，1997，Chem.Rev.97721。
当Y为下式时 保护的醇XVII可以用其相应的羧酸衍生物(XVII，其中Y为-CO2H)按照Belletrre等(1988，Synthetic Commun.182063)的介绍制备或者用相应的酰基氯(XVII，其中Y为-CO-卤素)按照Skinner等(1995，J.Am.Chem.Soc.775440)的介绍制备，两篇引文通过引用结合到本文。酰基卤可以用羧酸按照众所周知的方法制备，例如March，J.，AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，pp.437-438中介绍的方法，通过引用结合到本文。当Y为下式时 其中R9定义同上，保护的醇XVII可如下制备首先使保护的卤代醇XV与三烷基亚磷酸酯根据Kosolapoff(1951，Org.React.6273)介绍的步骤反应，然后使衍生的膦酸二酯与氨根据Smith等(1957，J.Org.Chem.22265)介绍的步骤反应，将文献通过引用结合到本文。当Y为下式时 保护的醇XVII可以通过使其磺酸衍生物(即XVII，其中Y为-SO3H)与氨反应制备(参见Sianesi等，1971，Chem.Ber.1041880和Campagna等，1994，Farmaco，Ed.Sci.49653，两篇引文通过引用结合到本文)。
如流程2的进一步图解说明，可以将保护的醇XVII去保护获得醇XVIIIa。去保护方法取决于醇保护基团的特性，参见例如以下文献列出的步骤(Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版17-237(1999)，特别参见第48-49页)，通过引用结合到本文。本领域熟练技术人员能够容易地选择适当的去保护步骤。当醇被保护为醚官能团时(例如甲氧基甲醚)，所述醇优选用酸的水溶液或酸的醇溶液脱去保护。合适的去保护试剂包括但不限于盐酸水溶液、对甲苯磺酸的甲醇溶液、对甲苯磺酸吡啶的乙醇溶液、Amberlyst H-15的甲醇溶液、硼酸的亚乙基-乙二醇-单乙醚溶液、乙酸的水-四氢呋喃混合物，优选盐酸水溶液。所述方法的实例分别参见Bernady等，1979，J.Org.Chem.441438；Miyashita等，1977，J.Org.Chem.423772；Johnston等，1988，Synthesis 393；Bongini等，1979，Synthesis618；Hoyer等，1986，Synthesis 655；Gigg等，1967，J.Chem.Soc.C，431；Corey等，1978，J.Am.Chem.Soc.1001942，所有的上述文献通过引用结合到本文。
流程3描述了保护的内酯醇XXII和内酯醇XVIIIb的合成。化合物XXII和XVIIIb分别对应于式W(1)(2)-Zm-OPG和W(1)(2)-Zm-OH化合物，其中W(1)(2)为选自以下的内酯基团
保护的内酯醇XXII可以用式XIX、XX或XXI的化合物按照众所周知的缩合反应和变通的Michael反应制备。合成内酯的方法在以下文献公开(Multzer，Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，Eds.PergamonOxford，1995，vol 5，pp.161-173，通过引用结合到本文)。单保护的二醇XIX、亲电性保护的醇XX以及醛XXI为容易由市售获得的醚(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)或通过众所周知的合成方法获得。
当W(1)(2)为下式β-内酯基团时 或 3-β-内酯 4-β-内酯保护的内酯醇XXII可以分别用醛XXI和亲电性保护的醇XX根据文献的一次性加料内酯化法(one-pot-addition-lactonization)制备(Masamune等，1976，J.Am.Chem.Soc.987874和Danheiser等，1991，J.Org.Chem.561176)，两篇引文通过引用结合到本文。这种一次性加料内酯化法的综述参见Multzer，Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，Eds.PergamonOxford，1995，vol 5，pp.161，通过引用结合到本文。当W(1)(2)为下式γ-或δ-内酯基团时
或 γ-内酯δ-内酯保护的内酯醇XXII可以用醛XXI根据众所周知的合成方法制备。例如以下文献介绍的方法Masuyama等，2000，J.Org.Chem.65494；Eisch等，1978，J.Organometall.Chem.C8 160；Eaton等，1947，J.Org.Chem.371947；Yunker等，1978，Tetrahedron Lett.4651；Bhanot等，1977，J.Org.Chem.421623；Ehlinger等，1980，J.Am.Chem.Soc.1025004；Raunio等，1957，J.Org.Chem.22570，所有引文通过引用结合到本文。例如按照Masuyama等(2000，J.Org.Chem.65494)的介绍可以将醛XXI在合适的有机溶剂中用约1当量有机金属强碱处理获得反应混合物，有机金属碱优选Pka约大于约25或更高，更优选Pka大于约35。合适的碱包括但不限于烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。合适的溶剂包括但不限于乙醚和四氢呋喃。
将反应混合物温度为调节至约0℃至约100℃、优选约室温至约50℃的范围内，加入下式卤化物 其中z为1或2(用溶剂稀释或用未稀释形式)。将反应混合物搅拌约2小时至约48小时、优选约5至10小时，在此期间反应进程可以用适当分析技术监测，例如薄层色谱法或高效液相色谱。当判定反应基本完成后，可以逐步分离保护的内酯醇XXII，如果需要可以纯化。当W(1)(2)为下式γ-或δ-内酯基团时
或 γ-内酯 δ-内酯保护的内酯醇XXII可以如下合成用强碱去质子化相应的内酯获得内酯烯醇化物，使烯醇化物与亲电性保护的醇XX反应(活性亚甲基化合物例如内酯生成烯醇化物的详细论述参见House ModernSynthetic Reactions；W.A.Benjamin，Inc.Philippines 1972 pp.492-570，内酯烯醇化物与亲电子试剂例如羰基化合物反应的论述参见March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，pp.944-945，以上两文献通过引用结合到本文)。内酯-烯醇化物的生成可以通过将约1当量有机金属强碱(优选Pka约25或更高，更优选Pka大于约35)加入包括合适的有机溶剂和内酯的混合物中完成。合适的碱包括但不限于烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。适合内酯-烯醇化物生成的溶剂包括但不限于乙醚和四氢呋喃。生成烯醇化物后，将反应混合物温度调节至约-78℃至约室温、优选约-50℃至约0℃的范围内，加入亲电性保护的醇XX(用溶剂稀释或用未稀释形式)，优选以使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度约1至约2℃范围内的速率加入。将反应混合物搅拌约15分钟至约5小时，在此期间反应进程可以用适当分析技术监测，例如薄层色谱法或高效液相色谱。当判定反应基本完成后，可以逐步分离保护的内酯醇XXII，如果需要可以纯化。当W(1)(2)为下式内酯基团时
保护的内酯醇XXII可以用醛XXI根据美国专利第4,622,338号介绍的方法制备，通过引用结合到本文。
当W(1)(2)为下式γ-或δ-内酯基团时 或 γ-内酯 δ-内酯保护的内酯醇XXII可以根据三个步骤顺序制备。第一个步骤包括以碱为介质，亲电性保护的醇XX与丁二酸酯(即R9O2CCH2CH2CO2R9，其中R9为烷基)或戊二酸酯(即R9O2CCH2CH2CH2CO2R9，其中R9为烷基)反应获得式XXIV的二酯中间体 其中x为1或2，x取决于需要的是γ内酯还是δ内酯。所述反应通过将约1当量有机金属强碱(优选Pka约25或更高，更优选Pka大于约35)加入包括合适的有机溶剂和丁二酸酯或戊二酸酯的混合物中完成。合适的碱包括但不限于烷基金属碱例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾，优选四甲基胡椒脂锂。合适的溶剂包括但不限于乙醚和四氢呋喃。生成烯醇化物后，将反应混合物温度调节至约-78℃至约室温、优选约-50℃至约0℃的范围内，加入亲电性保护的醇XX(用溶剂稀释或用未稀释形式)，优选以使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度约1至约2℃范围内的速率加入。将反应混合物搅拌约15分钟至约5小时，在此期间反应进程可以用适当分析技术监测，例如薄层色谱法或高效液相色谱。当判定反应基本完成后，可以逐步分离二酯中间体，如果需要可以纯化。第二步，可以用氢化物还原剂还原中间体二酯获得式XXV的二醇 还原作用可以根据以下参考文献的步骤进行(March，J.AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.1214，通过引用结合到本文)。合适的还原剂包括但不限于氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠和硼氢化锂)。第三步，二醇可以用RuH2(PPh3)4根据以下文献步骤氧化环化而获得产物保护的内酯醇XXII(Yoshikawa等，1986，J.Org.Chem.512034和Yoshikawa等，1983，Tetrahedron Lett.262677，以上两引文通过引用结合到本文)。当W(1)(2)为下式内酯基团时 保护的内酯醇XXII可以如下合成在催化量1-二甲基氨基乙酰基)吡咯烷(pyrolidine)-2基)甲基-二芳基膦-碘化亚铜(I)络合物存在下，使E为卤化物的亲电性保护的醇XX的Grignard盐与5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮(市售获得，例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)反应，参见Tomioka等，1995，Tetrahedron Lett.364275，通过引用结合到本文。
流程4概述合成保护的醇XXVIII的方法。n为整数1-4的化合物XXVIII可以用图示的一般合成方案或者可以改用流程1中说明的方案。
其次，流程4图示说明n为0的化合物XXVIII的一般合成方案。首先，在R8OH存在下，氧化单保护的二醇X合成酯XXXI，其中R8定义同上(通常参见March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第四版，1992，p.1196)。所述氧化的示范性方法参见Stevens等，1982，Tetrahedron Lett.234647(HOCl)；Sundararaman等，1978，Tetrahedron Lett.1627(O3/KOH)；Wilson等，1982，J.Org.Chem.471360(t-BuOOH/Et3N)；Williams等，1988，Tetrahedron Lett.295087(Br2)，以上四引文通过引用结合到本文。改用流程1图示说明的合成方法将化合物XXXI转化为化合物XXVIII，其中n为0。
流程5概述合成保护的醇XXXII和醇XVIIIc的方法，它们分别对应于W(1)(2)-Zm-OPG和W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)-(CH2)cC(R5)(R6)-Y。初始原料XXVIII、XXX和XXXI的合成在流程4中描述，合成方法和步骤可以改用流程2介绍的方法和步骤。
流程6描述了保护的内酯醇XXXIV和内酯醇XVIIId的合成。化合物XXXIV和XVIIId对应于式化合物，它对应于化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)为C(R1)(R2)(CH2)c-V，V为选自以下基团 如流程6所示，保护的内酯醇XXXIV和内酯醇XVIIId可以用式X、XV或XVI的化合物改用上述流程3的方法和步骤合成。
流程7概述化合物I的合成方法。第一步，合成化合物XXXVI在Williamson醚合成法的条件下，使化合物XVIII(XVIII包括化合物XVIIIa、XVIIIb、XVIIIc和XVIIId)与化合物XXXV反应。上述流程1中用醇IX合成单保护的二醇X的条件和方法可适用于合成化合物XXXVI。化合物XXXV，其中E为同上定义的适当离去基团、优选氯化物或溴化物，它容易由市售获得(例如Aldrich Chemical Co.Milwaukee WI)或用众所周知的合成方法获得。在Williamson醚合成法的条件下，使化合物XXXVI与化合物XVII反应获得化合物I。在优选的Williamson步骤中，首先将碱加入搅拌下的包含醇XVIII的有机溶液中，溶液保持在约0℃至约80℃、优选在约室温的某一恒定温度。碱的加入速率优选使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度约1-2℃范围内的速率。碱可以以有机溶液或未稀释的形式加入。优选Pka为约15或更大的碱。合适的碱包括但不限于烷基金属碱，例如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠和苯基钾；氨基化金属碱例如氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、四甲基胡椒脂锂、二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、六甲基二硅叠氮化(disilazide)钠和六甲基二硅叠氮化锂；以及氢化物碱例如氢化钠和氢化钾。优选的碱为氢化钠。合适的溶剂包括但不限于二甲基亚砜、二氯甲烷、醚类以及它们的混合物，优选四氢呋喃。加入碱后，将反应混合物温度调整至约0℃～约室温，加入化合物XXXV，优选使反应混合物温度保持在初始反应混合物温度约1-2℃范围内的加入速率。化合物XXXV可以用有机溶剂稀释或以其未稀释形式加入。将所得反应混合物在约室温至约溶剂沸腾温度范围内的某一恒定温度加热直到检测出反应基本完成，所述检测使用合适的分析方法、优选用气相色谱法。可以逐步分离产物I并提纯。
流程8合成化合物IIa
流程9a合成化合物IIb五元环 流程9b合成化合物IIb六元环
流程8说明合成化合物IIa，也就是环中不存在双键的式II化合物。第一步，按照将伯醇变为醛基团的标准氧化方法可以将化合物XVIII(按照上述流程1-6制备)转化为化合物XL。这样的氧化参见M.Hudlicky，Oxidations In Organic Chemistry，ACS Monograph 186，1990，pp.114-127，通过引用结合到本文。在下一步骤中，XL与XLI进行Grignard反应，然后进行标准的脱去OH保护反应获得XLIII。化合物XLI由市售获得(例如Aldrich Chemical Co.Milwakee，WI)或容易用标准合成方法制备。Grignard反应的示范性步骤参见March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.920-929，通过引用结合到本文。类似地，在下一步骤中，XLIII的Grignard盐与XLIV缩合获得XLV。接着将XLV环化为XLVI。当p为1时，示范性的环化步骤参见Friedrichsen，W.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.；Scriven，E.F.V.Eds.；Pergamon PressOxford，1996；Vol.2，p 351，Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.Eds.；Pergamon PressOxford，1986；Vol.3。当p为0时，环化步骤参见Hepworth，J.D.，Comprehehsive Heterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.；Scriven，E.F.V.Eds.；Pergamon PressOxford，1996；Vol.5，p 351和Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.Eds.；Pergamon PressOxford，1986；Vol.3，所有引文通过引用结合到本文。
中间体XLV和L可以以二醇环化或者将最新引进的醇部分首先氧化为酮，然后将羟基保护的酮环化，参见上述的Hepworth，J.D.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.；Scriven，E.F.V.Eds.；Pergamon PressOxford，1996；Vol.5，p 386。对于W(1)(2)为HO(CH2)n-R1R2的化合物II，首先保护其羟基基团，参见Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)。对于其它结构，当Y为例如酸、醛等基团时，需要保护(酸保护为酯，优选保护为新戊酰，醛保护为甲硅烷基衍生物例如TIPS，在碱性和酸性环境都稳定)。当W(1)(2)为内酯时，可以采用上述流程3。
流程9a说明化合物合成IIb，也就是在五元环中存在一个双键的化合物II。第一步，合适的杂环用烷基锂碱(烷基-Li，例如丁基锂或烷基锂和叔丁氧基钾的混合物，Wakefield，B.J.，OrganolithiumMethods，Academic PressLondon，1998)按照众所周知的合成方法(综述参见Katritzky，Handbook of Heterocyclic Chemistry，PergamonPressOxford 1985)锂化。呋喃型杂环仅在2位锂化获得化合物LI，然后依次将其与亲电子试剂LII反应获得衍生物LIII(Benkeser，R.A.等，J.Amer.Chem.Soc.1948，70，1780；Ramanathan，V.等，J.Amer.Chem.Soc.1962，27，1216；Chadwick，D.J.等，J.Chem.Soc.Perkin 11977，887；Feringa，B.L.等，Synthesis 1988，316，所有引文通过引用结合到本文)。根据文献方法进行锂化作用使杂环与烷基锂衍生物(例如甲基锂、正-、仲或叔丁基锂)在溶剂(例如乙醚、甘醇二甲醚或四氢呋喃、优选乙醚)中反应。优选反应介质中包括配体，例如TMEDA、DMPU或HMPA或另一种强碱，例如叔丁醇钾。反应温度优选在-40℃～60℃，反应时间优选约1～5小时。所述杂环可由市售获得或用众所周知的方法制备。然后，用类似的方式使LV与LIV缩合获得每个环中有两个双键的IIb。该反应在用于取代杂环的类似条件下进行(锂化2-取代的呋喃和噻吩的综述参见ComprehensiveHeterocyclic Chemistry；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.Eds.；PergamonPressOxford，1986；Vol.3，p 771)。在形成金属化的杂环后，它们在-40℃～60℃之间在原位与亲电子试剂(例如LV)反应1小时至5天。环上的双键可以通过众所周知的合成方法选择性还原或者用其它操作获得只有一个选定位置的双键(即该双键可以定位于环上所需要的位置)的化合物IIb，例如所述方法参见March，J.Advanced OrganicChemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.771-780，通过引用结合到本文。
流程9b说明合成化合物IIb，也就是双键位于六元环上的化合物II。第一步，根据流程1所述的卤化步骤将化合物XVIII转化为化合物c。化合物e(容易通过改用流程1中的合成方法获得)与Grignard盐d反应获得f。例如Grignard反应的示范性步骤参见March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.920-929。按照类似的方式，f和e的Grignard反应获得化合物g。g中环上的双键可以通过众所周知的合成方法选择性还原或者用其它操作获得六元环上只有一个选定位置的双键(即该双键可以定位于环上所需要的位置)的化合物IIb，例如所述方法参见March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，andStructure，第4版，1992，pp.771-780，通过引用结合到本文。
流程10合成化合物III
流程11合成化合物IV 流程10说明化合物III的一般合成方法。p为1或2的化合物LVI容易由市售获得(例如Aldrich Chemical Co.Milwaukee，WI)或用容易获得的初始原料按照众所周知的合成方法制备。将化合物LVI按照众所周知的环化方法环化得到化合物LVII。例如Hamonet，1918，Ann.Chim.(Paris)1019，通过引用结合到本文。这种环化还可在上述流程7中的Williamson醚合成法的条件下进行并且依赖于封闭5元或6元环的动力学驱动力。一旦获得一般的合成子LVII，通过改用流程1和流程2所讨论的化学过程将其转化为化合物III就是常规过程。
流程11说明化合物IV的一般合成方法。当化合物IV中p为1时，第一步涉及3-甲基-苯酚和1-溴代-3-甲基-苯的Ullmann型偶合反应以获得LVIII。Ullmann反应为众所周知的，例如参见文献中步骤March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.665，通过引用结合到本文。然后，将LVIII用众所周知的方法氧化溴化苄基位置，例如用N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰。然后通过改用流程1所述方法将化合物LIX转化为LX。如果需要，可以根据众所周知的方法将化合物LX选择性还原或部分还原获得含单烯环或二烯环的化合物LXI，参见例如M.Hudlicky，Reductions in Organic Chemistry，ACS Monograph 188，第2版，1996，pp.61-68和308-309，通过引用结合到本文。根据流程1和2讨论的方法，化合物LX和LXI可以转化为化合物IV。按照类似的方式，化合物LXII(由众所周知的合成方法获得)可以转化为p为0的化合物IV。
5.3.治疗应用按照本发明，本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的本发明组合物给予患者、优选人类患者，所述患者患有以下疾病或者为以下疾病风险患者心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢性疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症或阳萎。在一个实施方案中，“治疗”是指缓解疾病或缓解其至少一个可识别症状。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善至少一种可测量机体指标，而患者未必能够察觉。在又一实施方案中，“治疗”是指身体或生理性抑制疾病发展，在身体上例如使一种可识别症状稳定，在生理上例如使一个机体指标稳定，或者以上两个方面的作用兼而有之。
在某些实施方案中，本发明化合物或本发明组合物作为预防所述疾病的措施给予患者、优选人类患者。本文使用的“预防”是指降低罹患某种疾病的风险。在优选方式的所述实施方案中，本发明化合物和组合物作为预防措施给予对以下疾病具有遗传易感性的患者、优选人类患者心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢性疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症或阳萎。所述遗传易感性的实例包括但不限于载脂蛋白E的ε4等位基因，该等位基因增加患阿耳茨海默氏病的可能性；脂蛋白脂肪酶基因编码区或增强子功能丧失或无效突变(例如编码区突变导致取代D9N和N291S；关于增加患心血管疾病、异常脂血症和异常脂蛋白血症风险的脂蛋白脂肪酶基因遗传突变的综述参见Hayden和Ma，1992，Mol.Cell Biochem.113171-176)；家族性混合型高脂血症和家族性高胆固醇血症。
在另一个优选方式的所述实施方案中，本发明化合物或本发明组合物作为预防措施给予对以下疾病的非遗传易感性患者心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢性疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症或阳萎。所述非遗传易感性的实例包括但不限于心脏搭桥手术和经皮经腔血管成形术，这些手术常常导致血管再狭窄，血管再狭窄为加速形成的动脉粥样硬化；女性糖尿病，常常导致多囊性卵巢疾病；常常导致阳萎的心血管疾病。因此，本发明化合物和组合物可用于预防一种疾病而同时治疗另一种疾病(例如预防多囊性卵巢疾病而同时治疗糖尿病；预防阳萎而同时治疗心血管疾病)。
5.3.1.心血管疾病本发明提供治疗或预防心血管疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。本文使用的术语“心血管疾病”是指心脏和循环系统疾病。这些疾病常常伴有异常脂蛋白血症和/或异常脂血症。本发明化合物和组合物可用于预防或治疗的心血管疾病包括但不限于动脉粥样硬化；中风；局部缺血性疾病；内皮机能障碍，尤其是影响血管弹性的内皮机能障碍；外周血管疾病；冠心病；心肌梗塞；脑梗塞和再狭窄。
5.3.2.异常脂血症本发明提供治疗或预防异常脂血症的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。
本文使用的术语“异常脂血症”是指导致循环脂质水平异常或表现为循环脂质水平异常的疾病。达到血液脂质水平过高的程度时，给予患者本发明化合物和组合物以使血液脂质水平恢复正常。本领域技术人员已知的医学专著中报道了脂质的正常水平。例如LDL、HDL、游离甘油三酯和脂质代谢其它相关参数的推荐血液水平可参见美国心脏学会网站和国立心脏、肺和血液研究所国家胆固醇教育方案网站(分别为http://www.americanheart.org和http:/rover.nhlbi.nih.gov/chd/)。目前，血液HDL胆固醇推荐水平为35mg/dL以上；血液LDL胆固醇推荐水平为130mg/dL以下；推荐的血液LDL∶HDL胆固醇比值为5∶1以下，理想为3.5∶1；血液游离甘油三酯推荐水平为200mg/dL以下。
本发明化合物和组合物可用于预防或治疗的异常脂血症包括但不限于高脂血症和血液低水平高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。在某些实施方案中，用本发明化合物预防或治疗的高脂血症为家族性高胆固醇血症；家族性混合型高脂血症；脂蛋白脂肪酶水平或活性降低或缺陷，包括脂蛋白脂肪酶突变引起的降低或缺陷；高甘油三酯血症；高胆固醇血症；高血液水平酮体(例如β-OH丁酸)；高血液水平Lp(a)胆固醇；高血液水平低密度脂蛋白(LDL)胆固醇；高血液水平极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇和高血液水平非酯化脂肪酸。
本发明还提供改变患者脂质代谢的方法，例如降低患者血液LDL，降低患者血液游离甘油三酯，增加患者血液HDL∶LDL比值，抑制皂化和/或非皂化脂肪酸合成，所述方法包括给予所述患者改变脂质代谢有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物。
5.3.3.异常脂蛋白血症本发明提供治疗或预防异常脂蛋白血症的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。
本文使用的术语“异常脂蛋白血症”是指导致循环脂蛋白水平异常或表现为循环脂蛋白水平异常的疾病。达到血液脂蛋白水平过高的程度时，给予患者本发明化合物和组合物以使脂蛋白水平恢复正常。相反，达到血液脂蛋白水平过低的程度时，给予患者本发明化合物和组合物以使脂蛋白水平恢复正常。本领域技术人员已知的医学专著中报道了脂蛋白的正常水平。
本发明化合物和组合物可用于预防或治疗的异常脂蛋白血症包括但不限于血液高水平LDL；血液高水平载脂蛋白B(apo B)；血液高水平Lp(a)；血液高水平apo(a)；血液高水平VLDL；血液低水平HDL；脂蛋白脂肪酶水平或活性降低或缺陷，包括脂蛋白脂肪酶突变引起的降低或缺陷；低α脂蛋白血症；伴有糖尿病的脂蛋白异常；伴有肥胖的脂蛋白异常；伴有阿耳茨海默氏病的脂蛋白异常；家族性混合型高脂血症。
本发明还提供以下用途的方法降低患者血液apo C-II水平；降低患者血液apo C-III水平；升高HDL相关性蛋白水平，包括但不限于患者血液的apo A-I、apo A-II、apo A-IV和apo E；升高患者血液apo E水平和促进从患者血液中清除甘油三酯，所述方法包括给予所述患者分别产生所述降低、升高或促进作用的有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物。
5.3.4.葡萄糖代谢性疾病本发明提供治疗或预防葡萄糖代谢性疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。本文使用的术语“葡萄糖代谢性疾病”是指导致葡萄糖贮藏和/或代谢异常或表现为葡萄糖贮藏和/或代谢异常的疾病。达到葡萄糖代谢指标(即血液胰岛素、血糖)过高的程度时，给予患者本发明化合物和组合物以使葡萄糖代谢指标水平恢复正常。相反，达到葡萄糖代谢指标过低的程度时，给予患者本发明化合物和组合物以使葡萄糖代谢指标恢复正常。本领域技术人员已知的医学专著中报道了葡萄糖代谢的正常水平。
本发明化合物和组合物可用于预防或治疗的葡萄糖代谢性疾病包括但不限于葡萄糖耐受不良；胰岛素抵抗；胰岛素抵抗相关性乳腺、结肠或前列腺癌；糖尿病，包括非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、妊娠糖尿病(GDM)和青春晚期糖尿病(MODY)；胰腺炎；高血压；多囊性卵巢疾病；血液高水平胰岛素和/或葡萄糖。
本发明还提供改变患者葡萄糖代谢的方法，例如增强患者的胰岛素敏感性和/或氧耗量，所述方法包括给予所述患者改变葡萄糖代谢的有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物。
5.3.5.PPAR相关性疾病本发明提供治疗或预防PPAR相关性疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。本文使用的术语“治疗或预防PPAR相关性疾病”包括治疗或预防类风湿性关节炎；多发性硬化；牛皮癣；炎性肠病；乳腺、结肠或前列腺癌；血液低水平HDL；血液、淋巴和/或脑脊液低水平apo E；血液、淋巴和/或脑脊液低水平apoA-I；血液高水平VLDL；血液高水平LDL；血液高水平甘油三酯；血液高水平apo B；血液高水平apo C-III和肝素后肝脏脂肪酶与脂蛋白脂肪酶的活性比降低。可以升高血浆、淋巴、脑脊和/或脑脊液HDL。
5.3.6.肾脏疾病本发明提供治疗或预防肾脏疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。可用本发明化合物治疗的肾脏疾病包括肾小球疾病(包括但不限于急性和慢性肾小球肾炎、迅速进行性肾小球肾炎、肾病综合征、局部增殖性肾小球肾炎、系统性疾病伴随的肾小球病变如系统性红斑狼疮、Goodpasture氏综合征、多发性骨髓瘤、糖尿病、肿瘤、镰刀细胞病以及慢性炎症性疾病)、肾小管疾病(包括但不限于急性肾小管坏死和急性肾衰竭、多囊性肾病、髓质海绵肾、髓质囊性病、肾性糖尿病和肾小管酸中毒)、肾小管间质疾病(包括但不限于肾盂肾炎、药物和毒术性肾小管间质性肾炎、高钙性肾病和低钾性肾病)、急性迅速进行性肾衰、慢性肾衰、肾结石或肿瘤(包括但不限于肾细胞癌和肾胚细胞瘤)。在最优选的实施方案中，用本发明化合物治疗的肾病为血管性疾病，包括但不限于高血压、肾硬化、微血管病性溶血性贫血、动脉粥样硬化栓塞性肾病、弥漫性肾皮质坏死和肾梗死。
5.3.7.癌症本发明提供治疗或预防癌症的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。可通过给予本发明化合物或组合物治疗或预防的癌症包括但不限于人体肉瘤和癌症，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、Ewing氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、Wilm氏肿瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤；白血病，例如急性淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病(原始粒细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、原始单核细胞性白血病、单核细胞性白血病和红白血病)；慢性白血病(慢性髓细胞性(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞性白血病)；以及真性红细胞增多、淋巴瘤(Hodgkin氏病和非Hodgkin氏病)、多发性骨髓瘤、Waldenstroma氏巨球蛋白血症和重链病。在最优选的实施方案中，通过给予本发明化合物治疗或预防的癌症为胰岛素抵抗或X综合征相关性癌症，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。
5.3.8.其它疾病本发明提供治疗或预防阿耳茨海默氏病、X综合征、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、炎症和阳萎的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。
本文使用的“治疗或预防阿耳茨海默氏病”包括治疗或预防与阿耳茨海默氏病相关的脂蛋白异常。
本文使用的“治疗或预防X综合征或代谢综合征”包括治疗或预防它们的症状，包括但不限于葡萄糖耐受不良、高血压和异常脂血症/异常脂蛋白血症。
本文使用的“治疗败血症”包括治疗或预防败血症性休克。
本文使用的“治疗血栓形成性疾病”包括治疗或预防高血液水平纤维蛋白原和促进纤维蛋白溶解。
除了治疗或预防肥胖之外，本发明化合物和组合物可用于个体促进减轻体重。
5.4.外科应用心血管疾病如动脉粥样硬化通常需要进行外科手术，例如血管成形术。血管成形术常常将增强型金属管形结构(称为“内置支架(stent)”放入受损的冠状动脉内。更严重的疾病可能需要进行开胸手术如冠状动脉分流术。这些外科手术需要使用侵袭性手术装置和/或植入物，伴有高风险性再狭窄和血栓形成。因此，本发明化合物和组合物可以用作外科手术装置(例如导管)和植入物(例如内置支架)上的涂层，以便降低用于治疗心血管疾病的侵袭性手术伴有的再狭窄和血栓形成的风险。
5.5.兽医及家畜用途本发明组合物可给予非人类动物用于兽医用途，以治疗或预防本文公开的疾病或病症。
在一个具体实施方案中，非人类动物为家养宠物。在另一个实施方案中，非人类动物为家畜动物。在一个优选实施方案中，非人类动物为哺乳动物，最优选母牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。在另一个实施方案中，非人类动物为家禽，最优选鸡、火鸡、鸭、鹅或鹌鹑。
除了兽医用途之外，本发明化合物和组合物可用于降低家畜肉的脂肪含量，获得更瘦的家畜肉。另一方面，通过将本发明化合物给予母鸡、母鹌鹑或母鸭，本发明化合物和组合物可以用于降低蛋的胆固醇含量。对于非人类动物用途，本发明化合物和组合物可以通过动物饲料或作为兽用顿服药物组合物口服给药。
5.6.治疗/预防性给予本发明化合物和组合物因为本发明化合物和组合物的活性，它们可用于兽医和人类医学。如上所述，本发明化合物和组合物可用于治疗或预防心血管疾病、异常脂血症、异常蛋白血症、葡萄糖代谢性疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、PPAR相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎。
本发明提供治疗和预防方法，该方法为给予患者治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物。所述患者为动物，包括但不限于例如母牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠，更优选哺乳动物，最优选人类。
本发明化合物和组合物优选口服用药。本发明化合物和组合物也可以通过任何其它常规途径给药，例如静脉输注或大剂量快速浓注、经上皮或粘膜(例如口腔粘膜、直肠和小肠粘膜等)吸收，而且可以与另一种生物活性药物一起用药。给药可以是系统性或局部性给药。各种给药系统是已知的，例如脂质体包囊、微粒、微囊、胶囊等，而且均可以用于给予本发明化合物。在某些实施方案中，给予患者1种以上本发明化合物。给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、鼻内、脑内、阴道内、经皮、直肠、吸入或局部给药(尤其是局部用于耳、鼻、眼或皮肤)。优选给药途径由执业医师决定，而且部分取决于医病部位。大多数情况下，给药使得本发明化合物释放入血流。
在具体实施方案中，可能需要将一种或多种本发明化合物局部给予到需要治疗的部位。例如使用以下方法(不是限制性的)可达到此目的，手术过程中局部灌注、局部施用(例如连同手术后的伤口敷料)、注射、利用导管、使用栓剂或植入物，该植入物为孔性或非孔性或凝胶材料，包括膜(如sialastic膜)或纤维。在一个实施方案中，可在动脉粥样硬化斑组织部位(或形成部位)直接注射给药。
在某些实施方案中，例如治疗阿耳茨海默氏病时，可能需要通过任何合适途径(包括脑室内、鞘内和硬膜外注射)将一种或多种本发明化合物导入中枢神经系统。脑室内导管(例如连接于贮库如Ommaya贮库)可能有利于脑室内注射。
也可以利用肺部给药，例如使用吸入器或雾化器和用雾化剂的制剂或者通过用碳氟化合物或合成的肺表面活性剂灌注。在某些实施方案中，本发明化合物可配制为栓剂，其含有传统粘合剂和载体如甘油三酯。
在另一个实施方案中，本发明化合物和组合物可以以囊泡、尤其是脂质体传递(参见Langer，1990，Science 2491527-1533；Treat等，载于Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(主编)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同上，pp.317-327；一般性参阅以上文献)。
在再一实施方案中，本发明化合物可以用控释系统传递。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201；Buchwald等，1980，Surgery 88507；Saudek等，1989，N.Engl.J.Med.321574)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物(参见Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(主编)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(主编)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361；另见Levy等，1985，Science 228190；During等，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71105)。在再一实施方案中，可以将控释系统放置在要治疗的目标位置附近(例如肝脏)，因此只需要系统剂量的一部分(参见例如Goodson，载于Medical Applications of Controlled Release，同上，vol.2，pp.115-138(1984))。可以使用Langer综述(1990，Science 2491527-1533)论述的其它控释系统。
本发明化合物和组合物含有治疗有效量的本发明化合物，任选为一种以上本发明化合物，优选为纯化形式的化合物，以及含有适量药学上可接受的载体，以便获得适合给予患者的剂型。
在一个具体实施方案中，术语“药学上可接受的”是指联邦管理局或州政府批准或美国药典或其它公认的药典列举用于动物、更具体用于人类。术语“媒介物”是指与本发明化合物一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。所述药用媒介物可以为液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药用媒介物可以为盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、硅胶、尿素等。此外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润湿剂和着色剂。当给予患者时，本发明化合物和组合物以及药学上可接受的媒介物优选无菌。当本发明化合物静脉内给予时，水为优选媒介物。盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可以用作液体媒介物，注射溶液时尤其如此。合适药用媒介物也包含赋形剂，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦粉、大米粉、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、干燥脱脂乳粉、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明化合物和组合物还可含有少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本发明化合物和组合物可以为以下形式溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、小丸剂、胶囊剂、包含液体的胶囊剂、散剂、缓释剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂或其它适用形式。在一个实施方案中，药学上可接受的媒介物为胶囊剂(参见例如美国专利号5,698,155)。其它合适药用媒介物实例见E.W.Martin著的“Remington’sPharmaceutical Sciences”。
在一个优选实施方案中，本发明化合物和组合物按照常规方法配制为适合静脉给予人类的药用组合物。通常用于静脉给药的本发明化合物和组合物为无菌等渗缓冲水溶液。必要时，本发明组合物也可以包含增溶剂。用于静脉给药的组合物可以任选包含缓解注射部位疼痛的局部麻醉剂如利多卡因。一般来说，各种成分单独分别提供或者混合在一起成为单位剂型，例如冻干粉或无水浓缩物，装于密封容器如安瓿或药囊，容器上标示有活性药物的含量。在本发明化合物通过静脉输注给药时，其可以分散于例如装有无菌药用级水或盐水的输注瓶中。当本发明化合物注射给药时，可以提供1安瓿无菌注射用水或盐水，以便可以使用前混合各成分。
口服给药的本发明化合物和组合物可以为片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂。口服给予的本发明化合物和组合物也可以配制在食品和食品混合物中。口服给药的化合物和组合物可以任选包含一种或多种成分，例如甜味剂如果糖、天冬甜素或糖精；矫味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；以及防腐剂，从而获得药用可口制剂。此外，为片剂或丸剂时，组合物可以包衣，延迟崩解以及在胃肠道的吸收，由此提供在较长时间内的持续作用。环绕渗透性主动驱动化合物的选择性渗透膜也适用于口服给予本发明化合物和组合物。后一种情况下，环绕胶囊的环境中的液体被驱动化合物吸收，驱动化合物膨胀迫使药物或药物组合物透过膜孔。这些给药方法能够提供基本上为0级给药模式，相反立即释放制剂为尖峰型模式。也可以使用延时材料例如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可以包含标准赋形剂，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等，所述赋形剂优选为药用级。
有效治疗本发明公开的具体疾病的本发明化合物剂量取决于疾病的性质，而且通过标准临床技术确定。此外，体外或体内分析可以任选用于帮助确定最佳剂量范围。在本发明化合物和组合物中使用的准确剂量也取决于给药途径以及疾病的严重程度，而且应该根据执业医师的判断和每个患者的情况决定。但是，口服用药的合适剂量范围一般为每公斤体重约0.001mg-200mg本发明化合物。在本发明特别优选的实施方案中，口服剂量为0.01mg-70mg/kg体重，更优选0.1mg-50mg/kg体重，更优选0.5mg-20mg/kg体重，更优选1mg-10mg/kg体重。在一个最优选的实施方案中，口服剂量为每公斤体重5mg本发明化合物。本文所述剂量是指给予的总剂量；也就是说，如果给予1种以上本发明化合物，优选剂量相当于所给予的本发明化合物的总剂量。口服组合物优选包含10％-95％(重量)活性成分。
静脉给药(i.v.)的合适剂量范围为0.01mg-100mg/kg体重，0.1mg-35mg/kg体重，1mg-10mg/kg体重。鼻内给药的合适剂量范围一般为约0.01pg/kg体重至1mg/kg体重。栓剂一般包括0.01mg-50mg本发明化合物/kg体重，包含的活性成分为0.5％-10％(重量)。皮内、肌肉、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、透皮给药或吸入给药的推荐剂量范围为0.001mg-200mg/kg体重。局部给药的本发明化合物合适剂量为0.001mg-1mg，取决于使用本发明化合物的面积。有效剂量可以根据用体外或动物模型测试系统获得的剂量-反应曲线外推获得。这样的动物模型和系统是本领域众所周知的。
本发明还提供药用包装或药盒，其包含一个或多个容器，容器内装有一种或多种本发明化合物。任选容器上具有管理药物或生物制品的生产、使用或销售的政府机构规定形式的简介，反映生产、使用或销售政府管理机构批准用于人类用药。在某一实施方案中，药盒包含1种以上本发明化合物。在另一个实施方案中，药盒包含一种本发明化合物和另一种调节脂质的化合物，包括但不限于他汀、噻唑烷二酮或氯贝特类药物。
本发明化合物优选在用于人类之前针对需要的治疗或预防活性在体外和体内进行分析。例如，体外分析用于确定是优选给予本发明具体化合物还是给予本发明化合物的组合用于降低脂肪酸合成。也可以使用动物模型系统证实本发明化合物和组合物是安全有效的。
其它方法是本领域已知的，也在本发明范畴内。
5.7.联合治疗在某些实施方案中，本发明化合物和组合物与一种或多种其它生理活性药物或一种或多种其它本发明化合物或与以上两种同时给予哺乳动物，优选给予人类。“同时”是指本发明化合物和其它药物以一定顺序和时间间隔给予哺乳动物，以使本发明化合物可以与其它药物一起作用提供比按照其它方式给药更好的累加效果或协同效果。例如，各组分可以同时或以任何秩序在不同时间序贯及时用药；但是如果不同时用药，可以在足够近的时间及时用药以便提供所需要的治疗效果。所有的组分优选同时用药，但是如果不同时用药，优选所有组分的彼此用药时间间隔从约6小时至12小时。
本发明化合物和组合物可与至少一种其它治疗药物用于联合治疗。本发明化合物和另外的治疗药物可累加作用，更优选协同作用。在一个优选实施方案中，本发明化合物和包含本发明化合物的组合物与另一种治疗药物同时给药，另一种治疗药物可以为本发明化合物同一组合物的组成部分或为不同的组合物。在另一个实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的组合物在给予另一种治疗药物之前或之后给予。因为可用本发明化合物和组合物治疗的许多疾病为慢性疾病，所以在一个实施方案中，联合治疗包括交替给予本发明化合物或包含本发明化合物的组合物与包含另一种治疗药物的组合物，以便例如使一种具体药物伴有的毒性最小化。每种药物或治疗药物的用药时间可以例如是1个月、3个月、6个月或1年。在某些实施方案中，当本发明组合物与另一种潜在产生副作用(包括但不限于毒性)的治疗药物同时给药时，最好以低于引发副作用阈值剂量以下的剂量给予所述治疗药物。
本发明化合物和组合物可与他汀药物一起用药。用于与本发明化合物和组合物联合用药的他汀类药物包括但不限于阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀和西立伐他汀。
本发明化合物和组合物也可与PPAR激动剂一起用药，例如噻唑烷二酮或氯贝特类药物。用于与本发明化合物和组合物联合用药的噻唑烷二酮包括但不限于5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮、曲格列酮、吡格列酮、环格列酮、WAY-120，744、恩格列酮、AD 5075、达格列酮和罗格列酮。用于与本发明化合物和组合物联合用药的氯贝特类药物包括但不限于吉非贝齐、非诺贝特、氯贝丁酯或环丙贝特。如以前的记载，治疗有效量的氯贝特类或噻唑烷二酮通常具有毒性副作用。因此，在本发明的一个优选实施方案中，当本发明组合物与PPAR激动剂联合用药时，PPAR激动剂的剂量低于伴有毒性副作用的剂量。
本发明化合物和组合物还可以与结合胆酸的树脂一起用药。用于与本发明化合物和组合物联合用药的结合胆酸的树脂包括但不限于降胆一号树脂和降脂树脂2号盐酸盐。本发明化合物和组合物也可以与烟酸一起用药。本发明化合物和组合物还可以与RXR激动剂一起用药。用于与本发明化合物联合用药的RXR激动剂包括但不限于LG 100268、LGD 1069、9-顺式视黄酸、2-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-环丙基)-吡啶-5-羧酸或4-((3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)2-羰基)-苯甲酸。
本发明化合物和组合物也可以与抗肥胖药物一起用药。用于与本发明化合物联合用药的抗肥胖药物包括但不限于β-肾上腺素受体激动剂，优选β-3受体激动剂氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、安非他酮、氟西汀和芬特明。本发明化合物和组合物也可以与激素一起用药。用于与本发明化合物联合用药的激素包括但不限于甲状腺激素、雌激素和胰岛素。优选胰岛素包括但不限于注射胰岛素、透皮胰岛素、吸入胰岛素或它们的任何组合。作为胰岛素的替代物，可以使用胰岛素衍生物、促分泌剂、增敏剂或模拟物。用于与本发明化合物联合用药的胰岛素促分泌剂包括但不限于弗司扣林、二丁基cAMP或异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)。本发明化合物和组合物还可以与tyrophostine或其类似物一起给药。用于与本发明化合物联合用药的tyrophostines包括但不限于tryophostine 51。本发明化合物和组合物还可以与磺酰脲型药物一起给药。用于与本发明化合物联合用药的磺酰脲型药物包括但不限于格列派特、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲和格列环脲。本发明组合物还可以与双胍药物一起给药。用于与本发明化合物联合用药的双胍类包括但不限于二甲双胍、苯乙双胍和丁福明。本发明化合物和组合物还可以与α-葡萄糖苷酶抑制剂一起给药。用于与本发明化合物联合用药的α-葡萄糖苷酶抑制剂包括但不限于阿卡波糖和米格列醇。
本发明化合物和组合物也可以与apo A-I激动剂一起给药。在一个实施方案中，apo A-I激动剂为Milano型apo A-I(apo A-IM)。在优选方式的实施方案中，用于与本发明化合物联合用药的apo A-IM按照Abrahamsen的美国专利号5,721,114的方法生产。在另一个优选的实施方案中，apo A-I激动剂为肽激动剂。在另一个优选的实施方案中，apo A-I激动剂为proapo A-I。在优选方式的实施方案中，用于与本发明化合物联合用药的apo A-I肽激动剂为Dasseux的美国专利号6,004,925或6,037,323的肽。
本发明化合物和组合物还可以与载脂蛋白E(apo E)一起给药。在一个优选方式的实施方案中，用于与本发明化合物联合用药的apo E按照Ageland的美国专利号5,834,596的方法生产。
本发明化合物和组合物还可以与抗生素、抗高血压药以及常规用于治疗癌症、阳痿、心血管疾病和肾脏疾病的抗肿瘤药一起给药。
在在其它实施方案中，本发明化合物和组合物可与升高HDL的药物、HDL增强剂或载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-IV和/或载脂蛋白基因的调节剂一起给药。
5.8.与心血管药物的联合治疗本发明化合物和组合物可与已知心血管药物一起用药。与本发明化合物联合用于预防或治疗心血管疾病的心血管药物包括但不限于外周抗肾上腺素能药物、中枢作用的抗高血压药物(例如甲基多巴、甲基多巴盐酸盐)、抗高血压的直接血管扩张剂(例如二氮嗪、肼屈嗪盐酸盐)、影响肾素血管紧张素系统的药物、外周血管扩张剂、酚妥拉明、抗心绞痛药、强心甙、inodilator(例如氨力农、米力农、依诺昔酮、fenoximone、伊马唑旦和硫马唑)、抗节律紊乱药物、钙通道阻滞剂、ranitine、波生坦和曲格列酮片剂。
4.9.癌症治疗的联合疗法本发明化合物和组合物可以与放射治疗或一种或多种化疗药物一起应用。放射治疗辐射可以为γ射线或X射线。关于放射治疗的全面综述见Hellman，第12章Principles of Radiation Therapy Cancer，载于Principles and Practice of Oncology，DeVita等编著，第2版，J.B.Lippencott Company，Philadelphia。有效化疗药物包括氨甲蝶呤、紫杉醇、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼、依托泊苷、campathecin、博莱霉素、阿霉素、伊达比星、柔红霉素、放线菌素D、普卡霉素、米托蒽醌、天冬酰胺酶、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇和多西他赛。在一个具体实施方案中，本发明组合物还包含一种或多种化疗药物和/或与放疗同时使用。在另一个具体实施方案中，在给予本发明组合物之前或之后进行化疗或放疗，化疗或放疗后给予本发明组合物的间隔时间优选至少1小时、5小时、12小时、1天、1周、1个月，更优选数月(例如长达3个月)。
6.实施例6.1.5-[2-(5-羟基-4，4-二甲基-戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-[2-(5-羟基-4，4-二甲基-戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-溴代-2，2-二甲基-1-戊醇在氩气氛下，搅拌下的LiBH4(14.8g，646mmol)的二氯甲烷(600mL)悬浮液中滴加甲醇(25.6ml，20.2g，629mmol)，注意温度保持低于30℃。在20分钟内向此混合物中滴加5-溴代-2，2-二甲基戊酸乙酯(100.0g，392mmol；其制备根据Kuwahara等Chem.Pharm.Bull1997，48，1447)的二氯甲烷(200mL)溶液，将溶液加热回流21小时。在冰浴冷却后，滴加水(100mL)猝灭反应。停止冒泡后，滴加2NHCl(125mL)，搅拌溶液直到停止冒泡。再用2N HCl(125mL)重复上述步骤。分离出各层，水层再用二氯甲烷(500mL)萃取。合并两有机部分，用2N HCl 9300ml)洗涤，然后用饱和NaHCO3(300mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层后，蒸发溶液获得浅黄色油状物(77.6g，91％收率)。1H NMR(d6-DMSO)，d(ppm)4.42(s，1H)；3.45(t，2H，J＝6.6)；3.08(s，2H)；1.84-1.69(m，2H)；1.27(t，2H，J＝8.3)；0.78(s，6H)。13C NMR(d6-DMSO)，d(ppm)69.7，36.9，35.7，34.5，27.4，24.0。
5-溴代-2，2-二甲基-1-(四氢吡喃氧基)-戊烷将5-溴代-2，2-二甲基-1-戊醇(77.4g，357mmol)溶于二氯甲烷(400mL)，加入对甲苯磺酸(6.9g，36mmol)。在氩气氛下搅拌混合物，用冰浴冷却，然后加入3，4-二氢-2H-吡喃(37.2g，428mmol)，搅拌，让其逐渐升至室温过夜。然后用中性氧化铝过滤反应混合物(100g)；将氧化铝再用二氯甲烷(600mL)冲洗。蒸发至约500mL后，有机层用饱和NaHCO3(3’200mL)萃取，然后用硫酸镁干燥。减压浓缩溶液获得所需要的黄色油状产物(107.83g，97％收率)。1H NMR(CDCl3)，d(ppm)4.55(m，1H)；3.83(m，1H)；3.51(m，1H)；3.47(d，1H，J＝9.0)；3.38(t，2H，J＝6.8)；2.98(d，1H，J＝9.0)；1.94-1.75(m，2H)；1.75-1.44(m，6H)；1.40(t，2H，J＝8.5)；0.93-0.87(m，6H)。13CNMR(CDCl3)，d(ppm)99.0，76.2，61.9，37.9，34.6，34.0，30.6，27.9，25.6，24.64，24.56，19.4。HRMS C12H24BrO2(MH+)计算值279.0960，实测值279.0955。
5-(2-羟基-乙氧基)-2，2-二甲基-戊酸乙酯(化合物LXVII)将5-溴代-2，2-二甲基-戊酸乙酯LVX(19g，74.5mmol)溶于乙二醇LXVI(150mL)，在氩气氛下搅拌。加入催化剂NaI(1.13g，7.5mmol)后，将分散于矿物油中的NaH(3.0g，60％于矿物油中；75mmol)分五次缓慢加入。在室温下搅拌20分钟后，将反应混合物用油浴温和加热至70℃。20小时后，中断加热，将混合物冷却至室温。反应混合物用H2O(500mL)稀释，然后用氯仿(5’100mL)萃取。氯仿萃取液依次用10％Na2S2O3水溶液(300mL)、H2O(400mL)萃取。用硫酸镁干燥后，蒸去溶剂获得粗产物(13.1g)，将其进一步用真空蒸馏法(80-83℃，0.11托)提纯获得所需要的澄清无色油状产物(3.25g，20％收率)。1H NMR(CDCl3)，d(ppm)4.51(t，1H，J＝5.5)；4.05(q，2H，J＝7.1)；3.48(m，2H)；3.40-3.31(m，4H)；1.18(t，3H，J＝7.1)；1.11(s，6H)。13C NMR(CDCl3)，d(ppm)176.7，72.0，70.5，60.3，59.8，41.3，36.7，24.88，24.78，14.0。HRMS C11H23O4(MH+)计算值219.1613，实测值219.1605。
5-[2-(4-乙氧基羰基-4-甲基-戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-戊酸乙酯(化合物LXIX)将3.25g以上的LXVII(3.25g，14.4mmol)和5-溴代-2，2-二甲基-戊酸乙酯LXVIII(4.40g，纯度93％，17.3mmol)的新蒸馏无水THF(50mL)溶液在氩气氛下搅拌，用冰浴冷却。小心地加入NaH(0.88g，60％，分散于矿物油中；22mmol)，然后加入催化剂碘化四丁铵(75mg，0.2mmol)。将溶液加热回流4天，直到用TLC测定(二氧化硅，1∶1己烷/乙酸乙酯)后证实产物完全转化(初始醇Rf 0.5，产物二酯0.9)。冷却至室温后，THF溶液用H2O(300mL)稀释；将pH用浓HCl小心地调节至1.0。用二氯甲烷(3’200mL)萃取获得混合的有机层，然后将其依次用饱和NaHCO3(3’；200mL)、饱和KCl(100mL)萃取。干燥溶液(无水Na2SO4)，蒸去溶剂获得粗制产物(4.90g)，将其进一步用真空蒸馏(149-151℃/0.10托)提纯获得所需要的产物(2.1g，31％收率)。1H NMR(CDCl3)，d(ppm)4.11(q，4H，J＝7.1)；3.56(s，4H)；3.44(t，4H，J＝6.1)；1.60-1.46(m，8H)；1.24(t，6H，J＝7.1)；13CNMR(CDCl3)，d(ppm)1.17(s，12H)。177.8，71.7，70.1，60.3，42.0，37.0，25.25，25.15，14.3。
5-[2-(5-羟基-4，4-二甲基戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇在氩气氛下，搅拌下的LiBH4(406mg，17.7mmol)的二氯甲烷(5mL)悬浮液中缓慢加入甲醇(567mg，17.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。在加入完毕停止冒泡后，滴加LXIX(2.9g，5.9mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。加入完毕后在室温下搅拌45分钟，将溶液加热回流25小时。冷却至室温后，将反应混合物和沉淀固体用二氯甲烷(50mL)洗入分液漏斗；剩余的试剂通过缓慢加入H2O(25mL)，然后加入6NHCl(25mL)猝灭。分离出各层，水层用二氯甲烷(2’100mL)萃取。合并的有机相依次用饱和NaHCO3(100mL)、饱和KCl(100mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)。真空蒸馏除去溶剂获得浅黄色油状产物(1.70g，85％收率)，NMR检测为纯产物。1H NMR(d6-DMSO)，d(ppm)4.41(t，2H，J＝5.3)；3.45(s，4H)；3.34(t，4H，J＝6.7)；3.08(d，4H，J＝5.3)；1.50-1.36(m，4H)；1.22-1.10(m，4H)；0.78(s，12H)。13C NMR(d6-DMSO)，d(ppm)71.3，69.8，69.5，34.7，34.5，24.0，23.9。HRMSC16H35O4(MH+)计算值291.2533，实测值291.2534。
6.2.合成3-{3-[3-(2-羧基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸，本文称为化合物B 获得二羧酸化合物B的合成顺序见以上所示。首先，2-甲基-苯酚和1-溴代-3-甲基-苯间的Ullmann缩合反应获得LVII(81％收率，VonSchickh 1936，Ber.69242-244，通过引用结合到本文)。用N-溴代丁二酰亚胺和自由基引发剂过氧化苯甲酰烷基化侧链获得溴代衍生物LIX(Bergmann等，1969，Tetrahedron Lett.，252007-200，通过引用结合到本文)，直接将其未提纯物用异丁酸乙酯锂进行烯醇式烷基化获得二酯LXXI，将其用快速色谱法提纯。二酯LXXI的皂化用氢氧化钾的乙醇-水溶液在回流温度进行(Breslow等，1944，J.Am.Chem.Soc.661287。从己烷结晶后获得白色固体化合物B，收率35％。
如上所示用粗制酯LXXI合成化合物LXII。用氢化铝锂还原。粗制的LXXII通过重复快速色谱法(二氧化硅，最佳溶剂混合物为甲苯∶乙酸乙酯＝80∶20；从LVII的收率9％)提纯获得无色粘性油状物。
6.3.雄性Sprague-Dawley大鼠的LDL-胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯水平喂饲混合平衡饲料的雄性Sprague-Dawley大鼠每日上午用1.5％羧甲基纤维素/0.2％Tween-20(给药媒介物)经口管饲给予本发明示例性化合物，剂量为100mg/kg，连续给药7天。大鼠每日称重。整个研究中大鼠自由进食啮齿动物混合平衡饲料和饮水。第7次给药后，晚上处死大鼠，应用免疫电泳分析血清以下指标脂蛋白胆固醇分布、血清甘油三酯、总胆固醇(VLDL、LDL和HDL的总胆固醇)以及HDL胆固醇与VLDL加LDL的胆固醇之比、载脂蛋白A-I、C-II、C-III和E，以及体重增加百分率。
6.4.肥胖型雌性Zucker大鼠的LDL-胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯水平6.4.1.实验A8周龄肥胖型雌性Zucker大鼠每日上午用1.5％羧甲基纤维素/0.2％Tween-20经口管饲给予给药媒介物、化合物A(86mg/kg体重)或曲格列酮(120mg/kg体重)，连续给药7天。曲格列酮购买获得。将压碎片悬浮于给药媒介物。第1次给药前，禁食6小时后取眼眶后血样，同样第7次给药后取眼眶后血样。
分析血清以下指标总胆固醇和甘油三酯、脂蛋白胆固醇分布、VLDL和LDL的胆固醇之和(也称为含apo B的脂蛋白胆固醇或非HDL胆固醇)、HDL胆固醇、HDL胆固醇与VLDL加LDL胆固醇之比、血清葡萄糖和非酯化脂肪酸，以及体重增加百分率。
6.4.2.实验B、C、D&E在许多不同实验中，喂饲混合平衡饲料的10周龄肥胖型雌性Zucker大鼠每日上午用1.5％羧甲基纤维素/0.2％Tween-20(给药媒介物)经口管饲给予本发明示例性化合物和曲格列酮，连续给药14天。大鼠每日称重。整个研究中大鼠自由进食啮齿动物混合平衡饲料和饮水。下午禁食6小时后不麻醉下由尾静脉检测血糖。随后还用1周治疗之前和之后从眼眶后静脉丛(用O2/CO2麻醉)获取的血样制备血清，用于检测脂质和胰岛素。2周时，禁食6小时后不麻醉下由尾静脉再次检测血糖。不久以后，晚上通过吸入二氧化碳处死大鼠，收集心脏血液血清，检测各种脂质和胰岛素。给药前每日和安乐死时测定体重。治疗前和治疗1周和2周后检测空腹大鼠的血糖和血清胰岛素水平。测定治疗2周后在处死时肝脏重量相对于体重的百分率。
6.5.LDL受体缺陷型小鼠的脂蛋白胆固醇分布纯合型家族性高胆固醇血症是一种罕见的人类疾病(约1/1,000,000)，其特征为LDL受体缺乏或缺陷，血清LDL胆固醇水平明显升高，动脉粥样硬化发病非常早而且病情严重。人类更常见为杂合型家族性高胆固醇血症，发病率约1/500。杂合型患者也存在LDL水平升高和动脉粥样硬化发病早。
按照Ishibashi等，1993，J.Clin.Invest.92883-893；Ishibashi等，1994，J.Clin.Invest.931885-1893(通过引用结合到本文中)介绍的方法研究化合物A对小鼠纯合型家族性高胆固醇血症模型的LDL水平的影响。喂饲混合平衡饲料时，LDL受体缺陷型小鼠的LDL胆固醇相对于野生型小鼠升高。当喂饲富含胆固醇的膳食时，这些小鼠出现动脉粥样硬化。
6.6.从雄性Sprague-Dawley大鼠分离的肝细胞的非皂化和皂化脂质制备以下组成的缓冲液，洗出缓冲液组成为149mM氯化钠，9.2mM N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸钠，1.7mM果糖，0.5mMEGTA，10U/ml肝素，pH 7.5；消化缓冲液组成为6.7mM氯化钾，143mM氯化钠，9.2mM N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸钠，5mM氯化钙二水合物，1.7mM果糖，0.2％牛血清白蛋白，100U/ml 1型胶原蛋白酶，93U/mL透明质酸酶，160BAEE/mL胰蛋白酶抑制剂，pH 7.5。灌注前使溶液氧合。制备洗涤缓冲液，其组成为含4.5g/L D-葡萄糖的Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)，2mMGlutMax-1，0.2％BSA，5％胎牛血清(FBS)，12nM胰岛素，1.2mM氢化可的松；制备DMEM+HS溶液，其组成为DMEM，2mM GlutMax-1，20nMδ-氨基乙酰丙酸，17.4mM MEM非必需氨基酸，20％FBS，12nM胰岛素和1.2mM氢化可的松。制备DMEM-溶液，其组成为DMEM，2mM GlutMax-1，20nMδ-氨基乙酰丙酸，17.4mM MEM非必需氨基酸。体重125-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠用标准啮齿动物混合平衡饲料喂饲，自由饮水。在分离细胞前的晚上，选择健康大鼠限量喂食。腹膜内给予苯巴比妥钠50mg/kg麻醉大鼠。腹膜内给予1000IU/kg体重的肝素使血凝块最少化。打开腹腔，手术分离门静脉。血管导管插入门静脉的分支的总管位置，连接灌注泵，用于空气、37℃平衡的洗出缓冲液原位灌洗(约30mL/min)。切断髂动脉平衡压力。切除膈膜caustal区，接近末端腔静脉和主动脉，使用弯钳闭合这两根血管。需要约200mL缓冲液清洗肝脏。消化缓冲液开始进入肝脏后以相同流速循环消化缓冲液约7分钟，当肝脏明显增大并保持不变而且开始渗漏灌注液时，停止灌注。用无菌生理盐水原位冲洗肝脏，从大鼠外科手术取出肝脏放到无菌烧杯中。烧杯中加入额外消化缓冲液，用箔片密封。用无菌钳轻轻振荡肝组织以游离肝细胞。细胞通过孔径为250、106和75mm的预先消毒的不锈钢筛网过滤。细胞用冰冷的洗涤缓冲液稀释，用吸管连续吹打使细胞分散，转移到50mL试管。细胞于50xg离心约4分钟，形成松散集聚的沉淀物。弃上清液，沉淀细胞用冰冷的洗涤缓冲液重悬浮。洗涤步骤重复2次，总共洗涤3次。最后的沉淀物用50mL洗涤缓冲液悬浮并保持在湿冰上。用400mL洗涤缓冲液和500mL 0.4％台盼蓝等渗缓冲液一式二份稀释100mL等份细胞悬浮液，检测细胞活力和细胞数。测定血球计数板上若干个视野的细胞浓度。细胞活力(除死细胞以外的活细胞)为85％或以上。用DMEM+HS稀释细胞至终浓度，细胞浓度保证在胶原蛋白包被的6-或12-孔板上的细胞接种密度为150,000细胞/cm2。接种细胞后4小时，更换培养基为DMEM-，培养过夜。用DMSO制备30mM洛伐他汀和化合物A以及化合物B的溶液。为了获得化合物溶液，涡流混合物并超声处理。
为了评价对照化合物(洛伐他汀)和化合物A以及化合物B对皂化和非皂化脂质合成的影响，使单层细胞培养物接触用含14C-醋酸盐的DMEM配制的化合物。所有细胞接触1％DMSO。用14C-醋酸盐于37℃标记代谢4小时。标记后，细胞用1mL PBS洗涤2次，然后用1mL去离子水溶解细胞。从培养皿上刮下细胞，转移至玻璃试管中进行超声处理。加入2.5mL 2∶1氯仿/甲醇混合物，然后加入1.5mL磷酸盐缓冲盐水(PBS)。为了校正随后提取中的提取效率，每个试管中加入3000dpm3H-胆固醇。振摇试管30分钟，使脂质提取入有机相，然后于1000xg离心10分钟，分离有机相和水相。取出下层含总脂质的有机相放入一个新的试管中，有机溶液在氮气下蒸发，重悬浮干燥脂质提取物在1ml含1M氢氧化钾的93％乙醇中，70℃放置2.5小时。反应并冷却后，每支试管中加入2mL己烷和2.5mL水，然后巨烈振摇10分钟。将试管以1000xg离心10分钟，含非皂化脂质的有机层(上层)转移到新的试管中，然后在氮气下蒸发有机溶剂。皂化脂质的水相也转移到一个新的试管中。非皂化脂质提取物干燥后用甲苯悬浮，等份加入闪烁混合物中，然后进行放射性计数。14C计数代表掺入非皂化脂质的14C醋酸盐用3H计数校正，3H计数代表如上所述加入3H胆固醇步骤的提取效率。为了分离皂化脂质，将1.5mL水相溶液与400μl 1M盐酸混合，然后如下提取脂质加入2.5mL 2∶1氯仿∶甲醇，1.5ml PBS和1mL水，之后巨烈振摇，分离有机相。用甲苯重悬浮氮气干燥的有机相提取物，使用液体闪烁法检测放射性。报告14C-醋酸盐掺入皂化脂质和非皂化脂质的掺入率。
图1图示用洛伐他汀、化合物A或化合物B处理后的皂化脂质、非皂化脂质的合成率。数据为相对于没有化合物处理(媒介物对照)的百分率。数据为3个检测值的平均值+/-1个标准差。数据表明，化合物A和B有效抑制脂质合成。具体来说，化合物A在30mM时大鼠肝细胞皂化脂质和非皂化脂质合成率分别降低18％和7％。化合物B也使大鼠肝细胞皂化脂质和非皂化脂质分别降低25％和7％。因此，化合物A和B有效抑制皂化脂质合成。
6.7.细胞毒性为了评价本发明示例性化合物对细胞毒性的影响，使单层肝细胞培养物接触浓度不断增加至250μM化合物A的DMEM+，接触时间为24小时。使对照细胞接触没有受试化合物的相同培养基。所有细胞接触0.1％DMSO。检测细胞毒性，即从肝细胞单层培养物细胞胞质腔释放的乳酸脱氢酶(LDH)，反映了浆膜的损伤。该测定基于Wroblewski和LaDue(1995，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.90210-213；另见Ulrich等，1995，Toxicol.Lett.82/83107-115，介绍应用肝细胞作为肝毒性模型)的方法，检测组织培养基和细胞匀浆的LDH活性。简而言之，从板中取出全部培养基转移到另一个板中，取出培养基后，粘附细胞用低渗Tris/甘油/EDTA缓冲液(0.1M Tris，20％甘油，1mMEDTA pH 7.3)溶解。用分光光度法检测培养基和细胞的LDH活性，方法是监测丙酮酸还原为乳酸的速率，同时氧化NADH；检测340nm的吸光度变化速率。使用下列方程将细胞毒性表示为比值(培养基LDH/(培养基LDH+溶解肝细胞LDH))＝R。
6.8.胰岛素敏化作用测试化合物A在没有或存在胰岛素的情况下对3T3-L1细胞从“定向前脂肪细胞”分化为“脂肪细胞”表型的速率的影响。3T3-L1细胞分化为脂肪细胞样表型高度依赖胰岛素。依赖胰岛素的细胞形态和代谢变化包括脂肪细胞特异性基因表达，葡萄糖摄取和代谢水平明显升高，诱导GLUT4(和GLUT1表达增高)葡萄糖转运蛋白，脂质合成和细胞内脂滴贮藏明显增加。该测定中，分化程度反映脂质合成速率，检测方法是检测2小时内掺入的14C-醋酸盐。因此，化合物刺激次最大胰岛素反应的能力提示胰岛素敏化活性(Kletzein等，1991，Molecular Pharm.41393-398)。
用地塞米松、异丁基甲基黄嘌呤和胰岛素诱导3T3-L1干细胞分化(Green和Kehinde，1975，Cell 519-27)。把细胞接种在含10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle培养基中，让其生长至融合。然后，给细胞更换为10％胎牛血清，并用0.5mM异丁基甲基黄嘌呤和250nM地塞米松处理，但是没有加入额外的胰岛素，处理时间48小时。这样的处理诱导3T3-L1细胞分化为前脂肪细胞。前脂肪细胞转化为脂肪细胞表型需要去除地塞米松耐而需要存在胰岛素，胰岛素以浓度和时间依赖性方式刺激前脂肪细胞分化为脂肪细胞。最大胰岛素作用出现在约100nM胰岛素时，在4天内几乎使全部(95-100％)前脂肪细胞转化为脂肪细胞。
前脂肪细胞然后用不同浓度的化合物A的5％胎牛血清Dulbecco氏改良Eagle培养基处理4天，含有或没有次最大浓度胰岛素(30nM)。处理4天后，前脂肪细胞用0.1mCi14C-醋酸盐/孔脉冲处理2小时。然后用磷酸缓冲盐溶液洗涤细胞，用0.1N氢氧化钠溶解，使用相分离和液体闪烁计数测定掺入脂质的14C-醋酸盐。
本发明范围不受实施例公开的具体实施方案的限制，实施例仅用于说明本发明的几个方面，而且任何功能等同实施方案属于本发明范畴。实际上，除了以上说明和描述的本发明实施方案之外，本发明的各种变通方案对本领域技术人员而言是显而易见的，而且也包括在后面的权利要求书范围内。
权利要求
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物 其中(a)各自存在的Z独立为(CH2)m、(CH＝CH)t或苯基，其中各自存在的m和t独立为整数1-9；(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基，其中x为2、3或4；(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y、V、C(R3)(R4)-(CH2)c-C(R5)(R6)-(CH2)n-Y或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2，n为整数0-4；(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；(e)各自存在的R3和R4独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；(f)R5为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；(g)R6为OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；(h)V为 (i)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、 (j)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(k)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(l)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；(m)条件是(i)当G为(CH2)x时，则W1与W2不能同时为-C(R1)(R2)-CHO或不能同时为 (ii)当G为苯基时，则W1与W2不能同时为C(R1)(R2)-COOH、C(R1)(R2)-CH2OH、C(R1)(R2)-COOR7、(CH2)3-C(H)(OH)-CH2OH、(CH2)2-C(H)(OH)-CH2OH、C(R1)(R2)-CHO或 (iii)当所有存在的Z为苯基时，则W1与W2不能同时为C(R1)(R2)-OH。
2.权利要求1的化合物，其中W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y、V、C(R3)(R4)-(CH2)c-C(R5)(R6)-Y或C(R1)(R2)-(CH2)c-V。
3.权利要求1的化合物，其中W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V。
4.权利要求1的化合物，其中W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y。
5.权利要求1的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y。
6.权利要求1的化合物，其中W1为V。
7.权利要求1的化合物，其中W1为C(R3)(R4)-(CH2)c-C(R5)(R6)-Y。
8.权利要求1的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)c-V。
9.权利要求4的化合物，其中各自存在的Y独立为OH、COOR7或COOH。
10.权利要求4的化合物，其中各自存在的Y独立为OH或COOH。
11.权利要求1的化合物，其中m为整数1-4，t为1。
12.权利要求1的化合物，其中R6为OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl或Br。
13.一种式Ia化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物 其中(a)各自存在的Z独立为(CH2)m或(CH＝CH)t，其中各自存在的m和t独立为整数1-9；(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2或CH＝CH，其中x为2、3或4；(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2，n为整数0-4；(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；(e)V为 (f)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、 (g)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(h)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(i)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；(j)条件是当G为(CH2)x时，则W1与W2不能同时为C(R1)(R2)-CHO或不能同时为
14.权利要求13的化合物，其中W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y。
15.权利要求13的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y。
16.权利要求13的化合物，其中W1为V。
17.权利要求13的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)c-V。
18.权利要求14的化合物，其中各自存在的Y独立为OH、COOR7或COOH。
19.权利要求14的化合物，其中各自存在的Y独立为OH或COOH。
20.权利要求13的化合物，其中m为整数1-4，t为1。
21.一种式Ib化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物 其中(a)各自存在的m独立为整数1-9；(b)各自存在的n独立为整数0-4；(c)x为2、3或4；(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；(e)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、 (f)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(g)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(h)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；(i)前提是两个Y都存时不能同时为CHO。
22.权利要求21的化合物，其中各自存在的Y独立为OH、COOR7或COOH。
23.权利要求21的化合物，其中各自存在的Y独立为OH或COOH。
24.权利要求22的化合物，其中各自存在的R1或R2独立为(C1-C6)烷基。
25.权利要求22的化合物，其中各自存在的R1或R2为甲基。
26.一种式Ic化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物 其中(a)各自存在的m独立为整数1-9；(b)x为2、3或4；(c)V为
27.一种式Id化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物 其中(a)各自存在的m独立为整数1-9；(b)各自存在的n独立为整数0-4；(c)x为2、3或4；(d)各自存在的R1独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；(e)各自存在的Y为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、 (f)R7为H、(C1-C4)烷基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(g)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(h)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；(i)R10和R11独立为H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6)芳基、(C6)芳氧基、CN或NO2、N(R7)2。
28.一种下式化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物I-114 4-[3-(3-羧基-3-甲基-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁酸，I-297 5-[2-(5-羟基-4，4-二甲基-戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇，IV-1 3-{3-[3-(2-羧基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸，IV-2 1-{3-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-2-甲基-丙-2-醇。
29.一种下式化合物I-14-[2-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-乙氧基]-2-甲基-丁-2-醇；I-24-[2-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁-1-醇；I-34-[2-(3-羧基-3-甲基-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁酸；I-44-[2-(3，3-二甲基-4-氧代-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁醛；I-54-[2-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯；I-62，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁氧基)-乙氧基]-丁酸苯酯；I-72，2，2’，2’-四甲基-4，4’-[亚乙基双(氧杂二基)]二丁酸苄酯；I-82，2’-二甲基-4，4’-[亚乙基双(氧杂二基)]二丁烷-2-磺酸；I-9磷酸单-{3-[2-(3，3-二甲基-丁氧基)-乙氧基]-1，1-二甲基-丙基}酯；I-101-乙基-3-(3-{2-[3-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-甲基-丁氧基]-乙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基-4，6-二酮；I-111-乙基-3-(3-{2-[3-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-甲基-丁氧基]-乙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基-4，6-二硫酮；I-122，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-氰基氨基甲酰基-丁氧基)-乙氧基]-N-氰基-丁酰胺；I-13氨基磷酸单-(3-{2-[3-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3-甲基-丁氧基]-乙氧基}-1，1-二甲基-丙基)酯；I-14{1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-膦酸酰氨基-丁氧基)-乙氧基]-丙基}-膦酸酰胺；I-151-{3-[2-(3-甲基-3-{(1H)-四唑-1-基}-丁氧基)-乙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-1H-四唑；I-165-{3-[2-(3-甲基-3-{(1H)四唑-5-基}-丁氧基)-乙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-1H-四唑；I-171-乙基-3-(3-{2-[3-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-乙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮；I-181-乙基-3-(3-{2-[3-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-乙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮；I-191-乙基-3-(3-{2-[3-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-乙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2-硫代-4-酮；I-201-乙基-3-(3-{2-[3-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-乙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-4-硫代-2-酮；I-211-{3-[2-(3-甲基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-丁氧基)-乙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-5-异唑；I-221-{3-[2-(3-甲基-3-(3-甲基-异唑-4-基)-丁氧基)-乙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-4-异唑；I-233-{3-[2-(3-甲基-3-(5-羟基-吡喃-3-基-4-酮)-丁氧基)-乙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-242-{3-(2-[3-甲基-3-(5-羟基-吡喃-2-基-4-酮)-丁氧基)]-乙氧基)-1，1-二甲基-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-252-{3-[2-(3-甲基-3-(5-羟基-吡喃-3-基-4-酮)-丁氧基)-乙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-261-(2-四氢吡喃氧基)-2-{2-[2-(2-四氢吡喃氧基)-乙氧基]-乙氧基}乙烷；I-274-{2-[2-(4-氧杂环丁烷-2-酮)-丙氧基-乙氧基]-乙基}-氧杂环丁烷-2-酮；I-283-{2-[2-(3-氧杂环丁烷-2-酮)-丙氧基-乙氧基]-乙基}-氧杂环丁烷-2-酮；I-295-{2-[2-(5-二氢-呋喃-2-酮)-丙氧基-乙氧基]-乙基}-二氢-呋喃-2-酮；I-304-{2-[2-(4-二氢-呋喃-2-酮)-丙氧基-乙氧基]-乙基}-二氢-呋喃-2-酮；I-313-{2-[2-(3-二氢-呋喃-2-酮)-丙氧基-乙氧基]-乙基}-二氢-呋喃-2-酮；I-322-{2-[2-(2-{2-[4-(羧基-甲基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基]-乙氧基}-乙氧基)-乙基]-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基}-乙酸；I-332，2’-[亚乙基双(氧杂二基)]二乙烷-6-δ-戊内酯；I-342，2’-[亚乙基双(氧杂二基)]二乙烷-5-δ-戊内酯；I-352，2’-[亚乙基双(氧杂二基)]二乙烷-4-δ-戊内酯；I-362，2’-[亚乙基双(氧杂二基)]二乙烷-3-δ-戊内酯；I-373，3，3’，3’-四甲基-5，5’-[亚乙基双(氧杂二基)]二戊醇；I-383，3，3’，3’-四甲基-5，5’-[亚乙基双(氧杂二基)]二戊酸；I-393，3，3’，3’-四甲基-5，5’-[亚乙基双(氧杂二基)]二戊醛；I-403，3，3’，3’-四甲基-5，5’-[亚乙基双(氧杂二基)]二戊酸甲酯；I-413，3，3’，3’-四甲基-5，5’-[亚乙基双(氧杂二基)]二戊酸苯酯；I-423，3，3’，3’-四甲基-5，5’-[亚乙基双(氧杂二基)]二戊酸苄酯；I-434，4，4’，4’-四甲基-6，6’-[亚乙基双(氧杂二基)]二己醇；I-444，4，4’，4’-四甲基-6，6’-[亚乙基双(氧杂二基)]二己酸；I-454，4，4’，4’-四甲基-6，6’-[亚乙基双(氧杂二基)]二己醛；I-464，4，4’，4’-四甲基-6，6’-[亚乙基-(氧杂二基)]-二己酸甲酯；I-474，4，4’，4’-四甲基-6，6’-[亚乙基双(氧杂二基)]二己酸苯酯；I-484，4，4’，4’-四甲基-6，6’-[亚乙基双(氧杂二基)]二己酸苄酯；I-492，2，2’，2’-四甲基-4，4’-[亚乙基双(氧杂二基)]二丁烷磺酸；I-50磷酸单-{4-[2-(3，3-二甲基-4-膦酰氧基-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}酯；I-515-{4-[2-(3，3-二甲基-4-(5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二氧代)戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；I-525-{4-[2-(3，3-二甲基-4-(5-(3，3a-二氢-2H噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二硫代)戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；I-535-[2-(3，3-二甲基-4-氰基氨基甲酰基-丁氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-N-氰基-戊酰胺；I-54氨基磷酸单-(4-{2-[4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-乙氧基}-2，2-二甲基-丁基)酯；I-55{4-[2-(3，3-二甲基-4-膦酸酰氨基-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-膦酸酰胺；I-561-{4-[2-(3，3-二甲基-5-{1H-四唑-1-基}-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑；I-575-{4-[2-(3，3-二甲基-5-{1H-四唑-5-基}-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑；I-585-{4-[2-(3，3-二甲基-5-{3-羟基-异唑-5-基}-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3-羟基-异唑；I-594-{4-[2-(3，3-二甲基-5-{3-羟基-异唑-4-基}-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3-羟基-异唑；I-602-{4-[2-(3，3-二甲基-5-{5-羟基-吡喃-4-氧代-3-基}-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-612-{4-[2-(3，3-二甲基-5-{5-羟基-吡喃-4-氧代-2-基}-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-623-{4-[2-(3，3-二甲基-5-{5-羟基-吡喃-4-氧代-3-基}-丁氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-631-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-乙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮；I-641-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-乙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮；I-651-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2-硫代-4-氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-乙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-硫代-4-酮；I-661-乙基-3-(4-{2-[4-(3-乙基-2-氧代-4-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-乙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮；I-673，3，3’，3’-四甲基-5，5’-[亚乙基双(氧杂二基)]二戊烷磺酸；I-68磷酸单-{1，1-二甲基-3-[2-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁氧基)-乙氧基]-丙基}酯；I-695-(5-{2-[3，3-二甲基-5-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-5-基)-戊氧基]-乙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；I-705-(5-{2-[3，3-二甲基-5-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-戊氧基]-乙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；I-716-[2-(3，3-二甲基-5-氰基-氨基甲酰基-丁氧基)-乙氧基]-4，4-二甲基-N-氰基-己酰胺；I-72氨基磷酸单-(5-{2-[5-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3，3-二甲基-戊氧基]-乙氧基}-3，3-二甲基-戊基)酯；I-73{5-[2-(3，3-二甲基-5-膦酸酰氨基-戊氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊基}-膦酸酰胺；I-741-{[2-(3，3-二甲基-5-四唑-1-基-戊氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊基}-1H-四唑；I-755-{5-[2-(3，3-二甲基-5-四唑-1-基-戊氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊基}-1H-四唑；I-765-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{3-羟基-异唑-5-基}-戊氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊基}-异唑-3-醇；I-774-{5-[2-(3，3-二甲基-5-{3-羟基-异唑-4-基}-戊氧基)-乙氧基]-3，3-二甲基-戊基}-异唑-3-醇；I-783-{5-[2-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基}-3，3-二甲基-戊氧基)-3，3-二甲基-戊基]-5-羟基-吡喃-4-酮；I-792-{5-[2-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基}-3，3-二甲基-戊氧基)-3，3-二甲基-戊基]-5-羟基-吡喃-4-酮；I-803-{5-[2-(5-{5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-3-基}-3，3-二甲基-戊氧基)-3，3-二甲基-戊基]-5-羟基-吡喃-4-酮；I-811-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊氧基]-乙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮；I-821-乙基-3-(5-{2-[5-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-戊氧基]-乙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2，4-二酮；I-831-乙基-3-(5-{2-[5-(1-乙基-2-硫代-5-氧代-咪唑烷-3-基)-3，3-二甲基-戊氧基]-乙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2-硫代-4-酮；I-841-乙基-3-(5-{2-[5-(1-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-3-基)-3，3-二甲基-戊氧基]-乙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮；I-854-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基甲基)-苄氧基]-2-甲基-丁-2-醇；I-864-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-丁-1-醇；I-874-[4-(3-羧基-3，3-二甲基-丁氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-丁酸；I-884-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-丁醛；I-894-[4-(3，3-二甲基-3-羧基甲基-丁氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯；I-902，2-二甲基-4-[4-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁氧基甲基)-苄氧基]-丁酸苯酯；I-914-[4-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯；I-922，2’-二甲基-4，4’-[乙烯基双(氧杂二基)]二丁烷-2-磺酸；I-93磷酸单-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁氧基甲基)-苄氧基]-丙基}酯；I-942，2’-二甲基-4，4’-[乙烯基双(氧杂二基)]二丁醇；I-954-[2-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-乙烯氧基]-2，2-二甲基-丁-1-醇；I-964-[2-(3-羧基-3，3-二甲基-丁氧基)-乙烯氧基]-2，2-二甲基-丁酸；I-974-[2-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-乙烯氧基]-2，2-二甲基-丁醛；I-984-[2-(3，3-二甲基-3-羧基甲基-3-丁氧基)-乙烯氧基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯；I-992，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁氧基)-乙烯氧基]-丁酸苯酯；I-1002，2-二甲基-4-[2-(3-甲基-3-苄氧基羰基-丁氧基)-乙烯氧基]-丁酸苄酯；I-1014-[2-(3，3-二甲基-3-磺基-丁氧基)-乙烯氧基]-2-甲基-丁烷-2-磺酸；I-102磷酸单-{3-[2-(3，3-二甲基-丁氧基)-乙烯氧基]-1，1-二甲基-丙基}酯；I-1034-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇；I-1044-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯氧基]-2，2-二甲基-丁-1-醇；I-1054-[4-(3-羧基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯氧基]-2，2-二甲基-丁酸；I-1064-[4-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯氧基]-2，2-二甲基-丁醛；I-1074-[4-(3，3-二甲基-3-羧基甲基-丁氧基)-苯氧基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯；I-1082，2-二甲基-4-[4-(3-甲基-3-苯氧基羰基-丁氧基)-苯氧基]-丁酸苯酯；I-1094-[4-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁氧基)-苯氧基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯；I-1104-[4-(3，3-二甲基-3-磺基-丁氧基)-苯氧基]-2-甲基-丁烷-2-磺酸；I-1114-[4-(3，3-二甲基-3-氧基膦酰基-丁氧基)-苯氧基]-2-甲基-丁烷-2-氧基磷酸；I-1124-[3-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-丙氧基]-2-甲基-丁-2-醇；I-1134-[3-(4-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁-1-醇；I-1144-[3-(3-羧基-3-甲基-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁酸；I-1154-[3-(3，3-二甲基-4-氧代-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁醛；I-1164-[3-(3-甲氧基羰基-3-甲基-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁酸甲酯；I-1174-[3-(3，3-二甲基-4-氧代-5-苯基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁酸苯酯；I-1184-[3-(3-苄氧基羰基-3-甲基-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁酸苄酯；I-1192-甲基-4-[3-(3-甲基-3-磺基-丁氧基)-丙氧基]-丁烷-2-磺酸；I-120磷酸单-{1，1-二甲基-3-[3-(3-甲基-3-膦酰氧基-丁氧基)-丙氧基]-丙基}酯；I-1211-乙基-3-(3-{3-[3-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基-4，6-二酮；I-1221-乙基-3-(3-{3-[3-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基-4，6-二硫酮；I-1232，2-二甲基-4-[3-(3-甲基-3-氰基-氨基甲酰基-丁氧基)-丙氧基]-N-氰基-丁酰胺；I-124氨基磷酸单-(3-{3-[3-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)酯；I-125{1，1-二甲基-3-[3-(3-(甲基-3-膦酸酰氨基-丁氧基)-丙氧基]-丙基}-膦酸酰胺；I-1261-{3-[3-(3-甲基-3-四唑-1-基-丁氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-1H-四唑；I-1275-{3-[3-(3-甲基-3-四唑-5-基-丁氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-(1H)-四唑；I-1285-{3-[3-(3-甲基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-丁氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-3-甲基-异唑；I-1294-{3-[3-(3-甲基-3-(3-甲基-异唑-4-基)-丁氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-3-甲基-异唑；I-1303-{3-[3-(3-甲基-3-(5-羟基-吡喃-3-基-4-酮)-丁氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-1312-{3-[3-(3-甲基-3-(5-羟基-吡喃-2-基-4-酮)-丁氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-1323-{3-[3-(3-甲基-3-(5-羟基-吡喃-2-基-4-酮)-丁氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丙基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-1331-乙基-3-(3-{3-[3-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2，4-二硫酮；I-1341-乙基-3-(3-{3-[3-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2，4-二硫酮；I-1351-乙基-3-(3-{3-[3-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮；I-1361-乙基-3-(3-{3-[3-(3-乙基-2-硫代-5-氧代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2-硫代-4-酮；I-1371-乙基-3-(3-{3-[3-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3-甲基-丁氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丙基)-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮；I-1381-(2-四氢吡喃氧基)-2-{2-[2-(2-四氢吡喃氧基)-乙氧基]-丙氧基}乙烷；I-1394-{2-[3-(氧杂环丁烷-4-基-2-酮)-丙氧基-丙氧基]-乙基}-氧杂环丁烷-2-酮；I-1403-{2-[3-(氧杂环丁烷-3-基-2-酮)-丙氧基-丙氧基]-乙基}-氧杂环丁烷-2-酮；I-1415-{2-[3-(二氢-呋喃-5-基-2-酮)-丙氧基-丙氧基]-乙基}-二氢-呋喃-2-酮；I-1424-{2-[3-(二氢-呋喃-4-基-2-酮)-丙氧基-丙氧基]-乙基}-二氢-呋喃-2-酮；I-1433-{2-[3-(二氢-呋喃-3-基-2-酮)-丙氧基-丙氧基]-乙基}-二氢-呋喃-2-酮；I-144[2-(2-{3-[2-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙氧基]-丙氧基}-乙基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基]-乙酸；I-1452，2’-[亚丙基双(氧杂二基)]二乙烷-6-δ-戊内酯；I-1462，2’-[亚丙基双(氧杂二基)]二乙烷-5-δ-戊内酯；I-1472，2’-[亚丙基双(氧杂二基)]二乙烷-4-δ-戊内酯；I-1482，2’-[亚丙基双(氧杂二基)]二乙烷-3-δ-戊内酯；I-1495-[3-(5-羟基-3，3-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-戊-1-醇；I-1505-[3-(4-羧基-3，3-二甲基-丁氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-戊酸；I-1515-[3-(3，3-二甲基-5-氧代-戊氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-戊醛；I-1525-[3-(4-甲氧基羰基-3，3-二甲基-丁氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-戊酸甲酯；I-1535-[3-(3，3-二甲基-4-苯氧基羰基-丁氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-戊酸苯酯；I-1545-[3-(4-苄氧基羰基-3，3-二甲基-丁氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-戊酸苄酯；I-1554-[3-(3，3-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁烷-1-磺酸；I-156磷酸单-{4-[3-(3，3-二甲基-4-膦酰氧基-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}酯；I-1575-{4-[3-(3，3-二甲基-4-(5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二氧代)戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；I-1585-{4-[3-(3，3-二甲基-4-(5-(3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二硫代)戊氧基)-丙氧基)-2，2-二甲基-丁基}-3，3a-二氢-3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；I-1595-[3-(3，3-二甲基-4-氰基-氨基甲酰基-丁氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-N-氰基-戊酰胺；I-160氨基磷酸单-(5-{2-[4-(氨基-羟基-磷酰氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-乙氧基}-2，2-二甲基-戊基)酯；I-161{4-[3-(3，3-二甲基-4-膦酸酰氨基-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-膦酸酰胺；I-1621-{4-[3-(3，3-二甲基-5-(1H-四唑-1-基)-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑；I-1635-{4-[3-(3，3-二甲基-5-(1H-四唑-5-基)-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1H-四唑；I-1645-{4-[3-(3，3-二甲基-5-(3-羟基-异唑-5-基)-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3-羟基-异唑；I-1654-{4-[3-(3，3-二甲基-5-(3-羟基-异唑-4-基)-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-3-羟基-异唑；I-1662-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-吡喃-4-氧代-3-基}-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-1672-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-吡喃-4-氧代-2-基}-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-1683-{4-[3-(3，3-二甲基-4-{5-羟基-吡喃-4-氧代-3-基}-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-1691-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮；I-1701-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮；I-1711-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2-硫代-5-氧代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-硫代-4-酮；I-1721-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-丁氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮；I-1735-[3-(4-羟基-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-2-甲基-戊-2-醇；I-1745-[3-(5-羟基-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇；I-1755-[3-(4-羧基-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊酸；I-1765-[3-(4，4-二甲基-5-氧代-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊醛；I-1775-[3-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊酸甲酯；I-1785-[3-(4，4-二甲基-5-氧代-6-苯基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊酸苯酯；I-1794-{3-[1-(2-苄氧基羰基-2-甲基-丙基)-乙烯氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-戊-4-烯酸苄酯；I-1802-甲基-5-[3-(4-甲基-4-磺基-戊氧基)-丙氧基]-戊烷-2-磺酸；I-181磷酸单-{1，1-二甲基-4-[3-(4-甲基-4-膦酰氧基-戊氧基)-丙氧基]-丁基}酯；I-1825-(5-{3-[3，3-二甲基-5-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-5-基)-戊氧基]-丙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；I-1835-(5-{3-[3，3-二甲基-5-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氢-4H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-5-基)-戊氧基]-丙氧基}-3，3-二甲基-戊基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；I-1845-{3-[4-N-氰基-氨基甲酰基-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-N-氰基-戊酰胺；I-185氨基磷酸单-[3-(3-{1-[2-(氨基-羟基-磷酰氧基)-2-甲基-丙基]-乙烯氧基}-丙氧基)-1，1-二甲基-丁-3-烯基]酯；I-186{1，1-二甲基-4-[3-(4-甲基-4-膦酸酰氨基-戊氧基)-丙氧基]-丁基}-膦酸酰胺；I-1871-{4-[3-(4-{1H-四唑-1-基}-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丁基}-1H-四唑；I-1885-{4-[3-(4-{1H-四唑-5-基}-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丁基}-1H-四唑；I-1895-{4-[3-(4-{3-甲基-异唑-5-基}-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丁基}-3-甲基-异唑；I-1904-{4-[3-(4-{3-甲基-异唑-4-基}-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丁基}-3-甲基-异唑；I-1913-{4-[3-(4-{5-羟基-4-氧代-吡喃-3-基}-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-1922-{4-[3-(4-{5-羟基-4-氧代-吡喃-2-基}-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-丁基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-1931-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮；I-1941-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丁基)-咪唑烷-2，4-二酮；I-1951-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丁基)-咪唑烷-4-氧代-2-硫酮；I-1961-乙基-3-(4-{3-[4-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-丁基)-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮；I-1972-{3-[3-(3-{四氢-吡喃-2-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙氧基}-四氢-吡喃；I-984-{3-[3-(3-{氧杂环丁烷-2-酮-4-基}丙氧基)-丙氧基]-丙基}-氧杂环丁烷-2-酮；I-1993-{3-[3-(3-{氧杂环丁烷-2-酮-3-基}丙氧基)-丙氧基]-丙基}-氧杂环丁烷-2-酮；I-2005-{3-[3-(3-{二氢-呋喃-2-酮-5-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-二氢-呋喃-2-酮；I-2014-{3-[3-(3-{二氢-呋喃-2-酮-4-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-二氢-呋喃-2-酮；I-2023-{3-[3-(3-{二氢-呋喃-2-酮-3-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-二氢-呋喃-2-酮；I-203{2-[3-(3-{3-[4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基]-丙氧基}-丙氧基)-丙基]-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基}-乙酸；I-2046-{3-[3-(3-{二氢-吡喃-2-酮-6-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-二氢-吡喃-2-酮；I-2055-{3-[3-(3-{二氢-吡喃-2-酮-5-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-二氢-吡喃-2-酮；I-2064-{3-[3-(3-{二氢-吡喃-2-酮-4-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-二氢-吡喃-2-酮；I-2073-{3-[3-(3-{二氢-吡喃-2-酮-3-基}-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-二氢-吡喃-2-酮；I-2086-[3-(6-羟基-4，4-二甲基-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-己-1-醇；I-2096-[3-(5-羧基-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-己酸；I-2106-[3-(4，4-甲基-6-氧代-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-己醛；I-2116-[3-(5-甲氧基羰基-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-己酸甲酯；I-2126-[3-(4，4-二甲基-5-苯氧基羰基-戊氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-己酸环己酯；I-2136-[3-(5-苄氧基羰基-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-己酸苄酯；I-2145-[3-(4，4-二甲基-5-磺基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊烷-1-磺酸；I-2155-[3-(4，4-二甲基-5-磷酸基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊烷-1-膦酸；I-2165-{5-[3-(5-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮-5-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-3-戊基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；I-2175-{5-[3-(5-{3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮-5-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-3-戊基}-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；I-2186-[3-(5-氰基-氨基甲酰基-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-N-氰基-己酰胺；I-219氨基磷酸单-(6-{2-[5-(氨基-羟基-磷酰氧基)-4，4-二甲基-戊氧基]-乙氧基}-2，2-二甲基-己基)酯；I-220{5-[3-(4，4-二甲基-5-膦酸酰氨基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-膦酸酰胺；I-2211-{5-[3-(5-{1H-四唑-1-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-1H-四唑；I-2225-{5-[3-(5-{1H-四唑-5-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-1H-四唑；I-2235-{5-[3-(5-{3-羟基-异唑-5-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-3-羟基-异唑；I-2244-{5-[3-(5-{3-羟基-异唑-4-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-3-羟基-异唑；I-2252-{5-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-吡喃-3-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-2262-{5-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-吡喃-2-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-2273-{5-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-吡喃-3-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-2283-{4-[3-(5-{3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2-，4-二硫酮；I-2293-{4-[3-(5-{3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2-，4-二酮；I-2303-{4-[3-(5-{3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1-乙基-咪唑烷-4-氧代-2-硫酮；I-2313-{4-[3-(5-{3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基}-4，4-二甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁基}-1-乙基-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮；I-2326-[3-(5-羟基-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-2-甲基-己-2-醇；I-2336-[3-(6-羟基-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己-1-醇；I-2346-[3-(5-羧基-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己酸；I-2356-[3-(5，5-二甲基-6-氧代-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己醛；I-2366-[3-(5-甲氧基羰基-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己酸甲酯；I-2376-[3-(5，5-二甲基-6-氧代-7-苯基-庚氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己酸苯酯；I-2386-[3-(5-苄氧基羰基-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己酸苄酯；I-2392-甲基-6-[3-(5-甲基-5-磺基-己氧基)-丙氧基]-己烷-2-磺酸；I-240磷酸单-{1，1-二甲基-5-[3-(5-甲基-5-膦酰氧基-己氧基)-丙氧基]-戊基}酯；I-2415-(5-{3-[4-(4，6-二氧代-六氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-戊基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并-[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；I-2425-(5-{3-[4-(4，6-二硫代-六氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-戊基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；I-2436-[3-(4-N-氰基-氨基甲酰基-4-甲基-戊氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-N-氰基-己酰胺；I-244氨基磷酸单-(5-{3-[5-(氨基-羟基-磷酰氧基)-5-甲基-己氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-戊基)酯；I-245{1，1-二甲基-5-[3-(5-甲基-5-膦酸酰氨基-己氧基)-丙氧基]-戊基}-膦酸酰胺；I-2461-{5-[3-(5-{1H-四唑-1-基}-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-戊基}-1H-四唑；I-2475-{5-[3-(5-{1H-四唑-5-基}-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-戊基}-1H-四唑；I-2485-{5-[3-(5-{3-羟基-异唑-5-基}-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-戊基}-3-羟基-异唑；I-2494-{5-[3-(5-{3-羟基-异唑-4-基}-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-戊基}-3-羟基-异唑；I-2503-{5-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-吡喃-3-基}-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-2512-{5-[3-(5-{5-羟基-4-氧代-吡喃-2-基}-5-甲基-己氧基)-丙氧基]-1，1-二甲基-戊基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-2521-乙基-3-(5-{3-[5-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮；I-2531-乙基-3-(5-{3-[5-(3-乙基-2-，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮；I-2541-乙基-3-(5-{3-[5-(3-乙基-2-硫代-5-氧代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-4-氧代-2-硫酮；I-2551-乙基-3-(5-{3-[5-(3-乙基-5-硫代-2-氧代-咪唑烷-1-基)-5-甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮；I-2562-{4-[3-(4-{四氢-吡喃-2-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁氧基}-四氢-吡喃；I-2574-{4-[3-(4-{氧杂环丁烷-2-酮-4-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-氧杂环丁烷-2-酮；I-2583-{4-[3-(4-{氧杂环丁烷-2-酮-3-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-氧杂环丁烷-2-酮；I-2595-{4-[3-(4-{四氢-呋喃-2-酮-5-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-四氢-呋喃-2-酮；I-2604-{4-[3-(4-{四氢-呋喃-2-酮-4-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-四氢-呋喃-2-酮；I-2613-{4-[3-(4-{四氢-呋喃-2-酮-3-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-四氢-呋喃-2-酮；I-262[2-(4-{3-[4-(4-羧基甲基-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-丁氧基]-丙氧基}-丁基)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-4-基]-乙酸；I-2636-{4-[3-(4-{四氢-吡喃-2-酮-6-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-四氢-吡喃-2-酮；I-2645-{4-[3-(4-{四氢-吡喃-2-酮-5-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-四氢-吡喃-2-酮；I-2654-{4-[3-(4-{四氢-吡喃-2-酮-4-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-四氢-吡喃-2-酮；I-2663-{4-[3-(4-{四氢-吡喃-2-酮-3-基}-丁氧基)-丙氧基]-丁基}-四氢-吡喃-2-酮；I-2677-[3-(7-羟基-5，5-二甲基-庚氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-庚-1-醇；I-2687-[3-(6-羧基-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-庚酸；I-2697-[3-(5，5-二甲基-6-氧代-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-庚醛；I-2707-[3-(6-甲氧基羰基-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-庚酸甲酯；I-2717-[3-(5，5-二甲基-6-苯氧基羰基-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-庚酸苯酯；I-2727-[3-(6-苄氧基羰基-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-庚酸苄酯；I-2736-[3-(5，5-二甲基-6-磺基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己烷-1-磺酸；I-274磷酸单-{6-[3-(5，5-二甲基-6-膦酰氧基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己基}-酯；I-2755-(6-{3-[6-(4，6-二氧代-六氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-5，5-二甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；I-2765-(5-{3-[4-(4，6-二硫代-六氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-4-甲基-戊氧基]-丙氧基}-1，1-二甲基-戊基)-3，3a-二氢-2H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4，6-二硫酮；I-2777-[3-(6-N-氰基-氨基甲酰基-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-3，3-二甲基-N-氰基-庚酰胺；I-278氨基磷酸单-{7-[2-(6-{氨基-羟基-磷酰氧基}-5，5-二甲基-己氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-庚基}酯；I-279{6-[3-(5，5-二甲基-6-膦酸酰氨基-己氧基)-丙氧基]-2，2，-二甲基-己基}-膦酸酰胺；I-2801-{6-[3-(6-{1H-四唑-1-基}-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基)-2，2-二甲基-己基]-1H-四唑；I-2815-{6-[3-(6-{1H-四唑-5-基}-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己基}-1H-四唑；I-2825-{6-[3-(6-{3-羟基-异唑-5-基}-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己基}-3-羟基-异唑；I-2834-{6-[3-(6-{3-羟基-异唑-4-基}-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己基}-3-羟基-异唑；I-2842-{6-[3-(6-{5-羟基-4-氧代-吡喃-3-基}-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-2852-{6-[3-(6-{5-羟基-4-氧代-吡喃-2-基}-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-2863-{6-[3-(6-{5-羟基-4-氧代-吡喃-3-基}-5，5-二甲基-己氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-己基}-5-羟基-吡喃-4-酮；I-2871-乙基-3-(6-{3-[6-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮；I-2881-乙基-3-(6-{3-[6-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2，4-二酮；I-2891-乙基-3-(6-{3-[6-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-4-氧代-2-硫酮；I-2901-乙基-3-(6-{3-[6-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-5，5-二甲基-己氧基]-丙氧基}-2，2-二甲基-己基)-咪唑烷-2-氧代-4-硫酮；I-2916-[3-(5-羧基-5-甲基-己氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-己酸；I-2926-[3-(5-羧基-5-甲基-己氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-己-1-醇；I-2936-[3-(6-羟基-5，5-二甲基-己氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-己-1-醇；I-2945-[3-(4-羧基-4-甲基-戊氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-戊酸；I-2955-[3-(4-羧基-4-甲基-戊氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-己-1-醇；I-2965-[3-(5-羟基-4，4-二甲基-戊氧基甲基)-苄氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇；I-2975-[2-(5-羟基-4，4-二甲基-戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇。
30.一种式II化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物 其中(a)各自存在的Z独立为(CH2)m、(CH＝CH)t或苯基，其中各自存在的m和t独立为整数1-5；(b)G为(CH2)x、CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基，其中x为整数1-4；(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2，n为整数0-4；(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；(e)V为 (f)各自存在的Y独立为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、 (g)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(h)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(i)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；(j)各自存在的p独立为0或1，其中虚线表示任选存在1个或2个附加碳-碳键，当其存在时构成1个或2个碳-碳双键。
31.权利要求30的化合物，其中W1和W2独立为C(R1)(R2)(CH2)n-Y，各自存在的Y独立为OH、COOR7或COOH。
32.权利要求30的化合物，其中W1为C(R1)(R2)(CH2)n-Y。
33.权利要求30的化合物，其中W1为V。
34.权利要求30的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)c-V。
35.权利要求30的化合物，其中p为0。
36.权利要求30的化合物，其中p为1。
37.权利要求30的化合物，其中t为1。
38.一种式IIa化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物 其中(a)各自存在的m独立为整数1-5；(b)x为整数1-4；(c)W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c为1或2，n为整数0-4；(d)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；(e)V为 (f)Y为OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、 (g)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(h)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(i)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；(j)各自存在的p独立为0或1。
39.权利要求38的化合物，其中W1和W2独立为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，各自存在的Y独立为OH、COOR7或COOH。
40.权利要求38的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)n-Y。
41.权利要求38的化合物，其中W1为V。
42.权利要求38的化合物，其中W1为C(R1)(R2)-(CH2)c-V。
43.权利要求38的化合物，其中p为0。
44.权利要求38的化合物，其中p为1。
45.一种下式化合物II-15-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-丙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-25-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-丙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-35-(6-{3-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-丙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-45-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-丙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-55-(6-{3-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-丙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-65-(6-{3-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-丙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-76-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-丙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；II-86-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-丙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-96-(6-{3-[6-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-丙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-106-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-丙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；II-116-(6-{3-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-丙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-126-(6-{3-[6-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-丙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-136-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-乙烯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；II-146-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-乙烯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-156-(6-{2-[6-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-乙烯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-166-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；II-176-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-186-(6-{2-[6-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-195-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-乙烯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-205-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-乙烯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-215-(6-{2-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-乙烯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-225-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-235-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-245-(6-{2-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙烯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-256-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-苯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；II-266-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-苯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-276-(6-{2-[6-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-吡喃-2-基]-苯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-285-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-295-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-305-(6-{2-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-315-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-苯基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-325-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-335-(6-{2-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-346-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-甲基-己-1-醇；II-356-(6-{2-[6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-366-(6-{2-[6-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-4-氧代-吡喃-2-基]-苯基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-375-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-丙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-385-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-丙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-395-(5-{3-[5-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-丙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-405-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-丙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-415-(5-{3-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-丙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-425-(5-{3-[5-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-丙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-436-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-丙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；II-446-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-丙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-456-(5-{3-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-丙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-466-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-丙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；II-476-(5-{3-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-丙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-486-(5-{3-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-丙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-496-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-乙烯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；II-506-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-乙烯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-516-(5-{2-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-乙烯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-526-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-乙烯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；II-536-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-乙烯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-546-(5-{2-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-乙烯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-555-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-乙烯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-565-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-乙烯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-甲基-戊酸；II-575-(5-{2-[5-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-乙烯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-585-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-乙烯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-595-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-乙烯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-605-(5-{2-[5-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-乙烯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-616-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-苯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；II-626-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-苯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-636-(5-{2-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-苯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-645-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-苯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-655-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-苯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-665-(5-{2-[5-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-呋喃-2-基]-苯基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-675-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-685-(5-{2-[5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-695-(5-{2-[5-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-706-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；II-716-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-726-(5-{2-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-735-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-乙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-745-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-乙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-755-(6-{2-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-四氢-吡喃-2-基]-乙基}-四氢-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-765-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；II-775-(6-{2-[6-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-785-(6-{2-[6-(4-羧基-4，4-二甲基-戊基)-4-氧代-吡喃-2-基]-乙基}-4-氧代-吡喃-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；II-796-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-乙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；II-806-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-乙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-816-(5-{2-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-四氢-呋喃-2-基]-乙基}-四氢-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-826-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-乙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己-1-醇；II-836-(5-{2-[5-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-乙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸；II-846-(5-{2-[5-(5-羧基-5，5-二甲基-己基)-呋喃-2-基]-乙基}-呋喃-2-基)-2，2-二甲基-己酸。
46.一种式III化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物 其中(a)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；或者R1、R2和它们两者相连的碳一起构成(C3-C7)环烷基；(b)各自存在的m独立为整数0-4；(c)各自存在的x独立为2或3；(d)W1和W2独立为OH、C(O)OH、CHO、OC(O)R7、C(O)OR7、SO3H、 (e)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(f)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(g)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；(h)p为0或1，其中虚线表示任选存在1个或2个附加碳-碳键，当其存在时构成1个或2个碳-碳双键。
47.权利要求46的化合物，其中W1和W2独立为OH、COOR7或COOH。
48.权利要求46的化合物，其中p为0。
49.权利要求46的化合物，其中p为1。
50.权利要求46的化合物，其中所述虚线不存在。
51.权利要求46的化合物，其中各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基。
52.一种式IV化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体或其混合物 其中(a)各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基；或者R1、R2和它们两者相连的碳一起构成(C3-C7)环烷基；(b)各自存在的m独立为整数0-4；(c)各自存在的x独立为0或1；(d)W1和W2独立为OH、C(O)OH、CHO、OC(O)R7、C(O)OR7、SO3H、 (e)R7为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(f)各自存在的R8独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基，并且未被取代或被一个或两个卤代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(g)各自存在的R9独立为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)链炔基；(h)各自存在的p独立为0或1，其中虚线表示任选存在1个、2个或3个附加碳-碳键，当其存在时构成环烯基、环二烯基或苯基。
53.权利要求52的化合物，其中W1和W2独立为OH、COOR7或COOH。
54.权利要求52的化合物，其中各自存在的R1和R2独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基或苄基。
55.权利要求52的化合物，其中p为0。
56.权利要求52的化合物，其中p为1。
57.权利要求52的化合物，其中所述虚线不存在。
58.权利要求52的化合物，该化合物具有下式结构
59.权利要求52的化合物，该化合物具有下式结构
60.一种药用组合物，所述组合物包括权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物和药学上可接受媒介物、赋形剂或稀释剂。
61.一种药用组合物，所述组合物包括一种或多种以下化合物I-114 4-[3-(3-羧基-3-甲基-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁酸，I-297 5-[2-(5-羟基-4，4-二甲基-戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇，IV-1 3-{3-[3-(2-羧基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸，IV-2 1-{3-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-2-甲基-丙-2-醇，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体的混合物和药学上可接受媒介物、赋形剂或稀释剂。
62.一种治疗或预防患者心血管疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
63.一种治疗或预防患者异常脂血症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
64.一种治疗或预防患者异常脂蛋白血症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
65.一种治疗或预防患者葡萄糖代谢性疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
66.一种治疗或预防患者阿耳茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
67.一种治疗或预防患者X综合征或代谢综合征的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
68.一种治疗或预防患者败血症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
69.一种治疗或预防患者血栓形成性疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
70.一种治疗或预防患者过氧化物酶体增殖物激活的受体相关性疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
71.一种治疗或预防患者肥胖的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
72.一种治疗或预防患者胰腺炎的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
73.一种治疗或预防患者高血压的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
74.一种治疗或预防患者肾脏疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
75.一种治疗或预防患者癌症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
76.一种治疗或预防患者炎症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
77.一种治疗或预防患者阳萎的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
78.一种治疗或预防患者以下疾病的方法心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢性疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、过氧化物酶体增殖物激活的受体相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症、阳萎、胃肠疾病、过敏性肠综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、少年类风湿性关节炎、腱炎、粘液囊炎、自身免疫性疾病、硬皮病、关节强硬性脊椎炎、痛风、假性痛风、肌肉疼痛，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
79.一种降低家畜肉的脂肪含量的方法，所述方法包括给予需要这种降低作用的家畜治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
80.一种降低家禽蛋的胆固醇含量的方法，所述方法包括给予家禽治疗有效量的权利要求1、13、21、26、27、28、29、30、38、45、46或52的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其立体异构体混合物。
全文摘要
本发明涉及新型醚化合物、包含醚化合物的组合物以及用于治疗和预防疾病的方法，所述疾病为心血管疾病、异常脂血症、异常蛋白血症和葡萄糖代谢性疾病，所述方法包括给予含醚化合物的组合物。本发明的化合物、组合物和方法还可用于治疗和预防阿耳茨海默氏病、X综合征、过氧化物酶体增殖物激活的受体相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎。在某些实施方案中，本发明化合物、组合物和方法可与其它治疗药物(例如降低胆固醇药物和降低血糖药物)联合用于治疗。
文档编号C07C43/178GK1894195SQ01820282
公开日2007年1月10日 申请日期2001年10月11日 优先权日2000年10月11日
发明者J·-L·H·达索伊克斯, C·D·奥尼丘 申请人:埃斯佩里安医疗公司