Acc抑制剂的制作方法

专利名称：Acc抑制剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，包含该抑制剂的药物组合物以及该抑制剂治疗哺乳动物包括人的例如代谢综合征、糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管疾病的应用。
代谢综合征(又名胰岛素抗性综合征，综合征X)是一种常见的临床疾病，它被定义为出现增高的胰岛素浓度并伴随有其它疾病包括中心性肥胖、高脂血症和血脂异常、高血糖、高血压和不时的高尿酸血症以及肾功能紊乱。
很多人认为代谢综合征是2型糖尿病、男性样肥胖症、血脂异常和高血压常见的基本缺陷，它导致这些疾病集聚。该综合征具有特殊的重要性，因为它是2型糖尿病和动脉粥样硬化的前兆，在两类人群中都是心血管疾病的主要死因。
据估计，仅在美国就有超过1亿人遭受着某种形式的代谢综合征。
最近的研究提出，反常的脂肪酸代谢可能是代谢综合征的核心。乙酰辅酶A羧化酶(ACC)在脂肪酸生物合成中催化限速反应。丙二酰CoA--ACC催化反应的产物——通过对棕榈酰肉碱转移酶1(CPT-1)的反馈抑制作用来抑制线粒体脂肪酸的氧化，因此在控制肝脏和骨骼肌的碳水化合物和脂肪酸利用的转化中，以及在调节肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素敏感性中起着重要作用。丙二酰CoA也在控制胰腺分泌胰岛素中发挥着重要作用。
因此，除了抑制脂肪酸合成之外，通过ACC抑制剂降低丙二酰CoA水平也可能提供增加脂肪酸利用度的机制，该机制可能减少肝脏富TG脂蛋白的分泌(VLDL)、改变胰腺分泌胰岛素、并且提高肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素敏感性。
而且，通过增加脂肪酸利用度和预防脂肪酸从头合成的增加，长期服用ACC-I也能耗尽采取低脂饮食的肥胖患者肝脏和脂肪组织的TG储存，导致选择性的身体脂肪减少。
因此，能有效治疗而且同时治疗与代谢综合征有关的多个危险因子的耐受良好的药剂将对于预防和治疗与肥胖症、高血压、糖尿病和动脉粥样硬化有关的心血管疾病具有重要影响。
在哺乳动物中，ACC存在有两种组织特异的同工酶，肝脏、脂肪和胰腺特异的同工酶(ACC1)以及肌肉特异的同工酶(ACC2)。抑制任何一种同工酶都能有利地影响与代谢综合征有关的异常。然而，优选地，ACC抑制剂能同时抑制酶的两种异构形式。
动脉粥样硬化——一种动脉疾病——被认为是美国和西欧的主要死因。病理改变继发导致动脉粥样硬化和闭塞性心脏病是公知的。这一顺序的最早阶段是颈总动脉、冠状动脉和脑动脉以及大动脉中“脂肪纹”的形成。由于主要在平滑肌细胞和动脉和大动脉的内膜层的巨噬细胞中发现的脂肪沉积的出现，这些损害是黄颜色的。而且，推断在脂肪纹中发现的大部分胆固醇依次引起由装满了脂质和环绕着细胞外脂质、胶原质、弹性蛋白和蛋白聚糖的聚集的内膜平滑肌细胞组成的“纤维斑”的发生。这些细胞加上基质形成了纤维帽，它包括了更深的细胞碎片和更多的细胞外脂质的堆积。这些脂质起初是游离的和酯化了的胆固醇。纤维斑缓慢形成，很可能马上钙化并坏死，并进而导致“复杂的损害”，这说明了标志着更严重的动脉粥样硬化的动脉闭塞和内壁血栓和动脉肌痉挛的倾向。
流行病学证据强有力地证明了高脂血症是引起动脉粥样硬化性心血管疾病(CVD)的主要危险因子。近年来，医学专家重新强调了降低血浆胆固醇水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇，是预防CVD的关键。已经知道，“正常”的上限比迄今预期的要低得多。结果是，多数西方人已经意识到正处于很大的危险之中。其它的独立危险因子包括葡萄糖不耐受、左心室肥大、高血压以及男性性别。心血管疾病在糖尿病患者中特别流行，至少部分由于这部分人群中多个独立危险因子的存在。因此，在普通人群、尤其是在糖尿病患者中高脂血症的成功治疗具有特别的医学重要性。
在西方世界，2型糖尿病是严重和流行的疾病，在美国，连同五百万假定的未确诊的2型糖尿病，它大概影响着一千三百万人，以及另一千四百万受损的葡萄糖耐受。
研究表明，到2010年美国的2型糖尿病发病率将增加到超过两千五百万，到2025年世界范围内将超过3亿人。在1997年，在美国与2型糖尿病有关的年度直接医疗花费是四百四十亿美元，主要是与高血糖症相关的并发症，如视网膜病、肾病、外周神经病以及心血管、外周血管和脑血管疾病的花费。尽管2型糖尿病的起因还没有确定，但已经确定了它是一种以肌肉、脂肪和肝脏中的胰岛素作用多重缺陷、以及胰腺胰岛素分泌缺陷为特征的多基因疾病。然而，每种缺陷对2型糖尿病病因学的相对重要性还不明确。
尽管早就发现了胰岛素而且后来广泛用于糖尿病的治疗，但磺酰脲、双胍和噻唑烷二酮如曲格列酮、罗格列酮以及吡格列酮作为口服降血糖药的随后发现和应用使得糖尿病的治疗有所改善。胰岛素的使用通常要求每天多剂量。胰岛素的适当剂量的确定要求经常测量尿糖或血糖。胰岛素过量给药会引起低血糖症、血浆葡萄糖异常以至昏迷、甚至死亡。II型糖尿病的治疗通常由饮食、锻炼、口服降血糖药如噻唑烷二酮组成，在更严重的情况下还包括胰岛素。然而，临床可利用的降血糖药有副作用，这限制了它们的应用。对于I型糖尿病来说，胰岛素通常是主要的治疗方案。
肥胖症是导致死亡率增加和2型糖尿病、高血压和血脂异常发生的主要健康威胁。在美国，它是可预防的死亡的又一个主要原因，每年导致300,000多人死亡。在美国，超过50％的成年人超重，大约1/4人口被认为肥胖(BMI大于或等于30)。此外，在过去十年，肥胖症在美国的流行增加了大约50％。肥胖症在大多数西欧国家成年人中的流行是10％-25％。而大部分肥胖症发生在工业化世界，尤其是美国和欧洲，在日本，肥胖症的流行也在增加。肥胖症发生的增加促使WHO将肥胖症看作是重要疾病。近来上市的两种抗肥胖症药，奥利司他(奥利司他/Roche)和西布曲明(Reductil/BASF)仅显示中等效果(奥利司他)，而且还有安全/副作用考虑(分别是奥利司他——胃肠反应、西布曲明——高血压)，因此限制了它们的应用。
因此，尽管已存在各种抗动脉粥样硬化、肥胖症和糖尿病疗法，但在这一技术领域仍然需要不断的探索替代疗法。
发明概述本发明涉及式I化合物、 式I其前药或所述化合物或其前药的药学可接受的盐。
其中，A-B是N-CH或CH-N；K是(CH2)r，其中r是2、3或4；当A-B是N-CH时，m和n各自独立地是1、2或3；当A-B是CH-N时，m和n各自独立地是2或3；虚线表示存在任选的双键；
D是羰基或磺酰基；E或者是a.)由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的二环，独立地，每一个所述环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；或者是b.)由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的三环，独立地，每一个环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述的两个稠和的环与第三个部分饱和的、完全不饱和的或完全饱和的5至7元环稠和，所述的第三个环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；或者是c.)包含一个由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的二环的四环，独立地，每一个所述环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述的二环与两个完全饱和的、部分饱和的或完全不饱和的5至7元单环稠和，独立地，每一个环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或所述的二环与第二个由两个稠和的完全饱和的、部分饱和的或完全不饱和的5至7元环组成的二环稠和，独立地，每一个所述环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；或者是d.)包含一个完全不饱和的5至7元环的teraryl环，所述的环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述的环独立地被一个完全不饱和的5至7元环二取代，以形成非稠和的teraryl环体系，每一个所述的取代环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其中，所述的E二-、三-或四环或teraryl环在每一个用于形成二-、三-或四环或teraryl环的环上任选独立被卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单-、二-或三取代，其中，所述的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷硫基取代基也任选地独立地被氯、溴、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或1到9个氟单-、二-或三取代；以及其中，所述的E二-、三-或四环或teraryl环任选被部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环R10单取代，或被二环R11单取代，所述R11由两个稠和的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到8元环组成，独立地，每一个所述环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述的R10和R11环任选被另外桥接，并且所述的R10和R11环任选通过完全饱和的、部分饱和的或完全不饱和的1至4元直链或支链碳链相连接，其中，碳可以任选被1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子取代，条件是所述E二环含有至少一个取代基并且与D键合的E二环原子是碳；其中，所述的R10和R11环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或1到9个氟单-、二-或三取代；G是羰基、磺酰基或CR7R8；其中，R7和R8各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基或5至7元部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1个选自氧、硫和氮的杂原子的环；J是OR1、NR2R3或CR4R5R6；其中，R1、R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基或(C3-C10)炔基取代基，其中，所述的碳可以任选被1个或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子取代，其中，所述的硫任选被氧单-或二-取代，所述的碳任选被氧单取代，所述的氮任选被氧单取代，所述的碳任选地独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单-、二-或三-取代；并且所述的链任选被Q1单取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子3到8元环，或是由两个稠和的或螺环的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到6元环组成的二环，独立地，所述的二环任选含有1到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述的单环或二环任选被(C1-C3)亚烷基另外地桥接，其中，所述(C1-C3)亚烷基碳任选被1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子取代；其中，所述Q和Q1环各自独立，任选独立地地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或其中，R2和R3可以和与它们相连的氮原子一起形成部分饱和的、完全饱和的和完全不饱和的、任选含有1到3个另外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环，或形成由两个稠和的、桥接的或螺环的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到6元环组成的二环，独立地，所述的二环任选含有1到3个另外的独立选自氧、硫和氮的杂原子，或形成由三个稠和的、桥接的或螺环的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到6元环组成的三环，独立地，所述的三环任选含有1到3个另外的独立选自氧、硫和氮的杂原子；其中，所述的NR2R3环任选独立地被R15、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷基羰基氨基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选地独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选地被1到9个氟取代；其中，R15是被H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基取代的羰基、氨基甲酰基、磺酰基或氨磺酰，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选地独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基氧、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，或者R15羰基、氨基甲酰基、磺酰基或氨磺酰连接的取代基是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选通过(C1-C6)烷基连接并任选含有1到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环，其中，所述的环任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代；其中，所述的NR2R3环任选被部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环取代，或被由两个稠和的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到6元环组成的二环取代，独立地，所述二环任选含有1到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述单环或二环任选被另外地桥接，所述的环任选含有1到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其中，所述(C1-C6)烷基和所述环任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷基羰基氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代；其中，R4、R5和R6独立地是H、卤素、羟基、(C1-C6)烷基，或者R4和R5一起形成部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到8元环，所述环任选含有一到三个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其中，所述(C1-C6)烷基和所述环任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷基羰基氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代；条件是1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺、1′-(1-氧杂-2，3-二氮杂-环五[a]萘-5-磺酰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺、1′-(5-二甲氨基-萘-1-磺酰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺、1′(9，10，10-三氧代-9，10-二氢-硫代噻吨-3-羰基)-]1-4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺和1′-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羰基)-[1-4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺不包括在内。
优选的一组化合物称为A组，包括具有上述式I的那些化合物或其药学上可接受的盐，其中，A-B是CH-N；D是羰基；G是羰基，与它相连的星号碳具有R立体化学；m和n各自是1或2；r是3；虚线是不存在；E或者是a.由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的二环，独立地，每一个所述环任选含有1至4个氮原子；或者是b.由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的三环，独立地，每一环任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述的两个稠和的环与第三个部分饱和的、完全不饱和的或完全饱和的5至7元环稠和，所述第三个环任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；或者是c.包含一个完全不饱和的5至7元环的非稠和的teraryl环体系，所述环任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述环独立地被完全不饱和的5至7元环二取代以形成非稠和的teraryl环体系，每一所述的取代环任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其中，所述E二-或三环或teraryl环在每一个用于形成二-或三环或teraryl环的环上任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；并且其中，所述E二-或三环或teraryl环任选被部分饱和的，完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5至7元环R10单取代；其中，所述R10任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单-、二-或三-取代，其中，所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选被1到9个氟取代；J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5至7元环，任选含有1个其它的独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述环任选和(C1-C3)烷基桥接，所述桥键任选含有1个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧、羰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氯、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，并且所述(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或其中，R2和R3彼此独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述(C1-C6)烷基任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选独立地含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3到7元环；其中，所述Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
在A组化合物中优选的一组化合物称为B组，包括那些化合物或其药学可接受的盐，其中，E是通过中间环连接的三环，其由两个稠和的完全不饱和的六元环组成，独立地，每一个所述环任选含有一个氮原子，所述两个稠和的环与第三个部分饱和的或完全不饱和的六元环稠和，所述第三个环任选含有1个氮杂原子；或者E是包含一个完全不饱和的六元环的teraryl环，所述的环任选含有1个氮杂原子，所述的环独立地被一个完全不饱和的六元环二取代以形成非稠和的teraryl环系统，每一个所述的取代环任选含有1个氮杂原子，其中，所述的E环在每一个用来形成三环或teraryl环的环上任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；并且J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氧、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氯、羟基、氧、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或者其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，(C1-C6)烷基任选独立地被卤素、羟基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的3到7元环；其中，所述的Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、羟基、氧、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
在B组化合物中优选的一组化合物称为C组，包括那些化合物或其药学可接受的盐，其中，E是包含一个完全不饱和的六元环的teraryl环，所述的环任选含有1个氮杂原子，所述的环独立地被完全不饱和的六元环二取代，以形成非稠和的teraryl环系统，每一所述的取代环任选含有1个氮杂原子；并且其中，所述的E环在每一环上任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E环被一个完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的六元环R10单取代；其中，所述的R10环在每一环上任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素单-、二-或三-取代J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、氧、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氧、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或者其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述的(C1-C6)烷基任选独立地被卤素或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
在A组化合物中优选的一组化合物称为D组，包括那些化合物或其药学可接受的盐，其中，E是由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的二环，独立地，每一环任选含有1至4个氮原子；其中，所述的E环在每一环上任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E二环被一个完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5至7元环R10单取代；其中，所述的R10环任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5至7元环，并且所述环任选与(C1-C3)烷基桥接，所述桥键任选含有1个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氯、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述的(C1-C6)烷基任选独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环；其中，所述的Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
在D组化合物中优选的一组化合物称为E组，包括那些化合物或其药学可接受的盐，其中，E是由两个稠和的完全不饱和的5到6元环组成的二环，独立地，每一个所述环任选含有1到2个氮原子；其中，所述的E环在每一环上任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C4)烷硫基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E二环被一个完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5到6元环R10单取代；其中，所述的R10环任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C4)烷硫基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；
J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氧、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氯、羟基、氧、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述的(C1-C6)烷基任选独立地被卤素、羟基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的3到7元环；其中，所述的Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、羟基、氧、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
在E组化合物中优选的一组化合物称为F组，包括那些化合物或其药学可接受的盐，其中，E是由两个稠和的完全不饱和的6元环组成的二环，独立地，每一环任选含有1个氮原子；其中，所述的E环在每一环上任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E二环被一个完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的6元环R10单取代；其中，所述的R10环在每一环任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素单-、二-或三-取代J是NR2R3
其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、氧、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氧、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
在F组化合物中优选的一组化合物称为G组，包括那些化合物或其药学可接受的盐，其中，E是由两个稠和的完全不饱和的6元环组成的二环，独立地，每一环任选含有1个氮原子；其中，所述的E环在每一环上任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E二环被一个完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的6元环R10单取代；其中，所述的R10环的每一环任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素单-、二-或三-取代；J是NR2R3其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述(C1-C6)烷基任选独立地被卤素或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
一组优选的化合物被称为H组，包含具有上述式I的那些化合物或其药学可接受的盐，其中
A-B是CH-N；D是羰基；G是羰基，并且它连接的星号碳具有R立体化学；m和n各自是2；r是3；虚线是不存在；并且E是由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的二环，独立地，每一环任选含有1至4个氮原子；其中，所述的E环在每一环上任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E二环被一个完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5至7元环R10单取代；其中，所述的R10环任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代。
在H组化合物中优选的化合物称为I组，包括那些化合物或其药学可接受的盐，其中，E是由两个稠和的完全不饱和的5到6元环组成的二环，独立地，每一个所述环任选含有1到2个氮原子；其中，所述的E环在每一环上任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C4)烷硫基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E二环被一个完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5到6元环R10单取代；其中，所述的R10环任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C4)烷硫基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代。
在I组化合物中优选的一组化合物称为J组，包括那些化合物或其药学可接受的盐，其中，E是由两个稠和的完全不饱和的6元环组成的二环，独立地，每一个所述环任选含有1个氮原子；其中，所述的E环在每一环上任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E二环被一个完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的6元环R10单取代；其中，所述的R10环的每一环上任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素单-、二-或三-取代。
优选的一组化合物称为K组，包含具有上述式I的那些化合物或其药学可接受的盐，其中A-B是CH-N；D是羰基；G是羰基，并且它连接的星号碳具有R立体化学；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；并且J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5至7元环，并且所述环任选与(C1-C3)烷基桥接，所述桥键任选含有1个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氯、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述的(C1-C6)烷基任选独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环；其中，所述的Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
在K组化合物中优选的一组化合物称为L组，包括那些化合物或其药学可接受的盐，其中，J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氧、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氯、羟基、氧、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述的(C1-C6)烷基任选独立地被卤素、羟基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的3到7元环；
其中，所述的Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、羟基、氧、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
在L组化合物中优选的一组化合物称为M组，包括那些化合物或其药学可接受的盐，其中，J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、氧、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氧、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
在L组化合物中优选的一组化合物称为N组，包括那些化合物或其药学可接受的盐，其中，J是NR2R3其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述的(C1-C6)烷基任选独立地被卤素或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的Q和Q1各自独立，任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
一组优选的化合物称为O组，包含具有上述式I的那些化合物或其药学可接受的盐，其中E是由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的二环，独立地，每一环任选含有1至4个氮原子；其中，所述的E环在每一环上任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E二环被一个完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5至7元环R10单取代；其中，所述的R10环任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5至7元环，所述环任选和(C1-C3)烷基桥接，所述桥键任选含有1个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧、羰基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氯、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述的(C1-C6)烷基任选独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环；其中，所述的Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
在O组化合物中优选的一组化合物称为P组，包括那些化合物或其药学可接受的盐，其中，E是由两个稠和的完全不饱和的5到6元环组成的二环，独立地，每一环任选含有1到2个氮原子；其中，所述的E环的每一环上任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C4)烷硫基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E二环被一个完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5到6元环R10单取代；其中，所述的R10环任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C4)烷硫基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氧、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氯、羟基、氧、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述的(C1-C6)烷基任选独立地被卤素、羟基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的3到7元环；其中，所述的Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、羟基、氧、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
一组优选的化合物基团称为Q组，包含具有上述式I的那些化合物，其中a.D是羰基；G是羰基；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；A-B是N-CH；E是9-蒽基；并且J是吗啉代；或者b.D是羰基；G是羰基；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；A-B是N-CH；E是9-蒽基；并且J是二-N，N异丙氨基；或者c.D是羰基；G是羰基；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；A-B是N-CH；E是9-蒽基；并且J是2，2，2，-三氟乙氨基；或者d.D是羰基；G是羰基；m和n各自是2；
r是3；虚线不存在；A-B是N-CH；E是7-氯-2-(4-氯-苯基)-6-甲基-喹啉-4-基；并且J是吗啉代；或者e.D是羰基；G是羰基；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；A-B是N-CH；E是9-蒽基；并且J是N-环己基、N-异丙氨基；或者f.D是羰基；G是羰基；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；A-B是N-CH；E是9-蒽基；并且J是N-环己基、N-乙氨基；或者g.D是羰基；G是羰基；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；A-B是N-CH；E是9-蒽基；并且J是6-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基；或者
h.D是羰基；G是羰基；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；A-B是N-CH；E是9-蒽基；并且J是N-环丁氨基；或者i.D是羰基；G是羰基；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；A-B是N-CH；E是2，6-二苯基-吡啶-4-基；并且J是吗啉代；或者j.D是羰基；G是羰基；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；A-B是N-CH；E是9-蒽基；并且J是4-二甲氨基羰基哌嗪并；或者k.D是羰基；G是羰基；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；
A-B是CH-N；E是9-蒽基；并且J是吗啉代；或者i.D是羰基；G是羰基；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；A-B是N-CH；E是2，6-二苯基-吡啶-4-基；并且J是2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基；或者m.D是羰基；G是羰基；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；A-B是N-CH；E是9-蒽基；并且J是3，5-二甲基吗啉代；或者n.D是羰基；G是羰基；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；A-B是N-CH；E是9-蒽基；并且J是3，5-二甲基吗啉代；或者o.D是羰基；G是磺酰基；
m和n各自是2；r是3；虚线不存在；A-B是N-CH；E是9-蒽基；并且J是吗啉代；或者p.D是羰基；G是羰基；m和n各自是1；r是3；虚线不存在；A-B是N-CH；E是9-蒽基；并且J是吗啉代；或所述化合物的药学可接受的盐。
一组优选的化合物是下列化合物(3R)-蒽-9-基-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二异丙酰胺；(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺；(3R)-[7-氯-2-(4-氯-苯基)-6-甲基-喹啉-4-基]-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸环己基-异丙酰胺；(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸环己基-乙酰胺；(3R)-蒽-9-基-[3-(6-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸环丁酰胺；(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-4-[1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺；(顺式)-(1′S，3′R)-蒽-9-基-{4-[3-(吗啉-4-羰基)-环己基]-哌嗪-1-基}-甲酮；(3R)-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-基]-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-甲酮；(3R)-蒽-9-基-[3-(中位-3，5-二甲基-吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-蒽-9-基-[3-(3R，5R-二甲基-吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；蒽-9-基-[3-(吗啉-4-磺酰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-蒽-9-基-[3-(3S，5S-二甲基-吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-蒽-9-基-{3-[3-(吗啉-4-羰基)-哌啶-1-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮；或所述化合物的药学可接受的盐。
本发明的另一方面涉及治疗哺乳动物(包括人类)肥胖症、超重、高甘油三酯血症、高脂血症、低α脂蛋白血症、代谢综合征、糖尿病(尤其是II型)、高胰岛素血症、受损的葡萄糖耐受、胰岛素抗性、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、中风、卵巢多囊病、脑血管疾病或充血性心力衰竭的方法，包括给所述哺乳动物服用治疗有效量的式I化合物、所述化合物的前药、或所述化合物或前药的药学可接受的盐。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用肥胖症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)肥胖症的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给哺乳动物服用治疗有效量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，使哺乳动物(包括人类)体重减轻的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用超重治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)超重的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用高甘油三酯血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)高甘油三酯血症的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用高脂血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)高脂血症的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用低α脂蛋白血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)低α脂蛋白血症的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用代谢综合征治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)代谢综合征的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用糖尿病治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)糖尿病(I型或尤其是II型)的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用高胰岛素血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)高胰岛素血症的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用受损的葡萄糖耐受疾病治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)受损的葡萄糖耐受疾病的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用胰岛素抵抗治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)胰岛素抗性的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用糖尿病并发症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)糖尿病并发症(如神经病、肾病、视网膜病或白内障)的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用动脉粥样硬化治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)动脉粥样硬化的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用高血压治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)高血压的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用冠心病治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)冠心病的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用高胆固醇血症治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)高胆固醇血症的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用治疗有效量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)中风的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用治疗有效量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)卵巢多囊病的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用治疗有效量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)脑血管疾病的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用充血性心力衰竭治疗量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，治疗哺乳动物(包括人类)充血性心力衰竭的方法。
本发明的另一方面还涉及通过给有治疗需求的哺乳动物服用治疗有效量的1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺或所述化合物的药学可接受的盐，治疗哺乳动物肥胖症、超重、高甘油三酯血症、高脂血症、低α脂蛋白血症、代谢综合征、糖尿病、高胰岛素血症、受损的葡萄糖耐受、胰岛素抗性、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、中风、卵巢多囊病、脑血管疾病或充血性心力衰竭的方法。
本发明的另一方面是药物组合物，其包含1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺或所述化合物的药学可接受的盐以及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
优选的剂量是大约0.001到大约100mg/kg/天的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐。尤其优选的剂量是大约0.01到大约10mg/kg/天的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐。
本发明也涉及药物组合物，其包含式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，以及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。组合物优选包括治疗有效量的式I化合物。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)肥胖症、超重、高甘油三酯血症、高脂血症、低α脂蛋白血症、综合征X、糖尿病(尤其是II型)、高胰岛素血症、受损的葡萄糖耐受、胰岛素抗性、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、中风、卵巢多囊病、脑血管疾病或充血性心力衰竭的药物组合物，其包括治疗有效量的式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐以及药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
本发明也涉及药物联用组合物，包括治疗有效量的组合物，其包括第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐；第二种化合物，所述的第二种化合物是抗动脉粥样硬化剂如脂肪酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合酶基因表达抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/Apo B分泌抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、联合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类(fibrate)、烟酸、PPAR激动剂、离子交换树脂、抗氧化剂、酰基CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、胆汁酸鳌合剂、抗血小板剂、抗血栓剂或雌激素受体调节剂；和/或任选地药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在第二种化合物中优选的是HMG-CoA还原酶抑制剂和CETP抑制剂。
尤其优选的HMG-CoA还原酶抑制剂是洛伐他汀、罗素他汀(rosuvastatin)、伊伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀(及其半钙盐)或rivastatin或其药学可接受的盐。
本发明的另一方面是治疗哺乳动物动脉粥样硬化的方法，包括给患有动脉粥样硬化的哺乳动物服用第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐；以及第二种化合物，所述的第二种化合物是抗动脉粥样硬化剂如脂肪酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合酶基因表达抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、联合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类(fibrate)、烟酸、PPAR激动剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂、胆汁酸鳌合剂、抗血小板剂、抗血栓剂或雌激素受体调节剂，其中，第一种化合物和第二种化合物的量导致治疗效果。
上述方法优选的是，其中，第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂和CETP抑制剂。
上述方法尤其优选的是，其中，HMG-CoA还原酶抑制剂是洛伐他汀、罗素他汀、伊伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀或rivastatin或其药学可接受的盐。
本发明的另一方面是在哺乳动物中达到治疗效果的药盒，其已经写成如下指定的(a)和(b)活性成分联合给药的处方，每一活性成分构成所述药盒的一部分，包括联合a.第一个单位剂量形式的第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，以及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂；b.第二个单位剂量形式的第二种化合物，所述的第二种化合物是抗动脉粥样硬化剂如脂肪酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合酶基因表达抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、联合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类(fibrate)、烟酸、PPAR激动剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂、胆汁酸鳌合剂、抗血小板剂、抗血栓剂或雌激素受体调节剂；以及c.活性成分(a)和(b)达到期望治疗效果的给药说明书，其中，第一种化合物和第二种化合物的量导致治疗效果。
尤其优选的HMG-CoA还原酶抑制剂是洛伐他汀、罗素他汀、伊伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀(及其半钙盐)或rivastatin或其药学可接受的盐。
本发明也涉及药物联用组合物，包括治疗有效量的组合物，其包括第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐；第二种化合物，所述的第二种化合物是糖尿病治疗剂如醛糖还原酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、糖原分解抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、insulinotropin、磺酰脲、磺脲类似物、双胍、咪唑啉、胰岛素促分泌剂、利诺格列、glitazones、葡萄糖苷酶抑制剂、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、卡格列波糖、β-激动剂、磷酸二酯酶抑制剂(如PDE5或PDE11)、钒酸盐、钒复合物(如那格列钒)、过氧化钒复合物、支链淀粉拮抗剂、淀粉酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、糖原异生作用抑制剂、生长激素抑制素类似物、抗脂肪分解剂、烟酸、阿昔莫司、pramlintide(SymlinTM)、那格列奈、AMP-激活蛋白激酶激活剂、PPARδ激动剂、抗争(duel)PPARα或PPARδ激动剂、蛋白激酶C-B抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原合酶激酶-3抑制剂、GLP-1激动剂或溶解的鸟苷酸环化酶(sGc)激活剂；和/或任选地药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
第二种化合物中优选的是氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、Glypizide、格列美脲、瑞格列奈、美各里替尼、二甲双胍、苯乙双胍、丁福明、咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮、达格列酮、氯莫克舍或乙莫克舍。
尤其优选的第二种化合物是格列本脲、Glypizide、格列美脲、瑞格列奈、二甲双胍或吡格列酮。
本发明的另一方面是治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给患有糖尿病的哺乳动物服用第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐；以及第二种化合物，所述的第二种化合物是糖尿病治疗剂如醛糖还原酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、糖原分解抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、insulinotropin、磺脲及类似物、双胍、咪唑啉、胰岛素促分泌剂、利诺格列、glitazones、葡萄糖苷酶抑制剂、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、卡格列波糖、β-激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、钒酸盐、钒复合物(如那格列钒)、过氧化钒复合物、支链淀粉拮抗剂、胰高血糖素拮抗剂、糖原异生作用抑制剂、生长激素抑制素类似物、抗脂肪分解剂、烟酸、阿昔莫司、pramlintide(SymlinTM)、AMP-激活蛋白激酶激活剂、PPARδ激动剂、抗争PPARα或PPARδ激动剂、蛋白激酶C-B抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原合酶激酶-3抑制剂、GLP-1激动剂、溶解的鸟苷酸环化酶(sGc)激活剂或那格列奈，其中，第一种化合物和第二种化合物的量导致治疗效果。
上述方法中优选的是，其中，第二种化合物是氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、Glypizide、格列美脲、瑞格列奈、美各里替尼、二甲双胍、苯乙双胍、丁福明、咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮、达格列酮、氯莫克舍或乙莫克舍。
上述方法中尤其优选的是，其中，第二种化合物是格列本脲、Glypizide、格列美脲、瑞格列奈、二甲双胍或吡格列酮。
本发明的另一方面是在哺乳动物中达到治疗效果的药盒，其已经写成如下指定的(a)和(b)活性成分联合给药的处方，每一活性成分构成所述药盒的一部分，包括联合a.第一个单位剂量形式的第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，以及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂；b.第二个单位剂量形式的第二种化合物，所述的第二种化合物是糖尿病治疗剂如醛糖还原酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、糖原分解抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、insulinotropin、磺脲及类似物、双胍、咪唑啉、胰岛素促分泌剂、利诺格列、glitazones、葡萄糖苷酶抑制剂、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、卡格列波糖、β-激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、钒酸盐、钒复合物(如那格列钒)、过氧化钒复合物、支链淀粉拮抗剂、胰高血糖素拮抗剂、糖原异生作用抑制剂、生长激素抑制素类似物、抗脂肪分解剂、烟酸、阿昔莫司、pramlintide(SymlinTM)、那格列奈、AMP-激活蛋白激酶激活剂、PPARδ激动剂、抗争PPARα或PPARδ激动剂、蛋白激酶C-B抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原合酶激酶-3抑制剂、GLP-1激动剂、溶解的鸟苷酸环化酶(sGc)激活剂以及药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体；以及c.活性成分(a)和(b)达到期望治疗效果的的给药说明书，其中，第一种化合物和第二种化合物的量导致治疗效果。
优选的第二种化合物是氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、Glypizide、格列美脲、瑞格列奈、美各里替尼、二甲双胍、苯乙双胍、丁福明、咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮、达格列酮、氯莫克舍或乙莫克舍。
尤其优选的第二种化合物是格列本脲、Glypizide、格列美脲、瑞格列奈、二甲双胍或吡格列酮。
本发明也涉及药物联用组合物，包括治疗有效量的组合物，其包括第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐；第二种化合物，所述的第二种化合物是肥胖症治疗剂，如苯基氨基丙醇、麻黄碱、伪麻黄碱、芬特明、神经肽Y拮抗剂、β-肾上腺素受体激动剂、缩胆囊素-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、拟交感神经药、5-羟色胺调节剂、多巴胺激动剂、黑皮质素(melanocortin)受体调节剂、大麻素受体拮抗剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、瘦素(leptin)、瘦素(leptin)类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、磷酸酶1B抑制剂、韩蛙皮素激动剂、脱氢表雄酮或其类似物、甲状腺素、拟甲状腺药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体调节剂、食欲肽(orexin)受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、饮食行为调节剂、纤毛神经营养因子、神经激肽受体拮抗剂、去甲肾上腺素转移调节剂或多巴胺转移调节剂；和/或任选地药物赋形剂稀释剂或载体。
在第二种化合物中优选的是奥利司他、西布曲明或溴隐亭。
本发明的另一方面是治疗哺乳动物肥胖症的方法，包括给患有肥胖症的哺乳动物服用第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐；第二种化合物，所述的第二种化合物是肥胖症治疗剂，如苯基氨基丙醇、麻黄碱、伪麻黄碱、芬特明、神经肽Y拮抗剂、β-肾上腺素受体激动剂、缩胆囊素-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、拟交感神经药、5-羟色胺调节剂、多巴胺激动剂、黑皮质素受体调节剂、大麻素受体拮抗剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、瘦素、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、磷酸酶1B抑制剂、韩蛙皮素激动剂、脱氢表雄酮或其类似物、甲状腺素、拟甲状腺药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体调节剂、食欲肽受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、饮食行为调节剂、纤毛神经营养因子、神经激肽受体拮抗剂、去甲肾上腺素转移调节剂或多巴胺转移调节剂；其中，第一种化合物和第二种化合物的量导致治疗效果。
上述方法中优选的是，其中，第二种化合物是奥利司他、西布曲明或溴隐亭。
本发明的另一方面是在哺乳动物中达到治疗效果的药盒，其已经写成如下指定的(a)和(b)活性成分联合给药的处方，每一活性成分构成所述药盒的一部分，包括联合a.第一个单位剂量形式的第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，以及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂；b.第二个单位剂量形式的第二种化合物，所述的第二种化合物是肥胖症治疗剂，如苯基氨基丙醇、麻黄碱、伪麻黄碱、芬特明、神经肽Y拮抗剂、β-肾上腺素受体激动剂、缩胆囊素-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、拟交感神经药、5-羟色胺调节剂、多巴胺激动剂、黑皮质素受体调节剂、大麻素受体拮抗剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、瘦素、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、磷酸酶1B抑制剂、韩蛙皮素激动剂、脱氢表雄酮或其类似物、甲状腺素、拟甲状腺药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体调节剂、食欲肽受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、饮食行为调节剂、纤毛神经营养因子、神经激肽受体拮抗剂、去甲肾上腺素转移调节剂或多巴胺转移调节剂；或药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。以及c.活性成分(a)和(b)达到期望治疗效果的给药说明书，其中，第一种化合物和第二种化合物的量导致治疗效果。
优选的第二种化合物是奥利司他、西布曲明或溴隐亭。
本发明也涉及药物联用组合物，包括治疗有效量的组合物，其包括第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐；第二种化合物，所述的第二种化合物是心血管药；和/或任选地药物赋形剂、稀释剂或载体。
优选的抗高血压药是钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或利尿剂。
本发明的另一方面是治疗哺乳动物心血管疾病/症状的方法，包括给哺乳动物服用第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐；第二种化合物，所述的第二种化合物是心血管药，其中，第一种化合物和第二种化合物的量导致治疗效果。
优选的抗高血压药是钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或利尿剂。
本发明的另一方面是在哺乳动物中达到治疗效果的药盒，其已经写成如下指定的(a)和(b)活性成分联合给药的处方，每一活性成分构成所述药盒的一部分，包括联合a.第一个单位剂量形式的第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐，以及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂；b.第二个单位剂量形式的第二种化合物，所述的第二种化合物是心血管药以及药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体；以及
c.活性成分(a)和(b)达到期望治疗效果的给药说明书，其中，第一种化合物和第二种化合物的量导致治疗效果。
优选的抗高血压药是钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或利尿剂。
此处所用的术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”包括预防性(如预防药)和减轻性治疗。
“药学可接受”指的是载体、稀释剂、赋形剂、和/或盐必需与制剂的其它组分相容，对其受体无害。
代谢综合征(也称为X综合征或胰岛素抗性综合征)，指的是一种常见的临床疾病，它被定义为出现增高的胰岛素浓度并伴随有其它疾病包括中心性肥胖、高脂血症、血脂异常、高血糖、高血压和潜在的高尿酸血症以及肾功能紊乱。
术语“前药”指的是药物前体化合物，其给药后通过某些化学物理过程(如接触生理pH或通过酶的作用，前药被转化成需要的药物形式)而在体内释放药物。前药通过分解释放相应的游离酸，这种可水解的酯形成的式I化合物的残基包括但并不限于含有羧基部分的那些化合物，其中，游离氢被(C1-C4)烷基、(C2-C7)烷酰氧基甲基、含有4到9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、含有5到10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、含有3到6个碳原子的烷氧羰基氧甲基、含有4到7个碳原子的1-(烷氧羰基氧)乙基、含有5到8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧)乙基、含有3到9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、含有4到10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-2-苯并(c)呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、以及哌啶子基、吡咯烷子基或吗啉代(C2-C3)烷基取代。
下面段落描述了相对于此处包含的普通环的典型的环。
典型的5到6元芳香杂环包括苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、pyridiazinyl、嘧啶基和吡嗪基。
典型的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5到8元杂环包括环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基。更具体的5元环包括2H-吡咯基、3H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2-二硫杂环戊二烯基、1，3-二硫杂环戊二烯基、3H-1，2-氧杂硫醇基(oxathiolyl)、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-氧杂三唑基、1，2，3，5-氧杂三唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、5H-1，2，5-氧杂噻唑基和1，3-oxathiolyl。
进一步典型的6元环包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二噁烯基、1，3-二噁烯基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-氧杂噻嗪基、1，4-噁嗪基、邻-异噁嗪基、对-异噁嗪基、1，2，5-氧杂噻嗪基、1，2，6-氧杂噻嗪基、1，4，2-氧杂噻嗪基以及1，3，5，2-氧杂噻嗪基。
更典型的7元环包括氮杂环庚烯基(azepinyl)、氧杂环庚烯基(oxapinyl)和硫杂环庚烯基(thiepinyl)。
更典型的8元环包括环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。
典型的二环由两个稠和的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5或6元环组成，独立地，任选含有1至4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子，包括中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-异吲哚基、二氢吲哚基、环戊(b)吡啶基、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚噁嗪基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、7-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基、茚基、异茚基、萘基、萘满基、萘烷基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3，4-b)-吡啶、吡啶并(3，2-b)-吡啶、吡啶并(4，3-b)-吡啶、2H-1，3-苯并噁唑基、2H-1，4-苯并噁唑基、1H-2，3-苯并噁唑基、4H-3，1-苯并噁唑基、2H-1，2-苯并噁唑基以及4H-1，4-苯并噁唑基。
亚烷基指的是从每个末端碳上去除了一个碳原子的饱和的烃(直链或支链)。这种基团的实例是(假定指定的长度包括了特殊的例子)亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基。
卤素指的是氯、溴、碘或氟。
烷基指的是直链饱和烃或支链饱和烃。这种基团的实例是(假定指定的长度包括了特殊的例子)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。
烷氧基指的是烷基与氧连接的直链饱和烷基或支链饱和烷基。这种烷氧基的实例是(假定指定的长度包括了特殊的例子)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基和辛氧基。
此处所用的术语单-N-或二-N，N-(C1-Cx)烷基指的是(C1-Cx)烷基部分，独立地，当它是二-N，N-(C1-Cx)烷基......时(x是整数)。
可以理解的是，如果碳环或杂环部分可以被键合或通过不同的环原子连接到指定的底物而没有表示特定的连接部位，那么所有可能的部位都是可以的，无论通过碳原子或是通过例如三价氮原子。例如，术语“吡啶基”指的是2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”指的是2-或3-噻吩基，等等。
术语“药物可接受的盐”指的是无毒的阴离子盐，包括阴离子如(但并不限于)氯、溴、碘、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐和4-甲苯-磺酸盐。这个术语也指无毒的阳离子盐，如(但并不限于)钠、钾、钙、镁、铵或质子化的苄星(benzathine)(N，N′-双苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基-葡糖胺)、苄明(benethamine)(N-苄基苯乙胺)、哌嗪或氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)。
此处所用的术语“反应惰性的溶液”和“惰性溶液”指的是不和起始原料、试剂、中间体或产物相互反应的溶液或其混合物，这种反应不利地影响着所需要的产物的生成。
普通技术化学家会意识到，本发明的某些化合物将包含一个或多个具有特定的立体化学或几何学结构的原子，导致立体异构体和几何异构体。所有的这些异构体及其混合物都包括在本发明中。本发明化合物的水合物和溶剂化物也被包括在内。
本发明的主题也包括同位素标记的化合物，它在结构上与此处公开的那些化合物是一样的，但其中的一个或多个原子被原子质量或原子质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或原子质量数的原子所取代。可以包含在本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，分别地，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前药、以及所述化合物和所述前药的药物可接受的盐也在本发明的范围之内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如掺入了放射活性的同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或底物的组织分布分析中是有用的。因为制备和检测容易，特别优选氚标记的(也就是3H)和碳-14标记的(也就是14C)的同位素。此外，用重同位素如氘(也就是2H)的替换由于较好的代谢稳定性，可以提供某些治疗便利，例如延长体内半衰期或降低所需剂量，因此，在某些情况下是优选的。本发明的同位素标记的化合物及其前药可以用已知的或文献报道过的方法，通过容易获得的同位素标记的反应物取代非同位素标记反应物来制备。
此处引用的所有专利和专利申请被结合在此作为参考。
DTT指的是1，4-二硫苏糖醇。DMSO指的是二甲基亚砜。EDTA指的是乙二胺四乙酸。
本发明的其它特征和优势相对于本说明书和描述了发明的附带的权利要求来说是显而易见的。
发明详述一般地，本发明的化合物可以用包括了和化学领域的已知方法相类似的操作的方法来制备，尤其是按照包含在此的描述来制备。制备本发明化合物的某些方法作为本发明的其它特征，通过下列反应流程图进行举例说明。其它方法在实验部分描述。
流程

图1
流程图2
流程图3
此处描述的反应流程图试图提供一种在给出的众多实施例的制备中所采用的方法学的一般性描述。然而，从实施例部分给出的详细描述来看，所采用的制备方式比此处描述的一般性方法范围显然要宽。特别需要注意的是，根据这些流程图制备的化合物可以被修饰以在本发明的范围之内提供更多新的实施例。例如，酯官能团可以使用本领域技术人员熟知的方法进行反应，以提供其它的酯、酰胺、甲醇或酮。
首先要强调的是，在制备式I化合物时需要注意，用于制备此处描述的化合物的某些制备方法可能需要保护末端官能团(如式I前体中的一级胺、二级胺和羧基)。这种保护的必要性会随着末端官能团的性质和制备方法的条件而改变。本领域技术人员很容易确定这种保护的必要性。这种保护/去保护方法的使用也是本领域的常规技术。保护基及其用途的一般性描述请参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
例如，在反应流程图I和II中，某些式I化合物包含了一级胺或羧酸官能团，如果不被保护，它们在分子的其它部位可能会干扰反应。因此，这些官能团应该被适当的在后续步骤中可以去除的保护基所保护。胺和羧酸的合适的保护基包括那些通常在肽合成中使用的保护基(如用于胺和低级烷基的N-叔丁氧羰基、苄氧基羰基和9-芴基亚甲氧基羰基，或用于羧酸的苄基酯)，它们在所述的反应条件下通常没有化学活性，通常可以被去除而不会化学地改变式I化合物中的其它官能团。
根据反应流程图1，所需的式I化合物(其中A-B是N-CH，D、E、G、J、K、m和n如上所述，用虚线表示的键是不存在(记为式II化合物)可以通过去除保护基P从相应的式III化合物制备。如果保护基是苄基(Bn)、二苯甲基(二苯基甲基)或苄氧羰基(Z)，可选择地，在反应惰性的溶剂如甲醇、乙醇或乙酸中、在催化剂如吸附在碳上的钯或铑的作用下、在氢气压大约为15到50p.s.i.下、经过大约2到24小时通过氢化作用去除，或者在回流的甲醇中使用甲酸铵、在催化剂如吸附在碳上的钯的存在下、在反应惰性的溶剂如甲醇或乙醇中、在介于大约0℃到80℃、通常大约25℃到60℃的温度下通过转移氢化作用去除。可选择地，保护基(如苄氧羰基)可以在溴化氢的作用下、在乙酸中、介于大约0℃到60℃的温度、通常室温下、经过大约1到24小时被去除。择一地，苄基或二苯甲基可以在氯甲酸1-氯乙酯的作用下、在反应惰性的溶剂如1，2-二氯乙烷中、在介于大约25℃到60℃的温度下、通常是在回流条件下、接着用甲醇加热去除。
可选择地，苄基或二苯基甲基可以在氯甲酸2，2，2-三氯乙酯的作用下，在反应惰性的溶剂如乙腈中，在介于大约25℃到60℃的温度、通常室温下、接着用锌在乙醇中加热去除。如果保护基是叔丁氧基羰基(BOC)，可以在三氟乙酸的作用下、在溶剂例如亚甲基氯中、在介于大约0℃到30℃的温度下、通常室温下、经过大约10分钟到3小时来去除。可选择地，BOC基团可以用氯化氢处理、在反应惰性的溶剂如乙酸乙酯、乙醚或二噁烷中、在介于大约-78℃到25℃的温度下、经过大约10分钟到24小时来去除。很多其它合适的保护基以及它们的去除方法描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，New York，1991中。
去除保护基以后，胺可以和适当的酰基氯、酰酐或磺酰氯、在包含适当的碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺的适当的反应惰性的溶剂如亚甲基氯或氯仿中、在大约25℃到60℃的温度下、通常室温下结合来提供所需的式II的产物。可选择地，胺可以和羧酸在适当的偶合剂如苯并三氮杂-1-基氧三(二甲胺基)膦鎓六氟磷酸盐(BOP)、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCl)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪(benzotriazin)-4(3H)-酮(DEPBT)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)的作用下，在适当的碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺的存在下，在适当的反应惰性的溶剂如亚甲基氯或氯仿中，在大约25℃到60℃的温度下、通常室温下结合来提供所需的式II的产物。
所需的式III化合物(其中D、E、G、J、K、m和n如上所述，P是已知的胺保护基)可以通过还原偶合式IV的胺(其中G、J和K如上所述)和式V的酮(其中P、n和m如上所述)，使用硼氢化物型还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酸基硼氢化钠，在大约0℃到50℃的温度下、通常室温下经过大约1小时到24小时来提供所需的式III产物。特别适合的条件被R.J.Mattson等人描述在Journal of OrganicChemistry，1989，55，2552中，其中，在乙醇中加入氰基硼氢化钠之前，用四异丙醇钛预处理胺和酮的混合物大约1小时来协助进行还原烷基化作用。在这些条件下，当G-K代表酯官能团时，倾向于使酯进行一定程度的酯交换反应来生产异丙酯。通常这不会不利地影响后继步骤的结果。当K是乙氧基时，四异丙醇钛可以用四乙醇钛代替以避免这一问题。在某些情况下，保护基P可以有利地是基团D-E，在这种情况下，还原烷基化作用直接提供了所需的式II化合物。当K不缺少时，优选式IV化合物的R对映异构体。
在流程图1的另一方面，所需的式III化合物(其中，D、E、G、J、K、m和n如上所述，P是已知的胺保护基)可以从式IV的胺(其中G、J和K如上所述)和式VI化合物(其中m和n如上所述，P是适当的胺保护基(优选苄基或二苯甲基)，X代表离去基团，例如但并不限于甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基或溴)来制备。式IV和VI化合物在反应惰性的溶剂如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中、大约25℃到140℃的温度下、通常大约110℃下、经过大约1到24小时混合来提供所需的式III产物。
当n不等于m时，式II和III化合物通常制备成非对映异构体混合物。
根据反应流程图2，所需的式I化合物(其中，A-B是CH-N，D、E、G、J、K、m和n如上所述，用虚线表示的键是不存在)(记为式VII化合物)可以从相应的式VIII化合物通过去除保护基P，接着如上所述酰化，从式III化合物制备式II化合物来制备。
所需的式VIII化合物(其中G、J、K、m和n如上所述，P是已知的胺保护基)可以通过使用类似于从式IV和V化合物制备式III化合物时所用的方法，将式IX的胺(其中m和n如上所述)和式X的酮(其中G、J和K如上所述)还原偶合来制备。在某些情况下，保护基P可以有利地是基团D-E，在这种情况下，还原烷基化作用直接提供了所需的式VII化合物。
在流程图2的另一方面，所需的式VIII化合物(其中G、J、K、m和n如上所述，P是已知的胺保护基)可以通过使用类似于从式IV和VI化合物制备式III化合物时使用的方法，从式IX的胺(其中m、n和P如上所述)和式X的酮(其中G、J和K如上所述)来制备。在某些情况下，保护基P可以有利地是基团D-E，在这种情况下，反应直接提供了所需的式VII化合物。
式VII和VIII化合物通常被制备成非对映异构体混合物。
根据反应流程图3，所需的式I化合物(其中A-B是N-CH，G是CO，D、E、m、n和K如上所述，J是OR1或NR2R3，其中R1、R2和R3如上所述，虚线表示的键不存在)(记为式XIII化合物)可以从相应的式XIV化合物，通过与碳酰氯(光气)在反应惰性的溶剂如二氯甲烷中、在碱如N，N-二异丙基乙基胺的存在下、大约-78℃下、经过1到3小时、通常2小时、在加入适当的亲核试剂JH之前短暂的升温到室温的条件下反应，来制备所需的式XIII化合物。
所需的式XII化合物(其中D、E、J、m、n和K如上所述)可以从相应的式XIII化合物通过在反应惰性的溶剂如甲醇、乙醇或乙酸中、与催化剂如吸附在碳上的钯、在氢压等于15到50p.s.i.下、经过大约2到72小时的催化氢化来制备。可选择地，这样的化合物可以使用甲酸铵、在回流的甲醇中、在催化剂如吸附在碳上的钯的存在下、在反应惰性的溶剂如甲醇或乙醇中、大约0℃到大约80℃的温度下、通常大约25℃到大约60℃的温度下通过转移氢化作用，来制备所需的式XII化合物。当m不等于n时，式XII通常是以非对映异构体的混合物形式获得的，所有的这些非对映异构体都在本发明的范围之内。
所需的式XIV化合物(其中D、E、m、n和K如上所述)可以从相应的式XV化合物通过和适当的氧化剂如metachlorperbenzoic acid、在反应惰性的溶剂如二氯甲烷中、在大约-78℃到大约25℃的温度下进行氧化来制备所需的式XIV化合物。
所需的式XV化合物(其中D、E、m、n和K如上所述)可以从相应的式XVI化合物通过类似于所述的从式III化合物制备式II化合物时所用的去保护和酰化的方法来制备。所需的式XVI化合物(其中m、n和K如上所述，P是适当的胺保护基)可以从相应的式XVII的环胺和式XVIII化合物的酮，通过类似于所述的从式IV和V化合物制备式III化合物时使用的方法来制备。在某些情况下，保护基P可以有利地是基团D-E，在这种情况下，反应直接提供了所需的式XV化合物。
式I化合物的前药可以用本领域技术人员熟知的类似方法来制备。具体过程描述如下。
本发明的前药(其中式I的羧酸中的羧基被酯取代)可以通过将羧酸和适当的烷基卤化物结合、在碱如碳酸钾的存在下、在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中、在大约0℃到100℃的温度下、经过大约1到24小时来制备。可选择地，酸和适当的作为溶剂的醇在催化量的酸如浓硫酸的存在下、在大约20℃到100℃的温度下、优选在回流条件下、经过大约1小时到24小时进行结合。另一个方法是酸和化学计量数量的醇在催化量的酸的存在下、在惰性溶剂如甲苯或四氢呋喃中反应，同时去除物理(如Dean-Stark trap)或化学(如分子筛)方法产生的水。
本发明的前药(其中醇官能团已经被衍生成醚)可以通过将醇和适当的烷基溴或烷基氯、在碱如碳酸钾的存在下、在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中、在大约0℃到100℃的温度下、经过大约1到24小时的结合来制备。烷酰氨基甲基醚可以通过将醇与二-(烷酰氨基)甲烷在催化量的酸的存在下、在惰性溶剂如四氢呋喃中、根据US 4,997,984中描述的方法进行反应来制备。可选择地，这些化合物可以用Hoffman等人在J.Org.Chem.1994，59，3530中描述的方法来制备。
苷可以通过将醇和糖在惰性溶剂如甲苯中，在酸的存在下进行反应来制备。通常地，如上所述在反应中形成的水要除去。可选择的方法是醇和适当的被保护的糖基卤化物在碱的存在下进行反应，接着去保护。
N-(1-羟基烷基)酰胺和N-(1-羟基-1-(烷氧羰基)甲基)酰胺可以通过将母体酰胺与适当的醛在中性或碱性条件下(如乙醇钠的乙醇溶液)在25℃到70℃的温度下进行反应来制备。N-烷氧基甲基或N-1-(烷氧基)烷基衍生物可以将N-未取代的化合物和必需的烷基卤在碱的存在下、在惰性溶剂中进行反应来获得。
本发明的化合物也可以用于和其它药剂联合治疗此处描述的、上下文描述的疾病/症状。在联合治疗中，本发明的化合物和其它药物制剂通过常规的方法对哺乳动物(如人类、雄性或雌性)给药。任何抗动脉粥样硬化剂可以被用作本发明联合方面的第二种化合物。这些药剂包括在上面发明概述和下文描述的抗动脉粥样硬化剂(和特效药)。例如，它们可以用于和胆固醇合成抑制剂、贝特类(fibrate)s、烟酸、大蒜提取物、离子交换树脂、抗氧化剂和胆酸鳌合剂联合。
任何胆固醇吸收抑制剂可以被用作本发明联用方面的第二种化合物。术语胆固醇吸收抑制指的是化合物阻止肠腔中包含的胆固醇进入肠细胞和/或从肠细胞进入血流的能力。本领域技术人员根据标准试验(如J.Lipid Res.(1993)34377-395)很容易确定这种胆固醇吸收抑制活性。胆固醇吸收抑制剂对于本领域技术人员是熟知的，被描述在例如PCTWO 94/00480中。
任何HMG-CoA还原酶抑制剂可以被用作本发明联用方面的第二种化合物。术语HMG-CoA还原酶抑制剂指的是抑制HMG-CoA还原酶催化的羟基甲基戊二酰基-辅酶A生物转化成甲瓦龙酸的化合物。本领域技术人员根据标准试验(如Meth.Enzymol.1981；71455-509和其中引用的文献)很容易确定这种抑制。下面描述和引用各种这些化合物，然而其它的HMG-CoA还原酶抑制剂对于本领域技术人员是熟知的。美国专利号4,231,938公开了曲霉属微生物培养以后分离出的某些化合物，如洛伐他汀。美国专利号4,444,784也公开了上述化合物的合成衍生物，如辛伐他汀。美国专利号4,739,073也公开了某些取代的吲哚，如氟伐他汀。美国专利号4,346,227也公开了ML-236B衍生物如普伐他汀。EP-491226A也公开了某些吡啶基二羟基庚烯酸如瑞伐他汀(rivastatin)。另外，美国专利号5,273,995公开了某些6-[2-(取代的-吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮如阿伐他汀及其半钙盐(Lipitor)。其它的HMG-CoA还原酶抑制剂包括罗素他汀、itavostatin和色伐他丁。
任何MTP/Apo B分泌物(微粒体甘油三酯转运蛋白和/或载脂蛋白B分泌物)抑制剂可以被用作本发明联用方面的第二种化合物。术语MTP/Apo B分泌物抑制剂指的是抑制甘油三酯、胆甾烯基酯和磷脂分泌的化合物。本领域技术人员根据标准试验(如Wetterau，J.R.1992；Science 258999)很容易确定这种抑制作用。本领域技术人员熟知各种这些化合物，包括那些在WO 96/40640和WO 98/23593中公开的。
任何HMG-CoA合酶抑制剂(或HMG-CoA合酶基因表达抑制剂)可以被用作本发明联用方面的第二种化合物。术语HMG-CoA合酶抑制剂指的是抑制HMG-CoA合酶催化的乙酰辅酶A和乙酰乙酰辅酶A生物合成为羟基甲基戊二酰基-辅酶A的化合物。本领域技术人员根据标准试验(如Meth Enzymol.1975；35155-160Meth.Enzymol.1985；11019-26以及那里面引用的文献)很容易确定这种抑制作用。下面描述和引用各种这些化合物，然而其它HMG-CoA合酶抑制剂对本领域技术人员来说也是熟知的，在美国专利号5,120,729中公开了某些β-内酰胺衍生物。美国专利号5,064,856公开了通过培养微生物(MF5253)制备的某些螺环内酯衍生物。美国专利号4,847,271公开了某些氧杂环丁烷化合物，如11-(3-羟基甲基-4-氧代-2-氧杂环丁烷基)-3，5，7-三甲基-2，4-十一碳二烯酸衍生物。
降低HMG-CoA还原酶基因表达的任何化合物可以被用作本发明联用方面的第二种化合物。这些化合物可以是阻断或降低DNA转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂，或是抑制或降低编码HMG-CoA还原酶的mRNA转录成蛋白质的转录抑制剂。这些化合物可以直接影响转录或转译，也可以在胆固醇生物合成阶段被一种或多种酶生物转化为具有上述活性的化合物，也可以导致具有上述活性的异戊二烯代谢物的聚集。本领域技术人员根据标准试验(如Meth.Enzymol.1985；1109-19)很容易确定这种调节。HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂对本领域技术人员来说是熟知的，如美国专利号5,041,432公开了某些15-取代的羊毛甾醇衍生物。其它抑制HMG-CoA还原酶合成的氧化的甾醇被E.I.Mercer论述(Prog.Lip.Res.1993；32357-416)。
任何具有CETP抑制剂活性的化合物可以在本发明的联合治疗方面被用作第二种化合物。术语CETP抑制剂指的是抑制介导各种胆甾烯基酯和三甘油酯从HDL转运到LDL和VLDL的胆甾烯基酯转移蛋白(CETP)的化合物。本领域技术人员根据标准试验(如专利U.S.6,140,343)很容易确定这种CECP抑制活性。本领域技术人员熟知各种CETP抑制剂，例如那些公开在通常称为美国专利号6,140,343和通常称为美国专利申请09/391,152中的化合物。美国专利号5,512,548公开了某些具有CETP抑制剂活性的多肽衍生物，而某些CETP-抑制的玫瑰菌素衍生物和含有磷酸盐的胆甾烯基酯类似物被分别公开在J.Antibiot.，49(8)815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；61951-1954(1996)中。
任何角鲨烯合成酶抑制剂可以被用作本发明的第二种化合物。术语“角鲨烯合成酶抑制剂”指的是抑制由角鲨烯合成酶催化的2分子焦磷酸法尼酯缩合形成角鲨烯的化合物。本领域技术人员根据标准试验(如Meth.Enzymol.1969；15393-454、Meth.Enzymol.1985；110359-373以及其中引用的文献)很容易确定这种抑制作用。本领域技术人员熟知各种这些化合物，例如美国专利号5,026,554公开了微生物MF5465(ATCC 74011)的发酵产品包括zaragozic acid。其它角鲨烯合成酶抑制剂的总结也已被汇编(Curr.Op.Ther.Patents(1993)861-4)。
任何角鲨烯环氧酶抑制剂可以被用作本发明的第二种化合物。术语“角鲨烯环氧酶抑制剂”指的是抑制由角鲨烯环氧酶催化的角鲨烯和分子氧生物转化成角鲨烯-2，3-环氧化物的化合物。本领域技术人员根据标准试验(例如Biochim.Biophys.Acta 1984；794466-471)很容易确定这种抑制。本领域技术人员熟知各种这些化合物，例如美国专利No.5,011,859和5,064,864公开了角鲨烯的某些氟类似物。PCT公开号WO9312069 A公开了某些氨基醇衍生物。美国专利No.5,051,534公开了某些环丙基氧-角鲨烯衍生物。
任何角鲨烯环化酶抑制剂可以被用作本发明的第二种化合物。术语“角鲨烯环化酶抑制剂”指的是抑制由角鲨烯环化酶催化的角鲨烯-2，3-环氧化物生物转化成羊毛甾醇的化合物。本领域技术人员根据标准试验(例如FEBS Lett.1989；244347-350)很容易确定这种抑制。角鲨烯环化酶抑制剂对本领域技术人员来说是熟知的，例如PCT公开号WO9410150和法国专利公开号2697250公开了角鲨烯环化酶抑制剂。
任何联用的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂可以被用作本发明联用方面的第二个组分。术语“联用的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂”指的是抑制经角鲨烯-2，3-环氧化物中间体的角鲨烯生物转化成羊毛甾醇的化合物。在某些试验中，区分角鲨烯环氧酶抑制剂和角鲨烯环化酶抑制剂是不可能的。然而，这些试验是本领域技术人员所公认的。因此，本领域技术人员根据上述角鲨烯环化酶或角鲨烯环氧酶抑制剂的标准试验(例如FEBS Lett.1989；244347-350)很容易确定联合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂的抑制作用。本领域技术人员熟知各种角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂，例如美国专利号5,084,461和5,278,171公开了某些azadecalin衍生物。欧洲公开号468,434公开了某些哌啶基醚和硫代醚衍生物如2-(1-哌啶基)戊基异戊基亚砜和2-(1-哌啶基)乙基乙基硫化物。PCT公开号WO 9401404公开了某些酰基-哌啶如1-(1-氧代戊基-5-苯基硫代)-4-(2-羟基-1-甲基)-乙基)哌啶。美国专利号5,102,915公开了某些环丙基氧-角鲨烯衍生物。
任何ACAT抑制剂可以被用作本发明联合治疗方面的第二种化合物。术语“ACAT抑制剂”指的是抑制由酰基CoA胆固醇酰基转移酶催化的饮食胆固醇的细胞内酯化作用的化合物。本领域技术人员根据标准试验、例如Heider等人在Journal of Lipid Research.，241127(1983)中描述的方法很容易确定这种抑制作用。本领域技术人员熟知各种这些化合物，例如美国专利号5,510,379公开了某些羧基磺酸盐，而WO96/26948和WO 96/10559公开了具有ACAT抑制活性的尿素衍生物。
任何PPAR激动剂可以被用作本发明的联合方面的第二种化合物。术语“激动剂”指的是激活哺乳动物、尤其是人类的过氧化物酶体增殖激活剂受体活性的物质。因此认为，这些化合物通过激活PPAR受体，刺激参与脂肪酸氧化的关键基因的转录，也刺激参与高密度脂蛋白(HDL)聚集(为了增加HDL胆固醇)的关键基因的转录。优选的激动剂是PPAR-α激动剂和合适的PPAR-α激动剂是例如非诺贝特。其它具体的化合物包括那些公开在2001年2月15日申请的通常称为美国临时申请序列号60/269,057中的化合物以及2001年2月15日申请的通常称为美国临时申请序列号60/269,058中的化合物。
任何抗血小板剂和抗血栓剂可以被用作本发明的联合方面的第二种化合物。合适的抗血小板剂和抗血栓剂包括例如tPA、uPA、华法令、水蛭素和其它凝血酶抑制剂、肝素和凝血活酶激活因子抑制剂。
任何雌激素受体调节剂、雌激素激动剂或雌激素拮抗剂可以被用作本发明的联合方面的第二种化合物。这种化合物已知能介导脂质水平。合适的雌激素受体调节剂、雌激素激动剂或雌激素拮抗剂包括公开在国际专利申请公开号WO 96/21656和美国专利号5,552,412中的化合物。优选的这类化合物包括雷洛昔芬、lasofoxifene、(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇及其药学可接受的盐。
任何脂肪酶抑制剂可以被用作本发明的联合方面的第二种化合物。脂肪酶抑制剂是抑制饮食甘油三酯代谢裂解成游离脂肪酸和单酸甘油脂的化合物。在通常的生理条件下、脂肪分解作用通过两个步骤来进行，包括脂肪酶激活的丝氨酸部分的酰化。这导致脂肪酸-脂肪酶半缩醛中间体的生成、然后裂解释放甘油二酯。接着进一步脱酰作用、脂肪酶-脂肪酸中间体被分解、产生游离脂肪酶、单酸甘油酯和脂肪酸。生成的游离脂肪酸和单酸甘油酯被掺入胆汁酸-磷脂微胶粒中，它随后在小肠细胞刷状缘水平被吸收。微胶粒最后作为乳糜微滴进入外周循环。本领域技术人员根据标准试验(例如Methods Enzymol.286190-231)很容易确定这种脂肪酶的抑制活性。
任何胰脂肪酶抑制剂可以被用作本发明的联合方面的第二种化合物。胰脂肪酶介导脂肪酸从甘油三酯的1-碳和3-碳部位代谢分解。摄取的脂肪的最初代谢部位是在十二指肠和邻近的空肠中，通过胰脂肪酶，其通常分泌比必需量多得多的量来破坏上端小肠中的脂肪。因为胰脂肪酶是饮食甘油三酯吸收所必需的主要的酶。本领域技术人员根据标准试验(例如Methods Enzymol.286190-231)很容易确定这种胰脂肪酶抑制活性。
任何胃脂肪酶抑制剂可以被用作本发明的联合方面的第二种化合物。胃脂肪酶是免疫学独特的脂肪酶，它负责大约10到40％饮食脂肪的消化。胃脂肪酶根据机械刺激、食物的摄取、脂肪膳食的存在或交感神经药而被分泌。摄取的脂肪的胃脂肪分解作用在引发肠内胰脂肪酶活性所必需的脂肪酸的供应中具有生理学重要性，对于各种与胰腺机能不全有关的生理和病理条件下的脂肪吸收也是很重要的。参见例如C.K.Abrams等人，Gastroenterology，92，125(1987)。本领域技术人员根据标准试验(例如Methods Enzymol.286190-231)很容易确定这种胃脂肪酶抑制活性。
本领域技术人员熟知各种脂肪酶抑制剂。优选的胃脂肪酶和/或胰脂肪酶抑制剂是那些选自泥泊司他汀(lipstatin)、四氢泥泊司他汀(奥利司他)、valilactone、esterastin、ebelactone A和ebelactone B的抑制剂。尤其优选化合物四氢泥泊司他汀。脂肪酶抑制剂，N-3-三氟甲基苯基-N′-3-氯-4′-三氟甲基苯基脲和各种其它有关的尿素衍生物公开在美国专利号4,405,644中。脂肪酶抑制剂esteracin公开在美国专利号4,189,438和4,242,453中。脂肪酶抑制剂环-O，O′-[(1，6-己烷二基)-二-(亚氨基羰基)]二肟和其它各种有关的二(亚氨基羰基)]二肟可以用Petersen等人在Liebig′s Annalen，562，205-229(1949)中描述的方法来制备。
各种胰脂肪酶抑制剂将描述如下。胰脂肪酶抑制剂泥泊司他汀、(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-[(S)-2-甲酰胺-4-甲基-戊酰氧]-2-己基-3-羟基-7，10-十六烷酸内酯、以及四氢泥泊司他汀(奥利司他)、(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-甲酰胺-4-甲基-戊酰氧]-2-己基-3-羟基-十六烷1，3酸内酯、和各种取代的N-甲酰亮氨酸衍生物及其立体异构体、被公开在美国专利号4,598,089中。例如，四氢泥泊司他汀象例如美国专利号5,274,143、5,420,305、5,540,917和5,643,874中所描述的那样制备。胰脂肪酶抑制剂，FL-386、1-[4-(2-甲基丙基)环己基]-2-[(苯基磺酰基)氧]-乙酮和各种其它有关的取代的磺酸盐衍生物、被公开在美国专利号4,452,813中。胰脂肪酶抑制剂，WAY-121898、4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-羧酸酯、和各种氨基甲酸酯和其它有关的药学可接受的盐，被公开在美国专利号5,512,565、5,391,571和5,602,151中。胰脂肪酶抑制剂valilactone及其由放线菌株MG147-CF2的微生物培养的制备方法被Kitahara等人公开在J.Antibiotics，40(11)，1647-1650(1987)中。胰脂肪酶抑制剂ebelactoneA和ebelactone B及其用放线菌株MG7-G1的微生物培养的制备方法被Umezawa等人公开在J.Antibiotics，33，1594-1596(1980)中。EbelactoneA和B在抑制单酸甘油脂形成中的应用被公开在1996年6月4日公开的日本Kokai 08-143457中。
其它上市的用于高脂血症、包括高胆固醇血症以及有助于帮助预防或治疗动脉粥样硬化的化合物包括胆汁酸鳌合剂如Welchol、Colestid、LoCholest和Questran，fibric acid衍生物、如Atromid、Lopin和Tricor。
糖尿病可以通过给患有糖尿病(尤其是II型)、胰岛素抗性、受损的葡萄糖耐受等等，或任何糖尿病并发症如神经病、肾病、视网膜病或白内障的患者服用治疗有效量的式I化合物联合其它能用于治疗糖尿病的药剂(如胰岛素)进行治疗。这些药剂包括在上面的发明概述和此处以下描述的抗糖尿病类药(和特效药)。
任何磷酸化酶抑制剂可以被用作与式I化合物联合的第二种化合物。术语“糖原磷酸化酶抑制剂”指的是抑制由糖原磷酸化酶催化的糖原生物转化为葡萄糖-1-磷酸酯的化合物。本领域技术人员根据标准试验(例如J.Med.Chem.41(1998)2934-2938)很容易确定这种糖原磷酸化酶抑制活性。本领域技术人员熟知糖原磷酸化酶抑制剂包括那些在WO96/39384和WO 96/39385中描述的化合物。
任何醛糖还原酶抑制剂可以被用于和式I化合物联合。术语“醛糖还原酶抑制剂”指的是抑制由醛糖还原酶催化的葡萄糖生物转化成山梨糖醇的化合物。本领域技术人员根据标准试验(例如J.Malone，Diabetes，29861-864(1980)。″Red Cell Sorbitol，an Indicator ofDiabetic Control″)很容易确定这种醛糖还原酶抑制。本领域技术人员熟知各种醛糖还原酶抑制剂如唑泊司他、依帕司他、泊那司他、折那司他和法地司他。
任何山梨糖醇脱氢酶抑制剂可以被用于和式I化合物联合。术语“山梨糖醇脱氢酶抑制剂”指的是抑制由山梨糖醇脱氢酶催化的山梨糖醇生物转化成果糖的化合物。本领域技术人员根据标准试验(例如Analyt.Biochem(2000)280329-331)很容易确定这种山梨糖醇脱氢酶抑制剂的活性。各种山梨糖醇脱氢酶抑制剂是已知的，例如美国专利号5,728,704和5,866,578公开了通过抑制山梨糖醇脱氢酶治疗或预防糖尿病并发症的化合物和方法。其它SDI包括那些在国际专利申请公开号WO 00/59510中公开的化合物。尤其优选的SDI是1R-(4-(4-(4，6-二甲基)-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基)-乙醇。
任何葡萄糖苷酶抑制剂可以被用于和式I化合物联合。葡萄糖苷酶抑制剂抑制苷水解酶如淀粉酶或麦芽糖酶催化的复杂的糖酶水解成生物可利用的单糖如葡萄糖。葡萄糖苷酶的快速代谢作用、尤其是摄取了高水平糖以后的快速代谢作用会导致营养性高血糖症，它在肥胖患者或糖尿病患者中导致胰岛素分泌增强、脂肪合成增强和脂肪降解减少。这种高血糖症以后，由于存在的胰岛素水平增加，常常会发生低血糖症。另外，残留在胃里的食糜促进胃液的产生，它会启动或支持胃炎或十二指肠溃疡的发展。因此，已知葡萄糖苷酶抑制剂能促进糖经由胃的通过，并抑制葡萄糖从肠内的吸收。此外，糖转化成脂肪组织的脂质以及接着食物脂肪掺入脂肪组织沉积被因此而减少或延缓，伴随着减少或预防由此产生的有害的异常。本领域技术人员根据标准试验(例如Biochemistry(1969)84214)很容易确定这种葡萄糖苷酶的抑制活性。
通常优选的葡萄糖苷酶抑制剂包括淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂是抑制淀粉或糖原酶降解成麦芽糖的的葡萄糖苷酶抑制剂。本领域技术人员根据标准试验(例如Methods Enzymol.(1955)1149)很容易确定这种淀粉酶的抑制活性。这种酶降解在降低生物可利用的糖包括葡萄糖和麦芽糖的量、以及伴随的由此产生的有害状态中是有利的。
本领域技术人员熟知各种葡萄糖苷酶抑制剂，实例提供如下。优选的葡萄糖苷酶抑制剂是那些选自阿卡波糖、adiposine、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、卡格列波糖、tendamistate、trestatin、帕地霉素-Q和salbostatin的抑制剂。葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖和其它有关的各种氨基糖衍生物被分别公开在美国专利号4,062,950和4,174,439中。葡萄糖苷酶抑制剂adiposine被公开在美国专利号4,254,256中。葡萄糖苷酶抑制剂伏格列波糖、3，4-二脱氧-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-2-C-(羟基甲基)-D-表-肌醇和其它有关的各种N-取代的伪-氨基糖被公开在美国专利号4,701,559中。葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇、(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟甲基)-3，4，5-哌啶三醇和其它有关的各种3，4，5-三羟基哌啶被公开在美国专利号4,639,436中。葡萄糖苷酶抑制剂乙格列酯、乙基[2-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶子基]乙氧基]-苯甲酸酯和其它有关的各种衍生物及其药学可接受的酸加成盐被公开在美国专利号5,192,772中。葡萄糖苷酶抑制剂MDL-25637、2，6-二脱氧-7-O-β-D-吡喃葡萄糖-基-2，6-亚氨基-D-甘油-L-葡萄糖-庚醇和其它有关的各种高二糖及其药学可接受的酸加成盐被公开在美国专利号4,634,765中。葡萄糖苷酶抑制剂卡格列波糖、甲基6-脱氧-6-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)哌啶子基]-α-D-吡喃葡萄糖苷倍半水合物、和其它有关的脱氧-nojirimycin衍生物、其各种药学可接受的盐及其制备的合成法被公开在美国专利号5,157,116和5,504,078中。糖苷酶抑制剂、salbostatin和其它有关的各种伪糖被公开在美国专利号5,091,524中。
任何淀粉酶抑制剂可以被用于和式I化合物联合。本领域技术人员熟知各种淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂淀粉酶抑肽和其它有关的各种环肽被公开在美国专利号4,451,455中。淀粉酶抑制剂Al-3688和其它有关的各种环多肽被公开在美国专利号4,623,714中。淀粉酶抑制剂trestatin(由trestatin A、trestatin B和trestatin C组成)和其它有关的各种含海藻糖的氨基糖被公开在美国专利号4,273,765中。
任何PDE5或PDE11抑制剂可以被用作本发明联合给药的第二种化合物。尤其优选PDE5抑制剂被用作本发明的第二种化合物。合适的PDE5抑制剂包括公开在EP-A-0463756中的吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，公开在EP-A-0526004中的吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，公开在已出版的国际专利申请WO 93/06104中的吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，公开在国际专利申请公开号WO 93/07149中的同质异构的吡唑[3，4-d]嘧啶-4-酮，公开在国际专利申请公开号WO 93/12095中的喹唑啉-4-酮，公开在国际专利申请公开号WO 94/05661中的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮，公开在国际专利申请公开号WO 94/00453中的嘌呤-6-酮，公开在国际专利申请公开号WO 98/49166中的吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，公开在国际专利申请公开号WO 99/54333中的吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，公开在EP-A-0995751中的吡唑[4，3-d]嘧啶-4-酮，公开在国际专利申请公开号WO 00/24745中的吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，公开在EP-A-0995750中的吡唑[4，3-d]嘧啶-4-酮，公开在国际专利申请公开号WO 95/19978中的化合物，公开在国际专利申请公开号WO 99/24433中的化合物，公开在国际专利申请公开号WO 01/27112中的吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，公开在国际专利申请公开号WO 01/27113中的吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，公开在EP-A-1092718中的化合物，公开在EP-A-1092719中的化合物，公开在国际专利申请公开号WO 93/07124中的化合物。
用在本发明联合给药中的第二种化合物的优选的PDE5抑制剂包括5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)也称为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(参见EP-A-0463756)、5-(2-乙氧基-5-吗啉代乙酰基苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见EP-A-0526004)、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正-丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 98/49166)、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 99/54333)、6-苯并[1，3]二氧-5-基-2-甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢-吡嗪并[1′，2′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(希爱力)、(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、也称为3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧代)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 99/54333)、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、也称为1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(参见WO 01/27113，实施例8)、5-[2-异-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 01/27113、实施例15)、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 01/27113、实施例66)、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 01/27112、实施例124)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 01/27112、实施例132)、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)-吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)、也就是已公开的国际申请WO 95/19978的实施例78和95的化合物、也是实施例1、3、7和8的化合物、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)、也称为1-[[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪、也就是已公开的国际申请WO 99/24433的实施例20、19、337和336的化合物、WO 93/07124中的实施例11的化合物(EISAI)、Rotella D P，J.Med.Chem.，2000，43，1257中的化合物3和14。
任何AMP-激活的蛋白激酶激活剂可以被用作本发明的联合给药的第二种化合物。合适的激活剂是例如5-氨基-4-咪唑酰胺核糖核苷。
任何PPAR-γ激动剂可以被用作本发明的联合给药的第二种化合物。合适的PPAR-γ激动剂包括Avandia或Actos。
任何双功能PPAR-α/PPAR-γ激动剂可以被用作本发明的联合给药的第二种化合物。合适的双功能激动剂包括farglitazar。
其它可以被用作本发明的联合给药的第二种化合物的抗糖尿病药包括蛋白激酶C-β抑制剂、PTP1B抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、糖原合酶激酶-3(GSK-3)抑制剂、GLP-1激动剂或可溶的鸟苷酸环化酶(sGC)激活剂。
式I化合物可以和抗肥胖症药一起联合使用。任何抗肥胖症药可以被用作这种联合给药的第二种药物，下面以及发明概述部分将给出实施例。本领域技术人员根据标准试验(如下详述)很容易确定这种抗肥胖症活性。
任何拟甲状腺药可以和式I化合物联合作为第二种药物。本领域技术人员根据标准试验(例如Atherosclerosis(1996)12653-63)很容易确定这种拟甲状腺活性。本领域技术人员熟知各种拟甲状腺药，例如公开在美国专利号4,766,121、4,826,876、4,910,305、5,061,798、5,284,971、5,401,772、5,654,468和5,569,674中的化合物。其它抗肥胖症药包括西布曲明(它可以根据美国专利号4,929,629描述的方法制备)和溴隐亭(它可以根据美国专利号3,752,814和3,752,888描述的方法制备)。
任何黑皮质素受体激动剂、黑皮质素受体调节剂或黑皮质素受体增强剂可以被用作本发明联合用药的第二种化合物。合适的黑皮质素受体激动剂、调节剂或增强剂包括melanotan II以及国际专利申请公开号WO 99/64002、WO 00/74679、WO 99/55679、WO 01/05401、WO 00/58361、WO 01/14879、WO 01/13112和WO 99/54358中公开的化合物。
任何5-羟色胺受体激动剂、拮抗剂或调节剂可以被用作本发明联合用药的第二种化合物。特别优选使用5HT1A激动剂、拮抗剂或调节剂。合适的激动剂、拮抗剂或调节剂包括5HT2A、5HT2C、5HT3和5HT6受体，包括那些公开在国际专利申请公开号WO 99/02159、WO 00/02550和WO 00/28993中的化合物。
任何神经激肽受体(NK)拮抗剂可以被用作本发明联合用药的第二种化合物。合适的NK受体拮抗剂包括那些公开在国际专利申请公开号WO 99/64008中的化合物。
任何去甲肾上腺素或多巴胺运输剂调节剂可以被用作本发明联合用药的第二种化合物。合适的这种调节剂包括安非他酮。
任何β-肾上腺素激动剂可以被用作本发明联合用药方面的第二种化合物。β-肾上腺素药可以分成β1、β2和β3亚型。β-受体激动剂促进腺嘌呤环化酶的激活。β1-受体激活剂促使心率增加。β2-受体激活剂包括平滑肌组织舒张，它会导致血压降低和骨骼肌颤动发作。已知β3-受体激活剂能刺激脂肪分解作用，它是脂肪组织甘油三酯分解成甘油和脂肪酸。β3-受体激活剂也能刺激代谢率，从而增加能量支出。本领域技术人员根据标准试验很容易确定这种活性。几种化合物被如下描述和引用，然而本领域技术人员也知道其它β-肾上腺素激动剂。国际专利申请公开号WO 96/35671(它公开的内容被在此引用作为参考)公开了一些化合物，例如取代的氨基吡啶、它是β-肾上腺素激动剂。国际专利申请公开号93/16189(它公开的内容被在此引用作为参考)公开了选择性β3受体激动剂和调节饮食行为的化合物联用治疗肥胖症的用途。
任何NPY受体拮抗剂可以被用作本发明联合用药方面的第二种化合物。术语“NPY受体拮抗剂”指的是与NPY受体结稠和在那些受体上抑制神经肽Y活性的化合物，因此在治疗与神经肽Y有关的疾病例如饮食障碍、包括肥胖症中是有用的。本领域技术人员根据标准试验(例如公开在国际专利申请公开号WO 99/0770中的那些)很容易确定这种抑制活性。另外，下面描述和引用的化合物是NPY受体拮抗剂，然而本领域技术人员也知道其它NPY受体拮抗剂。WO 99/07703(它公开的内容被在此引用作为参考)公开了某些4-氨基吡咯(3，2-d)嘧啶作为神经肽Y受体拮抗剂。WO 96/14307、WO 96/40660、WO 98/03492、WO 98/03494、WO 98/03493、WO 96/14307、WO 96/40660(它公开的内容被在此引用作为参考)公开了其它化合物，例如取代的苯胺衍生物，它被用作神经肽Y特异配体。
其它抗肥胖症药包括苯基氨基丙醇、麻黄碱、伪麻黄碱、缩胆囊素-A(以下称为CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(如西布曲明)、拟交感神经药、多巴胺激动剂(如溴隐亭)、黑素细胞-刺激激素受体激动剂或类似物、黑素细胞-刺激激素类似物、大麻素受体拮抗剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、OB蛋白(以下称为″瘦素″)、瘦素类似物、a甘丙肽拮抗剂或G1脂肪酶抑制剂或减弱剂(如奥利司他)。其它抗肥胖症药包括磷酸酶1B抑制剂、韩蛙皮素激动剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体调节剂、食欲肽受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1(促胰岛素)激动剂或二肽基蛋白酶IV(DPPIV)抑制剂。特别优选的单胺再摄取抑制剂是西布曲明，它可以按照美国专利号4,929,629公开的方法制备，它公开的内容被在此引用作为参考。特别优选的多巴胺激动剂是溴隐亭，它可以按照美国专利号3,752,814和3,752,888公开的方法制备，它公开的内容被在此引用作为参考。其它优选的食欲抑制药是芬特明、它可以按照美国专利号2,408,345公开的方法制备，它公开的内容被在此引用作为参考。
式I化合物也可以和其它心血管药(如抗高血压药)联用。任何心血管药可以在联合用药中被用作第二种药物，在发明概述和下面将提供具体实施例。本领域技术人员根据标准试验(例如血压测量法)很容易确定这种心血管活性。
任何α-肾上腺素能受体拮抗剂化合物可以被用作本发明联合用药的第二种化合物。此处可用的合适的α-肾上腺素能受体拮抗剂包括国际专利申请公开号WO 99/30697中公开的α-肾上腺素能受体阻断剂。选择性α1-肾上腺素能受体、α2-肾上腺素能受体阻断剂和非选择性肾上腺素能受体阻断剂可以被用作本发明的第二种α-肾上腺素能受体拮抗剂化合物。合适的α1-肾上腺素能受体阻断剂包括酚妥拉明、酚妥拉明甲磺酸盐、曲唑酮、阿夫唑嗪、吲哚拉明、萘哌地尔、坦洛新、达哌唑、酚苄明、咪唑克生、efaraxan、育亨宾、萝芙木碱、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿巴诺喹和哌唑嗪。合适的α2-肾上腺素能受体阻断剂包括那些公开在美国专利号6,037,346中的化合物、dibenarnine、妥拉唑林、曲马唑嗪和dibenarnine。用作本发明联合用药的第二种化合物的合适的α-肾上腺素能受体也被公开在美国专利号4,188,390、4,026,894、3,511,836、4,315,007、3,527,761、3,997,666、2,503,059、4,703,063、3,381,009、4,252,721和2,599,000中。其它合适的α2-肾上腺素能受体阻断剂包括可乐定、罂粟碱、罂粟碱盐酸盐，各个任选在cariotonic药，例如但并不限于pirxamine的存在下一起给药。
任何一氧化二氮供体(NO-供体或NO-激动剂)化合物可以被用作本发明联合给药的第二种化合物。合适的NO-供体化合物包括有机硝酸盐，如单-、二-或三-硝酸盐；有机硝酸盐酯，如二硝酸甘油酯(也称为硝酸甘油)、5-单硝酸异山梨醇、二硝酸异山梨醇、四硝酸戊四醇酯、赤藓醇四硝酸酯、硝酸戊酯、diazenium diolate(NONO酯)和1，5-戊烷二硝酸酯；硝普钠(SNP)；林西多明吗多明；S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)；S-亚硝基-N-谷胱甘肽(SNO-GLU)；N-羟基-L-精氨酸；林西多明；烟酸林西多明；(SIN-1)S-亚硝基-N-半胱氨酸；L-精氨酸；人参；zizphi fructus；吗多明；以及亚硝基酯maxisylyte衍生物，如NMI-678-11和NMI-937(国际专利申请公开号WO 00/12075)。
任何钾通道开放剂或调节剂可以用作本发明联合给药的第二种化合物。此处所用的合适的钾通道开放剂/调节剂包括尼可地尔、cromokalim、左色满卡林、左克罗卡林、吡那地尔、cliazoxide、米诺地尔、charybdotoxin、格列本脲、4-氨基吡啶以及氯化钡(BaCl2)。
任何血管扩张剂可以用作本发明联合给药的第二种化合物。此处所用的合适的血管扩张剂包括nimodepine、吡那地尔、环扁桃酯、异克舒令、chloroprumazine、卤素羟哌丁苯和曲唑酮。
任何麦角碱可以用作本发明联合给药的第二种化合物。合适的麦角碱包括那些公开在美国专利号6,037,346中的化合物、醋氢麦角胺、溴麦角林、溴麦角脲、氰麦角林、delorgotrile、地舒勒近、麦角新碱马来酸酯、酒石酸麦角胺、乙舒麦角、麦角腈、麦角二乙胺、美舒麦角、甲麦角林、metergotamine、尼麦角林、培高利特、普罗麦角、丙麦角脲和特麦角脲。
任何血管紧张素受体拮抗剂可以用作本发明联合给药的第二种化合物。合适的血管紧张素受体拮抗剂包括氯沙坦、candersartan、依普沙坦、依贝沙坦和缬沙坦。
任何NO-合酶底物可以用作本发明联合给药的第二种化合物。合适的NO-合酶底物尤其包括L-精氨酸。
任何钙通道阻断剂可以用作本发明联合给药的第二种化合物。合适的钙通道阻断剂包括氨氯地平and氨氯地平苯磺酸盐(也称为Norvasc)。特殊的抗高血压药的实施例包括钙通道阻断剂，如Cardizem、Adalat、Calan、Cardene、Covera、Dilacor、DynaCirc、ProcardiaXL、Sular、Tiazac、Vascor、Verelan、Isoptin、Nimotop、Norvasc和Plendil。
任何血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)可以用作本发明联合给药的第二种化合物。合适的ACE抑制剂包括但并不限于阿拉普利、它可以用美国专利号4,248,883中公开的方法制备；贝那普利、它可以用美国专利号4,410,520中公开的方法制备；卡托普利、它可以用美国专利号4,046,889和4,105,776中公开的方法制备；西罗普利、它可以用美国专利号4,452,790中公开的方法制备；地拉普利、它可以用美国专利号4,385,051中公开的方法制备；依那普利、它可以用美国专利号4,374,829中公开的方法制备；福辛普利、它可以用美国专利号4,337,201中公开的方法制备；imadapril、它可以用美国专利号4,508,727中公开的方法制备；赖诺普利、它可以用美国专利号4,555,502中公开的方法制备；moveltopril、它可以用比利时专利号893,553中公开的方法制备；培哚普利、它可以用美国专利号4,508,729中公开的方法制备；喹那普利、它可以用美国专利号4,344,949中公开的方法制备；雷米普利、它可以用美国专利号4,587,258中公开的方法制备；螺普利、它可以用美国专利号4,470,972中公开的方法制备；替莫普利、它可以用美国专利号4,699,905中公开的方法制备；以及群多普利、它可以用美国专利号4,933,361中公开的方法制备。
任何血管紧张素转化酶和中性肽链内切酶的联合抑制剂可以用作本发明联合给药的第二种化合物。合适的联合抑制剂是例如奥马曲拉。
任何乙酰胆碱酯酶抑制剂可以用作本发明联合给药的第二种化合物。合适的乙酰胆碱酯酶抑制剂是例如donezipil。
任何激素替代疗法(HRT)药可以用作本发明联合给药的第二种化合物。合适的HRT药包括Premarin、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、Estrace、Estrofem、Elleste Solo、Estring、Eastraderm TTS、EastradermMatrix、Dermestril、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、Estratest、Estratest HS和Tibolone。
上述式I化合物和联合药物的起始原料和反应物也是很容易得到的，本领域技术人员可以使用常规的有机合成方法很容易合成出来。例如，此处所用的很多化合物涉及或衍生自有很大科学利益和商业价值的化合物，因此，很多这样的化合物是可商购的，或在文献中报道过的，或从其它通常可利用的物质通过文献报道过的方法很容易制备的。
本发明的一些式I化合物或在它们合成过程中的中间体有不对称碳原子，因此是对映异构体或非对映异构体。非对映异构体混合物可以基于它们的物理化学差异，用本身已知的方法从它们各自的非对映异构体中拆分出来，例如，用色谱法和/或分馏结晶。对映异构体可以用例如手性HPLC法来拆分，或通过和适当的光学活性化合物(如醇)反应，将对映异构混合物转变成非对映异构混合物，拆分非对映异构体并将各个非对映异构体转变(如水解)成相应的纯对映异构体。式I化合物或在它们合成中的中间体的包含酸部分或碱部分的对映异构混合物可以通过和光学纯的手性碱或酸(例如1-苯基-乙基胺或酒石酸)形成非对映异构的盐，并通过分馏结晶，接着中和以去除盐来拆分成它们的组分纯对映异构体。所有的这些异构体，包括非对映异构体、对映异构体及其混合物都认为是本发明的一部分。本发明的一些化合物是阻转异构体(例如取代的联芳基)，也被认为是本发明的一部分。
更特别地，本发明的式I化合物可以从对映异构富集的形式中获得，通过将最终化合物或中间体的外消旋物溶解在它合成(优选最终化合物)使用的色谱(优选高效液相色谱[HPLC])的不对称树脂(优选ChiralcelAD或OD[从Chiral Technologies、Exton、Pennsylvania获得])上，用由包含0到50％的异丙醇(优选2到20％)和0到5％烷基胺(优选0.1％的二乙胺)的烃(优选庚烷或己烷)组成的流动相洗脱。包含各部分的产品的浓缩提供了所需的原料。
本发明的一些式I化合物是酸性的，它们和药学可接受的阳离子形成了盐。本发明大部分式I化合物是碱性的，它们和药学可接受的阴离子形成了盐。所有的这些盐都在本发明范围内，它们可以用常规方法例如按照化学计量比例，在水、非水或适当的部分水介质中稠和酸部分和碱部分来制备。通过过滤、非溶剂沉淀、接着过滤、蒸发溶剂，或者在水溶剂中、通过适当的冻干来还原盐。通过溶解在适当的溶剂如乙醇、己烷或水/乙醇混合物中，化合物可以以晶体形式获得。
本领域技术人员公认此处的某些化合物可以以几种互变异构形式存在。所有的这些互变异构形式被认为是本发明的一部分。例如式I化合物的所有烯醇-酮式都包括在本发明中。
另外，当本发明的式I化合物形成了水化物或溶剂化物，它们也在本发明的范围之内。
本发明的式I化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐都适合于作为抑制哺乳动物、尤其是人类的乙酰CoA羧化酶(ACC)活性的药物的治疗应用。因此，相信本发明的化合物通过抑制ACC活性和降低丙二酰CoA水平能提高脂肪酸在氧化组织如骨骼肌和肝脏中的利用度，还能抑制脂肪生成组织如肝脏和脂肪组织中脂肪酸再合成。结果导致了组织甘油三酯储备的损耗，最后导致身体组织包括肝脏、骨骼肌和脂肪组织胰岛素敏感性的提高、肝脏VLDL分泌减少，胰腺胰岛素分泌的调整。此外，相信通过提高脂肪酸的利用度，通过抑制脂肪酸再合成的增加，ACC-抑制剂的长期给药耗竭遭受低脂肪饮食的肥胖病人的肝脏和脂肪组织甘油三酯储备，导致选择性的体内脂肪损失。因此ACC抑制剂很好地影响了大量疾病症状，包括哺乳动物(包括人)的代谢综合征(X综合征或胰岛素抵抗综合征)、糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化、高血压以及冠心病。
本发明式I化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐(以及联用药物——“第二种化合物”)用作治疗哺乳动物(例如人类、雄性或雌性)上述疾病/症状的药物，通过常规试验和下面描述的体外和体内试验中本发明化合物的活性得到了证明。体内试验(经本领域技术人员适当调整)可以用于确定其它胰岛素敏感化药、抗高胰岛素血症药、抗糖尿病药、抗肥胖症药、抗脂质异常药、抗动脉粥样硬化药以及本发明的化合物的活性。下面叙述的联用方案对于证明此处描述的药物(如本发明化合物)联用的有效性是有用的。这些试验也提供了为何本发明式I化合物、它们的前药以及这些化合物和前药(或此处描述的其它药物)的盐可以彼此相比、具有其它已知化合物的活性的方法。这些比较的结果对于确定哺乳动物包括人的治疗这些疾病的剂量水平是有用的。
下列方案当然可以被本领域技术人员改变。
ACC1和ACC2活性的直接抑制本发明式I化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐的ACC抑制活性可以用基于标准操作的方法来证明。例如ACC1和ACC2活性的直接抑制以及这种抑制的特异性可以使用从哺乳动物肝脏获得的ACC1样品以及从哺乳动物骨骼肌获得的ACC2样品来证明。ACC1和ACC2样品。基于例如Thampy和Wakil(J.Biol.Chem.2606318-6323；1985)描述的标准操作，ACC1可以从大鼠肝脏获得，ACC2可以从大鼠骨骼肌获得。体重150-200g的雄性CD大鼠被禁食2天，然后喂食高蔗糖食物(AIN-76A啮齿动物食物，Cat#D10001，Research Diets Inc.，New Brunswick，NJ)3天，然后用CO2窒息处死。取出肝脏(用于ACC1标本)和骨骼肌组织(用于ACC2标本)，用冰冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲洗，在5倍的均质化缓冲液(50mM磷酸钾，pH7.5，10mM EDTA，10mM 2-巯基乙醇，2mM苄脒，0.2mM苯甲磺酰基氟(PMSF)，亮肽素、抑肽酶和抗胰蛋白酶各5mg/L)中、在韦林氏搅拌器里、于4℃均质化1分钟。所有的后继操作都在4℃下进行。通过添加50％PEG溶液，并在20,000×g离心分离15分钟，均浆被制成含3％聚乙二醇(PEG)。通过添加50％PEG溶液，并搅拌5分钟，最后的上清液被调节至含5％PEG。在20,000×g离心分离20分钟，收集颗粒(含ACC活性)，用冰冷的二次蒸馏H2O冲洗以除去过量的PEG，用均质化缓冲液再悬浮至四分之一原始均浆体积。边搅拌边缓缓加入硫酸铵(200g/升)。45分钟以后在20,000×g离心分离30分钟收集酶，将其再悬浮于10ml 50mM HEPES、pH7.5、0.1mMDTT、1.0mM EDTA和10％甘油中，在G-25柱(2.5cm×50cm)(Pharmacia Piscataway新泽西)上除去盐分，用相同的缓冲液平衡。去除了盐分的酶样品在-70℃下以可分量保存。使用前，冷冻的ACC1或ACC2可分量被解冻、用包含50mM HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、10mM柠檬酸三钾、2.0mM二硫苏糖醇(DTT)和0.75mg/ml游离脂肪酸硼烷血清白蛋白(BSA)的缓冲液稀释到500μg/ml，在37℃预培养30分钟。ACC抑制的测定。除了同工酶来源以外，测定ACC1抑制和ACC2抑制的方法是相同的。为了ACC活性的测定和ACC抑制的评价，试验化合物被溶解在二甲亚砜(DMSO)中，1μL等分试样被放在0.5ml聚丙烯试管中。对照试管只包含1μL DMSO。在37℃的恒温水浴中温育试管。所有的试验试管都添加139μL包含50mM HEPES、pH7.5、2.0mM MgCl2、2.0mM柠檬酸三钾、2mM DTT、0.75mg/ml BSA、25μM乙酰CoA、4.0mM ATP和12.5mM KH[14C]O3(2×106cpm)的底物缓冲液。然后加入10μL如上所述事先温育好的ACC部分来启动反应。7分钟以后，加入50μL 6N HCl终止反应，150μL反应混合物等分试样被转移到玻璃闪烁小瓶中，在90℃蒸发1小时至干燥。然后冷却干燥的小瓶，加入0.5ml水和5.5ml贝克曼Readisafe液体闪烁液，用液体闪烁计数器测量放射性。在加入ACC之前加入了HCl的试管作为空白。ACC1抑制相对 ACC2抑制的特异性。抑制ACC1相对抑制ACC2的化合物的特异性可以通过比较抑制一个等分试样的ACC1的50％活性所需的试验化合物的浓度和抑制一个等分试样的ACC2的50％活性所需的相同化合物的浓度来确定。
培养细胞中ACC抑制的测量本发明式I化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐的ACC抑制活性可以在培养的人细胞中通过使用基于标准操作的方法来证实。例如，由于ACC催化脂肪酸生物合成中的第一个限速步骤，这些化合物的体内活性可以通过测量本发明式I化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐抑制来源于培养的哺乳动物肝细胞或培养的人Hep-G2细胞系(ATCC HB 8065)的肝细胞瘤细胞中的放射标记的乙酸酯的放射标记的脂肪酸形成的能力来证实。从合成(如肝脏和脂肪组织)或不合成(如骨骼肌)脂肪酸的组织中分离的细胞中的丙二酰CoA产物的直接评估也可以用于确定从那些组织分离的细胞中的ACC抑制作用。培养细胞中脂肪酸合成抑制的测量。通过测量[2-14C]乙酸酯掺入如上所述用于评价甾醇合成的(Harwood等人Biochem.Pharmacol.53839-864，1997；Petras等人J.Lipid Res.4024-38，1999)、经过了下列修饰以允许脂肪酸合成测量的、本质上可皂化的脂质来评价培养的哺乳动物肝细胞或培养的人Hep-G2细胞系的肝细胞瘤细胞中脂肪酸的合成。例如，在T-75烧瓶中生长并经上述胰岛素处理而释放的Hep-G2细胞(Harwood等人，Biochem.Pharmacol.53839-864，1997；Petras等人，J.Lipid Res.4024-38，1999)被接种在密度为1.2×10-5细胞/井的24个孔平板内，并在1.0mL补充的杜尔贝科最低必需培养基(DMEM)培养基(DMEM培养基包含10％热灭活的胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、40μg/mL庆大霉素)中、在37℃、5％CO2培养器内保持7天，在第3天、第5天更换培养基。这时，培养物达到了80-90％融稠和保持了＞90％细胞生存(Trypan蓝染排除)。在第8天，去除培养基并更换新鲜的包含1％DMSO±试验化合物的培养基。加入化合物以后，立即加入25μL包含4μ Ci[2-14C]乙酸酯(56mCi/mmol)的培养基到每一个孵育孔中。然后用帕拉胶膜密封以避免蒸发，在37℃轻轻摇晃，孵育细胞6小时。孵育以后，在每一孔中加入5N KOH的MeOH溶液使样品皂化，接着先在70℃孵育2小时，然后室温通宵孵育。混合物被转移到玻璃圆锥管里，用4.5ml己烷提取三次以去除非皂化的脂质(如胆固醇、后-角鲨烯胆固醇前体和其它非皂化的脂质)。加入0.5ml 12M HCl将剩余的水相(含脂肪酸钠盐)酸化到pH＜2。最终混合物被转移到玻璃圆锥管里，并用4.5ml己烷提取三次。聚集的有机部分(含质子化了的脂肪酸)在氮气下干燥，重新悬浮于50μL氯仿∶甲醇＝1∶1(v/v)的溶液中，再加到硅胶60C TLC板的1×20cm的道上。含非放射性脂肪酸的道被包含在选择性TLC板上作为分离标记。用己烷∶乙醚∶乙酸(70∶30∶2)展开TLC板，空气干燥，显像，使用报告放射性峰位置和积分峰面积的Berthold线性放射性分析器(Berthold，Gaithersburg，MD，USA)来分析放射性脂肪酸。试验化合物对脂肪酸合成的抑制可以表示成在37℃孵育6小时期间，减少50％掺入到可皂化的脂质中的dpm[2-14C]乙酸酯所需的浓度。培养的细胞中丙二酰CoA产物抑制的测量。在纯化的脂肪酸合成酶和放射标记的乙酸酯的存在下，通过化学计量转换成放射标记的棕榈酸酯，对从合成(如肝脏和脂肪组织)或不合成(如骨骼肌)脂肪酸的组织中分离的细胞中的丙二酰CoA产物的直接评估，如上所述(McGarry等人J.Biol.Chem.2538291-8293，1978)也可以用于确定从那些组织分离的细胞中的ACC抑制作用。当涉及整个组织时，方法如下所列，本领域技术人员很容易使方法适应培养的细胞。
实验动物ACC抑制的急性体内评估本发明式I化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐的ACC抑制活性可以使用基于标准操作的方法，通过评价它们抑制肝脂肪酸产生和刺激整个身体脂肪酸氧化的能力来被体内地证实。例如，由于ACC催化脂肪酸生物合成的第一个限速步骤，可以通过测量本发明式I化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐抑制被治疗哺乳动物的肝脏中放射标记的乙酸酯形成放射标记的脂肪酸来证明这些化合物的体内活性。
合成(如肝脏和脂肪组织)或不合成(如骨骼肌)脂肪酸的组织中来源于放射标记的乙酸酯的射标记的丙二酰CoA产物的直接评估，也能用于确定那些组织中的ACC抑制。由于作为ACC抑制结果的降低的丙二酰CoA水平减缓了丙二酰CoA介导的、催化线粒体脂肪酸氧化的限速反应的肉毒碱-棕榈酰转移酶1(CPT1)的反馈抑制，象通过降低被治疗动物的呼吸商所作的评价那样，本发明式I化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐的体内活性可以通过测量它们提高作为能源的脂肪酸的利用度的能力来证实。实验动物的脂肪酸合成抑制的测量。[2-14C]乙酸酯掺入动物(如CD1小鼠、C57BV6J-ob/ob小鼠、Sprague Dawley大鼠(购自CharlesRiver Boston、MA或Jackson Labs Bar Harbor，缅因州))肝脏的可皂化的脂质中可以被测量，如上所述对肝甾醇合成的评估(Harwood等人Biochem.Pharmacol，401281-1293，1990；Harwood等人Biochem.Pharmacol.53839-864，1997)，进行下列修饰以评估脂肪酸合成。例如，对Sprague Dawley大鼠每40g体重给药0.1ml赋形剂(例如水或0.5％甲基纤维素水溶液)±试验药物的口服药丸。化合物给药四分之一个小时以后，动物接受0.5ml[2-14C]乙酸酯(64μCi/ml；57mCi/mmol)的腹膜内注射。放射标记给药四分之一个小时以后，用CO2窒息处死动物，取出两片0.75g肝脏薄片，于70℃在1.5ml 2.5M NaOH中皂化120分钟。皂化以后，2.5ml纯EtOH被加到每一样品中，混和溶液并通宵保持。然后在每一样品中加入4.8ml石油醚，混合物先被剧烈振荡2分钟，然后在bench-top Sorvall里于1000×g离心分离5分钟。得到的包含不可皂化脂质(如胆固醇、后-角鲨烯胆固醇前体和其它不可皂化的脂质)的石油醚层被去除并丢弃。剩下的水层(含脂肪酸钠盐)用0.6ml 12MHC1酸化至pH＜2，用4.8ml石油醚萃取两次。聚集的有机部分(含质子化了的脂肪酸)被转移到液体闪烁小瓶中，在氮气下干燥，溶于7ml水溶胶液体闪烁液中，用液体闪烁计数器评估放射性。试验化合物对脂肪酸合成的抑制被表示成在放射标记的乙酸酯注射和CO2窒息的1小时间隔内，减少50％掺入到可皂化的脂质中的dpm[2-14C]乙酸酯所需的浓度。实验动物的丙二酰CoA产物抑制的测量。在纯化的脂肪酸合成酶和放射标记的乙酰CoA的存在下，通过化学计量转换成放射标记的棕榈酸酯，从对合成(如肝脏和脂肪组织)或不合成(如骨骼肌)脂肪酸的组织中丙二酰CoA产物的直接评估，如上所述(McGarry等人J.Biol.Chem.2538291-8293，1978)也可以用于确定那些组织中的ACC抑制作用。如上述[1]实验动物脂肪酸合成抑制作用的测量所述，动物用赋形剂±试验化合物处理。简单地说，试验在带塞的玻璃试管中重复进行两次。反应混合物包括1.025ml 200mM磷酸钾缓冲液(pH＝7.0)、2.5mM二硫苏糖醇、2.0mM EDTA、0.2mM NADPH、1mg/ml不含脂肪酸的牛血清白蛋白、4.4uM[3H]乙酰CoA(～150,000dpm/nmol)和适量的丙二酰CoA标准或试验组织提取物。组织提取物从组织(如肝脏和骨骼肌)中制备，CO2窒息后10秒钟内冷冻夹住组织，开始先在液氮下将组织研磨成粉，然后用5ml 6％(w/v)的HClO4提取1g粉末化的组织，用KOH中和提取物至pH6.0，离心分离以除去颗粒残渣。加入25mU纯化的脂肪酸合成酶启动反应。37℃孵育45分钟以后，加入25uL 70％(w/v)的HClO4终止反应，然后在每一试管中加入1ml EtOH、再加入5ml石油醚来提取初生的棕榈酸酯。剧烈混和30秒后离心以使相分离，石油醚相被转移到又一个包含2ml水的玻璃试管中，振荡，再离心分离，2.0ml石油醚相被转移到液体闪烁小瓶中，干燥，加入10ml水溶胶液体闪烁液以后在液体闪烁计数器中评价放射性。既不包含丙二酰CoA也不包含肝脏萃取物的空白被包含在每一系列的测定中，从所有的值中扣除。试验化合物对丙二酰CoA产物的抑制被表示成在37℃孵育45分钟期间，减少50％dpm[2-14C]乙酰CoA掺入到棕榈酸酯中所需的浓度。大鼠脂肪酸氧化刺激的测量。本发明式I化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐的ACC抑制活性也可以用基于标准操作的方法，通过体内评价ACC抑制以增加脂肪酸利用度的能力来进一步证实。例如，从碳水化合物的氧化变化到脂肪酸的氧化期间，或从脂肪酸合成变化到氧化期间，存在呼吸商(RQ)(＝CO2产生/O2消耗)的降低。因为脂肪酸比碳水化合物(如葡萄糖)处于更降低的状态，每产生一个CO2会有更多的氧气消耗，因此RQ降低。如果动物仅利用碳水化合物，RQ＝1.0，然而，动物仅利用脂肪酸，RQ＝0.7。因此，动物(包括人和共生的动物)的RQ是所利用燃料类型的间接量度。间接测热法是相关领域技术人员常用的测量动物包括人的RQ的方法。
本领域技术人员知道降低的RQ和从碳水化合物氧化到脂肪酸氧化的伴随的燃料利用度的变化可能降低身体脂肪储备，对于治疗例如肥胖症、代谢综合征和糖尿病是有用的。
本发明式I化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐产生RQ反应减少的能力可以根据下列方案得到证明。体内筛查被用来评价ACC抑制剂化合物的效力，用作整个身体氧气消耗、CO2产生和RQ的效力端点测量。该方案包括给Sprague Dawley大鼠服用单剂量化合物。体重范围大约350-400g的雄性Sprague Dawley大鼠在研究开始之前在标准实验室条件下饲养。
在测试化合物的那一天，使用切断电路和间接热量计(Oxymax，Columbus Instruments，Columbus，OH 43204)来测量氧气消耗和RQ。在每一个实验之前，用N2气和气体混合物(大约0.5％CO2、大约20.5％O2、大约79％N2)校准Oxymax气体传感器。从饲养笼中取出实验大鼠并记录它们的体重。大鼠被放在Oxymax密封舱里(43×43×10cm)(每舱一只大鼠)，将舱放在活动监视器里，通过舱的空气流速被设定在大约1.6L/分。Oxymax软件基于通过舱的空气流速和内外舱门氧气含量的差别来计算大鼠氧气消耗(mL/kg/h)。活动监视器有15个红外线光束，每个轴线之间分开大约1英寸的距离，当两个连续的光束被切断时记录流动活性，结果以计数形式记录。
大约每10分钟测量基线氧气消耗、RQ和流动活性，持续大约1到3.5小时。获得基线数据以后，打开舱，用口服强饲法给药一个剂量的试验化合物和赋形剂。试验化合物被溶解在包含大约0.5％甲基纤维素的水溶液的赋形剂或其它赋形剂中。剂量体积大约是1ml。给药后，大鼠又被放回Oxymax舱里，关上舱盖，每10分钟测量一次，持续大约3到6小时。通过给药前(不包括前5个值和在流动活性超过100计数的时间段获得的值)的基线平均值来划分给药后(不包括在流动活性超过100计数的时间段获得的值)的平均值，计算每一只大鼠的RQ响应试验化合物或赋形剂的变化，用RQ的％变化来表示数据。
实验动物的亚慢性和慢性效力本发明的化合物作为高胰岛素血症逆转剂、胰岛素敏感剂、抗肥胖症药和抗动脉粥样硬化剂很容易适合临床应用。这种活性可以通过降低胰岛素水平、减弱升高和/或加速降低响应口服葡萄糖刺激的胰岛素和葡萄糖的水平、减轻体重和/或减少身体组成(如减少身体脂肪的百分含量)、减少脂质在血管壁上的沉积的试验化合物的量相对于不合试验化合物的对照赋形剂在哺乳动物，例如给予试验化合物之前和给予试验化合物期间用食物、高蔗糖食物或高脂肪食物喂养3-8周的SpragueDawley大鼠或雄性ob/ob小鼠或胆固醇喂养的兔子中的量来确定。
由于血液胰岛素的浓度和促进血管细胞生长以及增加的肾钠潴留有关(除了其它作用如葡萄糖利用度的增加以外)，这些作用已知是高血压的原因，本发明化合物通过低胰岛素血症作用的优点来预防、阻止和/或使高血压退行。在大鼠和小鼠中抗糖尿病效力的亚慢性评估。本发明式I化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐的抗糖尿病效力可以使用基于标准操作的方法，通过评价它们的抗高胰岛素血症效力和胰岛素敏感效力得到证明。例如，这些化合物的抗高胰岛素血症效力和胰岛素敏感效力可以在试验化合物给药之前或给药期间随意喂养标准啮齿动物食物(AIN-76A啮齿动物食物；Cat#D10001，Research Diets Inc.，NewBrunswick，NJ)、高蔗糖食物(Cat#D12451，Research DietsInc.，NewBrunswick，NJ)或高脂肪食物3-4周的Sprague Dawley大鼠中得到证明，或在随意喂养标准啮齿动物食物的4-8周龄雄性C57BL/6J-ob/ob小鼠(获得自Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)中得到证明。使用S.D.、B.I.D.或T.I.D.剂量计划或通过使用粉碎了的上述食物喂食，通过口服强饲法用水或者用0.25％甲基纤维素水溶液给药，用试验化合物处理动物1到8周。
对于评价式I化合物抗高胰岛素血症效力的研究，从未麻醉的大鼠的尾静脉、或未麻醉的小鼠的后眼窝窦、或从大鼠或小鼠的腔静脉收集血液，放到0.5ml血清分离管中。新鲜收集的样品于室温下10,000×g离心分离两分钟，血清上清液在-80℃保存直到分析的时候。使用购自Binax，南波特兰，ME的EquateRIA INSULIN药盒(如厂商所说明的双抗体方法)确定血清胰岛素浓度。变分的交互分析系数≤10％。通过对试验化合物组和赋形剂处理的对照组之间的平均血清胰岛素浓度的统计学分析(不成对t-检验)来确定试验化合物的血清胰岛素降低活性。
对于评价试验化合物胰岛素敏感效力的研究，在研究期间的不同时间，口服或腹膜内给予绝食的动物1.0g/kg体重的葡萄糖药丸，在葡萄糖给药后2小时内的不同时间，从未麻醉的大鼠的尾静脉或未麻醉的小鼠的后眼窝窦收集血液，放到0.5ml血清分离管中。新鲜收集的样品于室温下10,000×g离心分离两分钟，血清上清液在-80℃保存直到分析的时候。使用上述EquateRIA INSULIN药盒确定血清胰岛素浓度。使用Abbott VPTM(Abbott实验室，诊断学系，欧文，TX)和VP SuperSystem自动分析器(Abbott实验室，欧文，TX)，或通过AbbottSpectrum CCXTM(Abbott实验室，欧文，TX)，使用A-GentTMGlucose-UV试验试剂系统(Abbott实验室，欧文，TX)(Richterich和Dauwalder，Schweizerische Medizinische Wochenschrift，101860(1971)的方法的改良)来确定血清葡萄糖的浓度。通过对试验化合物组和赋形剂处理的对照组之间的胰岛素和葡萄糖峰浓度的平均差异以及分别达到峰水平以后胰岛素和葡萄糖从血浆中的清除速率的统计学分析(不成对t-检验)来确定试验化合物的血清胰岛素敏感活性。
对于评价试验化合物脂质降低效力的研究，在研究期间的不同时间或处死实验动物(CO2窒息)的时候，从未麻醉的大鼠的尾静脉、或未麻醉的小鼠的后眼窝窦、或从大鼠或小鼠的腔静脉收集血液，放到0.5ml血清分离管中。新鲜收集的样品于室温下10,000×g离心分离两分钟，血清上清液在-80℃保存直到分析的时候。使用Abbott VPTM和VPSuper System自动分析器(Abbott实验室，欧文，TX)、或AbbottSpectrum CCXTM(Abbott实验室，欧文，TX)，使用A-GentTM甘油三酯试验试剂系统(Abbott实验室，诊断学系，欧文，TX)(脂肪酶-偶联的酶方法，Sampson等人Clinical Chemistry 211983(1975)的改良方法)确定血清甘油三酯。使用Abbott VPTM和VP Super System自动分析器(Abbott实验室，欧文，TX)、和A-GentTM胆固醇试验试剂系统(胆甾醇酯酶-偶联的酶方法；Allain等人Clinical Chemistry20470(1974)的改良方法)，使用100和300mg/dl标准品来确定血清总胆固醇水平。使用适用于Abbott VPTM和VP Super System自动分析器(Abbott实验室，欧文，TX)、或Abbott Spectrum CCXTM(Abbott实验室，欧文，TX)的、购自Amano International Enzyme Co.，Inc.的药盒来确定血清游离脂肪酸的浓度。通过对试验化合物组和赋形剂处理的对照组之间的平均血清甘油三酯、胆固醇和游离脂肪酸浓度的统计学分析(不成对t-检验)来确定试验化合物的血清甘油三酯、胆固醇和游离脂肪酸降低活性。大鼠和小鼠中的抗肥胖症效力的亚慢性评估。本发明式I化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐的抗肥胖症效力可以通过评价它们产生体重减轻、身体脂肪百分含量减少和血浆瘦素水平降低的效力来证明。
例如，试验化合物对体重减轻、身体脂肪百分含量减少和血浆瘦素水平降低的效力可以在给予试验化合物之前和期间随意喂养了3-4周标准啮齿动物食物、高蔗糖食物(AIN-76A啮齿动物食物；Cat#D10001，Research Diets Inc.，新不伦瑞克德，NJ)或高脂肪食物(Cat#D12451，Research Diets Inc.，新不伦瑞克德，NJ)的Sprague Dawley大鼠中得到证明，或在随意喂养标准啮齿动物食物的4-8周龄的雄性C57BL/6J-ob/ob小鼠(获得自Jackson Laboratory，巴港，ME)中得到证明。使用S.D.、B.I.D.或T.I.D.剂量计划或通过使用粉碎了的上述食物喂食，通过口服强饲法用水或者用0.25％甲基纤维素水溶液给药，用试验化合物处理动物1到8周。
通过对比试验化合物处理前后的总体重可以很容易地评估总体重流失。为了评估体重流失和身体组成的改变(如身体脂肪百分含量的改变和瘦体重比胖体重的比例)，治疗动物和对照动物被轻度麻醉，用装备有“区域高分辨率扫描”软件的双能量X射线吸收仪(DEXA，QDR-1000/W，Hologic Inc.，沃尔瑟姆，MA)扫描。调节扫描场面积以适应待评估的动物的大小。分辨率是0.0254×0.0127cm，扫描速度是7.25mm/秒。通过对试验化合物组和赋形剂处理的对照组之间的平均总体重、身体脂肪百分含量以及胖体重比瘦体重的比例的统计学分析(不成对t-检验)来确定试验化合物降低总体重、身体脂肪百分含量以及胖体重比瘦体重的比例的活性。
血浆瘦素水平的改变和身体脂肪百分含量的改变大致平行，因此是评估抗肥胖症效力的有用标志物。为了评价血浆瘦素水平响应试验化合物的处理的改变，在研究期间的不同时间或处死动物(CO2窒息)的时候，从未麻醉的大鼠的尾静脉、或未麻醉的小鼠的后眼窝窦、或从大鼠或小鼠的腔静脉收集血液，放到0.5ml血清分离管中。新鲜收集的样品于室温下10,000×g离心分离两分钟，血清上清液在-80℃保存直到分析的时候。使用购自LINCO，St Charles，MO的LINCO小鼠瘦素RIA药盒(Cat#RL-83K；如厂商所说明的双抗体法)确定血浆瘦素浓度。用通过对试验化合物组和赋形剂处理的对照组之间的平均血浆瘦素浓度的统计学分析(不成对t-检验)来确定试验化合物降低血浆瘦素的活性。兔子的抗动脉粥样硬化效力的慢性评估。为了证明本发明式I化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐的抗动脉粥样硬化的效力，可以通过降低兔子大动脉内脂质沉积所需的试验化合物的量来确定它们的抗动脉粥样硬化作用。用含0.2％胆固醇和10％椰子油的食物喂养雄性新西兰白兔4天(每天喂一次)。从兔子耳缘静脉取血，从这些样品中确定血浆总胆固醇的值。然后将兔子分配到治疗组，每一组的总血浆胆固醇浓度、HDL胆固醇浓度、和/或甘油三酯浓度具有相近的平均±SD。分好组后，试验化合物作为食物混和物或在一小片明胶基质的糖膏上每日剂量给药。对照兔子只接受剂量给药的赋形剂，也是食物或明胶糖膏形式。在整个研究过程中，连同试验化合物给药一起持续给予胆固醇/椰子油食物。在研究过程的任何时候通过从耳缘静脉获得的血液可以确定血浆胆固醇和/或甘油三酯的值。3-5个月以后，处死兔子，将大动脉从胸弓移动到髂支动脉处。清除大动脉的动脉外膜、纵向切开，然后用Holman等人描述的苏丹IV染色(Lab.Invest.1958，7，42-47)。使用Optimas图象分析系统(Image Processing Systems)，用密度测定法来表示被染色表面积的百分比。接受化合物组与对照组兔子相比较，被染色表面积的百分数减少了，说明了降低了的脂质沉积。
可以通过任何全身和/或局部传输化合物的方法进行本发明化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐的给药。这些方法包括口服途径、胃肠外、十二指肠内途径等。一般地，本发明的化合物口服给药，但也可以采用胃肠外给药(如静脉内、肌肉内、皮下或脊髓内)，例如，当口服给药不合适或患者不能吞咽药物时。
一般来说，本发明化合物所用的量要足以达到需要的治疗效果。
一般来说，本发明式I化合物、它们的前药以及这些化合物和前药的盐的有效剂量是大约0.001到大约100mg/kg/天，优选大约0.01到大约10mg/kg/天。
与ACC抑制剂协同使用的联合药物的所用剂量要对治疗的适应证有效。可以通过如上面引用的以及此处提供的那些标准试验来确定该剂量。联合药物可以同时给药，也可以按任何顺序顺序给药。
例如，HMG-CoA还原酶抑制剂的有效剂量通常是大约0.01到大约100mg/kg/天。
本发明的化合物通常以包含至少一种本发明化合物、连同药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物的形式给药。因此，本发明的化合物可以单独给药，也可以以任何常规的口服、胃肠外、直肠或透皮剂量形式给药。
对于口服给药来说，药物组合物可以是溶液、悬浮液、片剂、药丸、胶囊和粉末等形式。包含各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钠和磷酸钙的片剂连同各种崩解剂如淀粉优选马铃薯或木薯淀粉和某些复合硅酸盐一起，加上粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶是可以使用的。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉对于制备片剂通常是很有用的。同样类型的固体成分也可以在软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。其中优选的原料包括乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)，以及高分子量的聚乙二醇。优选的制剂是油溶液或油悬浮液，如橄榄油、MiglyolTM或CapmulTM，或软明胶胶囊。也可以加入抗氧化剂以预防长期的适当降解。当口服给药需要水悬浮液和/或酏剂时，本发明的化合物可以和各种甜味剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和各种类似的混和来结合。
对于胃肠外给药，可以采用芝麻油或花生油溶液或丙二醇水溶液，以及相应的水溶性盐的灭菌水溶液。如果需要的话，这种水溶液可以被适当地缓冲，液体稀释剂首先被足量的盐水或葡萄糖等张。这些水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射。其中，所采用的灭菌水介质都很容易用本领域技术人员熟知的标准技术获得。
对于透皮给药(例如局部的)，制备稀释灭菌的水溶液或部分水溶液(通常是大约0.1％到5％浓度)，或者和上述胃肠外溶液类似。
含有确定量活性成分的各种药物组合物的制备方法是已知的，或对本领域技术人员来说，在现有技术的启发下是显而易见的。至于制备药物组合物的方法实例，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easter，Pa.，19th Edition(1995)。
本发明的药物组合物可以包含0.1％-95％的本发明化合物，优选1％-70％。无论如何，待给药的组合物或制剂都会包含治疗待治疗患者的疾病/症状如动脉粥样硬化有效量的本发明化合物。
由于本发明有一个方面涉及可以分别给药的活性成分联用，来治疗此处描述的疾病/症状，本发明也涉及药盒形式的联用的分离药物组合物。药盒包括两个单独的药物成分式I化合物、其前药或该化合物或前药的盐，以及上述第二种化合物。药盒包含了容纳单独成分的方法，例如包含容器、分开的瓶子或分开的箔。通常药盒包含单独组分的给药说明书。当单独的组分优选以不同的剂量形式(如口服和胃肠外)分别给药时、以不同的剂量间隔分别给药时或者当处方医师需要联合的个别组分的滴定时，药盒形式是特别优选的。
这种药盒的一个实例是所谓的水泡眼。在包装工业中，水泡眼是熟知的，并被广泛用于药物单位剂量形式(片剂、胶囊等)的包装。透明塑料罩通常由一片覆盖有金属箔的相对硬的材料、优选由透明塑料材料组成。凹陷处具有待包装的片剂或胶囊的大小或形状。接下来，片剂或胶囊被放在凹陷处，相对硬的材料薄片对着塑性金属箔的一面(和说明书相反的那一面)被密封，中间行成了凹陷。结果片剂或胶囊被密封在塑性金属箔和薄片之间的凹陷处。优选地，薄片的长度为可以用手在凹陷处施加压力，由此在薄片的凹陷位置形成开口，使片剂或胶囊可以从水泡眼中取出来。通过那个开口，片剂或胶囊可以被取出来。
可能想要在药盒上提供记忆帮助，例如以片剂或胶囊旁边的数字的形式，数字与详细说明的片剂或胶囊将被服用的计划的天数相一致。这种记忆帮助的另一个实例是印刷在卡片上的日历，例如下面的“第一周，星期一、星期二、......等等......第二周，星期一、星期二、......”等等。记忆帮助的其它变化是很显然的。“每日剂量”可以是在特定的日子里将被服用的单个片剂或胶囊或者数个药丸或胶囊。本发明化合物的每日剂量也可以由一个片剂或胶囊组成，而第二种化合物的每日剂量可以由数个片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆帮助应该反映出这一点。
在本发明的另一个具体实例中，提供计划分配每日剂量的药剂师按照他们预期使用的顺序一次一个人。优选地，药剂师装配有记忆帮助，以更方便的适应这种计划。这种记忆帮助的一个例子是机械计数器，它指示已经分配好的每日剂量的数目。这种记忆帮助的另一个例子是装有液晶读出器或听得见的提示信号的电池驱动的微型芯片存储器，例如，它读出已经服用过的最后一个每日剂量剂量的日期和/或当要服用下一次剂量时提醒人们。
单独或彼此联合或与其它化合物联合的本发明的化合物以常用制剂的形式给药。下列制剂实施例只是说明性的，并不想要限制本发明的范围。
在下面的制剂中，“活性成分”指的是本发明的化合物，或本发明的适当联合物。
制剂1明胶胶囊使用下列成分制备硬明胶胶囊
使用下列成分制备片剂制剂2片剂
混和各组分，压缩成片。
可选择地，每片包含0.25-100mg活性成分的片剂如下制备
制剂3片剂
活性成分、淀粉和纤维素过45号网眼美国筛，彻底混和。聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混和，然后过14号网眼美国筛。这样制备的颗粒在50℃-60℃干燥并过18号网眼美国筛。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉先过60号网眼美国筛，再加到颗粒中，混和后在压片机上压片以生产片剂。
每5ml剂量中包含0.25-100mg活性成分的悬浮液如下制备制剂4悬浮液
活性成分过45号网眼美国筛，与羧甲基纤维素钠和糖浆混和以形成均匀的糊。苯甲酸溶液、调味剂和着色剂用一些水稀释，搅拌。然后加入足量的水得到所需的体积。
具有表X-3所列组成的片剂可用湿法制粒或直接压片技术制备表X-3
实施例9药物组合物具有表X-4所列组分的片剂可用湿法制粒或直接压片技术制备表X-4
本发明的实施例可通过替代用于前面实施例中一般性或明确描述的本发明反应物和/或操作条件来完成。
鉴于上面所述，可以看出本发明的若干目的都达到了。由于在上面所述的方法、本发明的药物联合和组合物中可以在本发明的范围内做多种变化，所以包含于上面描述中的所有内容都应当理解为说明性<p>制剂8含油的软明胶胶囊制剂
上述活性成分也可以是联用药物。
一般实验方法在室温下，在Varian XL-300(Varian Co.，Palo Alto，CA)、BrukerAM-300光谱仪(Bruker Co.，比尔里卡，MA)、Varian Unity 400或Bruker DRX500(Bruker Co.，比尔里卡，MA)上记录NMR谱。化学位移被表示成相对于外标(四甲基硅烷)的每百万的份数(δ)。峰形记录如下s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰，前缀br表示加宽的信号。通过(1)交互阳离子和阴离子模式的大气压力化学电离(APCI)，使用Fisons Platform II光谱仪或Micromass MZD光谱仪(Micromass，Manchester，UK)，或者(2)交互阳离子和阴离子模式的电子喷雾电离，使用带有Gilson LC-MS连接(Gilson Instruments，米德尔顿，WI)的Micromass MZD光谱仪(Micromass，曼彻斯特，UK)来获得质谱。当含氯的离子或含溴的离子的强度被记录时，观察到了预期的强度比(含35Cl的离子/含37Cl的离子大约是3∶1，含79Br的离子/含81Br的离子是1∶1)，只给出了较低质量离子的位置。通常发现，式I化合物以酰胺旋转异构体的混合物的形式存在，它引起较复杂的NMR谱。在这种情况下，下面记录的NMR谱可能是不完全的，只提供了已被明确定义了的信号。
用Baker硅胶(40μm)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或硅胶60(40-63μm)(EM Sciences，Gibbstown，N.J.)进行柱色谱法。用Flash40柱(Biotage，Dyar Corp.，Charlotteville，VA)进行闪式色谱法(flashchromatography)。用Chromatron(型号7924T，Harrison Research，Palo Alto，CA)进行径向展开色谱法。除非特别说明，试剂都是从商业渠道获得。Aldrich化学制品公司(密尔沃基，WI)提供的二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷是无水级的。术语“浓缩的”和“蒸发的”指的是在水浴温度低于45℃的旋转蒸发器上，在5-200mm汞柱压力下去除溶剂。缩写“min”和“h”分别表示“分钟”和“小时”。
中间体1(3R)-[1，4′]双哌啶基-3，1′-二羧酸1′-叔丁酯3-乙酯在氮气下将四异丙醇钛(1.25eq，23mL)加到叔丁基4-氧代-1-哌啶羧酸酯(12.40g，62.2mmol)和(R)-乙基3-哌啶甲酸酯(1.05eq，65.3mmol，10.27g)的混合物中。形成了粘稠、澄明的金黄色溶液。1小时后加入氰基硼氢化钠(0.7eq，2.74g)的无水乙醇溶液(65mL)。发生放热反应，出现了气体挥发。在室温下通宵搅拌溶液，然后缓慢加水(13mL)，连同其它必要的乙醇，让搅拌继续进行。搅拌混合物30分钟，然后用带大衬垫的Celite过滤，用乙醇冲洗。蒸发滤出液直至干燥，加入甲苯，再次蒸发直至干燥。在150g硅胶的色谱上用5％甲醇-二氯甲烷洗脱，纯化残余物。合并包含产物的部分，蒸发至干燥，放置后得到变成半固体的一种油。产物溶解在二氯甲烷里，用稀氢氧化钠溶液冲洗，去除含钛的杂质，通经无水硫酸钠干燥，蒸发得到21.14g无色油状的标题化合物(含少量来自酯交换反应的异丙酯)。
MS341.3[M+H]+实测值1H-NMR(CDCl3)δ4.12(brs，2H)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，2.98-2.89(m，1H)，2.69-2.55(m，2H)，2.54-2.45(m，1H)，2.45-2.28(m，2H)，2.22-2.12(m，1H)，1.94-1.84(m，1H)，1.77-1.65(m，4H)，1.57-1.34(m，4H)，1.41(s，9H)，1.24(t，3H，J＝7.1Hz)。
中间体2(3R)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙酯二盐酸盐在氮气下将[1，4′]双哌啶基-3，1′-二羧酸1′-叔丁酯3-乙酯(21.14g、包含一些异丙酯)溶于乙酸乙酯(80mL)，冷却到-78℃，通入氯化氢几分钟，直至溶液饱和。将溶液升温至室温，考虑到气体挥发，在含水的洗气瓶中收集气体。3小时后，在干燥的氮气流中蒸发溶液至干燥，得到标题化合物的白色固体。
MS241.3[M+H]+实测值中间体3蒽-9-羰基氯将蒽-9-羧酸(用乙醇重结晶，12.05g，54.3mmol)悬浮在氯仿(60mL，Aldrich，戊烯稳定化)和亚硫酰氯(12mL)的混合物中，在回流条件下加热直到获得澄明溶液(大约30分钟)。减压蒸馏去除溶剂，将剩余的热油溶解在甲苯(20mL)中，加入己烷(100mL)。冷却到室温后过滤收集结晶产物，然后在高真空中氮气流下干燥，以得到标题化合物的黄色固体(7.69g，59％)。在这一部分中提到的非商购的羧酸如下制备。如果需要，可以用上述亚硫酰氯将它们转变成相应的羰基氯。
中间体49-菲酸(phenanthroic acid)将9-溴菲(7.78mmol，2.0g)、镁屑(18.5mmol，0.45g)和碘结晶加到无水四氢呋喃(10mL)中。回流加热混合物1小时，然后冷却。在无水四氢呋喃下将混合物轻轻倒入干冰小丸混合物中。剧烈反应发生，形成了白色沉淀。在缓缓的氮气流中通宵蒸发混合物，然后用2M盐酸搅拌残余物。过滤收集固体，用乙醇重结晶得到标题化合物(1.09g，63％)。
MS221.2[M-H]-中间体52-吡啶-4-基-6-三氟甲基-喹啉-4-羧酸将4-三氟甲基苯胺(0.088mol，11.05mL)的二氯甲烷溶液(300mL)加到装有搅拌子、温度计和2个漏斗的三颈瓶中。溶液冷却到-70℃，将次氯酸叔丁酯(0.088mol，9.95mL)的二氯甲烷溶液(20mL)在30分钟内逐滴加入，温度保持在-60℃。在-70℃搅拌混合物1小时，将甲基硫烷基乙酸甲酯(0.088mol，9.52mL)的二氯甲烷溶液(20mL)在30分钟内逐滴加入，温度保持在-65℃。在-70℃搅拌反应混合物1小时。在混合物升温至室温前，在-70℃逐滴加入三乙胺(0.088mol，12.3mL)，持续搅拌30分钟。1小时后在室温下真空蒸发二氯甲烷，将乙醚(200mL)加到残余物中，接着加水(150mL)。分离乙醚层，加入1N盐酸(50mL)，在室温下搅拌混合物16小时。分离有机层，经无水硫酸纳干燥，真空去除溶剂。在硅胶色谱上用二氯甲烷、19∶1二氯甲烷-乙酸乙酯和9∶1二氯甲烷-乙酸乙酯依次洗脱纯化残余物，得到3-甲基硫烷基-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的黄色固体(12.9g，59％)。
将N-氯琥珀酰亚胺(1.5eq，4.87g，36.46mmol)加到3-甲基硫烷基-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(6g，24.29mmol)的氯仿溶液里(100mL)。室温搅拌2小时以后，用带衬垫的Celite过滤去除沉淀物，真空去除溶剂。残余物溶解在四氢呋喃(30mL)中，并加到由红色的氧化汞(II)(1.0eq.，5.26g，24.29mmol)溶解在加入了三氟化硼醚化物(1.0eq，2.99mL)的四氢呋喃(80mL)和水(20mL)的混合物制备的溶液中。室温下通宵搅拌溶液，然后用带衬垫的Celite过滤，用四氢呋喃冲洗。用二氯甲烷萃取溶液(4×100mL)，合并的有机层通经无水硫酸钠过滤，真空去除溶剂。在硅胶色谱上用10％乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱，纯化残余物，得到5-三氟甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(2.79g，53％)的黄色固体。将1M氢氧化钠(15mL)加到含有5-三氟甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(0.93mmol，200mg)的乙醇(30mL)溶液中，搅拌混合物30分钟。加入4-乙酰基吡啶(1.02mmol，0.072mL)，回流加热溶液16小时。冷却后用二乙醚萃取混合物，有机层通经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂。在4mm硅胶转子(rotor)色谱上用9∶1二氯甲烷-甲醇洗脱，纯化残余物，得到标题化合物(300mg，100％)。
用商购的苯胺或靛红并使用类似的方法制备下列羧酸中间体6
7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-羧酸中间体72-(4-氯-苯基)-6-氟-喹啉-4-羧酸中间体82-(4-氯-苯基)-6-三氟甲氧基-喹啉-4-羧酸中间体92-(4-氯-苯基)-6-甲基-喹啉-4-羧酸中间体102-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-6-氟-喹啉-4-羧酸中间体112-(2，6-二氟-苯基)-6-氟-喹啉-4-羧酸中间体123-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸(合成自靛红和苯基·乙基酮)中间体136-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-羧酸将4-三氟甲基苯胺(0.015mmol，1.88mL)、丙酮酸(1.0eq，0.015mmol，2.04mL)和4-三氟甲基苯甲醛溶解在乙酸中(10mL)。小心加入浓硫酸(10mL)(发热)并搅拌30分钟。加入氯仿(50mL)和水(50mL)，接着加入氢氧化铵直到溶液对pH试纸呈碱性。分层，用氯仿萃取水溶液(3×50mL)。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，真空蒸发溶剂。用95％乙醇重结晶纯化固体残余物，得到标题化合物的黄色固体(580mg，10％)。
实施例1(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙酯将蒽-9-羰基氯(62.2mmol)悬浮在无水二氯甲烷(30mL)里，以保持温和回流的速度用移液管缓慢加到[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙酯二盐酸盐(62.2mmol)和三乙胺(4eq.，35mL)的无水二氯甲烷(50mL)溶液里。在室温下通宵搅拌悬浮液，然后在含有氢氧化钠(0.19mol，7.6g)的冰水中振荡。分离二氯甲烷层，用二氯甲烷萃取水层。用水洗涤合并的二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，用少量二甲苯稀释，蒸发干燥得到标题化合物(含少量相应的异丙酯)的灰黄色粘性泡沫(30.8g)。
MS445.4[M+H]+(乙酯)和459.4[M+H]+(异丙酯)实测值RF0.29(19∶1二氯甲烷-甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.09-7.90(m，3H)，7.85-7.75(m，1H)，7.60-7.40(m，4H)，5.17(brd，1H，J＝13.2Hz)，4.17-4.04(m，2H)，3.20(dm，1H，J＝13.5Hz)，3.06-2.92(m，2H)，2.87(tm，1H，J＝13.0Hz)，2.80-2.67(m，1H)，2.56-2.43(m，2H)，2.39-2.28(m，1H)，2.21-2.11(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.96-1.83(m，2H)，1.78-1.65(m，2H)，1.58-1.36(m，3H)，1.27-1.15(m，3H)。
实施例2(3R)-1′-[2，6-双-(4-氯-苯基)-吡啶-4-羰基]-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙酯从(3R)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙酯二盐酸盐，用和上述相似的方法、使用2，6-双-(4-氯-苯基)-异烟酸(P.Blumbergs等人J.Med.Chem.1972，15，808.)获得标题化合物。
MS566.0[M+H]+实施例3(3R)-1 ′-[2，6-二苯基-吡啶-4-羰基]-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙酯从(3R)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙酯二盐酸盐，用和上述相似的方法、使用2，6-二苯基-异烟酸(它是根据P.Blumbergs等人J.Med.Chem.1972，15，808所描述的类似方法制备的)获得标题化合物。
MS498.1[M+H]+实施例4(3R)-1′-(蒽-9-羰基-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸将(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙酯(包含少量相应的异丙酯)(10g，大约22mmol)溶解在加热的二噁烷(50mL)中，加入2N盐酸(50mL)。在110℃加热澄清的黄色溶液(轻微回流)，立刻出现了略带桃红色的红色。165分钟以后，溶液冷却到室温。通宵放置，二噁烷蒸发，油状固体沉淀出来。用二氯甲烷洗涤混合物，从水层分离出不溶性的油，并将其溶解在二噁烷-水混合物(100mL)中，加入二甲苯(100mL)，最后在高真空条件下蒸发混合物至干燥，得到标题化合物的黄色泡沫，不用进一步的纯化，其将用于下列步骤。
RF0.50(7∶3二氯甲烷-甲醇)MS417.3[M+H]+实施例5(3R)-蒽-9-基-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮如上制备的(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸粗品(大约22mmol)在氯仿(75mL，Aldrich，戊烯稳定化的)和亚硫酰氯(10mL，0.137mmol)混合物中加热回流，直到所有的固体都溶解。用甲苯稀释混合物，真空蒸发至干燥，加入无水二氯甲烷(40mL)。加入吗啉(21mmol，1.81mL)和三乙胺(62mmol，8.7mL)的无水二氯甲烷(40mL)溶液，室温搅拌溶液16小时。用冰冷的0.1M氢氧化钠溶液洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥，用甲苯稀释，蒸发至干燥。在240g硅胶色谱上用4％-7％-10％的甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，纯化残余物，得到标题化合物的淡黄色的玻璃样泡沫。
RF0.25(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS486.4[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，8.02-7.91(m，3H)，7.84-7.76(m，1H)，7.54-7.38(m，4H)，5.20(dm，1H，J＝13.4Hz)，3.67-3.50(m，6H)，3.49-3.39(m，2H)，3.15(dm，1H，J＝13.4Hz)，3.04-2.77(m，4H)，2.66(tm，1H，J＝10.9Hz)，2.48(tm，1H，J＝11.2Hz)，2.36(t，1H，J＝10.9Hz)，2.16-2.02(m，2H)，1.81-1.61(m，3H)，1.61-1.38(m，3H)，1.35-1.16(m，1H)。
13C-NMR(CDCl3)δ172.57，168.26，168.24，130.99，130.85，130.63，130.61，128.45，127.44，127.33，127.20，126.52，126.48，125.40，125.37，125.33，124.69，124.67，124.51，66.68，66.58，62.22，52.17，52.05，49.18，49.06，46.16，45.68，41.67，40.93，40.89，39.35，39.31，29.11，28.84，28.26，28.04，27.77，25.07。
中间体144-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯将(3R)-1′-[2，6-二苯基-吡啶-4-羰基]-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙酯(1.96g，3.94mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，加入氢氧化锂一水合物(3eq，0.5g)的水溶液(10mL)。室温搅拌两相混合物16小时。薄层色谱(19∶1二氯甲烷-甲醇)显示没有剩余的起始原料存在。加入2M盐酸(6mL)调节pH到约5，加入大约2×体积的二甲苯，蒸发混合物得到灰白色的油。它进一步在高真空下简单干燥，然后悬浮在不含乙醇的氯仿中(约30mL)，加入亚硫酰氯(5mL)，回流加热混合物，将挥发的气体导入洗气瓶。30分钟以后，再加入另一个可分量的亚硫酰氯(5mL)和氯仿(20mL)，继续回流。所有的固体都溶解以后(约2小时)，真空蒸发溶剂。加入无水二氯甲烷，接着加入1-哌嗪羧酸叔丁酯(1.1eq，810mg)和N，N-二异丙基乙基胺(5eq，3.4mL)的无水二氯甲烷(10mL)溶液混合物。室温搅拌浑浊的混合物16小时，然后用0.1M氢氧化钠溶液洗涤，用二氯甲烷(×3)萃取水层。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，真空蒸发至干燥。用100g硅胶/5％甲醇-二氯甲烷纯化残余物，得到标题化合物(1.78g，71％)。
RF0.39(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS638.3[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.13(d，4H，J＝7.5Hz)，7.62(s，2H)，7.53-7.40(m，6H)，4.81(brd，1H，J＝12.9Hz)，3.78(brd，1H，J＝12.9Hz)，3.64-3.50(m，2H)，3.49-3.31(m，7H)，3.04(brt，1H，J＝12.5Hz)，2.95-2.85(m，2H)，2.84-2.63(m，2H)，2.56(brt，1H，J＝11.2Hz)，2.42(brt，1H，J＝10.8Hz)2.18(brt，1H，J＝10.8Hz)，1.98(brd，1H，J＝12.4Hz)，1.89-1.70(m，4H)，1.68-1.51(m，2H)，1.45(s，9H)。
实施例6(3R)-蒽-9-基-[3-吗啉-4-羰基]-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮盐酸盐将游离碱溶解在二氯甲烷(10mL)、乙酸乙酯(30mL)和乙醚(30mL)的混合物中转化成它的盐酸盐。溶液在氮气下冷却到-78℃，加入新鲜制备的氯化氢的二乙醚溶液，直到沉淀作用完成。加入必需的二乙醚和己烷(1∶1)混合物，以保持悬浮液稳定。在氮气正压下过滤收集固体，高真空干燥得到标题化合物5.35g(53％基于(3R)-[1，4′]双哌啶基-3，1′-二羧酸1′-叔丁酯3-乙酯，5步)。
中间体15(3R)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯将二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1eq，120mmol，26.32g)加到搅拌的(3R)-乙基3-哌啶甲酸酯(120mmol，18.96g)的饱和碳酸氢钠溶液(100mL)的悬浮液里。用20mL乙酸乙酯洗涤二叔丁基二碳酸酯到混合物中。在10-15℃水浴中搅拌混合物。加入2M氢氧化钠溶液使混合物的pH保持在pH9-10(pH试纸)。加入总共大约20mL的2N氢氧化钠。形成了白色结晶沉淀。90分钟后滤除沉淀物，用少量水洗涤，用乙酸乙酯萃取两相混合物。用水和稀盐酸洗涤有机层，通经无水硫酸钠干燥有机层，真空蒸发得到无色的油。将氢氧化锂一水合物(2eq，10.2g)的水(250mL)溶液加到油溶液中，加入四氢呋喃(100mL)。大约1小时以后，溶液变澄清。室温搅拌混合物16小时，然后真空蒸发四氢呋喃。加入浓盐酸直到溶液呈强酸性。过滤收集白色结晶固体，用水冲洗，高真空干燥，得到标题化合物(26.16g，95％)。
中间体16(3R)-吗啉-4-基-哌啶-3-基-甲酮将(3R)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯(2.64g，11.5mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)膦鎓六氟磷酸盐(BOP，1.1eq.，5.61g)和1-羟基苯并三唑水化物(0.1eq.，180mg)在氮气下溶解在无水二氯甲烷(30mL)中，加入吗啉(1.1eq.，1.11mL)，接着加入三乙胺(3eq.，4.82mL)。溶液简单回流，然后室温搅拌16小时。用0.2M氢氧化钠溶液(×2)洗涤溶液，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂。残余物溶解在无水甲苯中，真空再次去除溶剂。在硅胶色谱上用5％到10％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，纯化产物。产物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，在-78℃用氯化氢饱和，然后室温搅拌1小时。在干燥的氮气流中蒸发溶剂。固体残余物溶解在氢氧化钠(1g)的水溶液中(约5mL)。加入二甲苯，真空去除溶剂。用二氯甲烷萃取残余物，通过Celite过滤有机溶液，真空蒸发溶剂，得到标题化合物的无色的油(2.25g，100％)，其冷藏结晶。
MS199.2[M+H]+中间体17(3R)-[1，4′]双哌啶基-3-基-吗啉-4-基-甲酮二盐酸盐(3R)-吗啉-4-基-哌啶-3-基-甲酮(2.25g，11.4mmol)和叔丁基4-氧代-1-哌啶羧酸酯(1eq.，2.27g)在类似于上述制备中间体1的条件下反应，得到(3R)-3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-羧酸叔丁酯(3.00g，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.29-3.94(brs，2H)，3.66-3.61(m，4H)，3.61-3.54(m，2H)，3.51-3.46(m，2H)，2.86(brd，2H，J＝10.8Hz)，2.73-2.58(m，3H)，2.46-2.35(m，2H)，2.15(brt，1H，J＝11.6Hz)，1.80-1.69(m，4H)，1.60-1.35(m，4H)，1.42(s，9H)。
用类似于上述制备中间体2的方法去除叔丁基氨甲酰基，得到标题化合物的灰白色固体(3.05g)。
中间体18哌啶-3-羧酸苄酯从外消旋的乙基3-哌啶甲酸酯，用完全类似于上述制备中间体15的路线制备哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯。在氮气下、70±5℃加热苯甲醛甲苯磺酰腙(0.5g，1.82mmol)和苄基三乙基氯化铵(100mg)在甲苯(50mL)和氢氧化钠溶液(14％w/v，50mL)中的悬浮液1.25小时。在冰中冷却混合物，然后转移到分液漏斗中，去除下面的层，用冰水洗涤粉红色的有机层(×2)，然后经无水硫酸钠简单干燥。将苯基重氮甲烷溶液加到哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯(1.82mmol，420mg)的二氯甲烷(20mL)悬浮溶液中。粉红色立即消失。用0.1M氢氧化钠(×2)振荡反应混合物，经无水硫酸钠干燥，蒸发至成油。在硅胶色谱上用3％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，得到哌啶-1，3-二羧酸3-苄酯1-叔丁酯(580mg，100％)。将该原料溶解在乙酸乙酯(约50mL)中，在氮气中冷却到-78℃，通入氯化氢几分钟。溶液升温至室温，然后在氮气流中通宵蒸发(挥发的气体通入水洗气瓶中)。固体残余物被溶解在水中，加入少量的0.1M盐酸，用二氯甲烷(×3)萃取。加入2 N氢氧化钠直到浑浊持续(pH＞13)，然后用二氯甲烷(×3)萃取混合物。有机相经无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(287mg，72％)。
MS220.3[M+H]+中间体19[1，4′]双哌啶基-3-羧酸苄基/异丙基酯哌啶-3-羧酸苄酯(287mg，1.31mmol)、叔丁基4-氧代-1-哌啶羧酸酯(1eq.，261mg)和异丙醇钛(IV)(1.25eq，1.64mmol，485μl)的混合物在室温下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(0.7eq，0.92mmol，58mg)的无水乙醇(3mL)溶液。室温搅拌24小时以后，加水(0.5mL)生成白色沉淀。用Celite过滤悬浮液，用乙醇冲洗，蒸发溶剂得到几乎无色的油。HPLC/MS显示，产物包含大量的由异丙醇钛(IV)诱导的酯交换反应获得的异丙酯。在硅胶色谱上用每100mL里包含2滴浓氢氧化铵的2％甲醇/二氯甲烷洗脱，纯化产物。苄酯(88.4mg，16.8％)首先被洗脱，接着是包含更多极性的异丙酯(146.3mg，27.8％)的部分。用与上述哌啶-3-羧酸苄酯相同的方法对这两个化合物去保护，得到标题化合物的盐酸盐。
中间体201-(1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-哌啶-3-羧酸乙酯甲磺酸1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基酯(A.G.Anderson，Jr.和R.Lok，J.Org.Chem.，1972，37，3953)(2.22g，7mmol)和3-哌啶甲酸酯乙酯(1.0g，6.37mmol)溶解在二甲基甲酰胺(3mL)里，在110℃加热1小时。混合物冷却到室温，用水洗脱，用二氯甲烷(3×15mL)萃取。萃取物过无水硫酸镁干燥，真空去除溶剂，得到不纯的1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-哌啶-3-羧酸乙酯(2.91g)的样品。
RF0.45(1∶1乙酸乙酯∶己烷)不用进一步纯化，将该原料溶解在1，2-二氯乙烷(30mL)中，加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.91mL，8.44mmol)。回流加热混合物2小时，真空去除溶剂。加入甲醇(50mL)，回流加热溶液1小时。真空去除溶剂得到黑色的油，其溶解在二氯甲烷(10mL)和三乙胺(3eq.，3.21mL，23mmol)混合物里。10分钟以后，把烧瓶放在冰浴中，5分钟后加入二叔丁基二碳酸酯(2eq.，15.34mmol，3.35g)的二氯甲烷(10mL)溶液。移走冷却浴，混合物升温到室温。加水，分离水层，用二氯甲烷(×3)萃取。过无水硫酸镁干燥合并的有机层，真空去除溶剂。在硅胶色谱上用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱，纯化残余物，得到1-(1-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-哌啶-3-羧酸乙酯(620mg，26％)。
RF0.40(1∶1乙酸乙酯∶己烷)中间体21(3R)-1-(1-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)-哌啶-3-羧酸乙酯用极其类似于制备中间体20时所用的方法，采用R-乙基3-哌啶甲酸酯制备标题化合物。
实施例7(3R)-蒽-9-基-{3-[3-(吗啉-4-羰基)-哌啶-1-基)]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮将氢氧化锂一水合物(3eq，4mmol，2.87g)的水溶液(69mL)加到(3R)-1-(1-叔氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-哌啶-3-羧酸乙酯(22.8mmol，7.1g)的四氢呋喃(120mL)溶液中。室温搅拌混合物至所有的酯都被水解，用薄层色谱(10％甲醇/二氯甲烷)检测进程。3小时以后，加入2N盐酸(2eq，22.8mL，45.6mmol)调节混合物至pH8，真空去除溶剂得到一种油。加入甲苯，真空(3×)蒸发除水，在高真空下进一步干燥残余物得到(3R)-1-(1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-哌啶-3-羧酸的锂盐的白色固体(10.8g)。
一部分该原料(5g，10.5mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(4eq，42mmol，7.3mL)和3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(2eq，21mmol，6.3g)被悬浮在二氯甲烷(100mL)中，加入二甲基甲酰胺得到一个均一溶液(约10mL)。室温搅拌溶液1小时，其中有白色沉淀行成。加入吗啉(1eq，10.5mmol，915μL)，室温搅拌混合物10分钟，用二氯甲烷稀释混合物，用水洗涤(×2)。用饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色的油。用闪式色谱纯化(2.5％-10％甲醇/二氯甲烷)得到(3R)-3-[3-(吗啉-4-羰基)-哌啶-1-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的黄色粘性的油(3.3g，89％)。
RF0.48(10％甲醇/二氯甲烷)。
从该化合物，用和上述制备中间体2类似的方法，在实施例1的制备之后制备标题化合物。
RF0.46(9∶1二氯甲烷-甲醇)。
MS458.4[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.07-7.97(m，4H)，7.56-7.45(m，4H)，4.49(t，1H，J＝10.0Hz)，4.31-4.17(m，1H)，3.74-3.33(m，10H)，3.30-3.17(m，1H)，2.92-2.81(s，1H)，2.80-2.57(s，1H)，2.56-2.44(s，1H)，2.17-1.93(s，1H)，1.90-1.73(m，2H)，1.72-1.61(m，1H)，1.54-1.3(m，2H)。
从(3R)-或外消旋的1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸以及胺(商购，除了特别指出)用和上述制备实施例5类似的方法制备下列中间体和实施例中间体22(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺RF0.30(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS472.3[M+H]+实施例81′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸酰胺RF0.25(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS416.5[M+H]+实施例91′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙酰胺RF0.31(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS444.5[M+H]+实施例10
1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二丙酰胺RF0.43(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS500.4[M+H]+实施例11蒽-9-基-[3-(吡咯烷-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮RF0.34(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS470.4[M+H]+实施例12蒽-9-基-[3-(哌啶-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮RF0.38(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS484.4[M+H]+实施例13(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二甲酰胺RF0.27(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS444.3[M+H]+实施例14(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸叔丁酰胺RF0.34(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS472.3[M+H]+实施例15(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙基-甲基-酰胺RF0.28(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS458.4[M+H]+
实施例16(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二异丙酰胺RF0.34(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS500.5[M+H]+实施例17(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺RF0.41(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS498.2[M+H]+实施例18(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸甲酰胺RF0.22(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS430.3[M+H]+实施例191′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二异丁酰胺MS528.8[M+H]+实施例201′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺MS532.2[M+H]+实施例21蒽-9-基-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]甲酮MS514.1[M+H]+实施例22(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺
RF0.38(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS486.0[M+H]+实施例231′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二环己酰胺MS580.3[M+H]+实施例241-[1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-吡咯烷-2-羧酸酰胺MS513.2[M+H]+实施例251′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸叔丁基-甲酰胺MS487.1[M+H]+实施例261′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(3，5-二氟苯基)-酰胺MS528.1[M+H]+实施例27蒽-9-基-[3-(硫代吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS502.1[M+H]+实施例281 ′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(4-三氟甲基苯基)-酰胺MS560.1[M+H]+实施例291′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二苯酰胺
MS568.1[M+H]+实施例30蒽-9-基-[3-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS532.1[M+H]+实施例311′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸双环[2.2.1]庚-2-基酰胺MS510.2[M+H]+实施例321-[1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌啶-2-羧酸乙酯MS556.2[M+H]+实施例331′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺MS534.2[M+H]+实施例341′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(2-氰基-乙基)-环戊酰胺MS537.3[M+H]+实施例351′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(2-氰基-乙基)-环丙酰胺MS509.2[M+H]+实施例361′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(3-乙酰氨基-苯基)-酰胺
MS549.2[M+H]+实施例371′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸金刚烷-1-基酰胺MS550.3[M+H]+实施例38蒽-9-基-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS482.2[M+H]+实施例39蒽-9-基-[3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS546.2[M+H]+实施例40[1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-基]-(十二氢-咔唑-9-基)-甲酮MS578.4[M+H]+实施例41N-{1-[1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺MS528.9[M+H]+实施例421′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺MS524.2[M+H]+实施例43
1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸苄基-叔丁酰胺MS562.3[M+H]+实施例444-{[1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-甲基-氨基}-苯甲酸甲酯MS564.2[M+H]+实施例451′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(4-乙酰氨基-苯基)-酰胺MS549.0[M+H]+实施例461′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(2-乙氧基-苯基)-酰胺MS536.2[M+H]+实施例471′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙基-邻-甲苯基-酰胺MS534.3[M+H]+实施例481′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-酰胺MS555.3[M+H]+实施例491′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸环丙酰胺MS456.0[M+H]+实施例50
1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸苄基-(2-二甲氨基-乙基)-酰胺MS577.3[M+H]+实施例51蒽-9-基-[3-(5-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS563.0[M+H]+实施例521′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(2，4，6-三甲基-苯基)-酰胺MS534.2[M+H]+实施例531′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸苯基酰胺MS492.2[M+H]+实施例541′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸异噁唑-3-基酰胺MS483.2[M+H]+实施例551′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸异丙基-苯基-酰胺MS534.3[M+H]+实施例56蒽-9-基-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS532.3[M+H]+实施例57
蒽-9-基-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS513-3[M+H]+实施例58蒽-9-基-[3-(2，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS546.3[M+H]+实施例591′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(1-异丙基-2-甲基-丙基)-酰胺MS514.3[M+H]+实施例601′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(3，4-二氯-苄基)-乙酰胺MS602.3[M+H]+实施例611′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺MS513.3[M+H]+实施例62蒽-9-基-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS468.3[M+H]+实施例631′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙基-苯基-酰胺MS520.3[M+H]+
实施例641′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(1-乙炔基-环己基)-酰胺MS522.3[[M+H]+实施例651′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺MS544.2[M+H]+实施例66蒽-9-基-3-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS547.3[M+H]+实施例67蒽-9-基-[3-(八氢-喹啉-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS538.3[M+H]+实施例68蒽-9-基-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS514.3[M+H]+实施例69蒽-9-基-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS532.3[M+H]+实施例70蒽-9-基-[3-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮
MS552.4[M+H]+实施例711′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺MS527.3[M+H]+实施例721′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙酰胺MS564.3[M+H]+实施例731′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺MS520-3[M+H]+实施例741′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺MS546.3[M+H]+实施例751′-(蒽-9-羰基)-[1.4′]双哌啶基-3-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺MS524.3[M+H]+实施例761′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸叔丁基-(2-氰基-乙基)-酰胺MS525.3[M+H]+实施例77(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸苄基-异丙酰胺
MS548.4[M+H]+实施例78(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(3，5-二甲基-苯基)-酰胺MS520.3[M+H]+实施例79(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸环己基-异丙酰胺MS540.4[M+H]+实施例80(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(1，1-二甲基-丙基)-酰胺MS486.3[M+H]+实施例81(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸环己基-乙基-酰胺MS526.4[M+H]+实施例82(3R)-蒽-9-基-[3-(6-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基)-1′-基]-甲酮MS564.3[M+H]+实施例83(3R)-蒽-9-基-[3-(2-乙基-哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS513.4[M+H]+实施例84(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸烯丙基-环己基-酰胺
MS538.4[M+H]+实施例85(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(4-二乙基氨基-1-甲基-丁基)-酰胺MS557.4[M+H]+实施例86(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺MS513.3[M+H]+实施例87(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸丁-3-炔基-苯基-酰胺MS545.3[M+H]+实施例88(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸苯基-吡啶-2-基-酰胺MS569.3[M+H]+实施例89(3R)-蒽-9-基-[3-(2，6-二甲基-哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS513.4[M+H]+实施例90(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二苄基酰胺MS596.4[M+H]+实施例91
(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二烯丙基酰胺MS496.4[M+H]+实施例92(3R)-蒽-9-基-[3-(2-乙基-哌啶-1-羰基)-[1，4′]哌啶基-1′-基]-甲酮MS512.4[M+H]+实施例93(3R)-蒽-9-基-[3-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS518.3[M+H]+实施例94(3R)-蒽-9-基-[3-(2-甲基-哌啶-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS498.4[M+H]+实施例95(3R)-蒽-9-基-[3-(3-甲基-哌啶-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS498.4[M+H]+实施例96(3R)-蒽-9-基-[3-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS498.4[M+H]+实施例97(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(3-硝基-苯基)-酰胺MS537.2[M+H]+实施例98
(3R)-1′-蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺MS528.4[M+H]+实施例99(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸双-氰甲基-酰胺MS494.2[M+H]+实施例100(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸环丁酰胺MS470.3[M+H]+实施例101(3R)-蒽-9-基-{3-[2-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-羰基]-[1，4′]双哌啶基-1′-基}-甲酮MS528.4[M+H]+实施例102(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙基-苯基-酰胺MS520.3[M+H]+实施例103(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺MS520.3[M+H]+实施例104(3R)-蒽-9-基-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮
MS532.3[M+H]+实施例105(3R)-4-[1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯RF0.33(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS557.5[M+H]+实施例106(3R)-4-[1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-甲醛RF0.29(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS513.4[M+H]+实施例107(3R)-蒽-9-基-{3-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-[1，4′]双哌啶基-1′-基}-甲酮RF0.33(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS579.4[M+H]+实施例108(3R)-4-[1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯RF0.22(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS585.5[M+H]+实施例109(3R)-蒽-9-基-[3-(中位(meso)-3，5-二甲基-吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮从中位-3，5-二甲基吗啉制备标题化合物(D.Enders等人Synthesis，1994，66)。
MS514.4[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.00-7.74(m，4H)，7.55-7.41(m，4H)，5.21(dm，1H，J＝13.3Hz)，4.38(m，1H)，4.07-3.98(m，1H)，3.97-3.79(m，1H)，3.79-3.66(m，2H)，3.65-3.54(m，1H)，3.54-3.43(m，2H)，3.26-3.20(dm，1H，J＝13.3Hz)，3.04-2.77(m，4H)，2.77-2.57(m，1H)，2.57-2.38(m，2H)，2.31(tm，1H，J＝10.4Hz)，2.13(tm，2H，J＝9.1Hz)，1.81-1.64(m，3H)，1.63-1.46(m，2H)，1.46-1.41(m，2H)，1.41-1.20(m，6H)。
实施例110(3R)-蒽-9-基-[3-(3R，5R-二甲基-吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮从(R，R)-3，5-二甲基吗啉制备标题化合物，其是按照D.Enders等人Synthesis，1994，66描述的类似的方法制备。
MS514.4[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.42(s，1H)，8.02-7.74(m，4H)，7.53-7.39(m，4H)，5.19(brd，1H，J＝15.0Hz)，4.05-3.96(m，2H)，3.96-3.85(m，2H)，3.64-3.52(m，2H)，3.20(dm，1H，J＝13.7Hz)，3.03-2.80(m，4H)，2.71-2.58(m，1H)，2.54-2.37(m，2H)，2.18-2.03(m，3H)，1.80-1.66(m，3H)，1.36-1.27(m，3H)。
实施例111(3R)-蒽-9-基-[3-(3，3-二甲基-吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮从3，3-二甲基吗啉制备标题化合物，其是从2-甲基-2-氨基-丙醇和乙醇醛二聚物用和D.Enders等人Synthesis，1994，66描述的类似的方法制备的。
MS514.4[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.05-7.77(m，4H)，7.57-7.43(m，4H)，5.27(brd，1H，J＝12.9Hz)，3.81-3.69(m，2H)，3.53-3.36(m，2H)，3.37-3.30(m，2H)，3.23(dm，1H，J＝13.7Hz)，3.06-2.83(m，5H)，2.57-2.51(m，2H)，2.31-2.10(m，2H)，1.90-1.71(m，6H)，1.40-1.36(m，6H)，1.32-1.30(m，1H)。
实施例112(3R)-蒽-9-基-[3-(3S，5S-二甲基-吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮从(S，S)-3，5-二甲基吗啉(D.Enders等人Synthesis，1994，66)制备标题化合物。
MS514.5[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.05-7.77(m，4H)，7.54-7.42(m，4H)，5.23(brd，2H，J＝13.3Hz)，4.11-4.02(m，2H)，3.98(m，1H)，3.69-3.56(m，2H)，3.16(d，1H，J＝13.7Hz)，3.04-2.78(m，4H)，2.72(m，1H)，2.50(m，1H)，2.39-2.22(m，1H)，2.22-2.05(m，2H)，1.85-1.70(m，3H)，1.69-1.43(m，3H)，1.39-1.32(m，6H)，1.31-1.18(m，1H)。
实施例113(3R)-4-[1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-3-甲基-哌嗪-2-酮MS513.5[M+H]+实施例114(3R)-蒽-9-基-[3-(2，3，5，6-四甲基-哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS541.5[M+H]+下列实施例是从(3R)-1′-[2，6-二-(4-氯-苯基)-吡啶-4-羰基]-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙酯和商购的胺，用和上述类似的方法制备的实施例115
(3R)-1′-[2，6-双-(4-氯-苯基)-吡啶-4-羰基]-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸叔丁氧基-酰胺RF0.77(4∶1二氯甲烷-甲醇)MS609.0[M+H]+实施例116(3R)-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-[2，6-双-(4-氯-苯基)-吡啶-4-基]-甲酮RF0.69(4∶1二氯甲烷-甲醇)MS577.0[M+H]+实施例117(3R)-1′-[2，6-双-(4-氯-苯基)-吡啶-4-羰基]-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺RF0.09(4∶1二氯甲烷-甲醇)MS650.0[M+H]+实施例118(3R)-[ 2， 6-二-(4-氯-苯基)-吡啶-4-基]-[3-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮RF0.42(4∶1二氯甲烷-甲醇)MS621.0[M+H]+实施例119(3R)-[2，6-双-(4-氯-苯基)-吡啶-4-基]-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮RF0.22(4∶1二氯甲烷-甲醇)MS634.2[M+H]+
实施例120(3R)-[2，6-双-(4-氯-苯基)-吡啶-4-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮RF0.22(4∶1二氯甲烷-甲醇)MS620.1[M+H]+实施例121(3R)-{1′-[2，6-双-(4-氯-苯基)-吡啶-4-羰基]-[1，4′]双哌啶基-3-基}-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]十-8-基)-甲酮RF0.38(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS663.2[M+H]+实施例122(3R)-[2，6-二-(4-氯-苯基)-吡啶-4-基]-[3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮RF0.10(4∶1二氯甲烷-甲醇)MS674.1[M+H]+下列实施例是从(3R)-1′-[2，6-二苯基-吡啶-4-羰基]-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸乙酯和商购的胺，采用和上述类似的方法制备的实施例123(3R)-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-基]-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-甲酮MS551.5[M+H]+实施例124(3R)-1′-(2，6-苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸双-(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
MS633.3[M+H]+实施例125(3R)-5-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯MS650.5[M+H]+实施例126(3R)-1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸甲氧基-甲胺MS513.4[M+H]+中间体23[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺3-二乙氨基甲酰基-[1，4′]双哌啶基-1′-羧酸叔丁酯是从叔丁基4-氧代-1-哌啶羧酸酯和N，N-二乙基3-哌啶甲酰胺，用和上述制备中间体1类似的方法制备的(48％产率)。该化合物(3.5g，9.52mmol)用氯化氢的乙酸乙酯(90mL)溶液，和所描述的中间体2的方法一样脱保护。盐酸盐溶解在水里(20mL)，加入6M氢氧化钠溶液将pH调节至13-14。用二氯甲烷(×3)萃取混合物，有机萃取物用无水硫酸钠干燥，真空蒸发至干燥，得到标题化合物(1.9g，76％)。
1H-NMR(CDC13)δ3.33(q，2H，J＝7Hz)；3.31(q，2H，J＝7Hz)；3.17(dm，2H，J＝12.5Hz)；2.89(m，2H)；2.71(m，1H)；2.60(tm，2H，J＝12.4Hz)；2.42(t，2H，J＝11Hz)；2.19(m，1H)；1.83(m，2H)；1.75(m，2H)；1.65-1.41(m，4H)；1.16(t，3H，J＝7.1Hz)；1.07(t，3H，J＝7.05Hz)MS268.4[M+H]+下列实施例是从[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺，用和实施例1中描述的类似方法，使用商购的(除非特别说明)酰氯制备的，或用能转变成相应的酰氯的羧酸，用和中间体3描述的类似方法制备的。
实施例1271′-(吖啶-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺RF0.32(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS473.3[M+H]+实施例1281′-(菲-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺RF0.25(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS472.4[M+H]+实施例1291′-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺RF0.40(4∶1二氯甲烷-甲醇)MS477.4[M+H]+实施例1301′-(2-乙氧基-萘-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺RF0.34(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS466.3[M+H]+实施例1311′-[6-氯-2-(4-氯-苯基)-喹啉-4-羰基]-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺实施例132(3R)-1′-[7-氯-2-(4-氯-苯基)-6-甲基-喹啉-4-羰基]-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺
MS581.0[M+H]+实施例133(3R)-1′-(2-吡啶-4-基-6-三氟甲基-喹啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺MS568.1[M+H]+实施例1341′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺从2，6-二苯基异烟酸制备标题化合物，其是用P.Blumbergs等人J.Med.Chem.1972，15，808所描述的类似的方法得到的。
MS525.3[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.20-8.13(m，4H)，7.79-7.75(m，2H)，7.53-7.40(m，6H)，4.74(dm，1H，J＝13.1Hz)，3.74(brd，1H，J＝13.3Hz)，3.45-3.24(m，5H)，3.14(brt，1H，J＝12.1Hz)，2.98-2.70(m，4H)，2.62(brt，1H，J＝11.2Hz)，2.40-2.28(m，1H)，2.24-2.11(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.85-1.68(m，3H)，1.66-1.37(m，4H)，1.18(t，3H，J＝7.1Hz)，1.07(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例135(3R)-1′-(蒽-9-磺酰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺蒽-9-磺酰氯是根据B.E.Bauer在美国专利5030631中描述的方法制备的。(3R)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺(0.76mmol)和磺酰氯在和上述制备实施例1类似的条件下反应得到标题化合物(216.3mg，56％)。
RF0.46(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS508.2[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.09-7.90(m，3H)，7.85-7.75(m，1H)，7.60-7.40(m，4H)，5.17(brd，1H，J＝13.2Hz)，4.17-4.04(m，2H)，3.20(dm，1H，J＝13.5Hz)，3.06-2.92(m，2H)，2.87(tm，1H，J＝13.0Hz)，2.80-2.67(m，1H)，2.56-2.43(m，2H)，2.39-2.28(m，1H)，2.21-2.11(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.96-1.83(m，2H)，1.78-1.65(m，2H)，1.58-1.36(m，3H)，1.27-1.15(m，3H)。
下列实施例是从[1，4′]双哌啶基-3-基-吗啉-4-基-甲酮用和上述制备实施例1类似的方法制备的。
实施例136(3R)-[7-氯-2-(4-氯-苯基)-6-甲基-喹啉-4-基]-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮RF0.36(19∶1二氯甲烷-甲醇)MS595.1[M+H]+实施例137(3R)-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-喹啉-4-基]-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS562.3[M+H]+实施例138(3R)-[4，6-双-(4-氯-苯基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮标题化合物是从4，6-双-(4-氯-苯基)-[1，3，5]三嗪-2-羧酸制备的，它是用J.S.Gillespie等人J.Heterocyclic Chem.，1971，8，723描述的类似方法获得的。
RF0.24(19∶1二氯甲烷-甲醇)MS609.0[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.57-8.50(m，4H)，7.51-7.41(m，4H)，4.80(bd，1H，J＝13.0Hz)，3.71-3.51(m，7H)，3.51-3.42(m，2H)，3.08(tm，1H，J＝12.2Hz)，2.93-2.76(m，3H)，2.73-2.63(m，1H)，2.63-2.52(m，1H)，2.50-2.37(m，1H)，2.25-2.12(m，1H)，2.00-1.91(m，1H)，1.84-1.72(m，3H)，1.72-1.38(m，4H)ppm。
13C-NMR(CDCl3)δ172.76，171.28，170.22，163.58，139.74，133.35，130.54，129.11，66.93，66.82，62.34，52.47，52.20，49.46，49.14，46.49，45.93，41.90，41.38，39.66，39.62，28.44，28.15，28.04，27.92，27.64，25.39。
实施例139(3R)-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-6-氟-喹啉-4-基]-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS667.1[M+H]+实施例140(3R)-[2-(2，6-二氟-苯基)-6-氟-喹啉-4-基]-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS567.1[M+H]+实施例141(3R)-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-(3-苯基-萘-1-基)-甲酮标题化合物是从3-苯基-萘-1-羧酸制备的，其是根据G.Giardina等人J.Med Chem.，1997，40，1794描述的方法获得的。
MS512.5[M+H]+实施例142(3R)-(3-甲基-2-苯基-喹啉-4-基)-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮标题化合物是从3-甲基-2-苯基-喹啉-4-羧酸制备的，它是根据K.Lackey和D.D.Sternbach Synthesis，1993，993描述的方法获得的。
MS527.3[M+H]+
实施例143(3R)-(5，7-二甲基-2-苯基-喹啉-4-基)-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1-基]-甲酮MS541.3[M+H]+实施例1441′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸苄基酯用上述实施例1描述的类似方法，使[1，4′]双哌啶基-3-羧酸苄基酯盐酸盐和蒽-9-羰基氯反应，得到标题化合物。
RF0.42(19∶1二氯甲烷-甲醇)MS507.5[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.04-7.78(m，4H)，7.52-7.41(m，4H)，7.35-7.25(m，5H)，5.18(brd，1H，J＝13.1Hz)，5.12-5.07(m，2H)，3.18(dm，1H，J＝13.1Hz)，3.06-2.92(m，2H)，2.86(tm，1H，J＝13Hz)，2.78-2.66(m，1H)，2.62-2.53(m，1H)，2.54-2.44(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.26-2.13(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.98-1.86(m，1H)，1.80-1.63(m，2H)，1.58-1.39(m，3H)，1.35-1.21(m，1H)。
实施例145和1461′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸异丙酯和1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸将所描述的获得的[1，4′]双哌啶基-3-羧酸苄基和异丙基酯的混合物(164.3mg)溶解在甲醇(20mL)中，加入10％的吸附在碳上的钯。在大气压下、氢气中搅拌悬浮液48小时。过滤除去催化剂，真空蒸发溶剂，在硅胶色谱上用2.5％ to 40％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱纯化混合物，先得到1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸异丙酯(实施例145，18.1mg)，接着得到1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(实施例146，87.3mg)。
RF0.55(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS459.5[M+H]+(实施例145)RF0.50(7∶3二氯甲烷-甲醇)MS417.3[M+H]+(实施例146)实施例147蒽-9-基-[3-(吗啉-4-磺酰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮从五氯化磷(17.82g，0.112mol)和吡啶-3-磺酸(12.36g，77.7mmol)，根据P.Breant等人Synthesis，1983，822描述的方法制备吡啶-3-磺酰氯。将无水甲苯(20 mL)加到产物中，将该溶液在冰水浴中缓缓地加到甲苯(100mL)、三乙胺(4eq，43mL)和吗啉(1.5eq，10.3mL)的混合物中。搅拌这一混合物16小时，然后和饱和K2CO3溶液一起振荡，经无水硫酸钠干燥，蒸发得到微黄色的褐色固体。用甲醇研碎得到4-(吡啶-3-磺酰基)-吗啉的淡黄色固体(14.29g，81％)。
在60℃、50psi氢气下，4-(吡啶-3-磺酰基)-吗啉(25mmol，5.7g)与氧化铂(IV)(500mg)在乙醇(50mL)中振荡16小时。还原不完全，因此过滤去除催化剂，真空蒸发溶剂，加热将残余物溶解在水(50mL)和乙酸(10mL)混合物中。加入氧化铂(IV)(1g)，在50psi，60℃下，氢化作用继续进行70小时。过滤去除催化剂，真空蒸发溶剂，得到橙色的胶质，它被再次溶解在水中，用二氯甲烷(×3)萃取溶液(pH4-5)。真空蒸发水层至小体积，加入，4 M氢氧化钠溶液使其呈强碱性。加入二甲苯，真空去除溶剂。用二氯甲烷和无水硫酸钠搅拌残余物，用Celite过滤去除固体，真空蒸发滤液，得到4-(哌啶-3-磺酰基)-吗啉，其呈腊状橙色固体(1.3g，22％)。
4-(哌啶-3-磺酰基)-吗啉(710mg，3.03mmol)、叔丁基4-氧代-1-哌啶羧酸酯(1eq，605mg)和Ti(OiPr)4(1.25eq，1.12mL)的混合物在氮气中室温搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(0.7eq，133mg)的无水乙醇(3mL)溶液，通宵搅拌澄明溶液。加入水(0.6mL)，接着加入足量乙醇，使搅拌继续。用Celite过滤粘稠的悬浮液，用乙醇冲洗，蒸发滤液成浑浊的油，它被再次溶解在二氯甲烷/乙醇中，加入几滴水，用Celite过滤混合物。用甲苯稀释滤液，真空蒸发，在硅胶色谱上用2.5％甲醇-二氯甲烷洗脱，纯化残余物，合并需要的部分，真空蒸发，硅胶色谱上的残余物用2.5％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到3-(吗啉-4-磺酰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-羧酸叔丁酯(520mg，41％)。
RF0.18(19∶1二氯甲烷-甲醇)MS418.4.4[M+H]+和上述制备实施例1相类似，通过脱保护和酰化反应转化3-(吗啉-4-磺酰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(240mg，72％)。
RF0.30(19∶1二氯甲烷-甲醇)MS522.4[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.04-8.00(m，2H)，8.00-7.95(m，1H)，7.85-7.75(m，1H)，7.6-7.4(m，4H)，5.21(brd，1H，J＝12.9Hz)，3.7-3.6(m，4H)，3.3-3.28(m，4H)，3.25-3.18(m，2H)，3.17-3.12(m，1H)，2.99(brt，1H，J＝12.5Hz)，2.9-2.8(m，2H)，2.6-2.5(m，1H)，2.4-2.3(m，1H)，2.2-2.0(m，2H)，1.88-1.8(m，1H)，1.7-1.6(m，1H)，1.5-1.4(m，2H)。
实施例1481′-[6-氯-2-(4-氯-苯基)-喹啉-4-羰基]-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺将1-羟基苯并三唑水合物(0.42mmol，56mg)加到[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺(0.38mmol，115mg)和6-氯-2-(4-氯-苯基)-喹啉-4-羧酸(0.417mmol，133mg)的无水二氯甲烷溶液中。室温搅拌溶液16小时，然后加入2M氢氧化钠(25mL)。分离水层，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空蒸发至干燥。在硅胶转子上用1 to 5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱层析，得到标题化合物(63mg，29％)。
MS567.2[M+H]+使用商购(除非特别说明)羧酸，用类似的方法制备下列实施例实施例1491′-(2-苯基-喹啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺MS499.3[M+H]+实施例1501′-(6，8-二氯-2-苯基-喹啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺MS567.1[M+H]+实施例1511′-(蒽-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺MS472.3[M+H]+实施例1521′-(6-溴-2-吡啶-3-基-喹啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺MS580.1[M+H]+实施例1531′-(苯并[f]喹啉-5-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺MS473.3[M+H]+实施例1541′-[6-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-羰基]-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺MS635.2[M+H]+
实施例155(3R)-1′-(2-吡啶-4-基-7-三氟甲基-喹啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺MS568.0[M+H]+实施例156(3R)-1′-(3，3″-二甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯(terphenyl)-2′-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺MS552.2[M+H]+使用商购的羧酸(除非特别说明)和1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC1)作为耦联剂，从[1，4′]双哌啶基-3-基-吗啉-4-基-甲酮，采用和实施例148类似的方法制备下列实施例实施例157(3R)-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-甲酮MS539.2[M+H]+实施例158(3R)-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-(3-苯基-异喹啉-1-基)-甲酮从3-苯基-异喹啉-1-羧酸制备标题化合物，它是用G.Giardina等人J.Med Chem.，1997，40，1794描述的方法获得的。
MS513.1[M+H]+实施例159(3R)-(5-氯-1，3-二苯基-1H-吡唑-4-基)-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮
MS562.1[M+H]+实施例160(3R)-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-[6-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-甲酮在(3R)-[1，4′]双哌啶基-3-基-吗啉-4-基-甲酮(0.314mmol，100mg和6-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-羧酸(0.346mmol，133mg)的无水二氯甲烷溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(0.157mmol，21mg)，接着加入二异丙基乙基胺(0.942mmol，0.163mL)，然后加入苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)膦鎓六氟磷酸盐(BOP，0.942mmol，417mg)。室温搅拌溶液16小时，用二氯甲烷稀释，用1M氢氧化钾溶液冲洗。分离水层，用二氯甲烷(2×25mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后真空蒸发至干燥。残余物再次溶解在甲苯中，真空蒸发干燥，在1mm硅胶转子上层析，用0 to 10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。通过沉淀盐酸盐(象上述实施例6那样)、用1M氢氧化钾溶液研制、过滤，用水冲洗，从残余的六甲基磷酰胺中进行最后纯化得到标题化合物(46mg，23％)。
MS567.2[M+H]+从(3R)-[1，4′]双哌啶基-3-基-吗啉-4-基-甲酮，使用商购的羧酸(除非特别说明)，通过类似的方法制备下列实施例实施例161(3R)-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-[7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-甲酮MS649.2[M+H]+实施例162(3R)-[2-(4-氯-苯基)-6-氟-喹啉-4-基]-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS565.0[M+H]+实施例163(3R)-[2-(4-氯-苯基)-6-三氟甲氧基-喹啉-4-基]-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS631.1[M+H]+实施例164(3R)-[7-氯-2-(4-氯-苯基)-6-氟-喹啉-4-基]-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS599.1[M+H]+实施例165(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS539.2[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.15-8.09(m，4H)，7.62(s，2H)，7.52-7.40(m，6H)，4.81(dm，1H，J＝12.7Hz)，3.78(dm，1H，J＝13.1Hz)3.68-3.44(m，8H)，3.03(tm，1H，J＝12.4Hz)，2.94-2.83(m，2H)，2.78(tm，1H，J＝12.5Hz)，2.42(tm，1H，J＝10.8Hz)，2.18(tm，2H，J＝11.2Hz)，2.02-1.91(m，1H)，1.84-1.70(m，3H)，1.68-1.36(m，4H)ppm。
实施例166(3R)-[2，6-双-(4-氯-苯基)-吡啶-4-基]-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮从2，6-双-(4-氯-苯基)-异烟酸制备标题化合物，它是根据P.Blumbergs等人J.Med.Chem.1972，15，808描述的方法获得的。
MS607.0[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ8.06(dm，4H，J＝8.5Hz)，7.60(s，2H)，7.47(dm，4H，J＝8.5Hz)，4.87-4.75(m，1H)，3.81-3.71(m，1H)，3.70-3.42(m，8H)，3.06(brt，1H，J＝14.3Hz)，2.96-2.84(m，1H)，2.79(brt，1H，J＝13.5Hz)，2.73-2.51(m，2H)，2.50-2.35(m，1H)，2.28-2.09(m，1H)，2.06-1.88(m，1H)，1.88-1.73(m，3H)，1.49-1.18(m，4H)。
实施例167(3R)-[6-氯-2-(4-氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮从6-氯-2-(4-氯-苯基)-喹唑啉-4-羧酸制备标题化合物，它是用和G.Giardina等人J.Med Chem.，1997，40，1794描述的类似方法获得的。
RF0.44(91二氯甲烷-甲醇)MS582.0[M+H]+实施例168(3R)-[6，7-二氯-2-(4-氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮从6，7-二氯-2-(4-氯-苯基)-喹唑啉-4-羧酸制备标题化合物，它是用和G.Giardina等人J.Med Chem.，1997，40，1794描述的类似方法获得的。
MS615.9[M+H]+实施例169(3R)-[5，6-二氯-2-(4-氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮从5，6-二氯-2-(4-氯-苯基)-喹唑啉-4-羧酸制备标题化合物，它是用G.Giardina等人J.Med Chem.，1997，40，1794描述的类似方法获得的。
MS618.1[M+H]+
从[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺，使用商购的羧酸(除非特别说明)，用制备实施例160类似的方法制备下列实施例实施例1701′-(2-吡啶-3-基-喹啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺MS500.1[M+H]+实施例1711′-(2-吡啶-2-基-喹啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺MS500.1[M+H]+实施例1721′-(6-溴-2-吡啶-4-基-喹啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺MS578.1[M+H]+实施例1731′-(6-甲基-2-吡啶-4-基-喹啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺MS514.3[M+H]+实施例174(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-[3-(哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮将(3R)-4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.78g，2.79mmol)溶解在乙酸乙酯(25mL)中，在氮气下冷却到-78℃。通入氯化氢几分钟，观察到白色沉淀形成，它又立即溶解。当溶液被氯化氢饱和，升温到室温，1小时后在干燥的氮气流中蒸发溶剂，将挥发的气体通入装水的洗气瓶中。剩下微黄色的松散粉末(2.02g，＞100％是按照三氯化物计算的)。它被再次溶解在水里，加入2M氢氧化钠碱化(至pH13.5)，用二氯甲烷(×3)萃取。经无水硫酸钠干燥有机层，蒸发至干燥得到标题化合物的粉末状泡沫(1.37g，91％)。
1H-NMR(CDC13)δ8.17-8.11(m，4H)，7.63(s，2H)，7.53-7.40(m，6H)，4.82(brd，1H，J＝12.5Hz)，3.85-3.72(m，1H)，3.64-3.49(m，2H)，3.49-3.42(m，2H)，3.04(brt，1H，J＝12.5Hz)，2.90(brt，2H，J＝8.3Hz)，2.86-2.76(m，4H)，2.74-2.64(m，1H)，2.62-2.52(brt，1H)，2.41(brt，1H，J＝10.6Hz)，2.18(brt，1H，J＝10.6Hz)，2.02-1.92(m，1H)，1.89-1.71(m，6H)，1.69-1.35(m，4H)。
实施例175(3R)-蒽-9-基-[3-(哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮从(3R)-4-[1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，用类似的方法制备标题化合物。
MS485.4[M+H]+实施例176(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-[1，4′]双哌啶基-1′-基}-甲酮(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-[3-(哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮(0.507mmol，272mg)被溶解在无水二氯甲烷和N，N-二异丙基乙基胺(2eq.180μl)中，接着加入N-吗啉羰基氯(1eq.60μl)。3小时后，加入有一个可分量的N-吗啉羰基氯(40μl)，室温搅拌混合物66小时。用0.1M氢氧化钠溶液洗涤溶液，经无水硫酸钠干燥，用甲苯稀释，蒸发至干燥。在硅胶色谱上用2.5％到10％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，纯化产物，得到标题化合物(270mg，82％)。
RF0.35(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS651.2[M+H]+这些反应条件同样适合于这种哌嗪和其他类的酰化剂和烷化剂的反应。根据这一方案，从(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-[3-(哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮制备下列化合物实施例177(3R)-4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺MS645.2[M+H]+实施例178(3R)-4-[1-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺MS609.3[M+H]+实施例179(3R)-4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸二乙酰胺MS637.3[M+H]+实施例180(3R)-{3-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基}-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-甲酮MS676.2[M+H]+实施例181(3R)-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-甲酮MS606.3[M+H]+实施例182
(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-[3-(4-乙烷磺酰基-哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS630.2[M+H]+实施例183(3R)-1-{4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮MS608.3[M+H]+实施例184(3R)-({4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羰基}-氨基)-乙酸乙酯MS667.3[M+H]+实施例185(3R)-{4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸MS596.3[M+H]+实施例186(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮MS616.2[M+H]+实施例187(3R)-{4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-基}-氧代-乙酸乙酯MS638.3[M+H]+
实施例188(3R)-1-{4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]哌嗪-1-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮MS622.3[M+H]+实施例189(3R)-1-{4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]哌嗪-1-基}-3-甲基-丁-1-酮MS622.3[M+H]+实施例190(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-{3-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-[1，4′]双哌啶基-1′-基}-甲酮MS632.2[M+H]+实施例191(3R)-1-{4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]哌嗪-1-基}-丙-1-酮MS594.2[M+H]+实施例192(3R)-4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺MS675.3[M+H]+实施例193(3R)-4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸异丙酰胺MS623.3[M+H]+
实施例194(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-{3-[4-(三氟-甲磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-[1，4′]双哌啶基-1′-基}-甲酮MS670.2[M+H]+实施例195(3R)-[3-(4-环丁烷羰基-哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-甲酮MS620.3[M+H]+实施例196(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-{3-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-[1，4′]双哌啶基-1′-基}-甲酮MS648.2[M+H]+实施例197(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-{3-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-[1，4′]双哌啶基-1′-基}-甲酮MS644.2[M+H]+实施例198(3R)-{4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯MS624.2[M+H]+实施例199(3R)-[3-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-甲酮
MS642.3[M+H]+实施例200(3R)-4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸苄基酰胺MS671.3[M+H]+实施例201(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-{3-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-[1，4′]双哌啶基-1′-基}-甲酮MS596.2[M+H]+实施例202(3R)-乙酸2-{4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙酯MS638.3[M+H]+实施例203(3R)-{4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羰基}-氨基甲酸乙酯MS653.2[M+H]+实施例204(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-{3-[4-(异噁唑-5-羰基)-哌嗪-1-羰基]-[1，4′]双哌啶基-1′-基}-甲酮MS633.3[M+H]+实施例205(3R)-4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌啶
-1-羧酸吡啶-3-基酰胺MS658.2[M+H]+实施例206(3R)-1-{4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮RF0.25(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS580.0[M+H]+从(3R)-蒽-9-基-[3-(哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮和商购试剂，用上述实施例176中描述的方法制备下列化合物实施例207(3R)-蒽-9-基-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-羰基]-[1，4′]双哌啶基-1′-基}-甲酮RF0.36(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS598.5[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.05-7.95(m，3H)，7.90-7.80(m，1H)，7.55-7.4(m，4H)，5.20(brd，1H，J＝13.1Hz)，3.71-3.63(m，4H)，3.62-3.54(m，2H)，3.53-3.50(m，2H)，3.40-3.15(m，7H)，3.04-2.96(m，1H)，2.95-2.82(m，3H)，2.70(brt，1H，J＝10.8Hz)，2.50(brt，1H，J＝10.9Hz)，2.37(brt，1H，J＝10.9Hz)，2.17-2.05(m，2H)，1.82-1.69(m，6H)，1.60-1.35(m，4H)。
实施例208(3R)-蒽-9-基-{3-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-[1，4′]双哌啶基-1′-基}-甲酮RF0.41(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS591.5[M+H]+
实施例209(3R)-4-[1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺RF0.40(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS592.5[M+H]+实施例210(3R)-蒽-9-基-{3-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-羰基]-[1，4′]双哌啶基-1′-基}-甲酮RF0.32(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS582.5[M+H]+实施例211(3R)-4-[1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺RF0.35(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS556.5[M+H]+实施例212(3R)-4-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-[3-(哌嗪-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮(21.4mg，0.040mmol)和氰酸钠(0.060mmol，3.9mg)在水-二噁烷-正丙醇溶液中，于100℃加热。2小时后加入另一个等分试样的氰酸钠(4mg)，继续加热1小时，然后室温搅拌溶液42小时。真空去除溶剂，在硅胶色谱上用5％至10％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，纯化产物，得到标题化合物(9.3mg，40％)。
RF0.21(9∶1二氯甲烷-甲醇)
MS581.5[M+H]+实施例213(3R)-1-[1-(蒽-9-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌啶-3-羧酸乙酯根据上述中间体1的方法，进行1-苄基-吡咯烷-3-酮和(3R)-乙基3-哌啶甲酸酯的还原氨化，得到(3R)-1-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-哌啶-3-羧酸乙酯(含少量的异丙酯)的黄色油(1.23g，39％)。
将乙酯和异丙酯的混合物(1.23g)溶解在无水乙醇中(约50mL)，加入稀盐酸(2N，4mL)和10％吸附在碳上的钯(120mg)。在Parr混和器中，在氢气(48psi)下振荡悬浮液16小时。只发生了少量还原，因此滤除催化剂，真空去除溶剂。残余物溶解在冰醋酸中，加入氧化铂(IV)(100mg)。在60℃、50psi氢气下通宵振荡悬浮液。真空蒸发溶剂，残余物溶解在二氯甲烷/甲醇中。通过Celite过滤催化剂。再次蒸发溶剂，残余物在稀盐酸和乙酸乙酯之间分配(×3)。水层用14％氢氧化钠碱化，再用乙酸乙酯提取。经无水硫酸钠干燥有机层，真空去除溶剂。在硅胶色谱上用5％-10％-40％-甲醇-二氯甲烷洗脱，纯化产物，得到(3R)-1-吡咯烷-3-基-哌啶-3-羧酸乙酯(36.9mg)。
这个胺与蒽-9-羰基氯(中间体3)通过上述制备实施例1的类似方法反应，得到标题化合物(70.1mg，100％)。
RF0.70(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS431.3[M+H]+实施例214(3R)-1-[1-(蒽-9-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌啶-3-羧酸二乙酰胺(3R)-1-[1-(蒽-9-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌啶-3-羧酸乙酯(53.2mg)与2N盐酸(含有一些二噁烷，以形成澄明溶液)加热回流。真空蒸发水，将甲苯加到残余物中，真空(×2)去除以干燥产物。在含有0.3mL亚硫酰氯的氯仿中加热回流残余物，直到所有的固体都溶解(大约15min)，然后蒸发溶剂至干燥。残余物溶解在无水二氯甲烷(5mL)中，加入二乙胺(100μL)。1小时后真空蒸发溶剂，残余物溶解在二氯甲烷中，用稀氢氧化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。在硅胶色谱上用1％-2.5％-5％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，纯化产物，得到标题化合物的非对映异构体混合物(46.2mg，82％)。
RF0.35(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS458.4[M+H]+样品是非对映异构体混合物。
13C-NMR(CDCl3)δ173.20，172.95，168.96，168.86，131.23，128.70，128.66，128.62，127.78，127.37，127.23，127.14，126.88，126.79，125.73，125.56，125.53，125.43，124.87，124.73，124.69，124.53，64.68，64.61，63.77，63.64，55.93，55.30，54.49，54.33，53.07，52.44，51.77，51.48，51.34，50.09，50.03，46.60，46.57，44.54，42.03，41.82，41.75，41.58，40.03，40.12，39.86，39.69，39.57，39.40，39.29，30.36，30.15，28.88，28.76，28.00，27.95，27.69，27.52，25.05，24.90，24.67，15.20，15.07，15.01，14.75，13.22，13.13，13.10，12.98。
实施例2151′-(蒽-9-羰基)-5，6，1′，2′，3′，4′，5′，6′-八氢-4-H-[1，4′]二吡啶基-3-羧酸二乙酰胺从4-哌啶子基哌啶和蒽-9-羰基氯(中间体3)用和上述制备实施例127类似的方法制备蒽-9-基-[1，4′]双哌啶基-1′-基-甲酮的淡黄色粉末。
MS373.3[M+H]+RF0.20(9∶1二氯甲烷-甲醇)在氮气，-78℃下将间氯过苯甲酸(Aldrich，57-83％，106mg)的二氯甲烷(2.3mL)溶液加到蒽-9-基-[1，4′]双哌啶基-1′-基-甲酮(135-5mg，0.36mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将溶液升温到室温，用薄层色谱(9∶1二氯甲烷-甲醇)完成反应。用二氯甲烷稀释溶液，用稀氢氧化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发至干燥。将残余物再次溶解在少量二氯甲烷中，加入甲苯，真空去除溶剂至干燥，得到蒽-9-基-(1-氧代-[1，4′]双哌啶基-1′-基)-甲酮的灰黄色粉末。
MS389.3[M+H]+RF0.55(4∶1二氯甲烷-甲醇)在氮气下，将N，N-二异丙基乙基胺(3eq.，51μL)加到蒽-9-基-(1-氧代-[1，4′]双哌啶基-1′-基)-甲酮(38mg，0.098mmol)的无水二氯甲烷(0.5mL)溶液中。冷却到-78℃，加入碳酰氯(1.93M甲苯溶液，5eq.，0.49mmol，250μl)。变成褐色。在-78℃搅拌溶液2小时，然后在再次冷却到-78℃之前升温至室温15分钟。加入二乙胺(6.8eq.，0.67mmol，70μl)，溶液升温至室温，用二氯甲烷稀释，然后用0.1M氢氧化钠溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥溶液，蒸发得到黑色的油。在硅胶色谱上用1％至10％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，纯化该原料，得到标题化合物的油(15.5mg)。
RF0.50(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS470.3[M+H]+实施例2161′-(1，2，3，4-四氢-蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺将1′-(蒽-9-羰基)-5，6，1′，2′，3′，4′，5′，6′-八氢-4H-[1，4′]二吡啶基-3-羧酸二乙酰胺(0.033mmol，15.5mg)溶解在甲醇(约20mL)中，加入10％吸附在碳上的钯(10％w/w)(30mg)，在室温下、Parr混和器中、氢气(45psi)中振荡悬浮液42小时。滤除催化剂，蒸发溶剂，在硅胶色谱上用1％-5％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，纯化残余物，得到标题化合物(5.3mg，34％)。
RF0.53(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS389.3[M+H]+实施例2171-[1-(蒽-9-羰基)-哌啶-4-基]-氮杂庚环(azepane)-3-羧酸二乙酰胺在室温下搅拌叔丁基4-氧代-1-哌啶羧酸酯(10mmol，1.99mmol)，氮杂庚环(10mmol，990mg)和异丙醇钛(12.5mmol，3.7mL)混合物50分钟。加入氰基硼氢化钠(7mmol，440mg)的无水乙醇(10mL)溶液，在室温下、氮气中搅拌溶液24小时。加入水(2mL)，通过Celite过滤去除沉淀，用乙醇冲洗。真空去除溶剂，在硅胶色谱上用5％-10％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，纯化残余物，得到4-氮杂庚环-1-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(726mg，26％)。
MS389.3[M+H]+RF0.38(9∶1二氯甲烷-甲醇)在-78℃，将间氯过苯甲酸(2mmol，610mg)的二氯甲烷(10mL，过少量无水硫酸钠)溶液加入4-氮杂庚环-1-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(545mg，1.93mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)。出现白色沉淀，溶液升温到室温时它被再次溶解成溶液。
用饱和碳酸氢钠溶液和少量2N氢氧化钠洗涤溶液，经无水硫酸钠干燥，真空蒸发。在硅胶色谱上用10％至20％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，纯化残余物，得到油状的4-(1-氧代-氮杂庚环-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，它用己烷研制得到白色的易碎粉末(483mg，84％)。
RF0.25(4∶1二氯甲烷-甲醇)将此N-氧化物(263mg，0.88mmol)被溶解在无水二氯甲烷(5mL)中，加入N，N-二异丙基乙基胺(4eq，615μL)。溶液被冷却到-78℃，加入碳酰氯(1.93M，3eq，1.37mL)。黄色的溶液升温，在0℃变成红色。立即将混合物冷却到-78℃，加入二乙胺(5eq.，460μL)。将混合物升温至室温，用碳酸氢钠/氢氧化钠混和溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空蒸发，在硅胶色谱上用1％-2.5％-5％-10％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化残余物，得到4-(6-二乙基氨基甲酰基-2，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(30mg，9％)。
MS380.3[M+H]+RF0.34(丙酮-己烷1∶1)将4-(6-二乙氨基甲酰基-2，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.079mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入10％吸附在碳上的钯(10％w/w)(约30mg)。在氢气环境(50psi)下振荡混合物3小时。通过Celite过滤去除催化剂，真空蒸发溶剂。将残余物在氮气中溶解在乙酸乙酯(10mL)里，冷却到-78℃，通入氯化氢几分钟。将溶液升温至室温，然后在氮气流中通宵蒸发至干燥。将残余物溶解在无水二氯甲烷(4mL)里，加入N，N-二异丙基乙基胺(5eq，70mL)，接着加入蒽-9-羰基氯(中间体3，0.088mmol)的二氯甲烷(0.175mL)悬浮液。薄层色谱(9∶1二氯甲烷-甲醇)显示，在Rf 0.40处有新的UV点。30分钟后，用碳酸氢钠/氢氧化钠混和溶液洗涤溶液，蒸发，在硅胶色谱上用1％-2.5％-5％-10％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化残余物得到标题化合物(20.4mg，53％)。
RF0.40(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS486.3[M+H]+实施例2181-[1-(蒽-9-羰基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-3-羧酸二乙酰胺在室温下，在1-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸甲酯(30mmol，7g)的无水四氢呋喃溶液(40ml)中加入硼烷-四氢呋喃溶液(1M，50mmol，50mL)。当气体挥发减弱的时候，回流加热溶液75分钟，然后在室温下搅拌16小时。逐滴(大约5mL)加入盐酸(6M)，真空去除溶剂前室温搅拌混合物1小时。然后用稀盐酸萃取二氯甲烷溶液(×3)，合并萃取物，加入氢氧化钠使其呈碱性，用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂。在硅胶色谱上用5％甲醇-二氯甲烷洗脱纯化产物，得到1-苄基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(200mg，3％)MS220.2[M+H]+RF0.38(19∶1二氯甲烷-甲醇)1-苄基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(109.6mg，0.5mmol)的2N盐酸(3mL)和二噁烷(1mL)溶液加热到80-90℃1小时。真空蒸发溶剂，残余物再次溶解在二噁烷/甲醇/甲苯中，并真空干燥。然后在含有过量亚硫酰氯的氯仿中回流加热残余物1小时，然后真空蒸发溶剂。将残余物溶解在无水二氯甲烷(5mL)中并加入二乙胺(300μL)。20分钟后蒸发溶剂，残余物溶解在二氯甲烷中，用稀氢氧化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空蒸发。该原料被溶解在无水乙腈(2mL)中，室温下加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.1eq，76μL)。1.5小时后加入另一个等分试样的氯甲酸酯(0.52eq.，36μL)。30分钟后，薄层色谱(5％甲醇-二氯甲烷)显示反应仍然没有完成，因此加入另一个等分试样的氯甲酸酯(0.52eq.，36μL)和N，N-二异丙基乙基胺(0.2eq.，20μL)。1小时后，用二氯甲烷稀释反应物，用稀氢氧化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空蒸发。在硅胶色谱上用40∶1二氯甲烷-甲醇洗脱纯化残余物，得到3-二乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-羧酸2，2，2-三氯-乙酯(102.2mg，60％)MS345.2 [M+H]+RF0.33(40∶1二氯甲烷-甲醇)将该原料溶解在无水乙醇(5mL)中，加入锌粉(用稀盐酸新鲜洗涤，并在氮气下干燥，20eq，390mg)。回流加热悬浮液1小时，通过Celite过滤去除固体，真空蒸发溶剂，得到吡咯烷-3-羧酸二乙胺纯品(75.1mg，＞100％)。使用一系列类似于制备实施例1时所用的反应继续转化该化合物得到标题化合物。
MS458.2[M+H]+RF0.33(9∶1二氯甲烷-甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.09-7.90(m，3H)，7.85-7.75(m，1H)，7.60-7.40(m，4H)，5.17(brd，1H，J＝13.2Hz)，4.17-4.04(m，2H)，3.20(dm，1H，J＝13.5Hz)，3.06-2.92(m，2H)，2.87(tm，1H，J＝13.0Hz)，2.80-2.67(m，1H)，2.56-2.43(m，2H)，2.39-2.28(m，1H)，2.21-2.11(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.96-1.83(m，2H)，1.78-1.65(m，2H)，1.58-1.36(m，3H)，1.27-1.15(m，3H)。
实施例219和220(反式)-(1′R，3′R)-蒽-9-基-{4-[3-(吗啉-4-羰基)-环己基]-哌嗪-1-基}-甲酮和(顺式)-(1′S，3′R)-蒽-9-基-{4-[3-(吗啉-4-羰基)-环己基]-哌嗪-1-
基}-甲酮根据R.D.Allan等人在Aust.J.Chem.，1981，34，2231中描述的方法制备(1R)-3-氧代-环己烷羧酸。(1R)-3-氧代-环己烷羧酸(1eq，2.52g，18.1mmol)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT，H.Li等人OrganicLetters，1999，1，91)(1.05eq，19.0mmol，5.68g)和N，N-二异丙基乙基胺(15eq，27.1mmol，4.7mL)的无水二氯甲烷(70mL)溶液在室温下搅拌75分钟。加入吗啉(1.2eq，21.72mmol，1.9mL)，室温下搅拌该溶液16小时。真空浓缩混合物得到油，它在硅胶闪式色谱上用2.5％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到(3R)-3-(吗啉-4-羰基)-环己酮(2.05g，54％)。
MS212.4[M+H]+在哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.05eq，0.99mmol，185mg)和溶解在无水无水乙腈(2mL)的(3R)-3-(吗啉-4-羰基)-环己酮(1eq，0.95mmol，200mg)中加入氰基硼氢化钠(0.54eq，0.51mmol，32mg)的乙腈溶液(2mL)。将冰醋酸加到混合物中，直到湿pH试纸指示pH约为4。室温搅拌混合物4小时，然后真空浓缩至白色泡沫。在硅胶闪式色谱上用1％-2.5％-5％-10％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱该原料得到顺式-和反式-(3R)-4-[3-(吗啉-4-羰基)-环己基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，55％)。
在硅胶色谱上用60％乙酸乙酯/30％己烷/10％三乙胺洗脱，分离异构体，得到(反式)-(1′R，3′R)-4-[3-(吗啉-4-羰基)-环己基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，RF0.5)和(顺式)-(1′S，3′R)-4-[3-(吗啉-4-羰基)-环己基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg，RF0.4)。
MS382.6[M+H]+(两个化合物都是)用类似于上述制备中间体2和实施例1的方法脱保护和酰化反应物，独立地转化(3R)-4-[3-(吗啉-4-羰基)-环己基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的两个异构体，得到标题化合物。
实施例219RF0.42(9∶1二氯甲烷-甲醇)
MS486.4[M+H]+实施例220RF0.39(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS486.4[M+H]+实施例221蒽-9-基-[3-(1-乙基-1-羟基-丙基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮在氮气下，在(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺(中间体22，22.2mg，47μmol)无水四氢呋喃溶液(0.5mL)中加入乙基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，2.1eq.，0.1mL)溶液。将溶液升温至室温，30分钟后再次加入乙基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，4.2eq.，0.2mL)。在用甲醇淬灭前，在室温下搅拌混合物16小时。用二氯甲烷稀释混合物，用氢氧化钠和碳酸氢钠的混和溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空蒸发去除溶剂。在硅胶色谱上用1％-10％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化粗产物，得到标题化合物(3.2mg，15％)。
RF0.31(9∶1二氯甲烷-甲醇)MS459.3[M+H]+
权利要求
1.式I化合物，其前药、或所述化合物或所述前药的药学可接受的盐； 式I其中，A-B是N-CH或CH-N；K是(CH2)r，其中r是2、3或4；当A-B是N-CH时，m和n各自独立地是1、2或3；或当A-B是CH-N时，m和n各自独立地是2或3；虚线表示存在任选的双键；D是羰基或磺酰基；E或者是a.)由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的二环，独立地，每一个所述环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；或者是b.)由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的三环，独立地，每一个所述环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述的两个稠和的环与第三个部分饱和的、完全不饱和的或完全饱和的5至7元环稠和，所述的第三个环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；或者是c.)包含一个由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的二环的四环，独立地，每一个所述环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述的二环与两个完全饱和的、部分饱和的或完全不饱和的5至7元单环稠和，独立地，每一个所述环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或所述的二环与第二个由两个稠和的完全饱和的、部分饱和的或完全不饱和的5至7元环组成的二环稠和，独立地，每一个所述环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；或者是d.)包含一个完全不饱和的5至7元环的teraryl环，所述的环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述的环独立地被一个完全不饱和的5至7元环二取代，以形成非稠和的teraryl环体系，每一个所述的取代环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其中，所述的E二-、三-或四环或teraryl环在每一个用于形成二-、三-或四环或teraryl环的环上任选独立被卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单-、二-或三取代，其中，所述的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷硫基取代基也任选地独立地被氯、溴、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或1到9个氟单-、二-或三取代；以及其中，所述的E二-、三-或四环或teraryl环任选被部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环R10单取代，或被二环R11单取代，所述R11由两个稠和的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到8元环组成，独立地，每一个所述环任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述的R10和R11环任选被另外桥接，并且所述的R10和R11环任选通过完全饱和的、部分饱和的或完全不饱和的1至4元直链或支链碳链相连接，其中，碳可以任选被1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子取代，条件是所述E二环含有至少一个取代基并且与D键合的E二环原子是碳；其中，所述的R10和R11环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或1到9个氟单-、二-或三取代；G是羰基、磺酰基或CR7R8；其中，R7和R8各自独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基或5至7元部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1个选自氧、硫和氮的杂原子的环；J是OR1、NR2R3或CR4R5R6；其中，R1、R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基或(C3-C10)炔基取代基，其中，所述的碳可以任选被1个或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子取代，其中，所述的硫任选被氧单-或二-取代，所述的碳任选被氧单取代，所述的氮任选被氧双取代，所述的碳任选地独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单-、二-或三-取代；并且所述的链任选被Q1单取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子3到8元环，或是由两个稠和的或螺环的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到6元环组成的二环，独立地，所述的二环任选含有1到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述的单环或二环任选被(C1-C3)亚烷基另外地桥接，其中，所述(C1-C3)亚烷基碳任选被1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子取代；其中，所述Q和Q1环各自独立地任选地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或其中，R2和R3可以和与它们相连的氮原子一起形成部分饱和的、完全饱和的和完全不饱和的、任选含有1到3个另外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环，或形成由两个稠和的、桥接的或螺环的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到6元环组成的二环，独立地，所述的二环任选含有1到3个另外的独立选自氧、硫和氮的杂原子，或形成由三个稠和的、桥接的或螺环的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到6元环组成的三环，独立地，所述的三环任选含有1到3个另外的独立选自氧、硫和氮的杂原子；其中，所述的NR2R3环任选独立地被R15、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷基羰基氨基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选地独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选地被1到9个氟取代；其中，R15是被H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基取代的羰基、氨基甲酰基、磺酰基或氨磺酰基，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选地独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基氧、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，或者R15羰基、氨基甲酰基、磺酰基或氨磺酰连接的取代基是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选通过(C1-C6)烷基连接并任选含有1到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环，其中，所述的环任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代；其中，所述的NR2R3环任选被部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环取代，或被由两个稠和的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到6元环组成的二环取代，独立地，所述二环任选含有1到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述单环或二环任选被另外地桥接，所述的环任选含有1到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其中，所述(C1-C6)烷基和所述环任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷基羰基氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代；其中，R4、R5和R6独立地是H、卤素、羟基、(C1-C6)烷基，或者R4和R5一起形成部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到8元环，所述环任选含有一到三个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其中，所述(C1-C6)烷基和所述环任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷基羰基氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代；条件是1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺、1′-(1-氧杂-2，3-二氮杂-环五[a]萘-5-磺酰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺、1′-(5-二甲氨基-萘-1-磺酰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺、1′(9，10，10-三氧代-9，10-二氢-硫代噻吨-3-羰基)-]1-4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺和1′-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羰基)-[1-4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺不包括在内。
2.权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A-B是CH-N；D是羰基；G是羰基，并且与它相连的星号碳具有R立体化学；m和n各自是1或2；r是3；虚线不存在；E或者是a.由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的二环，独立地，每一环任选含有1至4个氮原子；或者是b.由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的三环，独立地，每一个所述环任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述的两个稠和的环与第三个部分饱和的、完全不饱和的或完全饱和的5至7元环稠和，所述第三个环任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；或者是c.包含一个完全不饱和的5至7元环的非稠和的teraryl环体系，所述环任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述环独立地被完全不饱和的5至7元环二取代以形成非稠和的teraryl环体系，每一所述的取代环任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其中，所述E二-或三环或teraryl环在每一个用于形成二-或三环或teraryl环的环上任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；并且其中，所述E二-或三环或teraryl环任选被部分饱和的，完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5至7元环R10单取代；其中，所述R10环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单-、二-或三-取代，其中，所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选被1到9个氟取代；J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5至7元环，任选含有1个其它的独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述环任选和(C1-C3)烷基桥接，所述桥键任选含有1个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧、羰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氯、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，并且所述(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或其中，R2和R3彼此独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述(C1-C6)烷基任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选独立地含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3到7元环；其中，所述Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
3.权利要求2中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中E是通过中间环连接的三环，其由两个稠和的完全不饱和的六元环组成，独立地，每一个所述环任选含有一个氮原子，所述两个稠和的环与第三个部分饱和的或完全不饱和的六元环稠和，所述第三个环任选含有1个氮杂原子；或者E是包含一个完全不饱和的六元环的teraryl环，所述的环任选含有1个氮杂原子，所述的环独立地被一个完全不饱和的六元环二取代以形成非稠和的teraryl环系统，每一个所述的取代环任选含有1个氮杂原子，其中，所述的E环在每一个用来形成三环或teraryl环的环上任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；并且J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氧、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氯、羟基、氧、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或者其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述(C1-C6)烷基任选独立地被卤素、羟基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的3到7元环；其中，所述的Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、羟基、氧、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
4.权利要求3中所述的化合物或其药学可接受的盐，其中E是包含一个完全不饱和的六元环的teraryl环，所述的环任选含有1个氮杂原子，所述的环独立地被完全不饱和的六元环二取代，以形成非稠和的teraryl环系统，每一所述的取代环任选含有1个氮杂原子；并且其中，所述的E环在每一环上任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E环被一个完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的六元环R10单取代；其中，所述的R10环在每一环上任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素单-、二-或三-取代；J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、氧、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氧、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或者其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述的(C1-C6)烷基任选独立地被卤素或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
5.权利要求2中所述的化合物或其药学可接受的盐，其中E是由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的二环，独立地，每一所述环任选含有1至4个氮原子；其中，所述的E环在每一环上任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E二环被一个完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5至7元环R10单取代；其中，所述的R10环任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5至7元环，并且所述环任选与(C1-C3)烷基桥接，所述桥键任选含有1个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氯、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述的(C1-C6)烷基任选独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环；其中，所述的Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
6.权利要求1中所述的化合物或其药学可接受的盐，其中A-B是CH-N；D是羰基；G是羰基，并且它连接的星号碳具有R立体化学；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；并且E是由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的二环，独立地，每一个所述环任选含有1至4个氮原子；其中，所述的E环在每一环上任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E二环被一个完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5至7元环R10单取代；其中，所述的R10环任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代。
7.权利要求6中所述的化合物或其药学可接受的盐，其中E是由两个稠和的完全不饱和的5到6元环组成的二环，独立地，每一个所述环任选含有1到2个氮原子；其中，所述的E环在每一环上任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C4)烷硫基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E二环被一个完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5到6元环R10单取代；其中，所述的R10环任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C4)烷硫基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代。
8.权利要求7中所述的化合物或其药学可接受的盐，其中E是由两个稠和的完全不饱和的6元环组成的二环，独立地，每一个所述环任选含有1个氮原子；其中，所述的E环在每一环上任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E二环被一个完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的6元环R10单取代；其中，所述的R10环在每一环上任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素单-、二-或三-取代。
9.权利要求1中所述的化合物或其药学可接受的盐，其中A-B是CH-N；D是羰基；G是羰基，并且它连接的星号碳具有R立体化学；m和n各自是2；r是3；虚线不存在；并且J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5至7元环，并且所述环任选与(C1-C3)烷基桥接，所述桥键任选含有1个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氯、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述的(C1-C6)烷基任选独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环；其中，所述的Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
10.权利要求9中所述的化合物或其药学可接受的盐，其中J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氧、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氯、羟基、氧、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述的(C1-C6)烷基任选独立地被卤素、羟基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的3到7元环；其中，所述的Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、羟基、氧、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
11.权利要求10中所述的化合物或其药学可接受的盐，其中J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、氧、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氧、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
12.权利要求11中所述的化合物或其药学可接受的盐，其中J是NR2R3其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述的(C1-C6)烷基任选独立地被卤素或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1个独立地选自氧和氮的杂原子的5到6元环；其中，所述的Q和Q1各自独立，任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-或二-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
13.权利要求1中所述的化合物或其药学可接受的盐，其中E是由两个稠和的完全不饱和的5至7元环组成的二环，独立地，每一个所述环任选含有1至4个氮原子；其中，所述的E环的每一环上任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；并且其中，所述的E二环被一个完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5至7元环R10单取代；其中，所述的R10环任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基或1到9个氟单-、二-或三-取代；J是NR2R3其中，R2和R3可以和它们连接的氮原子一起形成部分饱和的或完全饱和的、任选含有1个其它的独立地选自氧和氮的杂原子的5至7元环，所述环任选和(C1-C3)烷基桥接，所述桥键任选含有1个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中，所述的NR2R3环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被氯、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，并且所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；或其中，R2和R3各自独立地是H、Q或(C1-C6)烷基，其中，所述的(C1-C6)烷基任选独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或Q1单-、二-或三-取代；其中，Q和Q1各自独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1到2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环；其中，所述的Q和Q1环各自独立，任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基单-、二-、三-或四-取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代。
14.具有下列名称的化合物(3R)-蒽-9-基-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二异丙酰胺；(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸(2，2，2-三氟乙基)-酰胺；(3R)-[7-氯-2-(4-氯-苯基)-6-甲基-喹啉-4-基]-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸环己基-异丙酰胺；(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸环己基-乙酰胺；(3R)-蒽-9-基-[3-(6-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸环丁酰胺；(3R)-(2，6-二苯基-吡啶-4-基)-[3-(吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-4-[1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺；(顺式)-(1′S，3′R)-蒽-9-基-{4-[3-(吗啉-4-羰基)-环己基]-哌嗪-1-基}-甲酮；(3R)-[1′-(2，6-二苯基-吡啶-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-基]-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-甲酮；(3R)-蒽-9-基-[3-(中位-3，5-二甲基-吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-蒽-9-基-[3-(3R，5R-二甲基-吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；蒽-9-基-[3-(吗啉-4-磺酰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-蒽-9-基-[3-(3S，5S-二甲基-吗啉-4-羰基)-[1，4′]双哌啶基-1′-基]-甲酮；(3R)-蒽-9-基-{3-[3-(吗啉-4-羰基)-哌啶-1-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮；或所述化合物的药学可接受的盐。
15.包含权利要求1的化合物、其前药、或所述化合物或所述前药的药物可接受的盐，以及药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
全文摘要
式(1)的乙酰辅酶A羧化酶抑制剂，包含该化合物的药物组合物，以及该化合物治疗例如代谢综合征包括动脉粥样硬化、糖尿病和肥胖症的应用。
文档编号C07D417/14GK1642599SQ03806990
公开日2005年7月20日 申请日期2003年2月17日 优先权日2002年2月27日
发明者D·A·佩里, H·J·小哈伍德 申请人:辉瑞产品公司