作为alk抑制剂的嘧啶衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及新颖化合物、制备该化合物的方法和药物组合物 以及用途，具体的，本发明涉及作为ALK抑制剂的新型嘧啶衍生物，以及这些化合物在制备 用于治疗和预防癌症的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 非小细胞肺癌（Non-small-cell carcinoma, NSCLC)与"非小细胞癌"同义。非小 细胞型肺癌，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移 相对较晚。非小细胞肺癌约占肺癌总数的80-85%。数据显示，目前我国肺癌发病率每年 增长26. 9%，自2000年至2005年间，中国肺癌的发病人数估计增加12万人。其中，男性 肺癌病人从2000年的26万人增加到2005年的33万人，同期女性肺癌患者从12万人增加 到17万人。此外，肺癌也成为全国多地区的"众癌之首"。北京市肺癌发病率自2001年至 2010年增长56%。十年间，北京新发癌症患者中五分之一为肺癌患者；浙江省肿瘤医院发 布的2011年浙江省"癌谱"中，肺癌依然是排名第一的癌症；广州地区与30年前相比，肺癌 发病率增长了 7倍。
[0003] 随着分子医学进展和靶向药物的不断涌现，晚期NSCLC的治疗已进入到个体化 治疗的时代。目前临床应用的个体化靶向治疗主要针对EGFR突变型和ALK (Anaplastic lymphoma kinase，间变性淋巴瘤激酶）融合基因型肺癌，这两种基因变异型肺癌均具有明 确的分子靶点、靶点检测技术及上市的靶向药物，临床疗效得到明显提高。肺癌中ALK变异 主要为ALK基因发生重排与其他基因融合。据报道ALK基因位点上的基因异常与多种癌症 有关。由于染色体重排导致的棘皮动物微管关联蛋白样4 (EML4)-ALK融合在非小细胞肺癌 (NSCLC)患者群中已有报道。
[0004] 虽然人们已经研宄了大量的对蛋白激酶有抑制活性的化合物，且一些蛋白激酶抑 制剂如克唑替尼等已经上市用于NSCLC的治疗，但是会产生耐药性，存在一定程度的缺陷。 如克唑替尼治疗有效的患者通常在用药6个月至1年后就会发生耐药。而且，两项克唑替 尼临床研宄观察到的最常见的不良反应为视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘，不良反 应发生率多25%。因而，开发出更安全、高效的治疗癌症的新型ALK抑制剂药物具有巨大的 社会价值和经济效益，也是目前各大医药企的研宄热点。
[0005] 因此，目前的ALK抑制剂仍有待改进。
【发明内容】
[0006] 本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商 业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够用于制备治疗癌症的药物的化合物。
[0007] 根据本发明的一个方面，本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例，所述化 合物为式I所示化合物或式I所示化合物的可药用盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、或前 药，
[0008]
[0009] 其中，
[0010] R1为氢、卤素、C卜6烷基、或C卜6烷氧基；
[0011] 1?2为5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基、或5-6元杂芳基，根据本发明的实 施例，所述5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基和5-6元杂芳基各自独立地被一个或多 个选自卤素、羟基、氰基、硝基、CV8烷基、C 2_8链烯基、C 2_8链炔基、C 3_8环烷基、3-8元杂环基、 C5_1Q芳基、5-10 元杂芳基、C η烷氧基、C 3_8环烷氧基、-S (0)pR 5、-C (O)R5、-C (0)0R5、-NR6R7或-C (0) NR7的取代基取代，其中，R 5、R6、&各自独立地为氢、或C ^烷基，p为0、1或2 ;
[0012] R3为选自任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吗啉基、任选的硫代 吗啉基、或任选取代的氨基；
[0013] &为选自氢、卤素、C卜6烷基、或C卜6烷氧基。
[0014] 根据本发明的实施例，R2为选自下列之一：
[0015]
[0016] 根据本发明的实施例，R3为选自下列之一：
[0017]
[0018] 本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，
用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。另 外，本申请的结构式中，
用于描述苯环上的取代基位置为结构式中的与取代基化 学键的相邻的两个位置，即该化学式中的圆环标注的位置
[0019] 由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述凡~R 7的 基团及其取代基、以及P进行选择，以提供本发明的实施例中所述的、稳定的式I所示化合 物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、代谢产物或前药。
[0020] 根据本发明的实施例，本发明所述式I所示化合物可以为选自下列的至少一种：
[0021]
[0028] 在本发明中所使用的术语，"可药用盐"为通式I所示化合物与无机酸或有机酸 反应形成的常规的无毒盐。例如，所述常规的无毒盐可通过通式I所示化合物与无机酸或 有机酸反应制得。其中，无机酸可以为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，有机 酸可以为包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙 磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑 酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯 甲酸和羟乙磺酸等。或者通式I所示化合物的"可药用盐"也可以通过预先使式I所示化合 物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸 或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐。或者通式I所示化合 物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。或者通式I所示化合物与赖氨酸、精氨酸、 鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲 酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
[0029] 在本发明中所使用的术语，"前药"表示一旦将所述化合物给予受试者，所述化合 物就通过代谢过程或化学过程来进行化学转化，从而得到式I所示化合物和/或其盐和/ 或溶剂化物。可在体内转化以提供生物活性物质（即式I所示化合物）的任何化合物是在 本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过 在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水 解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时， 可使用肠胃外给药。
[0030] 还应该理解的是，本发明式I所示化合物的水合物、溶剂化物（例如甲醇化物、乙 醇化物、DMSO化物）也在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。
[0031] 根据本发明的第二方面，本发明提出了一种中间体，根据本发明的具体实施例，所 述中间体具有式5所示的化合物，该式5所示化合物是制备本发明式I所示化合物的中间 体，利用式5所示化合物，可用于制备成本发明式I所示化合物。
[0032]
[0033] 其中，R1为氢、卤素、C κ烷基、或C κ烷氧基；
[0034] 1?2为5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基、或5-6元杂芳基，任选地，所述5-6 元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基和5-6元杂芳基各自独立地被一个或多个选自卤素、羟 基、氰基、硝基、CV8烷基、C 2_8链烯基、C 2_8链炔基、C 3_8环烷基、3-8元杂环基、C 5_1(|芳基、5-10 元杂芳基、CV6烷氧基、C 3_8环烷氧基、-S (0) pR 5、-C (0) R5、-C (0) OR5、-NR6R7或-C (0) NR 7的取 代基取代，其中，R5、R6、&各自独立地为氢、或C η烷基，p为0、1或2 ;
[0035] &为选自氢、卤素、C κ烷基、或C κ烷氧基；
[0036] 优选的，R2为选自下列之一：
[0037]
[0038] 根据本发明的第三方面，本发明提出了一种中间体，根据本发明的具体实施例，所 述中间体具有式6所示的化合物，该式6所示化合物是制备本发明式I所示化合物的中间 体，利用式6所示化合物，可用于制备成本发明式I所示化合物。
[0039]
[0040] 其中，R1为氢、卤素、C κ烷基、或C κ烷氧基；
[0041] 1?2为5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基、或5-6元杂芳基，任选地，所述5-6 元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基和5-6元杂芳基各自独立地被一个或多个选自卤素、羟 基、氰基、硝基、CV8烷基、C 2_8链烯基、C 2_8链炔基、C 3_8环烷基、3-8元杂环基、C 5_1(|芳基、5-10 元杂芳基、CV6烷氧基、C 3_8环烷氧基、-S (0) pR 5、-C (0) R5、-C (0) OR5、-NR6R7或-C (0) NR 7的取 代基取代，其中，R5、R6、&各自独立地为氢、或C η烷基，p为0、1或2 ;
[0042] 1?4为选自氢、卤素 、C K烷基、或C K烷氧基；
[0043] 优选的，R2为选自下列之一：
[0044]
[0045] 根据本发明的第四方面，本发明提出了一种中间体，根据本发明的具体实施例，所 述中间体具有式8所示的化合物，该式8所示化合物是制备本发明式I所示化合物的中间 体，利用式8所示化合物，可用于制备成本发明式I所示化合物。
[0046]
[0047] 其中，R1为氢、卤素、C κ烷基、或C κ烷氧基；
[0048] 馬为5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基、或5-6元杂芳基，任选地，所述5-6 元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基和5-6元杂芳基各自独立地被一个或多个选自卤素、羟 基、氰基、硝基、CV8烷基、C 2_8链烯基、C 2_8链炔基、C 3_8环烷基、3-8元杂环基、C 5_1(|芳基、5-10 元杂芳基、CV6烷氧基、C 3_8环烷氧基、-S (O) pR 5、-C (O) R5、-C (O) OR5、-NR6R7或-C (O) NR 7的取 代基取代，其中，R5、R6、&各自独立地为氢、或C η烷基，p为0、1或2 ;
[0049] &为选自氢、卤素、C κ烷基、或C κ烷氧基；
[0050] 优选的，R2为选自下列之一：
[0051]
[0052] 根据本发明的具体实施例，其中，式5所示的化合物、式6所示的化合物、式8所示 的化合物中的Rp R2、和R4为前面描述中所定义的。
[0053] 根据本发明的第五方面，本发明提出了一种制备式I所示化合物的方法。根据本 发明的实施例，制备式I所示化合物的方法包括：
[0054] (1)使所述式1所示化合物与式2所示化合物进行接触，以便获得式3所示化合 物；
[0055] (2)使所述式3所示化合物与式4所示化合物进行接触，以便获得式5所示化合 物；
[0056] (3)使所述式5所示化合物发生加氢反应，以便获得式6所示化合物；
[0057] (4)使所述式6所示化合物与式7所示化合物进行接触，以便获得式8所示化合 物；以及
[0058] (5)使所述式8所示化合物与式9所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合 物，
[0059]
[0060] 根据本发明的实施例，上述式1-9以及式I所示化合物的化合物中，R1为氢、卤素、 CV6烷基、或C η烷氧基；R 2为5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基、或5-6元杂芳基， 根据本发明的具体示例，述5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基和5-6元杂芳基各自 独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、Cp8烷基、C 2_8链烯基、C 2_8链炔基、C 3_8环 烷基、3-8元杂环基、C5_1(l芳基、5-10元杂芳基、C η烷氧基、C 3_8环烷氧基、-S(O)pR 5、-C(O) R5、-C (0) 0R5、-NR6R7或-C (O)NR 7的取代基取代，其中，R 5、R6、&各自独立地为氢、或C η烷 基，P为0、1或2 ;R3为选自任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吗啉基、任 选的硫代吗啉基、或任选取代的氨基；R4为选自氢、卤素 、C κ烷基、或C κ烷氧基。
[0061] 根据本发明的具体实施例，R2可以优选为下列之一：
[0062]
[0063] 根据本发明的具体实施例，R3可以优选为下列之一：
[0064]
[0065] 发明人发现，利用本发明上述实施例的方法能够快速有效地制备式I所示化合 物，且合成路线短、环境友好、目标产物的收率和纯度较高，原料易得、操作及后处理简单、 适合工业化生产。在本发明的一个实施例中，式I所示化合物的合成路线为：
[0066]
[0067] 下面对在本发明的实施例中所采用的制备式I所示化合物的一般方法进行描述：
[0068] 步骤（1):式3所示化合物（中间体）的制备
[0069] 根据本发明的具体实施例，在步骤（1)中，在第一有机溶剂中，在存在NaH时，使所 述式1所示化合物与所述式2所示化合物接触。根据本发明的具体示例，第一有机溶剂可 以为选自N-甲基吡咯烷酮、DMF、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的至少 一种。优选DMF。由此可以为式1所示化合物和式2所示化合物提供良好的反应环境，进而 提高式3所示化合物的收率。
[0070] 根据本发明的具体示例，在步骤（1)中，在0摄氏度时，使所述式1所示化合物与 所述式2所示化合物接触。通过选择适宜的反应温度，可以进一步提高制备式3所示化合 物的收率。根据本发明的另一个具体示例，在步骤（1)中，式1所示化合物与式2所示化合 物的摩尔比可以为（25-30) : (15-30)。根据本发明的优选实施例，式1所示化合物与式2所 示化合物的摩尔比可以为（27-28) :(20-26)。进而可以提高式3所示化合物产率的同时， 节省原料成本。
[0071] 根据本发明的一个具体实施例，式3所示化合物（中间体）的制备，具体可以按照 下列步骤进行：将式2所示化合物溶于DMF中，在(TC下分批加入NaH，加完后反应液继续在 〇°C下搅拌半小时，再将2, 5, 6-三氯嘧啶（式1所示化合物）在0°C下滴入反应液，滴加完 毕后，将混合物自然升至室温下搅拌过夜。反应完毕后滴加冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取， 合并有机相，经饱和食盐水洗三次后，干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析得产物，为式3所 示化合物。
[0072] 步骤（2):式5所示化合物（中间体）的制备
[0073] 根据本发明的具体实施例，在步骤（2)中，所述式3所示化合物与所述式4所示化 合物在正丁醇中进行接触，所述正丁醇中含有对甲苯磺酸。
[0074] 根据本发明的具体实施例，在步骤（2)中，在80摄氏度时，使所述式3所示化合物 与所述式4所示化合物接触6小时，由此可以提高反应效率的同时，使二者充分反应，进而 最终提高式5所示化合物的产率。根据本发明的具体实施例，在步骤（2)中，所述式3所示 化合物、所述式4所示化合物和对甲苯磺酸之间的摩尔比为（4-6) :(5-7) :(5-7)。根据本 发明的具体实施例，优选为（5-6) :(5. 5-6. 5) :(5. 5-6. 5)。进而可以提高式5所示化合物 产率的同时，节省原料成本。
[0075] 根据本发明的一个具体实施例，式5所示化合物（中间体）的制备，具体可以按照 下列步骤进行：将式3所示化合物溶于正丁醇中，向其中加入式4所示化合物和对甲苯磺 酸，将混合物在80°C温度下，搅拌反应6小时。TLC检测反应完毕后，减压蒸去溶剂，将残留 固体物分散于乙酸乙酯中，依此用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸 钠干燥，减压浓缩得粗产品，经柱层析分离得产物，为式5所示化合物。
[0076] 步骤（3):式6所示化合物（中间体）的制备
[0077] 根据本发明的具体实施例，在步骤（3)中，所述加氢反应是采用钯/碳作为催化 剂，在氢气气氛中进行的。根据本发明的具体实施例，所述钯/炭中含有5%的钯，由此可 以有效降低二者的反应势能，提高二者的反应效率。根据本发明的具体实施例，所述氢气 气氛为的1个标准大气压。由此可以进一步提高加氢反应效率，进而提高式6所示化合物 产率。根据本发明的具体实施例，在步骤（3)中，所述式5所示化合物与钯/碳的配比为 (0· 5-lmmol) : (35_55mg)，优选为（0· 7-0. 9mmol) : (40_50mg)，由此可以提高式 6 所不化合 物产率的同时，节省原料成本。
[0078] 根据本发明的一个具体实施例，式6所示化合物（中间体）的制备，具体可以按照 下列步骤进行：将式5所示化合物置于氢化瓶中，加入甲醇，氮气置换后将钯/炭（Pd含量 5% )加入到瓶中，用氢气球置换后，在氢气（Iatm)条件下搅拌反应，TLC监测反应完毕后 将反应液过滤，滤液减压浓缩干即得产物，为式6所示化合物。
[0079] 步骤（4):式8所示化合物（中间体）的制备
[0080] 根据本发明的具体实施例，在步骤（4)中，使式6所示化合物与式7所示化合物进 行接触，以便获得式8所示化合物，是通过下列步骤进行的：
[0081] (4-1)提供含有所述式6所示化合物和三乙胺的第一二氯甲烷溶液，以及含有所 述式7所述化合物的第二二氯甲烷溶液；
[0082] (4-2)将第一二氯甲烷溶液与所述第二二氯甲烷溶液混合。
[0083] 采用上述制备方法可以有效地制备得到式8所示化合物，同时可以最大限度地提 高式8所示化合物的产率。
[0084] 根据本发明的具体实施例，混合是通过将所述第二二氯甲烷溶液滴加到所述第 一二氯甲烷溶液中进行的，进而可以进一步提高式6所示化合物和式7所示化合物的反应 效率。根据本发明的具体实施例，在步骤（4)中，所述滴加是在冰水浴冷却条件下进行的， 所述接触时间为2-5小时，由此可以有效提高二者的反应效率，提高式8所示化合物的产 率。根据本发明的具体实施例，在步骤（4)中，所述式6所示化合物与所述式7所示化合物 的摩尔比为（0.5-1) :(1-2)，优选为（0.7-0. 75) :(1-1. 2)。由此可以提高式8所示化合物 产率的同时，节省原料成本。
[0085] 根据本发明的一个具体实施例，式8所示化合物（中间体）的制备，具体可以按照 下列步骤进行：将式6所示化合物溶于二氯甲烷中，向溶液中加入三乙胺，搅拌，冰水浴冷 却条件下，滴加式7所示化合物的二氯甲烷溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用 饱和碳酸钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，