专利名称：一种制备对映纯(r)－或(s)－1,1'－联－2－萘酚的方法
技术领域：
本发明描述通过超分子化学方法高产率制备100％对映体过量的(R)-或(S)-1，1′-联-2-萘酚的方法，属于手性化合物制备化学领域。
背景技术：
对映纯(R)-或(S)-1，1′-联-2-萘酚是具有C2对称轴的重要手性化合物，它们不仅作为不对称合成中的通用手性配体和助剂被广泛应用于化学计量的和催化的不对称反应中，而且它们是制备其它含1，1′-联-2-萘片段的手性化合物的原料。
光活性1，1′-联-2-萘酚的制备方法可分为两大类，即外消旋体拆分法和对映选择合成法。就拆分法而论，主要有非对映体分离法(环磷酸酯法、环硼酸酯法、螺硼酸盐法等)、对映选择包合结晶法、生物化学法(利用微生物或酶使它的外消旋酯选择性水解)、手性色谱柱分离法等。对映选择合成法有许多报道；但是，在绝大多数情况下只能制得中等对映体纯度的光活性1，1′-联-2-萘酚。关于对映纯1，1′-联-2-萘酚的制备及其参与的不对称反应已有多篇综述[(a)黄世文，单自兴，赵德杰，化学试剂，2000，22，207.(b)M.Putala，Enantiomer，1999，4，243.(c)L.Pu，Chem.Rev.，1998，98，2405.(d)R.Zimmer，J.Suhrbier J.Prak.Chem-Chem Ztg，339，1997，758.(e)C.Rosini，L.Franzini，A.Raffaelli，P.Salvadori，Synthesis，1992，503]。在光活性化合物的众多拆分法制备中，通过手性色谱柱进行手性分离效果最好，但最佳分离条件的选择程序较繁杂，手性色谱柱价格昂贵(每根手性柱售价一万至二万元人民币)，非普通实验室所能承受且短时间内难以大规模制备；通过生物化学法制备，需要特定的生物催化剂，而这种催化剂的筛选须复杂程序且催化剂价格不菲；非对映体分离法常常涉及化学物种较多，分离体系的选择也非易事，且由非对映体中释放出对映体常常需要通过酸碱处理，产污系数较高。对映选择包合结晶法属于动力学拆分范畴，理论上只需要半量的包合剂，手性原料需要量少，作为制备光活性化合物的一种重要方法日益为人们所关注。就对映纯(R)-或(S)-1，1′-联-2-萘酚的包合结晶法制备而论，常常选用金鸡纳碱衍生的手性季铵盐和其它手性化合物作为对映选择包合剂(D.Cai，L.D.Hughes，T.R.Verhoeven，P.J.Reider，Tetrahedron Lett.1995，36，7991；K.Tanaka，T.Okada，F.Toda，Angew.Chem.，Int.Ed.1993，32，1147；F.Toda，K.Tanaka，Z.Stein，I.Goldberg，J.Org.Chem.1994，59，5748；Y.Wang，J.Sun，K.L.Ding，Tetrahedron 2000，56，4447；M.Kwashima，A.Hirayama，Chem.Lett.1990，2299；M.Kwashima，R.Hirata，Bull.Chem.Soc.Jpn.1993，66，2002.)，制备成本高昂。
发明内容
本发明的目的就是提供一种制备对映纯(R)-或(S)-1，1′-联-2-萘酚的方法，该方法不仅工艺简单，对映体收率和绿色化程度高，而且制备成本较低。
本发明的原理是选择的手性季铵盐对外消旋或非消旋1，1′-联-2-萘酚中的两种对映体具有不同的包合能力。更准确地说，那种手性季铵盐在适宜介质中能够与(S)-1，1′-联-2-萘酚生成一定比例的包合物并以结晶形式由体系中析出，而与(R)-1，1′-联-2-萘酚几乎不发生这种包合、结晶作用，从而达到手性分离。
本发明的特点是利用一种廉价的制药手性“废料”，经过适当的分子修饰和季铵化制取手性季铵盐，而后与外消旋或非消旋1，1′-联-2-萘酚在适宜的介质中发生对映选择性包合结晶，使外消旋1，1′-联-2-萘酚的两种对映体有效拆分。
本发明提供的技术方案是一种制备对映纯(R)-或(S)-1，1′-联-2-萘酚的方法，将外消旋的或非消旋的1，1′-联-2-萘酚和手性包合剂以1.0∶0.5～3.0的摩尔比在有机极性溶剂中混合、加热溶解后冷却，析出包合物结晶；包合物结晶分解得到(S)-1，1′-联-2-萘酚；分出包合物结晶后的母液蒸发、残余物经结晶提纯得到(R)-1，1′-联-2-萘酚；所用的手性包合剂为氯化(1S，2S)-1，3-二羟基-1-(对硝基苯基)-2-(N-苄基-N，N-二甲基)丙铵盐。
上述所用有机极性溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃或它们与水的混合物。
按照本发明，包合物结晶的分解可在水-弱极性有机溶剂混合相中进行；或通过常规酸性水解或碱性水解实现(即将包合物结晶在酸性或碱性水溶液和弱极性有机溶剂混合相中搅拌溶解，分出有机层，水相用醚萃取，合并有机相，经干燥、蒸发和残余物重结晶，得到对映纯的(S)-1，1′-联-2-萘酚)。
在水-弱极性有机溶剂混合相中包合物结晶的分解步骤为，将包合物结晶在水和弱极性有机溶剂混合相中加热至包合物结晶溶解，而后冷却，分出有机层，水相用醚萃取，合并有机相，经干燥、蒸发和残余物重结晶，得到对映纯的(S)-1，1′-联-2-萘酚。
上述弱极性有机溶剂为四氢呋喃，乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯或甲苯。
上述分去包合物结晶后的母液经过蒸发、剩余物醚提取、提取液蒸发、提取液蒸发后的残余物在苯或甲苯中重结晶得到(R)-1，1′-联-2-萘酚。
按照本发明，手性包合剂氯化(1S，2S)-2-(N，N-二甲基-N-苄基)-1-(对硝基苯基)-1，3-二羟基丙铵盐可以被回收，反复使用。
按照本发明，对映纯(R)-或(S)-1，1′-联-2-萘酚可以通过溶液多次浓缩，结晶获取。
按照本发明，具有较低对映体纯度(低于100％ee)的非消旋(R)-或(S)-1，1′-联-2-萘酚可以通过这种对映选择包合结晶进行对映体富集。
本发明通过对映选择包合结晶实现外消旋和非消旋1，1′-联-2-萘酚的对映体分离，具有手性包合剂价廉易得、工艺简单、预期产物收率和对映体纯度高、制备周期短、成本低、收率高的显著特点。
具体实施例方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步说明实施例1将苏(1S，2S)-2-二甲胺基-1-(对硝基苯基)-1，3-丙二醇与氯苄在丙酮中回流24小时后冷却，过滤，得氯化(1S，2S)-1，3-二羟基-1-(对硝基苯基)-2-(N-苄基-N，N-二甲基)丙铵盐粗品；母液浓缩，得第二次产品；将粗品与第二次产品合并，用乙醇重结晶，得白色针状晶体；收率65％；m.p.184-187℃；1H NMR(d6-DMSO)δ3.21(s，3H)，3.26(s，3H)，3.73(d，1H)，3.85(d，1H)，4.97-5.13(m，2H)，5.55(t，1H)，5.89(s，1H)，7.27(d，1H)，7.54(d，3H)，7.65(d，2H)，7.76(d，2H)，8.26(d，2H)；MS(FAB)331(M+-Cl，100)，315(M+-Cl-O，10)，239(M+-PhCH2Cl-1，8)，91([MPhCH2]+，95)。
将外消旋的1，1′-联-2-萘酚和上面制得的手性包合剂氯化(1S，2S)-1，3-二羟基-1-(对硝基苯基)-2-(N-苄基-N，N-二甲基)丙铵盐以摩尔比为1∶1的比例在乙腈(乙腈的用量为外消旋的1，1′-联-2-萘酚重量的5-20倍)中混合、在搅拌下加热溶解后冷却，析出黄绿色包合物结晶；分出这种结晶并在乙酸乙酯-水的混合相中处理，分出有机层，水相用醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，溶液蒸发，残余物用苯或甲苯重结晶，给出(S)-1，1′-联-2-萘酚块状晶体，收率，98％，m.p 206-208℃，100％ee。
分出这种晶体后的母液浓缩至干，乙醚提取，醚提取液蒸发，蒸发后的剩余物用苯或甲苯重结晶，得到块状、无色透明的(R)-1，1′-联-2-萘酚结晶，收率99％，m.p.206-208℃，100％ee。
实施例2按照实施例1的方法，将摩尔比为1∶0.5的外消旋1，1′-联-2-萘酚和氯化(1S，2S)-1，3-二羟基-1-(对硝基苯基)-2-(N-苄基-N，N-二甲基)丙铵盐在甲醇(甲醇的用量为外消旋的1，1′-联-2-萘酚重量的5-20倍)中混合，加热溶解后冷却，析出包合物晶体。这种晶体在稀盐酸和氯仿混合液中搅拌处理，分出有机相，干燥，蒸发，重结晶，给出(S)-1，1′-联-2-萘酚块状晶体，收率，约80％，m.p 206-208℃，100％ee。分出这种晶体后的母液按照实施例1的程序处理，得到块状、无色透明的(R)-1，1′-联-2-萘酚结晶，收率80-85％，m.p.206-208℃，[α]D20＝+35.4(c＝1 in THF)，100％ee。
实施例3按照实施例1的方法，将摩尔比为1∶3的外消旋1，1′-联-2-萘酚和氯化(1S，2S)-1，3-二羟基-1-(对硝基苯基)-2-(N-苄基-N，N-二甲基)丙铵盐在四氢呋喃和水的混合物(四氢呋喃的用量为外消旋的1，1′-联-2-萘酚重量的约15倍)中混合，加热溶解后冷却，析出包合物晶体。这种晶体在氢氧化钠溶液和苯的混合液中搅拌处理，分出有机相，干燥，蒸发，重结晶，给出(S)-1，1′-联-2-萘酚块状晶体，收率，82％，m.p 206-208℃，100％ee。分出包合物晶体后的母液浓缩并冷却至室温，析出块状、无色透明的(R)-1，1′-联-2-萘酚结晶，收率约85％，m.p.206-208℃，[α]D20＝＝+35.4(c＝1 in THF)，100％ee。
实施例4按照实施例1的程序，将摩尔比为1∶1的82％ee的(S)-1，1′-联-2-萘酚和适量氯化(1S，2S)-1，3-二羟基-1-(对硝基苯基)-2-(N-苄基-N，N-二甲基)丙铵盐在乙醇(乙醇的用量约为1，1′-联-2-萘酚重量的20倍)中混合，溶解后冷却，析出包合物晶体。这种晶体在不与水混溶的有机溶剂(乙醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、乙酸乙酯等)-水中加热处理后冷却，分出有机层，水相用醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，溶液蒸发，残余物用甲苯重结晶，给出(S)-1，1′-联-2-萘酚块状晶体，收率，约90％，m.p 206-208℃，100％ee。
分出这种晶体后的母液浓缩至干，乙醚提取，提取物蒸发，蒸发后的剩余物用甲苯重结晶，析出块状、无色透明的(R)-1，1′-联-2-萘酚结晶收率约10％，m.p.206-208℃，100％ee。
权利要求
1.一种制备对映纯(R)-或(S′)-1，1′-联-2-萘酚的方法，其特征是将外消旋的或非消旋的1，1′-联-2-萘酚和手性包合剂以1.0∶0.5～3.0的摩尔比在有机极性溶剂中混合、加热溶解后冷却，析出包合物结晶；包合物结晶分解得到(S′)-1，1′-联-2-萘酚；分出包合物结晶后的母液蒸发、残余物经结晶提纯得到(R)-1，1′-联-2-萘酚；所用的手性包合剂为氯化(1S，2S)-1，3-二羟基-1-(对硝基苯基)-2-(N-苄基-N，N-二甲基)丙铵盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所用有机极性溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃或它们与水的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是包合物结晶分解步骤为，将包合物结晶在弱极性有机溶剂和水、酸性或碱性水溶液的混合相中搅拌溶解，分出有机层，水相用醚萃取，合并有机相，经干燥、蒸发和残余物重结晶，得到对映纯的(S)-1，1′-联-2-萘酚。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是弱极性有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯或甲苯。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是分去包合物结晶后的母液经过蒸发、剩余物醚提取、提取液蒸发、提取液蒸发后的残余物在苯或甲苯中重结晶得到(R)-1，1′-联-2-萘酚。
全文摘要
本发明涉及一种制备对映纯(R)－或(S)－1，1′－联－2－萘酚的方法，外消旋的或非消旋的1，1′－联－2－萘酚和手性包合剂以1.0∶0.5～3.0的摩尔比在有机极性溶剂中混合、加热溶解后冷却，析出包合物结晶；包合物结晶分解得到(S)－1，1′－联－2－萘酚；分出包合物结晶后的母液蒸发、残余物经结晶提纯得到(R)－1，1′－联－2－萘酚；所用的手性包合剂为氯化(1S，2S)－1，3－二羟基－1－(对硝基苯基)－2－(N－苄基－N，N－二甲基)丙铵盐。本发明的特点是几乎可以实现外消旋1，1′－联－2－萘酚的定量化手性分离，具有工艺简单，预期产物对映体纯度和收率高，手性包合剂价廉易得、可回收再用，制备周期短，成本低廉的显著特点。
文档编号C07C37/86GK1733673SQ200510019088
公开日2006年2月15日 申请日期2005年7月14日 优先权日2005年7月14日
发明者单自兴, 哈伍族 申请人:武汉大学