专利名称：一种制备(3r，5s)－3,5,6－三羟基－己酸叔丁酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。
背景技术：
他汀类药物是整个心血管药物中发展最快的品种，在血脂调节药市场占主导地位。(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯含有两个手性中心，其结构特征如下 R1为氢或苄基，R2为乙基或叔丁基，R为氢或醇的保护基，或为1，3-二醇保护基，它是制备他汀类降血脂药物的重要中间体。
美国专利US5399722提供了一种制备(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯的方法。该方法没有采用保护基团，先以氯乙酰乙酸乙酯作为起始原料，苄氧化，再用RuCl2[(R)-BINAP]催化氢化，经克莱森酯缩和增长碳链，用不对称还原试剂三乙基硼还原3号碳上的羟基，丙酮叉保护3，5位的羟基，再用钯碳将苄基脱去，得到丙酮叉保护的(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯。三乙基硼试剂不对称还原的反应在超低温下(-60℃)进行。反应温度影响不对称还原的选择性。在工业化生产时，由于反应液温度不均匀，造成了产物d，e值不高。除了d，e值不高造成质量差外，该方法对超低温(-60℃)要求造成生产成本高昂的缺点。
美国专利US5286883提出了一种更简单有效的制备方法。该方法以氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，经苄氧化，用Ru2X4[(R)-R3-BINAP]2N(CH2CH3)3催化氢化，并将新生成的羟基用四氢吡喃(THP)保护基进行保护。继续使用Ru2X4[(R)-R3-BINAP]2N(CH2CH3)3做催化剂制备第二个手性碳。在脱去保护基四氢吡喃的同时，用丙酮叉将3，5位的羟基保护起来，再将苄基脱去得到丙酮叉保护的(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯。该专利发现只有将5号碳上的羟基保护起来之后，第二次不对称催化氢化的选择性才高。其间选择了几种保护基团，最后发现当保护基团为四氢吡喃时，反应效果最好，其反应主要条件和结果如下表所示该方法的缺点是产率和d，e值不高，尤其是产率不高。从下表可以看出，在d，e值为98％时，产率只有59％。而当产率有70％时，d，e值只有82％。
*在温度，H2压力，反应时间、底物与催化剂比例相同的条件下发明内容本发明的目的在于公开一种(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯的制备方法。用该方法制得的(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯的总产率可达39.5％，并且d，e值高达99％。
根据美国专利US5286883，只有将5号碳上的羟基保护后，用钌试剂不对称催化氢化的d，e值才会高。本发明找到了一种新的保护基团。这种保护基团是对甲氧基苄基。用对甲氧基苄基保护5号碳上羟基时，再用催化剂RuCl2[(R)-BINAP]的催化氢化3号碳上的羰基制得(3R，5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羟基-己酸叔丁酯，其单步产率可达90％以上，d，e值99％。
具体工艺如下包括第一步，先以氯乙酸乙酯为起始原料，经苄氧化后，制得苄氧基乙酰乙酸乙酯。
第二步，用RuCl2[(R)-BINAP]催化氢化，制得(3S)-3-羟基-4-苄氧基丁酸乙酯。其特点是第三步，将第二步制得的(3S)-3-羟基-4-苄氧基丁酸乙酯用对甲氧基苄基(PMB)作为保护基团保护起来，采用常规保护工艺，对其5号碳上的羟基进行保护制得(3S)-3-对甲氧基苄氧基-4-苄氧基丁酸乙酯。
第四步，经过克莱森酯缩和反应，增长碳链，制得(5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羰基-己酸叔丁酯。
第五步，用RuCl2[(R)-BINAP]做催化剂，催化氢化3号碳上的羰基制得(3R，5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羟基-己酸叔丁酯。
第六步，用硝酸铈铵(CAN)将对甲氧基苄基脱去，制得(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基-己酸叔丁酯。
第七步，用丙酮叉对第六步产品的3、5位的羟基进行保护，制得(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基己酸叔丁酯。
第八步，用钯碳将苄基脱去，最后得到(3R，5S)-6-羟基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基己酸叔丁酯。
合成路线图如下 本发明的优点如下
1.由于本发明选择了对甲氧基苄基作为保护基团，与美国专利US5399722不使用保护基团相比，本发明避免使用三乙基硼，而是继续用RuCl2[(R)-BINAP]催化3号位上的羰基，并且第五步产率可达90％以上，d，e值高达99％。
2.由于本发明选择了对甲氧基苄基作为保护基团，结合RuCl2[(R)-BINAP]催化剂的使用，因此与美国专利US5286883使用的保护基团是四氢吡喃(THP)催化剂是Ru2X4[(R)-R3-BINAP]2N(CH2CH3)3相比，除d，e值高达99％以外，产率提高了30％左右，因此降低了生产成本。
3.由于本发明不对称还原的反应温度为100℃，与不使用保护基团的美国专利US5399722的-60℃相比，更有利于工业化进程。
具体实施例方式
第一步苄氧基乙酰乙酸乙酯(II)的制备7.35g(55％-60％)氢化纳(168-184mmol)悬浮于100ml甲苯中，冰浴冷却，在30分钟内将16.2g苄醇(15.5ml，150mmol)缓慢滴入其中。室温搅拌2小时，形成白色浆状物。冰浴冷却，然后将12.5g氯乙酰乙酸乙酯(76mmol)滴入其中，滴毕室温过夜反应19小时。加入75.5ml2N柠檬酸，分液，水相甲苯萃取两次，合并有机相，干燥，旋转蒸发，用(2×10ml)庚烷洗涤残余物。残余物减压蒸馏，得到15g苄氧基乙酰乙酸乙酯(II)，产率84％。
第二步(3S)-3-羟基-4-苄氧基丁酸乙酯(III)的制备催化剂的制备将36mg(R)-(+)-BINAP、14mg二聚苯基氯化钌加入到经重新蒸馏和氩气脱气的1mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌15分钟，然后于100℃油浴中继续反应10分钟即可得催化剂RuCl2[(R)-BINAP]的DMF溶液，整个过程需氩气保护。
于100ml反应釜中加入20g(84.6mmol)苄氧基乙酰乙酸乙酯(II)，20ml乙醇，氩气脱气。然后在氩气保护下将上述制备的催化剂加入反应釜中，调节氢气压力至4个大气压，于100℃搅拌反应过夜。冷却至室温，将反应液转移至烧杯中，乙醇洗涤反应釜。在抽滤漏斗中铺层硅胶，抽滤反应液。将滤液中乙醇蒸去，所得油状物放置冰箱结晶，得19.4g(3S)-羟基-4-苄氧基丁酸乙酯(III)，产率96％，e，e值98.4％。
第三步(3S)-3-对甲氧基苄氧基-4-苄氧基丁酸乙酯(IV)的制备将11.9g(50mmol)(3S)-羟基-4-苄氧基丁酸乙酯(III)加入到二氯甲烷(50ml)和正己烷(100ml)的混合溶剂中，加入1.2g(5mmol)樟脑磺酸，然后滴加溶于20ml正己烷中的市售20.7g(10mmol)亚氨逐乙酸对甲氧基苄酯的溶液。常温反应36h，加饱和氯化铵，再加入二氯甲烷100ml，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。加入正己烷100ml，析出固体，过滤。旋干，得13.49(3S)-3-对甲氧基苄氧基-4-苄氧基丁酸乙酯(IV)，产率75％。
第四步(5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羰基-己酸叔丁酯(V)的制备克莱森酯缩和反应，增长碳链的步骤是在氮气保护，0℃下，将60ml(61mmol)正丁基锂滴入到8.1ml异丙胺和12ml四氢呋喃组成的溶液中，搅拌30分钟，冷却至-40℃，再滴加7.7ml(57.4mmol)醋酸叔丁酯。反应1小时后，将10.75g(30mmol)(3S)-3-对甲氧基苄氧基-4-苄氧基丁酸乙酯(IV)和8ml的四氢呋喃溶液滴入到上述混合体系中，滴毕继续在-40℃下反应1小时，反应完全。将20ml水加入到反应混合液中，温度升至-15℃。分液，水相用甲苯萃取(2×15ml)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，溶剂旋蒸，得粗产品，柱层析得10.9g(5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羰基-己酸叔丁酯(V)，产率85％。
第五步(3R，5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羟基-己酸叔丁酯(VI)的制备催化剂的制备将18mg(R)-(+)-BINAP、7mg二聚苯基氯化钌加入到重蒸经氩气脱气的1mlDMF中，搅拌15分钟，然后于100℃(提前预热)油浴中继续反应10分钟即可得催化剂RuCl2[(R)-BINAP]的DMF溶液，整个过程需氩气保护。
于100ml反应釜中加入17.14g(40mmol)(5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羰基-己酸叔丁酯(V)、20ml乙醇，氩气脱气。然后在氩气保护下上述制备的催化剂加入到反应釜中后，调节氢气压力4.04×105Pa(4个大气压)，在100℃下搅拌反应过夜。冷却至室温，将反应液转移至烧杯中，乙醇洗涤反应釜。在抽滤漏斗中铺层硅胶，抽滤反应液。将滤液中乙醇蒸去，所得油状物放置冰箱结晶，得16.25g(3R，5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羟基-己酸叔丁酯(VI)，产率94％，d，e值99.2％。
第六步(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基-己酸叔丁酯(VI I)的制备将16.25g(37.7mmol)(3R，5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羟基-己酸叔丁酯(VI)溶解在150ml乙腈中，加入15ml水，加入41.4g(75.5mmol)硝酸铈铵(CAN)，反应15分钟后，加入乙醚500ml，用水(250ml)洗涤醚层，分液，有机相用无水硫酸钠干燥。旋干，得粗品经柱层析纯化，得纯品11.5g，产率98％。
第七步(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基己酸叔丁酯(VIII)的制备分别将7.35g(8.68ml，69.2mmol)2，2-二甲氧基丙烷、0.68g对甲苯磺酸、11.1g(35.8mmol)、(3R，5S)-二羟基-6-苄氧基己酸叔丁酯(VII)加入到100ml丙酮中，室温搅拌反应4小时，溶液颜色逐渐变黄。旋蒸反应液，残余物中加入50ml乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，然后饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，抽滤旋蒸去溶剂。得淡黄色油状物，粗品11.8g，产率96％。无需再进一步处理，可直接投下步骤反应。
第八步(3R，5S)-6-羟基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基己酸叔丁酯(IX)的制备将6.5g(18.5mmol)(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-异丙叉己酸叔丁酯(VIII)溶于30ml甲醇，在加入0.64g(10％)钯碳Pd/C，常温常压通入H2，搅拌反应5小时，TLC检测(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)跟踪反应完成。硅藻土过滤除去钯碳，旋蒸滤液，所得油状物柱层析，得4.2g(3R，5S)-6-羟基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基己酸叔丁酯(IX)，产率87％。
权利要求
1.一种制备(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯的方法，包括第一步，以氯乙酸乙酯为起始原料，经苄氧化后，制得苄氧基乙酰乙酸乙酯；第二步，用RuCl2[(R)-BINAP]催化氢化，制得(3S)-3-羟基-4-苄氧基丁酸乙酯；其特征在于第三步，对第二步的(3S)-3-羟基-4-苄氧基丁酸乙酯的羟基用保护基团甲氧基苄基进行保护，采用常规保护工艺，制得(3S)-3-对甲氧基苄氧基-4-苄氧基丁酸乙酯；第四步，经过克莱森酯缩和反应，增长碳链，制得(5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羰基-己酸叔丁酯；第五步，用RuCl2[(R)-BINAP]做催化剂，催化氢化3号碳上的羰基制得(3R，5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羟基-己酸叔丁酯；第六步，用硝酸铈铵将对甲氧基苄基脱去，制得(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基-己酸叔丁酯；第七步，用丙酮叉对第六步产品的3、5位的羟基进行保护，制得(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基己酸叔丁酯；第八步，用钯碳将苄基脱去，最后得到(3R，5S)-6-羟基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基己酸叔丁酯。
全文摘要
一种制备(3R，5S)－3，5，6－三羟基－己酸叔丁酯的方法，属于医药中间体制备技术领域。由氯乙酸乙酯出发，经苄氧化，再用RuCl
文档编号C07C69/00GK101085770SQ20061002734
公开日2007年12月12日 申请日期2006年6月7日 优先权日2006年6月7日
发明者杨琍苹, 王文金, 张磊, 顾君琳 申请人:上海清松制药有限公司, 华东师范大学