专利名称：类胰蛋白酶抑制剂的制备方法
类胰蛋白酶抑制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及可作为类胰蛋白酶抑制剂使用的化合物的制备方法，涉及 可用于制备这类化合物的中间体，涉及这类中间体的制备方法，以及涉及 这类中间体在制备这类化合物中的应用。
背景技术：
肥大细胞介导的炎性病症，尤其是哞喘，是日益引起关注的公共卫生 问题。津喘的特征往往是气管和支气管对于免疫特异的变应原和一般的化
学或物理刺激逐渐产生高反应性，从而导致慢性炎症的发生。含IgE受体 的白细胞，尤其^J巴大细胞和嗜碱细胞，存在于支气管的上皮及下层平滑 肌组织内。这些白细胞起初通过特定的吸入抗原与IgE受体结合而被激活， 然后释放出许多化学介质。例如，肥大细胞的脱粒导致蛋白聚糖、过氧化 物酶、芳基硫酸酯酶B、胃促胰酶(chymase)和类胰蛋白酶的释放，从而导 致细支气管收缩。
类胰蛋白酶贮存于肥大细胞分泌粒中，是人肥大细胞的主要分泌蛋白 酶。类胰蛋白酶与许多生物方法有关，包括引起血管扩张和支气管舒张的 神经肽的降解(Caughey等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988， 244，第133-137 页；Franconi等，J. Pharmacol. Exp.Ther" 1988， 248，第947-951页；及 Tam等，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol" 1990，第3， 27-32页)以及支气管对 组胺的反应的调节(Sekizawa等，J. Clin. Invest" 1989， 83，第175-179页)。
因此，类胰蛋白酶抑制剂被认为可用作抗炎剂(K Rice, P.A.Sprengler， 关于药物发现和开发的目前见解(Current Opinion in Drug Discovery and Development), 1999， 2，第463-474页)，尤其是可用于治疗慢性哞喘(M. Q. Zhang, H.Timmerman， Mediators Inflamm.， 1997, 112，第311-317页)，也可用于治疗或预防过敏'性鼻炎(S.J. Wilson等，Clin. Exp. Allergy, 1998， 28，第220-227页)、炎性肠病(S.C.Bischoff等，Histopathology， 1996， 28，第 1-13页)、银屑病(A. Naukkarinen等，Arch. Dermatol. Res" 1993， 285，笫 341-346页)、结膜炎(A.A. Irani等，J.Allergy Clin. Immunol., 1990， 86，第 34-40页)、异位性皮炎(A. Jarvikallio等，Br. J. Dermatol" 1997， 136，第 871-877页)、类风湿性关节炎(L.C Tetlow等，Ann. Rheum. Dis.， 1998， 54， 第549-555页)、骨关节炎(M.G. Buckley等，J. Pathol" 1998， 186，第67-74 页)、痛风性关节炎、类风湿性脊推炎和关节软骨破坏疾病。
此外，已发现类胰蛋白酶是成纤维细胞的有效促细胞分裂剂，这表明 它参与了哮喘和间质性肺病的肺纤维化(Ruoss等，J. Clin. Invest" 1991， 88， 第493-499页)。
因此，类胰蛋白酶抑制剂被认为可用于治疗或预防纤维化病症(J.A. Cairns和A.F. Walls, J. Clin. Invest" 1997， 99，第1313-1321页)，例如纤 维化、硬皮病、肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤和肥厚性瘢 痕。
另外，类胰蛋白酶抑制剂被认为可用于治疗或预防心肌梗塞、中风、 心绞痛以及动脉粥样硬化斑块破裂的其它后果(M. Jeziorska等，J. Pathol.， 1997， 182，第115-122页)。
人们还已经发现类胰蛋白酶可激活前基质溶素(prostromelysin)，前基 质溶素又可激活胶原酶，从而分别引发软骨和牙周结締组织的破坏。
因此，类胰蛋白酶抑制剂被i人为可用于治疗或预防关节炎、牙周病、 糖尿病性视网膜病及肺瘤生长(W.J. Beil等，Exp. Hematol.， (1998) 26，第 158-169页)。同样，类胰蛋白酶抑制剂被认为可用于治疗过敏症(L.B. Schwarz等，J. Clin. Invest" 1995， 96，第2702-2710页)、多发性硬化症(M. Steinhoff等，Nat. Med. (N.Y.)， 2000， 6，第151-158页)、消化性溃疡及合胞 体病毒感染。
已经式I化合物可用作为类胰蛋白酶抑制剂，例如在文献WO 01/90101和WO 2004/060884 (国际专利申请PCT/US2003/ 040653)有公开。在这些专利申请中还公开了制备式I化合物的某些方法， 但是，这些方法具有严重的缺陷和危险，尤其是当需要大规模制备式I化 合物时。本发明提供了可用于制备式I化合物且能克服现有技术的方法的 缺陷并避免其危险的有利方法。
发明概述
W是H、 F、 CF3、 OCF3、 (d-Cs)烷基、C3画do环烷基、3元至10元 含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷基、 (C6-C,4)芳基、(C广Q)烷氧基、C3-C,o环烷氧基、(CVC4)芳氧基、二((C广Cs) 烷基)氨基、二(C3-C,o环烷基)氨基或二((C6-C")芳基)氨基；且
R2是H、 F、 CF3、 OCF3、 (d-Q)烷基、C3-d。环烷基、3元至10元 含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石克的环杂原子的杂环烷基、 (C6-C,4)芳基、5元至10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫 的环杂原子的杂芳基、(d-Q)烷氡基、Qrdo环烷氧基、(CVd4)芳氧基、 5元至10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂芳氧基、二((d-Cs)烷基)氨基、二((Qrdo)环烷基)氨基或二((C6-d4)芳 基)氨基。
本发明还涉及可用于制备式I化合物的中间体，涉及这类中间体的制 备方法，以及涉及这类中间体在制备这类化合物中的应用。
图1是制备式I化合物的流程图，本文称为流程图1。 图2是制备式IV化合物的流程图，本文称为流程图2。 图3是制备式Ib化合物的流程图，本文称为流程图3。 图4是制备式VI化合物的流程图，本文称为流程图4。 图5是制备式VI化合物的流程图，本文称为流程图5。 图6是制备式Via化合物的流程图，本文称为流程图6。
发明详述
在第一方面，本发明提供了制备式I化合物或其盐的方法，
其中
R1是H、 F、 CF3、 OCF3、 (d-Cs)烷基、(CVd。)环烷基、3元至10 元含有l、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷基、 (C6-C，4)芳基、(d-Cs)烷絲、(C3-d。)环烷氧基、(CVd4)芳緣、二((C广Q) 烷基)氛基、二((C3-do)环烷基)氨基或二((CVd4)芳基)氨基；且
R2是H、 F、 CF3、 OCF3、 (d-Cs)烷基、(C3-do)环烷基、3元至10 元含有l、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷基、 (C6-C")芳基、5元至10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂芳基、(C,-C8)烷fL&、 (C3曙do)环烷fL^、 (C6-C")芳f^、
5元至10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的 杂芳氧基、二((C广Cs)烷基)氨基、二((CVdo)环烷基)氨基或二((C6-d4)芳 基)氨基；
该方法包括以下步骤
a) 在溶剂如脂族醇或者脂族醇与醚的混合物、例如甲醇或者甲醇与四氢吹 喃的混合物中，用碱金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐或者碱土金属的醇
盐处理式II的苯乙炔基甲硅烷化合物，
<formula>formula see original document page 19</formula>
其中G是三曱基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或二甲 基叔丁基甲硅烷基，且R"是如上所定义的R2，或者是其被保护的衍生 物或其前体基团，以形成式III苯乙炔的溶液；
<formula>formula see original document page 19</formula>III 以及
b) 在均相钇催化剂、亚铜盐以及受阻的胺存在下，在溶剂如醚或者醚与脂 族醇的混合物、如四氢呋喃或者四氢呋喃与甲醇的混合物中，使所得苯 乙炔溶液与式IV化合物合并，<formula>formula see original document page 19</formula>
其中X是溴或碘，R"是如上所定义的R1，或者是其被保护的衍生物或 其前体基团，且Boc是叔丁氧羰基，以形成被保护的式V化合物或其盐，其中R"和R"分别是如上所定义的R1和R2，或是它们的被保护的衍生 物或其前体基团，且Boc是叔丁氧羰基。
本发明该第一方面的具体实施方案是如下定义的化合物其中G是三
甲基曱硅烷基，和/或X是溴，和/或均相把催化剂是双(三苯膦)氯化钯(n)，
和/或亚铜盐是碘化亚铜(1)，和/或受阻的胺是三乙胺。
该第一方面的特定实施方案规定了从被保护的式V化合物进一步除 去叔丁氧羰基，以及若适用的话，以标准方法除去和/或转化可存在于式V 化合物的R"和/或R"中的任何其它保护基团和/或前体基团，所述操作在溶 剂如脂族醇或醚中进行，以生成式I化合物或其盐。该第一方面的另一项 特定实施方案规定了在酸、尤其是生理学上可接受的酸、例如甲磺酸的 存在下，在溶剂如脂族醇或醚、例如异丙醇中，从被保护的式V化合物、 尤其是从其中R"和W分别是R1和R2的化合物中除去叔丁氧氛基，生成 式I化合物或其盐。
本发明的第二方面提供了制备4-[3-(M甲基)苯基l-l-[5-(2-氟苯乙炔 基)-2-呋喃甲酰基哌啶、即式Ia化合物或其盐的方法，
该方法包括以下步骤
a)在溶剂如脂族醇或者脂族醇与醚的混合物、如甲醇或者曱醇与四氢吹响 的混合物中，用碱金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐或者碱土金属的醇盐、例如用碳酸钾的曱醇溶液处理式IIa的2-氟苯乙炔基甲硅烷基化合物，
其中G是三甲基甲硅烷基、三乙基甲珪烷基、三异丙基甲硅烷基或二 甲基叔丁基甲硅烷基，以形成2-氟苯乙炔的溶液；和 b)在均相把催化剂、亚铜盐以及受阻的胺存在下，在溶剂如醚或者醚与脂 族醇的混合物、如四氢呋喃或者四氢呋喃与甲醇的混合物中，使所得 2-氟苯乙炔溶液与式IVa化合物合并，
其中X是溴或碘，且Boc是叔丁氧羰基，以形成4-[3-(叔丁氧羰基^J^ 甲基)苯基小[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲酰基I哌啶，即式Va化合物，
本发明在第二方面的具体实施方案是这样的化合物其中G是三甲基 甲硅烷基，和/或X是溴，和/或均相钯催化剂是双(三苯膦)氯化钯(11)，和/ 或亚铜盐是碘化亚铜(I),和/或受阻的胺是三乙胺。
在第二方面的一项特定实施方案规定了在溶剂中从式Va的4-[3-(叔 丁氧皿氨基甲基)苯基l-l-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲跣基l哌啶中进一步 除去叔丁氧羰基，生成式Ia化合物或其盐。在第二方面的另一项特定实施 方案规定了在酸、尤其是生理学上可接受的酸、例如甲磺酸存在下，在 溶剂如脂族醇或醚、例如异丙醇中，从式Va的4-[3-(叔丁氧M氨基甲基)
其中Boc是叔丁氧羰基。苯基]-1 - [5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃曱酰基]哌啶中除去叔丁氧羰基，生成式 Ia化合物或其盐，例如4-[3-(氨基曱基)苯基-l-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃曱 酰基哌啶的甲磺酸盐。
本发明的第三方面提供了制备式IV化合物的方法，
R1是H、 F、 CF3、 OCF3、 (d-Cs)烷基、(Odo)环烷基、3元至10 元含有l、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石克的环杂原子的杂环烷基、 (C6誦C")芳基、(C广Cs)烷氧基、(C3-do)环烷絲、(CVC")芳lL^、 二((C广Cs) 烷基)M、 二((CVdo)环烷基)氨基或二((C6-C")芳基)氨基，或其^皮保护的 衍生物或其前体基团；且
X是溴或碘， 该方法包括以下步骤
a)活化5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸，例如通过将其转化为活化的酸衍生物 (其可原位制备或被分离出)，如酰基卣(尤其是酰氯)、活性酯或者酐或
混合酐，例如，通过在溶剂如烃或氯代烃、例如甲苯中于约ox:至约
120。C、例如于该溶剂的回流温度下用离化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理； 或者通过在溶剂如囟代烃或醚、如四氢呋喃中于约-10。C至约30。C温度 下用氯甲酸烷基酯(如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)和碱(如三乙胺)处 理；或通过用肽化学中通常用于形成酰氨键的缩合剂或偶联剂处理，所 述缩合剂或偶联剂例如是碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳 二亚胺)或羰基二唑如羰基二咪唑或O-((氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨 基)-N,N，N',N'-四甲基脲错四氟硼酸盐(TOTU)或丙基膦酸酐，任选在助 剂如l-羟基苯并三喳存在下，例如在溶剂如卣代烃或醚或酰胺、例如四 氢呋喃或二甲基甲酰胺中，于约0'C至约30。C的温度下，分别生成活化
其中形式的5-溴-2-糠酸或5-橫-2-糠酸，例如5-溴-2-吹喃甲酰氯或5-碟-2-呋喃曱酰氯，所述活化形式可以以溶液如曱苯溶液的形式获得并随后加 以4吏用；和
b)在溶剂如烃、氯代烃或醚、例如曱苯或二氯甲烷中，任选在碱如叔胺如 三乙胺存在下，使活化形式的5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸与式VI化合物 合并，
其中R"如式IV中定义且Boc是叔丁氧羰基。
在第三方面的进一步的实施方案提供了制备其中X是溴的式IV化合 物、即式IVb化合物的方法，
R，'是H、 F、 CF3、 OCF3、 (d-Cs)烷基、(C3-d。)环烷基、3元至10 元含有l、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷基、 (CVC")芳基、(d画Cs)烷氧基、(C3-do)环烷lL^、 (CVC")芳氧基、二((C广Cs)
烷基)氨基、二((C3-do)环烷基)氨基或二((C6-d4)芳基)氨基，或其被保护的
衍生物或其前体基团；且
Boc是叔丁氧羰基， 该方法包括以下步骤
a)活化5-溴-2-糠酸以生成活化形式的5-溴-2-糠酸；且
其中b)在溶剂中，任选在碱存在下，使活化形式的5-溴-2-糠酸与式VI化合物 合并，
上述所有关于本发明第三方面的解释也适用于该进一步的实施方案。 例如，5-溴-2-糠酸可通过在回流甲苯中用亚石充酰氯处理来活化，生成5-溴 -2-呋喃甲酰氯的甲苯溶液，后者接着在碱如7^存在下、在甲苯或二氯甲 烷中与式VI化合物反应。
本发明的第四方面提供了制备其中W是氢的式IV化合物、即式IVa 化合物的方法，
IVa
其中X是溴或碘；且 Boc是叔丁氧羰基， 该方法包括以下步骤
a)活化5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸，例如通过将其转化为活化的酸衍生物 (其可原位制备或被分离出)，如酰基卤(尤其是酰氯)、活性酯或者酐或 混合酐，例如，通过在溶剂如烃或氯代烃、例如甲苯中于约0。C至约 120°C、例如于该溶剂的回流温度下用卣化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理； 或者通过在溶剂如卣代烃或醚、如四氢呋响中于约-10。C至约30。C温度 下用氯甲酸烷基酯(如氯甲酸乙酯或氯曱酸异丁酯)和碱(如三乙胺)处 理；或通过用肽化学中通常用于形成酰氨键的缩合剂或偶联剂处理，所 述缩合剂或偶联剂例如是碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳 二亚胺)或羰基二唑如羰基二咪唑或O-((氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨 基)-N,N，N'，N'-四甲基脲镭四氟硼酸盐(TOTU)或丙基膦酸酐，任选在助 剂如l-羟基苯并三峻存在下，例如在溶剂如囟代烃或醚或酰胺、例如四 氢呋喃或二甲基曱酰胺中，于约0。C至约30。C的温度下，分别生成活化 形式的5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸，例如5-溴-2-呋喃曱酰氯或5-碘-2-呋喃曱酰氯，所述活化形式可以以溶液如甲苯溶液的形式获得并随后加以^吏用；和
b)在溶剂如烃、氯代烃或醚、例如甲苯或二氯曱烷中，任选在碱如叔胺如 三乙胺存在下，使活化形式的5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸与式Via化合 物合并，
NHBoc
Via H
其中Boc是叔丁氧羰基，
在第四方面的一项特定实施方案提供了制备其中X是溴的式IVa化合 物、即式IVc化合物的方法，
其中Boc是叔丁氧羰基， 该方法包括以下步骤
a) 活化5-溴-2-糠酸以生成活化形式的5-溴-糠酸，以及
b) 在溶剂中，任选在碱存在下，使活化形式的5-溴-2-糠酸与式Via化合 物合并，
NHBoc
Via H
其中Boc是叔丁氧羰基，
上述所有关于本发明第四方面的解释也适用于该特定实施方案。例如， 5-溴-2-糠酸可通过在回流曱苯中用亚硫酰氯处理来活化，生成5-溴-2-咬喃 甲酰氯，优选是其甲苯溶液的形式，其然后在碱如M存在下、在甲苯或本发明的第五方面提供了制备式VI化合物或其盐的方法,
其中R"是H、 F、 CF3、 OCF3、 (C广Q)烷基、(Crdo)环烷基、3元至 IO元含有I、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石危的环杂原子的杂环烷 基、(CVC")芳基、(C广Q)烷氧基、(C3-do)环烷氧基、(C6-C")芳氧基、二 ((C广Q)烷基)氨基、二((C3-Cm)环烷基)氛基或二((C6-C")芳基)氨基，或其 被保护的衍生物或其前体基团；且
Boc是叔丁氧羰基， 该方法包括以下步骤
a)在溶剂如卣^^烃如二氯曱烷中，在碱如^^如三乙胺存在下，用1，2-双 (氯二甲基曱硅烷基)乙烷处理式VII的3-卣代芳胺的盐，
r1'
生成式VIII的l-(3-卤代苄基)-2，2，5，5-四甲基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊 烷；
r:\ /
viii
x,
b)在溶剂如醚如四氢呋喃中，于约-80。C至约-40。C温度下，用烷基锂化 合物如正丁基锂和l-爷基-4-哌啶酮处理式VIII的l-(3-卣代节 基)-2，2，5，5-四甲基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷，生成式IX的醇；c)在溶剂如离代烃如二氯曱烷中，用酸、例如无机酸、例如磷酸处理式IX
的醇，生成式X的羟基哌U千胺，为该酸的盐形式；
<formula>formula see original document page 27</formula>
d)用浓的非氧化性酸于约70"C至约150C温度下处理式X的羟基哌"^ 千胺或其盐，再予以碱化，生成式XI的烯烃；
<formula>formula see original document page 27</formula>
e)在溶剂、例如脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氢呋喃、卣代烃如二氯 甲烷、这些溶剂中两种或两种以上溶剂的混合物或者这些溶剂中一种或 一种以上的溶剂与水的混合物中，在碱、例如碱金属的氢氧化物、碳酸
盐或醇盐或者叔胺、例如氢氧化钠或三乙胺存在下，优选于约ox:至约 4ox:温度下，用焦碳酸二叔丁酯处理式xi的烯烃，生成式xn的被保 护的胺，其中Boc是叔丁氧絲，且式IX、 X、 XI和XII中的Ph是苯基，式 VII和VIH中的X'是溴或碘，式VII、 VIII、 IX、 X、 XI和XII中的 R"如上文式VI中定义。
在第五方面的一项特定实施方案是其中X'是溴的化合物。 在第五方面的另一项特定实施方案规定了在溶剂如脂族醇或乙酸乙 酯中，在钯催化剂存在下，在有机酸或无机酸、例如乙酸存在下，用氢于 约200kPa至约3000kPa压力下进一步处理式XII的被保护的胺，
其中Boc是叔丁氧羰基，Ph是苯基和R"如上文式VI中定义，生成式VI 化合物，
<formula>formula see original document page 28</formula>
其中R'如上文式VI中定义且Boc是叔丁氧羰基， 为其盐的形式，如果期望的化为式VI化合物的游离形式。本发明的笫六方面提供了制备式VI化合物或其盐的方法, <formula>formula see original document page 29</formula>
其中R"是H、 F、 CF3、 OCF3、 (C，-Q)烷基、(QrC，o)环烷基、3元至 10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石克的环杂原子的杂环烷 基、(CVd4)芳基、(d-Cs)烷氧基、(C3-do)环烷氧基、(CVC")芳氧基、二
((C广C8)烷基)M、 二((C3-Qo)环烷基)絲或二((C6画C")芳基)絲，或其
被保护的衍生物或其前体基团；且 Boc是叔丁氧羰基， 该方法包括以下步骤
a)在溶剂如脂族醇中，任选在M在下，于约0°C至约40。C温度下 用羟胺或羟胺的盐处理式XIII的3-(4-吡^&)苯甲醛，
b)在溶剂、例如极性有机溶剂、如脂族醇、如曱醇中，在把催化剂存 在下，于约20X:至约50X:温度下，用氢于约300kPa至约1500kPa压力下 处理式XIV的肟或其盐，生成式XV的3-(4-吡^&),胺或其盐；
生成式XIV的將或其盐;
29C)在溶剂、例如脂族醇如曱醇、乙酸乙酯、醚如四氢呋喃、卣代烃如 二氯曱烷、这些溶剂中两种或两种以上溶剂的混合物或者这些溶剂中一种 或多种溶剂与水的混合物中，在碱如碱金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐或
者叔胺、例如氢氧化钠或三乙胺的存在下，优选于约0°C至约40。C温度 下，用焦碳酸二叔丁酯处理式XV的3-(4-吡^)千胺或其盐，生成式XVI 的Boc-保护的3-(4-吡咬基)节胺，
其中Boc是叔丁氧羰基；且
d)在溶剂、例如脂族醇、例如乙醇中，在铂催化剂和酸如盐酸或硫酸 存在下，用氢于约2000kPa至约6000kPa压力下处理式XVI的Boc-保护 的3-(4-吡咬基)节胺，生成式VI化合物或其盐；
其中式XIII、 XIV、 XV和XVI中的W如上文式VI中定义。
该第六方面的具体实施方案提供了制备式VI化合物或其盐的方法，
其中W是H、 F、 CF3、 OCF3、 (C广Cs)烷基、(C3-C,。)环烷基、3元至 10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石克的环杂原子的杂环烷
N H基、(C6-C")芳基、(C广Cs)烷氧基、(C3画do)环烷氧基、(C『C")芳緣、二
((C广Cs)烷基)氩基、二((C3-d。)环烷基)氨基或二((CVC")芳基)氨基，或其 被保护的衍生物或其前体基团；且
Boc是叔丁氧羰基， 该方法包括以下步骤
a)在溶剂、例如脂族醇如甲醇中，于约0。C至约40。C温度下，用幾 胺盐酸盐处理式XIII的3-(4-吡咬基)苯甲醛，
b)在溶剂、例如极性有机溶剂、例如脂族醇、例如甲醇中，在4巴催化 剂存在下，于约20°C至约50。C温度下，用氢于约300kPa至约1500kPa 压力下处理式XIVa的肟盐酸盐，生成式XVa的3-(4-吡^)千胺盐酸盐；
c)在溶剂、例如脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氩呋喃、卣代烃如 二氯曱烷、这些溶剂中两种或两种以上溶剂的混合物或者这些溶剂中 一种 或多种溶剂与水的混合物中，在碱如碱金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐或 者叔胺、例如氢氧化钠或三乙胺的存在下，优选于约0。C至约40°C温度
生成式XIVa的肝盐酸盐;下，用焦碳酸二叔丁酯处理式XVa的3-(4-吡"^)千胺盐酸盐，生成式XVI 的Boc-保护的3-(4-吡《^)千胺，
其中Boc是叔丁氧羰基；且
d)在溶剂、例如脂族醇、例如乙醇中，在铂催化剂和盐酸或硫酸存在 下，用氢于约2000kPa至约6000kPa压力下处理式XVI的Boc-保护的3-(4-吡啶基)苄胺，生成式VI化合物或其盐；
其中式XIII、 XIVa、 XVa和XVI中的W如上文式VI中定义。
本发明的第七方面提供了制备式VI化合物或其盐的方法，
其中R"是H、 F、 CF3、 OCF3、 (C!画Cs)烷基、(Q-d。)环烷基、3元至 10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石充的环杂原子的杂环烷 基、(CVd4)芳基、(d-Cs)烷氧基、(C3-d。)环烷氧基、(C6-C，4)芳氧基、二 ((C广Cs)烷基)氛基、二((C3-do)环烷基)氨基或二((Od4)芳基)氨基，或其
被保护的衍生物或其前体基团；且
Boc是叔丁氧羰基， 该方法包括以下步骤
a)将式XVII的3-(4-吡《^)千腈在钯催化剂和酸如盐酸存在下用氪 于约2000kPa至约6000kPa压力下处理，或者用复合氯化物如氲化铝锂、 硼氢化锂或硼氬化钠处理，任选在助剂如酸或三曱基氯珪烷存在下，在溶
N H剂、例如脂族醇或醚如四氢呋喃中进行，
生产式XV的3-(4-吡咬基)节胺或其盐，
b)在溶剂、例如脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氢呋喃、面代经如 二氯曱烷、这些溶剂中两种或两种以上溶剂的混合物或者这些溶剂中一种 或多种溶剂与水的混合物中，在碱如碱金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐或 者叔胺、例如氢氧化钠或三乙胺的存在下，优选于约0°C至约40°C温度 下，用焦碳酸二叔丁酯处理式XV的3-(4-吡^)千胺或其盐，生成式XVI 的Boc-保护的3-(4-吡咬基)节胺，
其中Boc是叔丁氧羰基；且
c)在溶剂、例如脂族醇、例如乙醇中，在钩催化剂和酸如盐酸或硫酸 存在下，用氢于约2000kPa至约6000kPa压力下处理式XVI的Boc-保护 的3-(4-吡咬基)千胺，生成式VI化合物或其盐；
其中式XV、 XVI和XVII中的R"'如上文式VI中定义。
本发明的第八方面提供了制备4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基j哌啶或其盐的方法，该方法包括以下步骤
a) 在面代脂族烃中，在皿存在下，用1，2-双(氯二甲基曱硅烷基)乙 烷处理3-溴千胺盐酸盐或3-碘千胺盐酸盐，生成相应的l-(3-g代千 基)-2，2，5，5-四曱基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷，其中的卤代基是溴或碘；
b) 在醚中，于约-80。C至约-40。C温度下，用烷基锂化合物和l-千基 -4,底咬酮处理l-(3-卤代千基)-2，2，5，5-四甲基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷，生 成l-[3-(l-千基-4-羟基p泉咬-4-基)千基-2，2，5，5-四甲基-l-氮杂-2，5-二硅杂环 戊烷；
c) 在卣代烃中，用无机酸处理l-[3-(l-千基-4-羟基哌啶-4-基)节 基-2，2，5，5-四曱基小氮杂-2，5-二硅杂环戊烷，生成3-(1-千基-4-羟基哌咬-4-基)爷胺，为该无机酸的盐形式；
d) 用浓的非氧化性酸于约70°C至约1S0。C温度下处理3-(1-千基-4-羟基哌咬-4-基)千胺，再予以碱化，生成3-(l-千基-l，2，3，6-四氢吡咬-4-基) 千胺；和
e) 在脂族醇如曱醇、乙酸乙酯、醚如四氢呋喃、卣代烃如二氯甲烷、 这些溶剂中两种或两种以上溶剂的混合物或者这些溶剂中一种或多种溶剂 与水的混合物中，在碱金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐或者叔胺、例如氢 氧化钠或三乙胺的存在下，优选于约0°C至约40°C温度下，用焦碳酸二 叔丁酯处理3-(l-节基-l，2，3，6-四氢吡咬-4-基)千胺，生成3-(1-千基-1，2，3，6-四氬吡啶-4-基)千基氨基甲酸叔丁酯。
该第八方面的另一项特定实施方案规定了在脂族醇或乙酸乙酯中， 在钽催化剂和有机或无机酸存在下，用氢于约200kPa至约3000kPa压力 下进一步处理3-(l-苄基-l，2，3，6-四氢吡咬-4-基)苄基氨基甲酸叔丁酯，生成 4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基l-哌啶，为该有机或无机酸的盐形式。
本发明的第九方面提供了制备4-[3-(叔丁氧羰基氨基曱基)苯基哌啶 或其盐的方法，该方法包括以下步骤
a)在脂族醇中，任选在碱存在下，于约0。C至约40。C温度下，用羟 胺或其盐处理3-(4-p比咬基)苯甲搭，生成3-(4-吡咬基)苯甲醛肝或其盐；b) 在脂族醇中，在把催化剂存在下，于约20。C至约50。C温度下， 用氢于约300kPa至约1500kPa压力下处理3-(4-吡"^)苯甲搭將或其盐， 生成3-(4-吡《^)卡胺或其盐；
c) 在脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氢呋喃、卣代烃如二氯甲烷、 这些溶剂中两种或两种以上溶剂的混合物或者这些溶剂中一种或多种溶剂 与水的混合物中，在碱Jr属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐或者叔胺、例如氬 氧化钠或三乙胺存在下，优选于约0。C至约40°C温度下，用焦碳酸二叔 丁酯处理3-(4-吡^&)爷胺或其盐，生成3-(4-吡^)节基氛基曱酸叔丁酯； 和
d) 在脂族醇中，在铂催化剂和酸例如盐酸或硫酸存在下，用氢于约 2000kPa至约6000kPa压力下处理3-(4-吡^)千基氨基曱酸叔丁酯。
该第九方面的一项特定实施方案提供了制备4-[3-(叔丁氧ltt氨基甲 基)苯基l哌啶或其盐的方法，该方法包括以下步骤
a) 在脂族醇中，于约0。C至约40。C温度下，用羟胺盐酸盐处理3-(4-p比吱基)苯甲醛，生成3-(4-吡咬基)苯甲搭肝盐酸盐；
b) 在脂族醇中，在钇催化剂存在下，于约20°C至约50。C温度下， 用氢于约300kPa至约1500kPa压力下处理3-(4-吡^^)苯曱醛將盐酸盐， 生成3-(4-吡咬基)爷胺盐酸盐；
c) 在脂族醇如曱醇、乙酸乙酯、醚如四氢呋喃、卣代烃如二氯甲烷、 这些溶剂中两种或两种以上溶剂的混合物或者这些溶剂中一种或多种溶剂 与水的混合物中，在碱金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐或者M、例如氢 氧化钠或三乙胺存在下，优选于约0。C至约40。C温度下，用焦碳酸二叔 丁酯处理3-(4-吡^)千胺盐酸盐，生成3-(4-吡^)节基氨基甲酸叔丁酯； 和
d) 在脂族醇中，在铂催化剂和酸例如盐酸或硫酸存在下，用氢于约 2000kPa至约6000kPa压力下处理3-(4-吡"!^)千基氨基曱酸叔丁酯。
本发明的第十方面提供了制备4-[3-(叔丁氧羰基氨基曱基)苯基哌咬或其盐的方法，该方法包括以下步骤
a) 将3-(4-吡M)卡腈在钇催化剂存在下、在脂族醇或者脂族醇与水 的混合物中用氢于约加00kPa至约6000kPa压力下处理，或者在脂族醇或 醚、例如甲醇或四氢呋喃中用复合氬化物如氢化铝锂、硼氢化锂或硼氢化 钠处理，温度为约0。C至约50。C，生成3-(4-吡^)千胺或其盐；
b) 在脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氢呋喃、卣代烃如二氯曱烷、 这些溶剂中两种或两种以上溶剂的混合物或者这些溶剂中 一种或多种溶剂 与水的混合物中，在碱金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐或者叔胺、例如氲 氧化钠或三乙胺存在下，优选于约0。C至约40°C温度下，用焦碳酸二叔 丁酯处理3-(4-吡^^)千胺或其盐，生成3-(4-吡^)千基氨基甲酸叔丁酯； 和
c) 在脂族醇中，在铂催化剂和酸例如盐酸或硫酸存在下，用氩于约 2000kPa至约6000kPa压力下处理3-(4-吡M)节基氮基甲酸叔丁酯。
本发明还提供了可用于本发明的式I化合物或其盐的制备方法的新的 中间体，
<formula>formula see original document page 36</formula>
其中
R1是H、 F、 CF3、 OCF3、 (C广Cs)烷基、(CVdo)环烷基、3元至10 元含有l、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石克的环杂原子的杂环烷基、 (CVC")芳基、(d画Cs)烷緣、(C3誦do)环烷lL^、 (CVd4)芳氧基、二((d-Q)
烷基)氨基、二((C3-do)环烷基)氨基或二((C6-d4)芳基)氛基；且
R2是H、 F、 CF3、 OCF3、 (C广Q)烷基、(C3-do)环烷基、3元至10元含 有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷基、(C6-C14)芳基、5元至10元含有1、 2或3个才目同或不同的选自氮、氧和-充的环杂 原子的杂芳基、(d-Q)烷氧基、(C3-do)环烷氧基、(CVC")芳氡基、5元 至10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石危的环杂原子的杂芳 氧基、二((C广Q)烷基)氨基、二((C3-d。)环烷基)^或二((C6-C")芳基)氨
基；
其包括
式vin化合物，
其中W是h、 f、 cf3、 ocf3、 (c广Q)烷基、(<:3-<:10)环烷基、3元至
io元含有i、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷
基、(C6-C")芳基、(d-Cs)烷氧基、(C3-do)环烷氧基、(CVd4)芳氧基、二 ((C广Cs)烷基)氩基、二((C3-d。)环烷基)氨基或二((C6-d4)芳基)氨基，或其
被保护的衍生物或其前体基团；且x，为溴或硪;化合物1-(3-溴千基)-2,2，5，5-四甲基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷被排除在外； 式ix^合物，
其中R'是H、 F、 CF3、 OCF3、 (C广Q)烷基、(C3-d。)环烷基、3元至 io元含有i、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石危的环杂原子的杂环烷
基、(CVd4)芳基、(C广Cs)烷氧基、(C3-d。)环烷氧基、(C6-C")芳氧基、二
((C广Q)烷基)氛基、二((C3-Qo)环烷基)氨基或二((C6-C")芳基)氩基，或其 4皮保护的衍生物或其前体基团；且Ph是苯基； 式x化合物或其盐，其中Ri'是H、 F、 CF3、 OCF3、 (d-Cs)烷基、(CVdo)环烷基、3元至 10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷 基、(OC")芳基、(C广Cs)烷氧基、(C3-do)环烷氧基、(Q-C!4)芳氧基、二 ((C广Q)烷基)氨基、二((C3-d。)环烷基)氨基或二((C6-C")芳基VlL基，或其 被保护的衍生物或其前体基团；且Ph是苯基；
式XI化合物或其盐，
XI
其中R"是H、 F、 CF3、 OCF3、 (CrQ)烷基、^3-do)环烷基、3元至 IO元含有I、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷 基、(CVC")芳基、(d-Q)烷氧基、(C3-d。)环烷氧基、(C6-C")芳氧基、二
((C广Cs)烷基)氣基、二((C3-do)环烷基)氨基或二((CVd4)芳基)氨基，或其
被保护的衍生物或其前体基团；且Ph是苯基； 式XII化合物或其盐，其中Ri'是H、 F、 CF3、 OCF3、 (d-Q)烷基、(CVdo)环烷基、3元至 10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷 基、(Q-C")芳基、(C广C8)烷lL^、 (CVdo)环烷氧基、(CVC")芳氧基、二
((C广Cs)烷基)氨基、二((C3-do)环烷基)氩基或二((C6-C")芳基)氩基，或其
被保护的衍生物或其前体基团；Boc是叔丁氧羰基；且Ph是苯基； 式XIV化合物或其盐，
其中W是h、 f、 cf3、 ocf3、 (c广Cs)烷基、(<:3-<:10)环烷基、3元至
IO元含有I、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和>5克的环杂原子的杂环烷 基、(CVC")芳基、(C广Cs)烷氧基、(C3-d。)环烷^J^、 (CVC")芳氧基、二
((C广Cs)烷基)氨基、二((C3-C,o)环烷基)氨基或二((C6-d4)芳基)氨基，或其
被保护的衍生物或其前体基团； 式XV化合物或其盐，
其中R"是H、 F、 CF3、 OCF3、 (C广Q)烷基、(CVdo)环烷基、3元至 IO元含有I、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石危的环杂原子的杂环烷
基、(C6-C,4)芳基、(C广Cs)烷^J^、 (C3-d。)环烷氧基、(C6-C")芳氧基、二 ((C广Cs)烷基)氨基、二((C3-do)环烷基)氨基或二((C6-d4)芳基)氨基，或其
被保护的衍生物或其前体基团； 式XVI化合物或其盐，其中W是H、 F、 CF3、 OCF3、 (C广Cs)烷基、(C3-C!。)环烷基、3元至 10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石克的环杂原子的杂环烷 基、(Q-C")芳基、(C广Cs)烷氧基、(C3-do)环烷氧基、(CVC")芳氧基、二
((C广Cs)烷基)氨基、二((C3-do)环烷基)氛基或二((C6-d4)芳基)氨基，或其
被保护的衍生物或其前体基团；且Boc是叔丁氧羰基；和 式IVb化合物或其盐，
其中R'是H、 F、 CF3、 OCF3、 (C广Cs)烷基、(C3-d。)环烷基、3元至 IO元含有I、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石危的环杂原子的杂环烷 基、(C6-C")芳基、(d-Cs)烷氧基、(C3-do)环烷氧基、(CVC")芳氧基、二 ((C广Q)烷基)氨基、二((C3-do)环烷基)氨基或二((C6-C")芳基)氮基，或其 被保护的衍生物或其前体基团；且Boc是叔丁氧羰基；
以及在本发明的另一方面还提供了这些化合物各自作为中间体、尤其 是作为制备式I化合物或其盐的中间体的应用，
其中W和I^如上所定义。
在具体的实施方案中，本发明还提供了可用于本发明的4-[3-(氨基曱基)苯基-l-5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃曱酰基]哌啶或其盐的制备方法的新的中 间体，其包括
l-(3-碘苄基)-2，2,5，5-四甲基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷； l-[3-(l-苄基-4-羟基哌啶-4-基)苄基-2，2，5，5-四曱基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊
坑;
3-(l-节基-4-羟基哌咬-4-基)节胺或其盐；
3-(l-苄基-l，2，3,6-四氢吡咬-4-基)苄胺或其盐；
3-(l-苄基-l,2，3，6-四氢吡咬-4-基)苄基氨基甲酸叔丁酯或其盐；
3-(4-吡咬基)苯曱醛肟或其盐；
3-(4-吡啶基)芳胺或其盐；
3- (4-吡^&)卡基氨基甲酸叔丁酯或其盐；和
4- [3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基-l-[5-溴-2-呋喃甲酰基哌啶；
以及在本发明的另 一项具体实施方案中提供了这些化合物各自作为制 备4- [3-(氨基曱基)苯基]-1 - [5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲酰基]哌梵或其盐的 中间体的用途。
除非另行说明，如本文中所用的下列术语应理解为具有下述含义。 "烷基"指脂族饱和烃基残基，它可以是直链或支链的，含有约l至 约8个碳原子，例如含有l、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8个碳原子。优选的烷 基是含有约1至约6个碳原子、尤其是约1至约4个碳原子的那些。示例 性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基以及辛基。
"环烷基"指饱和单环或双环系统的残基，含有约3至约10个环碳原 子，例如含有3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个碳原子 优选的环烷基是含有 约3至约7个碳原子的那些。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊 基、环己基、环庚基以及环辛基。
"杂环烷基"指约3元至约10元(例如3元、4元、5元、6元、7元、 8元、9元或10元)的饱和单环或多环杂环系统的残基，它含有l、 2或3 个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，通过任何适宜的环碳原子或环氮原子键:合，并且其中的氮原子可互相独立地带有选自氢、(cvcs)烷基、 (C6-C")芳基和(CVC")芳基-(d-C4)-烷基的残基。杂环烷基包括例如(i)含约 3至约7个环成员的环烷基，其中l、 2或3个环成员是选自氮、氧和硫的 环杂原子，即饱和单环杂环基，以及(ii)含约6至约10个环成员的饱和多 环(例如双环或三环)杂环基，其中l、 2或3个环成员是选自氮、氧和硫的 环杂原子，其中饱和单环杂环基与 一个或多个(例如一个或两个)环烷基和/ 或饱和单环杂环基稠合，以形成多环的环状结构。示例性的杂环烷基包括 哌啶基、p比咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基或四氢漆哈基。
"芳基"作为基团或基团的一部分，指单环或多环环状系统的残基， 它含有约6至约14个环碳原子，例如含有6、 8、 9、 10、 12、 13或14个 环碳原子。芳基包括(i)单环或多环(例如双环或三环)芳香碳环基团，它 含有约6至约14个环碳原子，其中所有的环都是芳香性的，如苯基或萘基； 或者(ii)部分饱和多环(例如双环的或三环)芳香碳环基团，其中芳基和环烷 基稠合在一起形成环状结构，如四氢萘基或二氢化茚基。
"杂芳基"指约5元至约10元(例如5元、6元、8元、9元或10元) 杂芳香性环状系统的残基，它含有l、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和 硫的环杂原子，可通过任何适宜的环碳原子或环氮原子键合，其中的氮原 子可互相独立地带有选自氢、(d-Q)烷基、(C6-C")芳基和(CVd4)芳基 -(C,-C4)-烷基-的残基。杂芳基包括(i)单环或双环芳香性杂环基团，其中 所有的环都是芳香性的，例如包括如下基团苯并咪峻基、苯并噻唑基、
苯并哺唑基、笨并噻吩基、呋喃基、咪峻基、吲哚基、吲溱基、异喝唑基、 异壹啉基、异噻峻基、喝二喳基、吡唤基、钛溱基、吡喳基、吡咬基、嘧 !^基、吡略基、奮唑淋基、会啉基、1，3，4-噢二峻基、蓉^ L基、蓉吩基或三 唑基或(ii)部分饱和双环杂芳香性基团，其中杂芳基和环烷基或者芳基和杂 环烷基或者杂芳基和杂环烷基稠合在一起形成环状结构，例如氮杂全氢茚 基(pyrindanyl)。
"烷氧基"指烷基-O-残基，其中的烷基如本文所述。示例性的烷氧基
包括曱氧基、乙Il&、正丙HJ^、异丙氧基、正丁Il&、异丁氧基、叔丁氧基和庚氧基。
"环烷氧基"指环烷基-o-残基，其中的环烷基如本文所述。 "芳氧基"指芳基-o-残基，其中的芳基如本文所述。 "杂芳fL基"指杂芳基-o-残基，其中的杂芳基如本文所述。 "二烷基氨基"指-N(烷基)(烷基)残基，其中的烷基可为相同或不同并
如本文所述o
"二环烷基氨基，，指-N(环烷基)(环烷基)残基，其中的环烷基可为相同 或不同并如本文所述。
"二芳基氛基"指-N(芳基)(芳基)残基，其中的芳基可为相同或不同并 如本文所述。
在本发明的方法和化合物中，与本文结构式中所描绘的苯环相连的基 团r1、 r、 rS和I^'可互相独立地存在一次或一次以上，例如一次、两次 或三次。优选它们互相独立地存在一次或两次，更优选存在一个W或R1' 基团以及存在一个W或W基团。当存在一个以上的R1、 Rr、 W和R2' 中任一个时，它们都可以互相独立地具有本文所指出的含义并且可以相同 或不同。在本文结构式中所描绘的苯环中，在不带R1、 W、 RZ或W基团 或其它基团的位置上带有氬原子。即，在存在一个Ri基团和一个W基团 的式I化合物中，带有R1的苯环除R1基团和-CH2NH2基团外带有3个氢 原子，带有议2基团的苯环除112基团外带有4个氢原子。在存在两个R2 基团的式I化合物中，带有W基团的苯环除W基团外带有3个氩原子。 R1、 R、 RZ和R"基团可存在于任何所希望的位置。例如，在存在一个不 同于氢的R"基团的式I化合物中，R"可存在于相对于乙炔基(定义为l-位) 而言的2-、 3-和4-位。如果存在两个不同于氢的W基团，则它们可存在于 2，3-、 2，4-、 2，5-、 2，6-、 3，4-以及3，5-位。类似地，如果式I化合物中-CH2NH2 基团或者在本发明的其它化合物中由-CH2NH2基团衍生的基团的位置被指 定为5-位，那么，如果存在一个不同于氢的W基团，则它存在于相对于派 啶(位于l-位)位置而言的2-、 3-、 4-和6-位(如果-CH2-NH2基团的位置被指 定为3-位，则R'基团可存在于2-、 4-、 5-和6-位)。或有机酸(包括矿物酸和有机羧酸及磺酸)形成的酸加成盐，所谓本发明的 或与本发明有关的化合物，即用于本文所迷的方法、通过本文所迷的方法 获得或在本文所述的方法中作为中间体出现的任意化合物，包括其本身为 本发明的主题的化合物，它含有一个或多个碱性基团，即可质子化的基团， 如氣基、哌"^基、吡免基和/或其它碱性杂环基团。可形成这类盐的酸的实 例是氢氯酸、氢溴酸、氢硖酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙 酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、柠檬酸、三氟乙酸、乳酸、酒石酸、富马酸、 马来酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸等，含有两个或两个以上 碱性基团的化合物可与一个当量的酸或者两个或两个以上当量的酸形成酸
加成盐。尤其是在式I和Ia化合物意欲用于生产药物组合物或用作药理学 活性成分时，优选的盐是生理学上可接受的盐或药学上可接受的盐，它们 是无毒的，并展现出适于预期用途的性能特点。但是，本发明还包括这样 一些盐，它们由于生理学兼容性低而不适合直接在医药中使用，但可用作 例如化学反应的中间体或用于制备生理学上可接受的盐，例如通过离子交 换法来制备。这些盐可通过本文所述的任何方法或本领域技术人员已知的 常规方法制得，例如通过在溶剂中使碱性化合物与酸接触或由其它盐通过 离子交换法制得。同样，如果需要的话，例如如果作为盐而分离出的中间 体在随后的反应步骤中需要作为游离碱使用的话，那么，通过应用常规方 法如使盐与碱在溶剂中接触，可将盐转化为游离碱。
在本发明的方法和化合物中，尤其是对R"和I^的各变量而言，有利 的或者必要的是，当终产品中需要反应活性官能团时使这些反应活性官能 团被保护，或者使它们最初以前体基团的形式存在，前体基团稍后被转化 为所需的基团，以避免它们在本发明的制备方法中参与不希望它们参与的 反应。常规的保护基团和前体基团以及将它们引入和除去或转化为所需基 团的方法可按照本领域技术人员已知的标准做法来利用，例如按照下述文 献所述T.W. Greene和P.G.M. Wuts的"Protective Groups in Organic Chemistry"(有机化学中的保护基团)，John Wiley and Sons, 1991。在本发明的方法和化合物中，R1和R1 '优选是H、 F 、 CF3 、 OCF3、 (Q-C"-
烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基、(d-C4)-烷氧基、苯氧基或二((C广C4)-烷基)
氨基，更优选是H、 F、 CF3、 OCF3、 (C广CO-烷基、(d-CO-烷氧基或二 ((C广C4)-烷基)氨基，特别优选是H、 F、 CF3、 OCF3、 (d-C4)-烷基或(d-C4)-烷氧基，特别优选是H、 F、 CF3、 OCF3、 CH3或OCH3，尤其优选是H 或F，更优选是H。如杲在式I化合物中-CH2NH2基团或者本发明的其它 化合物中由-CH2NBb基团衍生的基团的位置被指定为5-位，那么，当存在 一个R1或W残基(为F)时，则该氟原子优选存在于相对于1-位哌咬残基而 言的2-位。R2和R2'优选是H、 F、 CF3、 OCF3、 (C广C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基、(d-CO-烷氧基、苯氧基或二((CrC4)-烷基)氨基，更优选是 H、 F、 CF3、 OCF3、 (d-C4)-烷基、(C,-C4)-烷氧基或二((C广C4)-烷基)^J^ 特别优选是H、 F、 CF3、 OCF3、 (C广C0-烷基或(d-C4)画烷氧基，更特别 优选是H、 F、 CF3、 OCF3、 CH3或OCH3，尤其优选是H或F。当存在 一个112或112'残基时，在本发明更优选的实施方案中，R"或R"是F，尤其 是位于乙炔基邻位的氟原子。
本发明的方法通常在溶剂(或稀释剂)存在下进行，但根据具体情况， 也可以不加入溶剂而进行。可采用的溶剂包括无机溶剂(如水)和有机溶剂。 有机溶剂的实例有烃类，包括脂族烃和芳香烃，例如戊烷、己烷、庚烷、 石油醚、挥发油、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯或二甲苯；卣代烃，包 括卤代脂族烃和芳香烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、 三氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚类，包括脂族醚和环醚，例如二乙醚、二正 丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二曱醚、四氢 呋喃或二哺烷；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或碳酸二曱酯；酰胺，例 如二曱基甲酰胺、二曱基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；醇类，包括脂族醇， 例如甲醇、乙醇、丙醇(包括正丙醇和异丙醇)、丁醇(包括正丁醇和异丁醇) 或乙二醇；酸类，包括脂族酸，例如甲酸、乙酸或三氟乙酸；和其它化合 物，例如丙酮、丁酮、二甲基亚砜或乙腈。本文中所用的术语"溶剂，，除 单一溶剂外还包括两种或两种以上溶剂的混合物，它们可以是相溶的、部分相溶的或者是不相溶的，可能形成两相或多相。因此，术语"溶剂"包 括两种或两种以上有机溶剂的混合物(如醚和醇的混合物或醚和烃的混合 物)以及一种或两种或两种以上有机溶剂(例如甲醇、四氢呋喃或二氯甲烷)
与水的混合物。对有利地用于具体制备方法的适宜溶剂的选择可由本领域 技术人员才艮据反应、所用和所生成化合物、技术方面和其它方面的特征来 作出。通常采用惰性溶剂，它们不与所用的化合物及试剂和/或所获得的化 合物发生不希望的反应。根据具体情况，优选使用溶解所用的化合物及试 剂和/或所获得的化合物的溶剂，或者溶解所用的化合物及试剂和/或所获得 的化合物至一定程度的溶剂，或者只能略微溶解所用的化合物及试剂和/ 或所获得的化合物的溶剂。在上下文中解释本发明的方法时，给出了一些 适宜溶剂的实例。
在本发明的各方法中采用了碱，例如为了产生化学转化、为了使化合 中形成的酸。可以采用的碱包括有机碱，例如胺类，包括叔胺如三乙胺、
三丁胺、乙基二异丙基胺或N-曱基吗淋；和无机减。无机喊通常是碱金属 锂、钠和钾和碱土金属镁和钙的碱性化合物，包括氢氧化物，例如氢氧化
锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锅；碳酸盐和碳酸氬盐，例如碳酸钠、 碳酸氢钠或碳酸钾；醇盐，例如曱醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙 醇钾、叔丁醇钾、曱醇镁、乙醇镁、甲醇钾或乙醇锔；以及其它化合物， 例如氢化钠、^J^f匕钠、二异丙基絲化锂、Na2HP04、 Na3P04或乙酸钠。 除了单一的碱外，也可使用两种或两种以上碱的混合物。对有利地用于具 体制备方法的适宜的碱的选择可由本领域技术人员根据反应、所用和所生 成化合物以及4支术和其它方面的特征来作出。在上下文解释本发明的方法 时，给出了一些适宜的碱的实例。
下文对本发明的方法给出了进一步解释。在如下流程图中，基团如R1、 R2、 W和R2'如上所定义，Boc是叔丁氧羰基，Ph是苯基且nBu是正丁基。 式I化合物通过本发明的方法来制备，如流程图1所示。 在溶剂、例如脂族醇或者脂族醇与醚的混合物、如甲醇或乙醇或甲醇和四氢呋喃的混合物中，于约0'C至约50。C、优选约IO'C至约30。C下，用 碱金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐(例如各自的钠或钾化合物)或碱土金属 的醇盐(例如镁或钙的醇盐)、优选用碳酸钾处理式II的苯乙炔基甲珪烷化 合物，其中G是三甲基甲硅烷基、三乙基甲皿基、三异丙基甲硅烷基或 二甲基叔丁基甲硅烷基，生成相应的式III的苯乙炔基化合物的溶液，其 中苯乙炔基化合物未予以分离，从而避免了与处理不稳定的苯乙炔基化合
物相关的危险。可使用催化量的碱，例如相对于每摩尔式n化合物以约0.02
至约0.05mol的量使用，或者以直至约当量的较高量使用，例如相对于每 摩尔式II化合物4吏用约0.02至约l.lmol的一价碱。
将该苯乙炔基化合物的溶液与式IV酰胺在溶剂、例如醚(如四氬吹喃、 二喷烷或1，2-二甲氡基乙烷)或碳酸二甲酯或醚与脂族醇如甲醇或乙醇的混 合物中合并，并在均相4巴催化剂如Pd(PPh3)2Cl2、亚铜盐如捵化亚铜(I)、 溴化亚铜(I)、氯化亚铜(I)或三氟甲烷磺酸亚铜(I)(亚铜盐也可由铜盐如乙 酸铜(II)原位制得)以及受阻的胺如三乙胺、三丁胺、乙基二异丙基胺、二 乙胺、吡咯烷或旅咬存在下、于约30。C至约70'C下反应。式III或II化合 物各自的用量优选略微过量，例如相对于每摩尔式IV化合物使用约1至 约1.5mol。把催化剂和亚铜盐各自的用量相对于每摩尔式IV化合物优选 为约0.005至约0.2、更优选是约0.005至约0.05mol,受阻的胺的用量相 对于每摩尔式II化合物优选是约1至约10，更优选是约1至约5mo1。
反应混合物的后处理可采用常规方法进行，如本发明的所有方法所用 的，包括用盐水、稀释盐酸以及碳酸钠水溶液处理有机相，生成式V的 Boc-保护的化合物。在本发明出乎意料的方面，存在于处理式II苯^炔基 甲硅烷基化合物所生成的溶液中的试剂不干扰随后与式IV化合物的偶联 反应。
式V的Boc-保护的化合物可用作式I化合物的储存形式。例如，如果 需要制备式I化合物本身或其盐，式V化合物可如下依次去保护裂除Boc 基团，并且若适用的话，除去任何其它保护基团和/或转化可能存在于R1' 和/或R"中的前体基团。优选式V化合物在酸性条件下去保护，特别是由其中W和W是R1和R2的化合物去保护，有利地通过生理学上可接受的 酸如曱磺酸进行，例如在溶剂如异丙醇中，例如于约10。C至约8(TC温度下， 生成式I化合物或其盐，优逸是与去保护步骤中所用的酸形成的盐。
式IV化合物可如流程图2所示来制备。当从式XVIII的5-溴-2-糠酸 或5-碘-2-糠酸(其中X是溴或碘)开始时，首先如上所述将该酸活化，生成 式XIX的活化的酸衍生物(其中X是溴或碘且A是离去基团如氯或溴)，或 者，式XIX代表由酸和缩合剂如碳二亚胺获得的加合物或由酸和氯甲酸烷 基酯获得的混合酐。优选式XVIII的酸用亚硫酰氯在回流曱苯中处理，直 至不再逸出气体，生成式XIX的酰氯(其中A是氯)的溶液，如果需要的话， 该溶液未经分离出酰氯可用于随后的步骤。在溶剂中，任选在碱如叔胺如 三乙胺存在下，通常于约-10。C至约40°C、优选于约10。C至约3(TC温度下， 使式XIX的活化的酸衍生物与式VI的4-[3-(叔丁氧^1&#^甲基)苯基哌 咬合并，生成相应的式IV酰胺。通过用碱如4^金属的氬氧化物或醇盐、 例如氢氧化钠处理，将式VI化合物萃取至溶剂如甲笨或二氯甲烷，以及 随后干燥溶液，从式VI化合物的盐(例如对曱苯磺酸盐)中释放出式VI的 4- [3-(叔丁氧羰基氨基曱基)苯基]哌啶。
先前描述的制备式I化合物的方法包括制备具体化合物4-[3-(氨基曱基) 苯基H-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲酰基哌啶甲磺酸盐的方法，该方法在 WO加04/060884 (国际专利申请PCT/US加(B/(M(^SS)中有描述并如流程 图3所示。
按照先前描述的方法，式IIIa的2-氟苯乙炔与式XX的5-溴-2-糠酸甲 酯经钯介导的方法进行偶联。经后处理和色i普法后，生成式XXI的5-(2-氟苯乙炔基)-2-糠酸曱酯，后者经皂化和重结晶后得到各自的式XXII的酸。 该酸向式XXIII的酰氯的转化采用草酰氯实现。式Via的4-[3-(叔丁氧羰 基氨基甲基)苯基哌咬(按照现有方法，如下所述采用昂贵的试剂以繁瑣的 方法制备)与酰氯进行酰化，生成式Va的N-Boc-保护的4-[3-(氨基曱基)苯 基l-l-5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲酰基哌咬。粗产物经快速色镨法、然后 与二乙5^/戊烷一起研磨或重结晶而纯化。通过用甲磺酸处理，除去Boc基团，得到式Ib的4-3-(氨基甲基)苯基-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲酖基
哌啶曱磺酸盐。
早期所公开方法的严重缺陷是使用苯乙炔类作为原料，已知苯乙炔类
是不稳定的。例如，2-氟苯乙炔于约120°C剧烈分解。因此，苯乙炔类的 使用带来了安全隐患，尤其是在大目生产中如此。本发明提供了可用于 制备式I化合物的有利方法，其独特之处是由甲硅烷基化合物原位生成苯 乙炔而不需要分离出苯乙炔，从而可避免处理危险性化合物。
在本发明的方法中可用作中间体的式VI的4-[3-(叔丁氧羰基氩基甲基) 苯基]哌啶可通过本发明的方法来制备，例如如流程图4所示。
因此，在溶剂如面代脂族烃如二氯曱烷中，在碱如叔胺如三乙胺存在 下，优选于约l(TC至约30。C温度下，用约等摩尔量的1，2-双(氯二甲基甲 硅烷基)乙烷处理式VII的3-碘爷胺或3-溴节胺的盐如盐酸盐。反应混合物 的后处理可通过过滤、蒸发滤液并将残余物用脂族烃或芳香烃如戊烷处理 以除去任何残余的胺盐来完成，得到相应的式VIII的3-卣代千基化合物， 即相应的l-(3-溴千基)-2，2，5，5-四甲基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷或l-(3-碘节 基)-2，2，5，5-四曱基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷。
然后，将式VIII化合物在溶剂如醚、例如二乙醚或四氢呋喃中用烷基 锂化合物如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或己基锂处理，随后用l-,基 -4-派咬酮处理，于降低温度如约-80。C至约-40。C、例如约-60。C下进行， 生成相应的式IX的醇，若需要，后者可未经进一步纯化用于下一步骤。 相对于每摩尔式VIII化合物而言，烷基锂化合物和l-节基-4-哌咬酮的用 量通常分别为约1至约1.2mol和约1至约l.lmol。
然后，在i^剂如卣代脂族烃如二氯甲烷中，在水存在下，于约10。C至 约30。C温度下，用无机酸如硫酸、盐酸或磷酸、优选用磷酸(稀酸或浓酸) 处理式IX的醇，生成相应的式X的千胺，为所用酸的盐的形式，若需要， 后者可未经进一步纯化用于下一步骤。
然后，使式X节胺的盐于升高温度、例如约70。C至约150。C、优选 约100。C下用浓的非氧化性强酸如磷酸、硫酸、三氟乙酸或甲笨橫酸、优选用磷酸脱水，随后用碱如磁^金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐、例如氬氧
化钠予以碱J匕，生成相应的式XI烯烃，若需要，后者可未经进一步纯化
用于下一步骤。
然后，在溶剂、例如脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氢呋喃、囟代 烃如二氟甲烷、这些溶剂中两种或两种以上溶剂的混合物或者这些溶剂中 一种或多种溶剂与水的混合物中，在碱如碱金属的氢氧化物、碳酸盐或醇
盐或者叔胺、例如氢氧化钠或三乙胺的存在下，优选于约0。C至约40°C、 更优选约10。C至约30'C温度下，用焦碳酸二叔丁酯(Boc20)(通常其用量略 微过量为约1至约1.2摩尔当量)处理式XI化合物，生成式XII的Boc-保 护的胺。
然后，在溶剂、例如脂族醇如曱醇、乙醇或异丙醇或者乙酸乙酯中， 在钽催化剂如披把炭或披氢氧化把炭如Pearlman，s催化剂以及有机酸或 无机酸、例如乙酸存在下，于约IO'C至约40。C温度下，用氢于约200kPa 至约3000kPa压力下以同时可还原烯烃双键和除去千基的有利方式处理式 XII的Boc-保护的胺，生成相应的式VI的咪咬，为所用酸的盐的形式。若 需要，可通过用碱如碱金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐处理将该盐转化为 式VI的4-3-(叔丁氧羰基氣基曱基)苯基l哌啶。
如上所指出的，在本发明的制备式XII和VI化合物的方法中，若需 要，多种中间体可未经单独的纯化步骤和中间分离而有利地用于下一反应 步骤。
在本发明的方法中可用作中间体的4-[3-(叔丁氧羰基氨基曱基)苯基l 哌咬也可通过本发明的方法来制备，例如如流程图5所示。
因此，在溶剂、例如脂族醇如甲醇、乙醇或异丙醇中，任选在碱、例 如叔胺如三乙胺、碱金属碳酸盐如碳酸钠或碱金属碳酸氢盐如碳酸氬钠存 在下，于约0。C至约40。C、优选约10。C至约30。C温度下，用羟胺或羟胺 的盐如羟基氯化铵、羟基》直酸铵或羟基磷酸铵处理式XIII的3-(4-吡1^) 苯甲醛，生成相应的式XIV的肟或其盐。若需要，该肟的溶液可未经进一 步纯化用于下一步骤。然后，在把催化剂如披钇炭或氢氧化4a^在下，于约20。C至约50°C、 例如约35。C下，将在溶剂、例如极性有机溶剂如脂族醇或羧酸、如曱醇、 乙醇、异丙醇或乙酸中的式XIV的肟或其盐用氢于约300kPa至约 1500kPa、例如约500kPa压力下处理，生成相应的式XV的节胺或其盐。 经过滤除去催化剂后，若需要，该溶液可未经进一步纯化用于下一步骤。
然后，在溶剂、例如脂族醇如甲醇、乙酸乙酯、醚如四氢吹喃、囟代 烃如二氯甲烷、这些溶剂中两种或两种以上溶剂的混合物或者这些溶剂中 一种或多种溶剂与水的混合物中，在碱如碱金属的氢氧化物、碳酸盐或醇 盐或者叔胺、例如氢氧化钠或三乙胺的存在下，优选于约0。C至约40。C、 更优选约10。C至约3(TC温度下，用焦碳酸二叔丁酯(Boc20)(通常其用量略 微过量为约1至约1.2摩尔当量)处理式XV的卡胺或其盐，生成相应的式 XVI的Boc-保护的胺，若需要，可未经进一步纯化用于下一步骤。
然后，在铂催化剂如披铂炭或氧化铂、例如5V。披钿炭存在下，于约 20°C至约80°C、例如约50°C温度下，在酸如矿物酸如盐酸或硫酸存在下， 用氢于约2000kPa至约6000kPa压力下处理在溶剂如脂族醇如乙醇或异丙 醇中的式XVI的3-(4-吡^)节基氩基甲酸叔丁酯。在本发明出乎意料的 方面，Boc-保护基团可经受住还原混合物中酸的存在。当氢吸收完全后， 对于产物的后处理而言，真空除去溶剂，然后用碱的水溶液、例如氢氧化 钠水溶液处理该混合物，并且萃取入有机溶剂、例如二氯甲烷或甲苯中。 溶剂蒸发后，若需要，可接着将残余物用酸如对甲苯磺酸处理，生成所需 的式VI的哌啶，为盐形式，例如为对甲笨嗜酸盐的形式。
如上所概述，除了由式XIII的吡^^苯甲醛出发通过将其转化为將并 氢化肟官能团来制备，式XV的胺或其盐还可由式XVII的吡t基千腈出 发还原腈官能团来制备，例如通过在把催化剂如披把炭存在下催化氢化或 通过复合氬化物还原剂来制备。腈官能团的催化氬化优选在溶剂、例如脂 族醇如甲醇或者脂族醇与水的混合物中，于约10。C至约40'C温度下，于约 2000kPa至约6000kPa的氢压下，在酸如矿物酸如盐酸存在下进行。通过 复合氢化物使腈官能团的还原优选在溶剂、例如质子溶剂(当使用硼氢化钠之类的复合氢化物时)如脂族醇如曱醇或乙醇或者非质子溶剂(当使用氢化
铝锂之类的复合氢化物时)如醚如四氢呋喃、于约0。C至约50。C温度下进行。 若需要，式XV的胺或其盐可未经进一步纯化用于下一步骤，在下一步骤 中，如上所解释，其用焦碳酸二叔丁酯进行处理。初始的式XIII和XVII
化合物可从市场购得或可通过文献所述的或与之类似的方法制备，例如
WO 98/21210， Z.Y. Wang等人，Chin. Chem. Lett. 2003， 14，第13-16页或 M.A. Massa等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001， 11,第1625-1628页中所
述的方法。
如上所指出，在本发明的从式XIII或XVII化合物制备式VI化合物
的方法中，若需要，中间体可以未经单独的纯化步骤和中间分离以有利的 方式用于下一反应步骤。
依照本发明的方法，式VI的4-[3-(叔丁氧g氣基曱基)苯基哌咬可 以以比以前所描述的方法显著筒单的方式并采用与iU目比较l更宜的试剂来 制备。以前所描述的制备4-[3-(叔丁氧g氨基甲基)苯基哌啶的方法包括 流程图6所示的方法，其在WO 2004/060884(国际专利申请 PCT/US2003/040653)中公开。
以前所描述的方法的第一步，即，采用从l，l'-M二咪唑(CDI)和2-(三 甲基甲硅烷基)乙醇原位产生的氨基曱酸酯将式XXIV的4-哌啶酮衍生物保 护为式XXV的N-Teoc(2-(三曱基曱珪烷基)乙氧羰基)衍生物，需要将产物 于156-160°C进行高真空蒸馏，并且需要使用昂责的试剂2-(三甲基甲硅烷 基)乙醇。式XXV的酮的烯醇化需要于-78-C与双(三甲基甲珪烷基)^J^锂 在四氢呋喃中反应，然后用另一种非常昂贵的试剂N-苯基-双(三氟曱烷磺 酰亚胺)终止烯醇化，生成式XXVI的三氟曱磺酸乙烯酯。式XXVI的三氟 甲磺酸酯用于与昂贵的试剂3-H^苯基硼酸在昂贵的催化剂四(三笨膦)钯 (O)存在下进行Suzuki偶联，生成式XXVII的腈，后者必须经色谗法纯化。 使用Pd/C在氯化氢存在下氢化腈官能团和双键，生成所需的式XXVIII 的胺盐酸盐和部分被还原的式XXIX的腈的混合物。该胺必须洗涤直至不 含腈，然后在焦碳酸二叔丁酯(Boc20)存在下转化为式XXX的Boc-保护的衍生物。残余的式XXIX的腈可转化为所需的胺，并在NiC!2(毒性试剂)、 Boc20和NaBH4存在下被保护为式XXX的Boc衍生物。式XXX的Boc 衍生物必须加以分离并通过用戊烷研磨而进一步纯化，或者可以从环己烷/ 己烷中重结晶。用四正丁基氟化铵于50t:除去N-Teoc基，与二乙船戊烷 一起研磨后，得到所需的式VIa派咬，即其中W是氢的式VI化合物。
制备式Via哌啶的现有方法一个步骤中需要较低温度，需要数个色镨 法和纯化步骤、中间体分离，以及需要使用有毒和昂贵的试剂。如本文所 述的本发明方法采用毒性较低和较不昂贵的试剂提供了式VI化合物，并 且分离较少中间体，需要较少的中间体纯化步骤，因此在经济和技术方面 使这些方法更适合于这类化合物的商业规模的生产。
通过下述示例性的方法对本发明作进一步解释和说明。但是，这些实 例绝不应被解释为限制本发明的范围。
实施例1
4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基哌啶
a) l-(3-溴苄基)-2，2，5，5-四曱基-l-氮杂-2,5-二硅杂环戊烷
向搅拌中的3-溴苄胺盐酸盐(310g， 1.39mol)在二氯曱烷(2L)中的混悬 液中加入三乙胺(437g， 4.32mol)，然后加入1，2-双(氯二曱基甲硅烷基)乙烷 (300g， 1.39mol)的二氯甲烷(700mL)溶液。将所得混悬液搅拌30分钟，然 后过滤。将滤液真空浓缩，加入戊烷。过滤后，真空除去溶剂，得到标题 化合物(435g, 95%)，为无色油。& NMR (CDC13) S = 7.4-7,1 (m， 4 H), 4.0 (s， 2H)， 0.8 (t，4H)， 0.2 (s， 12 H)。
b) 3-(l-节基-l，2，3，6-四氢吡咬-4-基)节基氨基甲酸叔丁酯
于-60。C向l-(3-溴千基)-2，2,5，5-四曱基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷(435g， 1.33mol)的四氢呋喃溶液(4L)中加入2.5M正丁基锂(n-BuLi)溶液(609mL， 1.52mol)。 30分钟后，于该温度加入l-千基-4-P底咬酮(276g， 1.46mol)的四 氢呋喃溶液。再搅拌30分钟后，加入甲醇终止反应并使其温热至室温。真空浓缩溶液，得到醇粗品，为黏性棕色油。
将以上所得的粗残余物溶于二氯甲烷(1.5L)。向此溶液中加入浓磷酸 (H3P04)(1当量)并将混合物真空浓缩。加入庚烷以固化淡黄色礴酸盐并过 滤分离。
将以上所得的固体干燥后加入浓H3P04 (1.5L)中，将所得混合物于 100。C加热2小时。冷却至室温后，将溶液用水稀释并用乙醚萃取。然后用 氢氧化钠碱化水层。将沉淀物经过滤分离并未经千燥用于下一步骤。
将以上所得固体的混悬于含氢氧化钠(10.0g， 0.25mol)的甲醇(4L)与水 (2L)的混合物中 加入Boc20 (290g， 1.33mol)并于室温搅拌该混合物过夜。 经过滤分离固体，然后真空干燥，得到标题化合物(390g，76。/。)，为浅黄色 固体。'H NMR (CDC13) 5 = 7.1-7.4 (m， 9 H)， 6.03 (m， 1 H)， 4.90 (m， 1 H)， 4.25 (d， 2 H)， 3.68 (s， 2 H)， 3.18 (m, 2 H), 2.69 (m， 2 H)， 2.57 (m， 2 H)， 1.42 (s， 9 H)。 MS m/z 379 (M + H)， 380 (M + 2H)。
c) 4-3-(叔丁氧羰基氨基曱基)苯基l哌啶乙酸盐
于室温和345kPa氢压下，使3-(l-千基-l,2，3，6-四氢吡咬-4-基)千基氨 基甲酸叔丁酯(190g， 0.50mol)、 Pearlman，s催化剂(Pd(OH)2/C) (9.5g)和乙 酸(60.2g，1.0mol)在甲醇中的混合物氩化过夜。过滤和蒸发后，将所得油溶 于二异丙基醚，^^应产物沉淀析出。真空干燥后，分离出纯的标题化合 物(159g， 90%)，为浅黄色固体。！11 NMR (300 MHz, CDC13) S = 7.1-7.4 (m,
4 H)， 4.89 (m， 1 H)， 4.29 (d， 2 H)， 3.42 (m， 2 H)， 2.86 (m， 2 H)， 2.69 (m， 1 H)， 2.05 (s， 3 H)， 1.97 (m， 4 H)， 1.45 (s， 9 H)。 MS m/z 291 (M + H)， 292 (M + 2H)。
d) 4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶
将4-I3-(叔丁氧^JJ^曱基)苯基哌咬乙酸盐(147g， 0,42mol)溶于稀 盐酸中并用乙醚萃取该溶液。用氢氧化钠碱化水相并用乙醚萃取。真空浓 缩有树目，使产物从戊烷/乙醚中沉淀析出，得到标题化合物(105g，86。/。)，为灰白色固体。JH NMR (300 MHz， CDC13) S = 7.25 (m， 1 H), 7.07-7.13 (m， 3 H)， 5.12 (m， 1 H)， 4.29 (d， 2 H)， 3.17 (m， 3 H)， 2.72 (m， 2 H)， 2.60 (m， 1 H)， 1.81 (m, 2 H)， 1.55-1.70 (m， 2 H)， 1.46 (s， 9 H)。 MS (ESI) ra/z 291 (M+ + 1， 100)。
实施例2
4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基l哌啶对甲苯磺酸盐
a) 3-(4-吡^)苯甲醛肟盐酸盐
将3-(4-吡"^)苯曱醛(100g， 546mmol)溶于甲醇(500mL)，然后加入羟 胺盐酸盐(40.2g， 573mmol)的曱醇溶液(260mL)中。转化完全后，取少量该 反应混合物的样品真空浓缩。MS (DCI) m/z 181.1， 199.1， 200.2。 ，H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7.56 (t， J = 7.7 Hz， 1 H)， 7.70-7.75 (m， 3 H)， 7.79-7.83 (m， 1 H), 7.97-7.99 (m， 1 H)， 8.25 (s， 1 H), 8.65-8.67 (m， 2 H)， 11.4 (s， 1 H)。
b) 3-(4-吡咬基)千胺盐酸盐
将以上所得的3-(4-吡啶基)苯曱醛肟盐酸盐的曱醇溶液加入披钯炭 (13.1g， 5% Pd/C)。于35。C和500kPa氢压下搅拌该混合物直至不再消耗氢。 滤除催化剂。HPLC显示转化完全。取少量该反应溶液的样品真空浓缩。 MS (DCI) m/z 185.2， 186.2。H國NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 = 4.10 (s， 2 H)， 7.54-7.61 (m， 2 H)， 7.74-7.77 (m， 2 H)， 7.83 (dt， J = 2.1， 6.6 Hz， 1 H)， 8.02-8.05 (m， 1 H)， 8.53 (bs， 2 H)， 8.67-8.70 (m， 2 H)。
c) 3-(4-吡^J0千基氨基甲酸叔丁酯
将以上所得的3-(4-吡^^)卡胺盐酸盐的甲醇溶液加入NaHC03 (109g, 1.30mol)。搅拌该混合物直至不再逸出气体。加入焦碳酸二叔丁酯(139g， 623mmol)的甲醇溶液(450mL)。于室温搅拌该混合物直至HPLC显示转化 完全。真空馏出四分之三甲醇。加入水(500mL)并真空馏出剩余曱醇。用二氯甲烷萃取水相。真空除去溶剂并将残余物溶于乙醇(100mL)。取少量 该反应溶液的样品真空浓缩。MS (DCI) m/z 229.3, 285.4， 286.4， 287.4。 'H-匪R (400 MHz， CDC13) 5 = 1.48 (s， 9 H)， 4.37-4.44 (m， 2 H)， 4.95 (bs，
1 H)， 7.34-7.39 (m， 1 H)， 7.42-7.48 (m， 1 H)， 7.48-7.51 (m， 2 H)， 7.52-7.56 (m， 2H)， 8.64-8.67 (m，2H)。
d) 4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基l哌咬对甲苯磺酸盐
将活性炭(17g)加入一半以上所得3-(4-吡^)千基-KJ^甲酸叔丁酯的 乙醇溶液中。将混合物于室温搅拌并过滤，滤器用另外的乙醇(260mL)冲 洗。将所得溶液加入披铂炭(44.7g， 5。/。Pt/C)中。加入浓盐酸(31g)和乙醇 (250mL)的混合物。用乙醇(500mL)稀释反应混合物，然后于50。C和 3000kPa氢压下氢化直至不再消耗氩。滤除催化剂。HPLC显示转化完全。 真空除去四分之三乙醇。加入水(310mL)和氢氧化钠溶液(33。/。， 33g)的混 合物，再真空除去剩余乙醇。用二氯曱烷萃取水溶液。真空除去溶剂并将 残余物溶于异丙醇(65mL)和二异丙基醚(2.8L)。将溶液冷却至0。C,然后加 入对甲M酸(57.5g)的异丙醇溶液(260mL)。然后于(TC搅拌该混合物1小 时。滤除沉淀物，用二异丙基醚洗涤并真空干燥，得到94.5g标题化合物， 为白色固体(4步总产率77%)。 MS (ESI) m/z 291.26， 292.28， 293.28。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) S = 1.39 (s， 9 H), 1.70-1.95 (m， 4 H)， 2.29 (s， 3 H)， 2.76-2.85 (m， 1 H)， 2.96-3.05 (m， 2 H)， 3.25-3.40 (m， 1 H)， 4.08-4.13 (m，
2 H)， 7.05-7.14 (m， 4 H)， 7.23-7.30 (m， 1 H)， 7.36-7.40 (m， 1 H)， 7.46-7.56 (m. 2H)， 8.37 (bs，2H)。
实施例3
3-(4-吡咬基)爷胺二盐酸盐
将盐酸(34.0g， 30 % w/w)和披铊炭(12.0g， 10% Pd/C)加入3-(4-吡1^) 千腈(25.0g, 139mmol)在甲醇/水中的溶液(l: 1， 250mL)中。于室温和 3000kPa氢压下搅拌该混合物直至不再消耗氢。滤除催化剂。HPLC显示转4t完全。取少量反应溶液的才羊品真空浓缩。MS (DCI) m/z 185.3。 ，H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 4.15 (s, 2 H)， 7.62 — 7.66 (m， 1 H)， 7.72 (d， J = 7.6 Hz, 1 H)， 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)， 8.20 (s， 1 H), 8.41 (d， J = 6.5 Hz， 2 H)， 8.92 (d， J = 6.5Hz，2H)。
实施例4
4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基H-5-溴-2-呋喃甲酰基l哌啶
向4-3-(叔丁氧M氨基甲基)苯基哌咬对甲^黄酸盐(185g， 0.40mol) 在甲苯中的混悬液中加入氢氧化钠水溶液(l.l当量)，于室温搅拌该混合物
30分钟。分离各相并用水洗涤曱苯层。经共沸蒸馏除去部分曱苯加以干燥。 向此溶液中加入三乙胺(72mL, 0.52mol)。将此混合物直接用于下一步骤。 向回流的5-溴-2-糠酸(80.8g， 0.44mol)在甲苯(400mL)中的混悬液中加 入亚硫酰氯(37mL， 0.52mol)。将该混合物再回流30分钟，然后馏出部分溶 剂加以浓缩。将所得溶液冷却至室温并加入上述所得胺溶液中。搅拌l小 时后，加入水，分离出有机层并用庚烷稀释。过滤出固体并真空干燥。将 粗产物从异丙醇/水中重结晶，得到纯的标题化合物(143g，77V。)，为灰白色 固体。'H NMR (400 MHz， DMSO-d6) S = 7.34 (m， 1 H)， 7.24 (t， J = 7.6 Hz， 1 H)， 7.12 (m， 2 H)， 7.06 (m， 1 H)， 7.02 (d， J = 3.4 Hz， 1 H)， 6.75 (d， J = 3.4 Hz， 1 H)， 4眉(bs， 2 H)， 4.10 (d， J = 6.1 Hz, 2 H)， 3.25-2.卯(bs， 2 H)， 2.87-2.79 (m， 1 H)， 1.83 (m， 2 H)， 1.63-1.53 (m， 2 H)， 1.39 (s， 9 H)。 MS (ESI) m/z 363 (M+ - 100， 100)。
实施例5
4-3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基l -1- [5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲酰基l哌咬 将(2-氟苯乙炔基)三甲基甲硅烷(68.0g， 0.35mol)的甲醇溶液(40mL)加 入K2C03 (0.76g， 5.51mmol)在甲醇(40mL)中的混悬液中。于室温搅拌该溶 液30分钟，然后加入4-[3-(叔丁氧ltt氨基曱基)苯基l-l-5-溴-2-呋喃曱酰 基哌啶(126g, 0.27mol)、 Pd(PPh3)2Cl2 (3'90g， 5.56mmol)、 Cul (l,Og，5.25mmol)和三乙胺(94mL)在四氢呋喃(550mL)中的混合物中。将反应混合 物回流1小时。加入三巯基三溱三钠盐水溶液(0.2当量)，并将该混合物再 回流1小时。冷却至室温后，加入盐水，分离出有拟目并依次用稀盐酸和 碳酸钠溶液洗涤。将有机相与活性炭一起回流30分钟，过滤并真空浓缩。 将所得棕色油溶于二氯曱烷(400mL),并于室温与Deloxan THP II (135g) 一起搅拌过夜。过滤后将溶剂蒸发，产物从异丙醇/二异丙基醚中结晶，得 到标题化合物(74.6g， 55%)，为黄色粉末。，H NMR (300 MHz， CDC13) S = 7.53 (td， 1 H), 7.41-7.28 (m， 2 H), 7.18-7.08 (m， 5 H)， 7.04 (d， 1 H， J = 3.6 Hz), 6.76(d, 1H， J = 3.6Hz)， 4.83 (bs, 1 H)， 4.72 (bm， 2 H), 4.31 (d， 2 H， J = 5.6 Hz)， 3.1 (bs， 1 H)， 2.82 (m， 2 H)， 1.96 (m， 2 H)， 1.79 (td， 2 H， J = 12.8， 4.0 Hz)， 1.46(s，9H)。 MS (ESI) m/z 503 (M++ 1， 100)。
实施例6
4-[3-(氨基甲基)苯基]-1-[5-(2-氟苯乙炔基)-2-呋喃甲酰基l哌啶甲磺酸盐
于70。C向4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基小5-(2-氟苯乙^^)-2-呋 喃甲酰基哌啶(67.4g， 0.13mol)的异丙醇溶液(350mL)中加入甲磺酸(13.5g， (K14mo1)。于该温度搅拌该混合物三小时，然后緩慢地冷却至室温。过滤 出沉淀物，用丙酮洗涤并真空干燥。粗产物在异丙醇/二异丙基醚水溶液中 重结晶，得到分析纯的标题化合物(56.5g， 84%)。 ！H NMR (300 MHz， DMSO-d6) S = 8.12 (bs， 3 H)， 7.67 (tm， 1 H, J = 7.5 Hz)， 7.54 (qm， 1 H， J = 7.0 Hz), 7.42-7.26 (m， 6 H)， 7.10 (m， 2 H)， 4.34 (bs， 2 H)， 4.02 (q， 2 H， J = 5.5 Hz)， 3.5-2.7 (bs， 2 H)， 2.89 (m， 1 H)， 2.34 (s， 3 H)， 1.87 (m, 2 H)， 1.65 (m， 2 H)。 MS (ESI)m/z 403 (M++ 1,100)。
实施例7
4-[5-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氟苯基哌啶
该标题化合物的制备与实施例1所述的4-[3-(叔丁氧n氨基曱基)苯 基哌啶的制备类似。简言之，在步骤a)中，3-溴-4-氟苄胺盐酸盐被转化为l-(3-溴-4-氟卡基)-2，2，5，5-四甲基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷。在步骤b)中， 后一化合物与n-BuLi和l-爷基-4-哌咬酮于-75。C至-70。C反应，得到1-[3-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-4-氟苄基l-2，2，5，5-四甲基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊 烷，后者经磷酸处理被转化为3-(l-千基-4-羟基哌咬-4-基)-4-氟千胺(为磷酸 盐形式)，随后转化为3-(l-千基-l，2，3，6-四氢吡咬-4-基)-4-氟千胺。然后与 Boc:jO反应，得到3-(l-千基-l，2，3，6-四氢吡咬-4-基)-4-氟千基氨基甲酸叔丁 酯。在步骤c)中，后一化合物被氢化，得到4-[5-(叔丁氧M^氨基曱基)-2-氟苯基哌啶乙酸盐，将其与叔丁基曱基醚一起研磨加以纯化。在步骤d) 中，上述乙酸盐被转化为4-[5-(叔丁氧H^氨基甲基)-2-氟苯基哌啶，从戊 烷中作为白色固体被沉淀析出。NMR (300 MHz， CDC13) 5 = 7.10 (m, 2 H)， 6.95 (m， 1 H)， 4,84 (bs， 1 H)， 4.26 (d， 2 H， J = 5.6 Hz), 3.18 (d， 2 H， J = 12.0 Hz)， 2.95 (m， 1 H)， 2.77 (m， 2 H)， 1.81 - 1.48 (m, 5 H)， 1.46 (s， 9 H)。 MS (ESI) m/z309 (M + H)。
权利要求
1. 制备式IV化合物的方法，其中R1′是H、F、CF3、OCF3、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、3元至10元含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷基、C6-C14芳基、C1-C8烷氧基、C3-C10环烷氧基、C6-C14芳氧基、二(C1-C8烷基)氨基、二(C3-C10环烷基)氨基或二(C6-C14芳基)氨基，或其被保护的衍生物或其前体基团；且X是溴或碘，该方法包括以下步骤a)活化5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸，生成活化形式的5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸；和b)在溶剂中，使活化形式的5-溴-2-糠酸或5-碘-2-糠酸与式VI化合物合并，其中R1′如式IV中定义且Boc是叔丁氧羰基。
2. 权利要求1所述的方法，其中R"是氢。
3. 权利要求1或2所述的方法，用于制备式IVc化合物，o、r其中Boc是叔丁氧羰基， 该方法包括以下步骤a) 用亚硫酰氯处理5-溴-2-糠酸，生成5-溴-2-呋喃曱酰氯，以及b) 在溶剂中，在碱存在下，使5-溴-2-呋喃甲酰氯与式VIa化合物合并，其中R，'是H、 F、 CF3、 OCF3、 C广Cs烷基、C3-do环烷基、3元至10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和;f危的环杂原子的杂环烷基、C6-C，4芳基、C广Cs烷錄、C3-C,o环烷氧基、CVC"芳氧基、二(C广Cs烷基)M、 二(Qrdo环烷基)氨基或二(C6-C"芳基)氛基，或其,皮保护的衍" 生物或其前体基团；且 Boc是叔丁氧羰基， 该方法包括以下步骤a)在溶剂中，在碱存在下，用1，2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷处理式VII 的3-卣代节胺的盐，N H其中Boc是叔丁氧羰基。
4.制备式VI化合物或其盐的方法<formula>formula see original document page 2</formula>生成式VIII的l-(3-卤代苄基)-2,2，5，5-四甲基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷；R'<formula>formula see original document page 2</formula>b)在溶剂中，于约-80。C至约-40。C温度下，用烷基锂化合物和1-节基-4-哌咬酮处理式VIII的l-(3-卣代千基)-2,2,5,5-四甲基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷，生成式IX的醇；<formula>formula see original document page 2</formula>c)在溶剂中，用酸处理式IX的醇，生成式X的羟基哌咬基千胺，为该酸的盐形式；<formula>formula see original document page 2</formula>d)用浓的非氧化性酸于约70°C至约150。C温度下处理式X的羟基哌^ 节胺或其盐，再予以碱化，生成式XI的烯烃；e)在溶剂中，在碱存在下，用焦碳酸二叔丁酯处理式XI的烯烂，生成式 XII的被保护的胺其中Boc是叔丁氧羰基，且式IX、 X、 XI和XII中的Ph是苯基，式 VII和VIII中的X'是溴或碘，式VII、 VIII、 IX、 X、 XI和XII中的 R'如式VI中所定义。
5.权利要求4所述的方法，用于制备4-[3-(叔丁氧i^氨基曱基)苯基
哌啶或其盐，该方法包括以下步骤a) 在卣代脂族烃中，在叔胺存在下，用1，2-双(氯二甲基曱硅烷基)乙 烷处理3-溴节胺盐酸盐或3-碘千胺盐酸盐，生成相应的l-(3-卣代千 基)-2，2，5，5-四甲基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷，其中的卤素是溴或碘；b) 在醚中，于约-80。C至约-40。C温度下，用烷基锂化合物和l-千基 -4-哌啶酮处理l-(3-卣代千基)-2，2，5，5-四曱基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷，生 成l-[3-(l-千基-4-羟基哌啶-4-基)卡基]-2，2，5，5-四曱基-l-氮杂-2，5-二硅杂环 戊烷；c) 在卣代烃中，用无机酸处理1-[3-(1-爷基-4-羟基哌啶-4-基)节 基〗-2，2，5，5-四甲基-l-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷，生成3-(1-节基-4-羟基哌淀-4-基)节胺，为该无机酸的盐的形式；d) 用浓的非氧化性酸于约70°C至约150°C温度下处理3-(1-千基-4-羟基旅咬-4-基)千胺，再予以碱化，生成3-(l-千基-l，2，3，6-四氩吡咬-4-基) 节胺；和e) 在脂族醇、乙酸乙酯、醚、卣代烃、这些溶剂中两种或两种以上溶 剂的混合物或者这些溶剂中 一种或多种溶剂与水的混合物中，在碱金属的 氢氧化物、碳酸盐或醇盐或叔胺存在下，用焦碳酸二叔丁酯处理3-(l-千基 -1，2，3，6-四氢吡咬-4-基)节胺，生成3-(l-千基-l，2，3，6-四氢吡咬-4-基)千基氨 基甲酸叔丁酯。
6. 权利要求4或5所述的方法，其进一步包括在溶剂中、在钇催化剂 和酸存在下用氩处理式XII的胺，生成式VI化合物或其盐。
7. 制备式VI化合物或其盐的方法，<formula>formula see original document page 6</formula>其中W是H、 F、 CF3、 OCF3、 C广Q烷基、C3-C10环烷基、3元至 10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷 基、CVC"芳基、OCs烷氧基、C3-C,o环烷氧基、C6-C"芳氧基、二(C广Q烷基)氛基、二(C3-d。环烷基)氩基或二(C6-C"芳基)氨基，或其被保护的衍生物或其前体基团；且Boc是叔丁氧羰基， 该方法包括以下步骤a)在溶剂中，用羟胺或羟胺的盐处理式XIII的3-(4-吡啶基)苯曱醛，<formula>formula see original document page 6</formula>生成式XIV的將或其盐;b)在溶剂中，在4巴催化剂存在下，用氢处理式XIV的將或其盐，生成式 XV的3-(4-吡淀基)千胺或其盐；c)在溶剂中，在碱存在下，用焦碳酸二叔丁酯处理式XV的3-(4-吡#) 千胺或其盐，生成式XVI的Boc-保护的3-(4-吡啶基)苄胺，其中Boc是叔丁氧羰基；和 d)在溶剂中，在铂催化剂和酸存在下，用氢处理式XVI的Boc-保护的3-(4-吡咬基)千胺，生成式VI化合物或其盐； 其中式XIII、 XIV、 XV和XVI中的W如上文式VI中定义。
8.权利要求7所述的方法，用于制备4-[3-(叔丁氧MJiJ^甲基)苯基] 哌啶或其盐，该方法包括以下步骤a) 在脂族醇中，于约0。C至约40。C温度下，用羟胺或其盐处理3-(4-吡啶基)苯曱醛，生成3-(4-吡啶基)苯曱醛肟或其盐；b) 在脂族醇中，在钯催化剂存在下，于约20。C至约50°C温度下， 用氢于约300kPa至约1500kPa压力下处理3-(4-吡M)苯甲醛肟或其盐，生成3-(4-吡咬基)节胺或其盐；c) 在脂族醇、乙酸乙酯、醚、卣代烃、这些溶剂中两种或两种以上溶 剂的混合物或者这些溶剂中一种或多种溶剂与水的混合物中，在础^金属的 氢氧化物、碳酸盐或醇盐或者叔胺存在下，用焦碳酸二叔丁酯处理3-(4-吡 啶基)节胺或其盐，生成3-(4-吡咬基)千基氨基曱酸叔丁酯；和d) 在脂族醇中，在铂催化剂和酸存在下，用氢于约2000kPa至约 6000kPa压力下处理3-(4-吡咬基)千基氨基甲酸叔丁酯。
9.制备式VI化合物或其盐的方法，R1'NHBocVI H其中W是H、 F、 CF3、 OCF3、 C广Cs烷基、C3-C10环烷基、3元至 10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石充的环杂原子的杂环烷 基、0<:14芳基、d-Q烷氧基、C3-do环烷氧基、C6-C"芳氧基、二(C广Cs烷基)#^、 二(C3-Cj。环烷基)氮基或二(C6-C"芳基)氨基，或其被保护的衍生物或其前体基团；且Boc是叔丁氧羰基， 该方法包括以下步骤a)将式XVII的3-(4-吡#)千腈用氢在钯催化剂和酸存在下或用复 合氢化物处理，在溶剂中进行，CNXVII生成式XV的3-(4-吡夂基)节胺或其盐；<formula>formula see original document page 9</formula>b)在溶剂中，在碱存在下，用焦碳酸二叔丁酯处理式XV的3-(4-吡咬 基)千胺或其盐，生成式XVI的Boc-保护的3-(4-吡咬基)千胺，其中Boc是叔丁氧羰基；和c)在溶剂中，在铂催化剂和酸存在下，用氢处理式XVI的Boc-保护 的3-(4-吡^基)节胺，生成式VI化合物或其盐；其中式XV、 XVI和XVII中的W如上文式VI中定义。<formula>formula see original document page 9</formula>
10. 权利要求9所述的方法，用于制备4-[3-(叔丁氧皿氨基甲基)苯 基I哌啶或其盐，该方法包括以下步骤a) 将3-(4-吡^)千腈在把催化剂存在下、在脂族醇或者脂族醇与水 的混合物中用氢于约2000kPa至约6000kPa压力下处理，或者在脂族醇或 醚中用复合氢化物处理，温度为约0。C至约50。C，生成3-(4-吡^^)苄胺 或其盐；b) 在脂族醇、乙酸乙酯、醚、卣代烂、这些溶剂中两种或两种以上溶 剂的混合物或者这些溶剂中一种或多种溶剂与水的混合物中，在磁^金属的 氢氧化物、碳酸盐或醇盐或者叔胺存在下，用焦碳酸二叔丁酯处理3-(4-吡 啶基)苄胺或其盐，生成3-(4-吡咬基)苄基氨基甲酸叔丁酯；和c) 在脂族醇中，在铂催化剂和酸存在下，用氢于约2000kPa至约 6000kPa压力下处理3-(4-吡吱基)苄基氨基曱酸叔丁酯。
11. 式vni化合物，<formula>formula see original document page 10</formula> 其中W是H、 F、 CF3、 OCF3、 d-Cs烷基、C3-C!。环烷基、3元至 10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石充的环杂原子的杂环烷 基、C6-C,4芳基、C，-Cs烷氧基、C3-C，。环烷氧基、CVC"芳氧基、二(C广Cs 烷基)氨基、二(Qrdo环烷基)氨基或二(C6-C，4芳基)氨基，或其被保护的衍 生物或其前体基团；且X，为溴或礁；化合物1-(3-溴千基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷被排除在外。
12. 权利要求11所述的化合物，它是1-(3-碘苄基)-2，2，5，5-四曱基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷。
13. 式IX化合物，<formula>formula see original document page 10</formula>其中W是H、 F、 CF3、 OCF3、 Q-Cs烷基、C3-C10环烷基、3元至 IO元含有I、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和辟u的环杂原子的杂环烷 基、CVd4芳基、C广Cs烷氧基、C3-Cj。环烷氧基、C6-C"芳氧基、二(C广Cs烷基)M、 二(C3-do环烷基)氨基或二(C6-C"芳基)氨基，或其被保护的衍生物或其前体基团；且Ph是苯基。
14. 权利要求13所迷的化合物，它是l-[3-(l-苄基-4-羟基旅咬-4-基) 节基-2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷。
15. 式X化合物或其盐，其中W是H、 F、 CF3、 OCF3、 C广Cs烷基、Qrdo环烷基、3元至 10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石危的环杂原子的杂环烷基、C6画Ci4芳基、Ci一Cs坑氧基、C3-C10环坑氧基、C6-Ci4芳氣基、二(C广Cs 烷基)氨基、二(C3-do环烷基)氨基或二(C6-C"芳基)氨基，或其被保护的衍生物或其前体基团；且Ph是苯基。
16. 权利要求15所述的化合物，它是3-(l-千基-4-羟基哌啶-4-基)千胺或其盐。
17. 式XI化合物或其盐，IO元含有I、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石充的环杂原子的杂环烷 基、CVCm芳基、d-Cs烷氧基、C3-C!o环烷氧基、CVC"芳氧基、二(C广Cs 烷基)氨基、二(C3-do环烷基)氨基或二(C6-C"芳基)氨基，或其被保护的衍 生物或其前体基团；且Ph是苯基。
18. 权利要求17所迷的化合物，它是3-(l-苄基-l，2，3，6-四氢吡咬-4-基) 爷胺或其盐。
19. 式XII化合物或其盐，其中R，'是H、 F、 CF3、 OCF3、 d-Q烷基、C3-C10环烷基、3元至其中W是H、 F、 CF3、 OCF3、 C广Cs烷基、Qrdo环烷基、3元至 10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石克的环杂原子的杂环烷基、C6-Ci4芳基、Ci-G8坑氣基、C3-C10环坑氧基、C6-C'4芳氧基、二(C广C8 烷基)氨基、二(C3-d。环烷基)氨基或二(C6-C"芳基)氨基，或其被保护的衍生物或其前体基团；Boc是叔丁氧羰基；且Ph是苯基。
20. 权利要求19所述的化合物，它是3-(l-节基-l，2，3,6-四氢吡咬-4-基) 节基氨基曱酸叔丁酯或其盐。
21. 式XIV化合物或其盐，其中W是H、 F、 CF3、 OCF3、 d誦Cs烷基、C3-C，o环烷基、3元至 10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷基、C6-C,4芳基、C广Cs烷氧基、CVQo环烷氧基、C6-C,4芳氧基、二(d-Cs 烷基)氨基、二(C3-do环烷基)氨基或二(C6-C"芳基)氨基，或其被保护的衍生物或其前体基团。
22. 权利要求21所述的化合物，它是3-(4-吡咬基)苯曱醛肟或其盐。
23. 式XV化合物或其盐，其中W是H、 F、 CF3、 OCF3、 C广Cs烷基、Qrdo环烷基、3元至 10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石克的环杂原子的杂环烷 基、Q-C"芳基、d-Cs烷氧基、C3-do环烷氧基、CVd4芳氧基、二(d-Cs烷基)氨基、二(C3-d。环烷基)氨基或二(C6-C"芳基)氨基，或其被保护的衍生物或其前体基团。
24. 权利要求23所述的化合物，它是3-(4-吡咬基)千胺或其盐。
25. 式XVI化合物或其盐，其中R'是H、 F、 CF3、 OCF3、 d-Cs烷基、C3-C10环烷基、3元至 10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环烷 基、CVC"芳基、CVCs烷氧基、CVdo环烷氧基、CVC"芳氧基、二(C广Cs 烷基)氨基、二(C3-do环烷基)氨基或二(CVC"芳基)氮基，或其被保护的衍 生物或其前体基团；且Boc是叔丁氧羰基。
26. 权利要求25所述的化合物，它是3-(4-吡")苄基氨基甲酸叔丁 酯或其盐。
27. 式IVb化合物或其盐，<formula>formula see original document page 13</formula>其中W是H、 F、 CF3、 OCF3、 d-Q烷基、C3-C!o环烷基、3元至 IO元含有I、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和辟u的环杂原子的杂环烷 基、CVd4芳基、C广Cs烷M、 C3-do环烷氧基、CVd4芳氧基、二(C广Cs烷基)氨基、二(C3-C,o环烷基)氨基或二(C6-d4芳基)氨基，或其被保护的衍生物或其前体基团；且Boc是叔丁氧羰基。
28. 权利要求27所述的化合物，它是4-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯 基I-l-[5-溴-2-呋喃甲酰基]哌啶。
29. 权利要求11至28中任一项所述的化合物用作制备式I化合物或 其盐的中间体的应用，其中R'是H、 F、 CF3、 OCF3、 C广Q烷基、C3-do环烷基、3元至10元 含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石克的环杂原子的杂环烷基、 C6-C14芳基、CrC8烷氧基、C3-C1()环烷氧基、C6-C14芳氧基、二(C广Cs 烷基)氨基、二(C3-d。环烷基)氨基或二(CVC"芳基)氨基；且R2是H、 F、 CF3、 OCF3、 d-Q烷基、C3-do环烷基、3元至10元 含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和石克的环杂原子的杂环烷基、 CVQ4芳基、5元至10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫 的环杂原子的杂芳基、C广Cs烷氧基、C3-do环烷氧基、CVC"芳氡基、5 元至10元含有1、 2或3个相同或不同的选自氮、氧和疏的环杂原子的杂 芳氧基、二(C广Cs烷基)氨基、二(C3-Qo环烷基)氨基或二(CrC"芳基)氨基，
全文摘要
本发明涉及可作为类胰蛋白酶抑制剂使用的式(I)化合物及其盐的制备方法，涉及可用于制备这类化合物的中间体，涉及这类中间体的制备方法，以及涉及这类中间体在制备这类化合物中的应用。
文档编号C07D405/10GK101429194SQ20081017878
公开日2009年5月13日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年3月2日
发明者A·W·斯莱德斯基, C·塔佩尔佐芬, C-D·格拉夫 申请人:安万特药物公司