二杂芳基环己烷衍生物、其制备方法、用途及含有它们的药用组合物的制作方法

专利名称：：二杂芳基环己烷衍生物、其制备方法、用途及含有它们的药用组合物的制作方法二杂芳基环己烷衍生物、其制备方法、用途及含有它们的药用组合物本发明涉及式(I)的二杂芳基环己烷衍生物其中Ar1、Ar2、R1和W具有下文中定义的含义。式(I)化合物为有重要药用价值的活性化合物，它们可以抑制心肌中的ATP敏感性钾通道，因此，如适合用于治疗心血管系统疾病，例如心律失常，或用于治疗心收缩力降低，如冠状动脉疾病、心功能不全或心肌病中发生的心收缩力降低。这些化合物特别适合于预防心脏猝死。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法和中间体、它们的用途以及含有这些化合物的药用组合物。据介绍，某些苯磺酰脲化合物具有降低血糖(即降血糖)作用。格列本脲为临床上使用的用于治疗糖尿病的药物，该药被认为是此类降血糖磺酰脲药的典型药物。格列本脲可以阻断ATP敏感性钾通道(KATP通道)，在研究作用于钾通道的药物时可以用作工具。除了具有降血糖作用外，格列本脲还具有其它作用，但是，这些作用不能用于临床，包括其对心脏的抗纤维性颤动作用。在用格列本脲治疗心律失常或心室纤维性颤动或其前期阶段时，在许多情况下，该药物在产生显著的降血糖作用的同时也产生人们所不希望的、甚至是危险的作用，这是因为该药物可使患者的状况进一步恶化，因此，该药物在临床上通常不宜用作抗心律失常药。由各种出版物，如US-A-5574069、US-A-5698596、US-A-5476850、US-A-5652268、US-B-6410573、Goegelein等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.286，1453-1464(1998》、Billman等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.286，1465-1473(1998))或Bilhnan等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.309,182-192(2004))可知抗纤维性颤动的恭璜酰脲和苯石克脲类化合物，它们可以选择性阻断心肌KATP通道(同种型SUR2A/Kir6.2)，而对其它器官如血管和胰腺中的KATP通道仅显示轻微的作用，并且对血糖也仅具有轻微的降低作用。在US-B-6414030中，描述了这些化合物中的部分化合物对自主神经系统的作用。但是，人们仍然需要阻断心肌KATP通道并且具有有利的药效学和药代动力学特征的化合物，这些化合物特别适用于治疗失调的心律及其后遗症，如心脏猝死或心脏功率减弱，特别是在缺血的情况下。申请人出乎预料地发现，本发明的式(I)的1，4-二杂芳基环己烷衍生物具有所需性质。Rubin等人(J.Am.Chem.Soc.68，828-832(1946))描述了其中A一和Ar2同时为未取代的苯基且R1为羟基的式(I)化合物，即R1为R、0-(其中R4为氢)且R2为氢的化合物，即4-羟基-l，4-二苯基环己烷羧酸。在研究具有解痉作用或镇痛作用的1-芳基环己烷羧酸过程中，制备了该化合物，但是，所述文献没有介绍该化合物的药理作用。在WO93/19749中，申请人描迷了苯基环己烷衍生物，所述衍生物为肿瘤坏死因子或磷酸二酯酶IV抑制剂，可以用于治疗过敏或炎性疾病，在关于这些衍生物的最宽的定义中，包括了本发明式(I)的某些化合物，即如下定义的化合物其中基团A—和A尸之一为选自下列的具体杂芳族基团吡唑基、咪哇基、三峻基、喁、唑基、异S唑基、巧悉二唑基、噻唑基和噻二唑基，而另一个A一和A一为特别取代的苯基，且W为氢或者为被氟任选单取代至三取代的(CVC4)-烷基。在W093/19749定义的化合物中，特别取代的苯基在3位必需具有一个取代基，可以为任选氟取代的烷基-O-或HO-垸基-O-,在4位上必需具有为卣素或者为任选氟取代的下列基团(C广C2)-烷基-0-、(CrQj)-烷基-S-、(C广C2)-烷基-S(0)-和(d-C2)-烷基-S(0)r，还可任选具有另外的取代基。在WO99/34797和WO99/34798中，将W093/19749中描述的化合物用于治疗多发性硬化和COPD(慢性阻塞性肺疾病)。但是，在上述文献中，并没有公开本发明的具体的式(I)化合物。在EP1264829中，公开了为磷酸二酯酶IV抑制剂的含氧杂环化合物，这些化合物可以用于治疗如炎性过敏性疾病，例如支气管哮喘，在关于该类化合物的最宽的定义中，包括了部分本发明的式(I)化合物，即如下定义的化合物基团A—和A一之一为杂芳基，另一个Ai^和A一基团为具体取代的苯基，即在2位和3位必需具有二价取代基-O-烷基-O-，在4位必需具有任选取代的烷氧基，在6位任选具有鹵素原子作为另外的取代基。同样，在EP1264829中，也没有公开本发明的式(I)的具体化合物。在WO01/87866中，公开了为速激肽拮抗剂的环己烷衍生物，这些化合物可以用于治疗如CNS疾病，如抑郁或焦虑、疼痛或炎性疾病，在这些化合物的最宽的定义中，包括了如下定义的本发明的式(I)化合物，即Ar1为苯基或吡p定基，A一为杂芳基且F^为氢。在WO01/87866中描述的药理活性化合物，除了具有与环己烷环直接相连的苯基或吡咬基外，还在通过连接基团与环己烷环相连的环己烷环的相同位置上具有苯基。根据WO01/87866所述，用于合成所述药理活性化合物的原料化合物可以是1-苯基环己烷羧酸，关于该化合物，没有药理作用的报道。而且，在W001/87866中，也没有描述在环己烷的4位具有杂芳基和羟基且在3位仅具有氢原子的具体的1-苯基环己烷羧酸化合物。在EP1736467中公开的化合物的特征在于与环连接的氮原子形成磺酰胺基团或其它酰胺基团，在所迷化合物的最宽的定义中，包括了所述环为环己烷环的化合物。所述环可以被各种取代基取代，特别是在连接位置的对位上具有含氮取代基。而本发明的化合物的结构特征在于不含有这样一个磺酰胺基团，这是由EP1736467无法预料的。EP1736467中公开的化合物可以增强低密度脂蛋白受体的表达，因此可以用于治疗诱发诸如心绞痛或心肌梗塞的高血脂或动脉粥样硬化。但是，在EP1736467中，既没有公开也没有暗示EP1736467中的化合物或其它化合物对ATP敏感性钾通道的抑制作用和抗心律失常活性。在其它专利文献如WO01/27107、WO2004/014370和EP1679069公开的化合物的最宽的范围内，也包括了某些式(I)的化合物，但是，根据这些专利文献，并不能预期本发明化合物的结构特征，这些专利文献中也没有^^开具体的式(I)化合物。本发明的主题为立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐10其中A—和A一相互独立，可以相同或不同，为苯基、萘基或杂芳基，它们任选被l、2、3或4个选自下列的相同或不同取代基取代闺素、M、(C广Cs)画烷基、(C2-Cs)-链烯基、(C3-Cs)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C!-C5)-烷基國o-、Ho-(c-Cs)-烷基-o-、-0-(<:1-(:3)-烷基-0-、(C3-Cs)-环烷基-s(o)广、(d画Cs)-烷基-S(O)k-和R"rUN-S(0)2-，其中A一和Ar2中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；A一和Ar5相互独立，可以相同或不同，为苯基或单环杂芳基，它们任选被1、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代卤素、M、(CVC5)-烷基、(c广Cs)-烷基-o-、-0-(<^-<:3)-烷基-0-、(c广Cs)-烷基-s(o)m画和R13R14N-S(0)2-,其中Ar3和Ar5中的所有烷基任选净皮一个或多个氟取代基取代；Ai^为苯基或杂芳基，它们任选被l、2、3或4个选自下列的相同或不同取代基取代卣素、氰基、(C厂Cs)-烷基、(CrCs)-链烯基、(C3-C8)-环烷基-CwH2w-、Ar5、(C广Cs)-烷基-O-、HO-(C广Cs)-烷基-O-、-CKCVC^)-烷基-O-、(C广C5)-烷基-S(OV和R"R"N-S(0)2-,其中A/中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；R1为R3-、R4-0-或R5R6N-;R2为氢、(d-Cs)-烷基、(CrCs)-链烯基、(C3-Cs)-炔基、苯基-((:2-<:8)-链烯基-、Ar4、R"-0-(d-Cs)-烷基-、R"R"N-(C广Cs)-烷基-、Het-CuH2u-或(CVQ)-环烷基-CuH2u-，其中苯基-(C2-C8)-链烯基冲的苯基任选被1、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代卤素、氰基、(d-Cs)-烷基、(d画C5)-烷基-0-和(d-Cs)-烷基-S(0)g-，其中W中的所有烷基、链烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；R3、R4、RS和R"相互独立，可以相同或不同，为氢、(C广Cs)-烷基或(C3-Cs)-环烷基-CpH2p-，其中R3、R4、W和W中的所有烷基和环烷基任ii选被一个或多个氟取代基取代；R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R"和R"相互独立，可以相同或不同，为氢、(C广C8)-烷基或(C3-Cs)-环烷基CqH2q-，其中R"、R12、R"、R"、R15、R16、R17、R"和R"中的所有烷基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；Het为含有1个或2个相同或不同的选自氮、氧和石危的环杂原子的单环4-7元饱和环残基，该环残基通过环碳原子连接并任选被l、2、3或4个选自下列的相同或不同取代基取代苯基和(d-Cs)-烷基，其中Het中的苯基任选被l、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代卤素、氰基、(C厂Cs)-垸基、(OC5)-烷基画0誦和(C!-C5)-烷基國S(0)h画，其中Het和Het中的所有烷基任选被一个或多个氟取代基取代；杂芳基为含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的单环5元或6元单环或者8元、9元或10元双环芳族环系的残基；f、g、h、k、m和n相互独立，可以相同或不同，为0、1或2;p、q、v和w相互独立，可以相同或不同，为0、1、2、3或4;u为0、1、2、3、4、5或6;其中所有的环烷勤目互独立，任选被一个或多个相同或不同的(cvc4)-烷基取代基取代；前提是如果R1为羟基且R2为氢，那么Ar1和Ar2不同时为未取代的苯基。如果结构元素(如基团、取代基或数字)在式(I)化合物中出现数次或者它们是共同被定义的，那么这些元素相互是独立的，在每种情况下均具有指定含义中所需的任何一种含义，并且在任何情况下，它们可以与其它任何基团、取代基或数字相同或者不同。烷基(即饱和的烃基团)以及链烯基和炔基(即不饱和的烃基团)可以是直链(线性)的，也可以是支链的。这也适用于这些基团是取代的或者是另一基团的一部分的情况，如烷基-0-(=烷氧基)、含硫基团如(CVC5)-垸基-S(OV、链烯基-O-或炔基-O-。相应于烷基、链烯基和炔基的分别定义，它们可以含有l、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。在本发明的一个实施方案中，相应于烷基、链烯基和炔基的分别定义，在式(I)化合物中，它们独立于任何其它的烷基、链烯基和炔基，可以含有多至6个碳原子，在另一个实施方案中，含有多至5个碳原子，在另一个实施方案中，可以含有多至4个碳原子，在另一个实施方案中，含有多至3个碳原子。烷基的示例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、这些基团的正异构体、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、l-甲基丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基和异己基。烷基-O-的示例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和正戊氧基。含硫基团如(CVC5)-烷基-S(OV或(d-Cs)-烷基-S(0)m-的示例为甲硫基(=甲J^乾烷基=CH3-S-)、甲基亚磺酰基(=CH3-S(0)-)、甲基磺酰基(=CH3-S(0)2-)、乙硫基(-乙基硫烷基-CH3-CHrS-)、乙基亚磺酰基(-CH3-CH2-S(0)-)、乙基磺酰基(-CH3-CHrS(0)r)、异丙硫基(-l-甲基乙基硫烷基=(CH3)2CH-S-)、丙-2-亚磺酰基(=1-甲基乙亚磺酰基=(CH3)2CH-S(0)-)、丙-2-磺酰基(-l-甲基乙磺酰基-(CH3)2CH-S(0)r)。在本发明的一个实施方案中，(C2-C8)-链烯基为(C3-Q)-链烯基。在本发明的一个实施方案中，链烯基含有一个双键。在本发明的一个实施方案中，炔基含有一个三键，链烯基中的双键和炔基中的三键可以存在于任何所需的位置。在本发明的一个实施方案中，炔基通过不是三键部分的碳原子连接。在本发明的另一个实施方案中，链烯基通过不是双键部分的碳原子连接。链烯基和炔基的示例为乙烯基、丙-l-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丁烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、4-甲基己-4-烯基、丙-l-炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、己-4-炔基和己-5-炔基。取代的烷基、链烯基和炔基可以在任何所需的位置被取代，前提是只要产生的基团是稳定的并且可以作为药用活性化合物的亚基团。式(I)化合物和分子的亚基团作为整体是稳定的并且适合作为药用活性化合物的先决条件一般也适用于基团、取代基和数目的定义。任选被一个或多个氟取代基取代(即可以被氟单取代或多取代)的式(I)化合物中的烷基、链烯基和炔基可以是未取代的(即不具有氟取代基)或者是取代的，例如被l、2、3、4、5、6、7、8、9、IO或11个可以存在于任何所需位置的氟取代基取代。在本发明的一个实施方案中，任选被氟取代基取代的烷基、链烯基或炔基可以是未取代的，或者是4皮1、2、3、4、5或6个氟取代基取代的；在另一个实施方案中，可以是未取代的，或者是被l、2或3个氟取代基取代的。例如，此类烷基、链烯基或炔基中的一个或多个甲基可以具有3个氟取代基，因此以三氟甲基存在，和/或一个或多个亚甲基(-CH2)可以具有两个氟取代基，因此以二氟亚甲基存在。如果所述基团还含有其它取代基和/或作为另外的取代基的一部分(例如烷基-O-)，那么上述关于被氟取代的细节也同样适用。氟代烷基的示例为三氟甲基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、4，4，4-三氟丁基和七氟异丙基。氟代烷基-O-的示例为三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。氟代含硫基团例如(OCs)-烷基-S(OV、(C广C5)-烷基-S(0)m-和(C广C5)-烷基-S(OV的示例为三氟曱基硫烷基(=三氟甲硫基=CF3-S-)、三氟甲亚磺酰基(=CF3-S(0)-)和三氟甲磺酰基(=CF3-S(0)2-)。在苯基-链烯基中，苯基可以位于任何位置。在本发明的一个实施方案中，苯基位于为双键一部分的碳原子，在另一个实施方案中，苯基不位于苯基-链烯基-所连接的碳原子上。苯基-链烯基的示例为2-苯基丙-2-烯基(=2-苯基烯丙基)、3-苯基丙-2-烯基(=3-苯基烯丙基)、2-苯基丁-2-烯基、2-苯基丁-3-烯基和4-苯基丁-3-烯基，在这些基团中的苯基是任选被取代的。如果适用的话，上述关于烷基基团的讨论也相应地适用于二价烷基，例如烷二基和亚烷基，如CpH2p、CqH2q、CuH2u、CvH2v和CwH2w，它们可以被认为是取代的烷基基团的烷基部分，正如取代的烷基基团的烷基部分也可以被认为是二价烷基一样。例如，二价取代基-0-(d-C3)-烷基-0-的烷基部分可以被认为是二价烷基基团。二价烷基基团也可以是直链的或支链的。指向相邻基团的键可以位于任何所需的位置，并且可以是来自于相同的碳原子，也可以是来自于不同的碳原子上。式(I)化合物的基团中存在的烷基任选被氟取代，这也适用于在分别的基团中含有的二价烷基基团的情况，例如可以在基团A—、A一和I^中存在的二价烷基基团CvH2V和CuH2u。二价烷基基团的示例为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CHrCH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2CH2CH2-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2-CH(CH3)-、C(CH3)2-CH2-、CH2C(CH3)2-。例如，可以含有1、2、3、4、5或6个氟原子的氟代二价烷基基团的示例为-CFr、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-、-CF2-C(CH3)2-。任选被氟取代基取代的二价基团-0-(C广C3)-烷基-0-的示例为画0-CH2-0画、-0-CH2-CH2-0-、0画C(CH3)2-0-和画0-CF2-0-。如果二价烷基CpH2p、CqH2q、CuH2u、CvH2v和CwH2w中的p、q、u、v和w为O,那么与这些基团连接的两个相邻基团则通过单键直接相互连接。例如，当R2为(C3-Cs)-环烷基-CuH2u-或基团Het-CuH2u-，该基团通过CuH2u与分子的其它部分连接，这可以由基团CuH2u末端的通常表示基团通过游离键连接的连字号看出，并且数字u为0时，那么(CVC8)-环烷基或基团Het直接通过单键与携有基团W的氧原子连接。环烷基的示例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在本发明的一个实施方案中，任何基团定义中出现的环烷基，例如(C3-Cs)-环烷基或(CVC6)-环烷基，均相互独立选自具体的环烷基基团中的任何两个或多个亚组，例如选自环丙基和环丁基，即(QrC4)-环烷基，或者环丙基、环丁基和环戊基，即(C3-Cs)-环烷基，或者环丙基、环戊基和环己基，即C3-或(Cs-C6)-环烷基，或者环戊基和环己基，即(CVC6)-环烷基，或者环戊基、环己基和环庚基，即(Cs-C7)-环烷基，或者环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，即(C3-C7)-环烷基，或者环丙基、环丁基、环戊基和环己基，即(C3-C6)-环烷基。通常而言，式(I)化合物中的环烷基任选被一个或多个相同或不同的(CVCO-烷基取代，即它们未被(d-C4)-烷基取代，或者具有一个或多个例如l、2、3或4个相同或不同的(C广C4)-烷基取代基，例如甲基和/或乙基和/或丙基和/或叔丁基，特别是曱基，所述烷基取代基可以存在于任何所需的位置。烷基取代的环烷基的示例为1-甲基环丙基、2，2-二甲基环丙基、1-甲基环戊基、2，3-二曱基环戊基、4-甲基环己基、4-异丙基环己基、4-叔丁基环己基和3，3，5，5-四甲基环己基。通常而言，环烷基也15任选被一个或多个氟取代基取代，即它们是未被氟取代基取代的，或者是被氟取代基单取代或多取代的，例如，被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟取代基取代。在本发明的一个实施方案中，任选被一个或多个氟取代基取代的环烷基是未被氟取代基取代的，或者是被l、2、3、4、5或6个氟取代基取代的，在另一个实施方案中，是未被取代的或被l、2、3或4个氟取代基取代的，在另一个实施方案中，是未被氟取代基取代的。环烷基也可以同时#:氟和烷基取代。氟取代基可以存在于环烷基的任何所需位置，也可以存在于环烷基的烷基取代基上。氟取代的环烷基基团的示例为l-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、3，3-二氟环丁基、l-氟环己基、4，4-二氟环己基和3，3，4，4，5,5-六氟环己基。通过无环烷基与分子的其余部分连接并且在R"的定义中可以为基团(C3-C8)-环烷基-CuH2u-或者在A—和A一中作为基团(C3-Cs)-环烷基-CvH2v-存在的环烷基烷基的示例为环丙基甲基、环己基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基二氟甲基、环丁基二氟甲基、环戊基二氟甲基、环己基二氟曱基、环庚基二氟甲基、环辛基二氟曱基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、1-环庚基乙基、2-环庚基乙基、1-环辛基乙基、2-环辛基乙基、3-环丙基丙基、3-环丁基丙基、3-环戊基丙基、3-环己基丙基、3-环庚基丙基、3-环辛基丙基、2-环丙基丙基、2-环丁基丙基、2-环戊基丙基、2-环己基丙基、2-环庚基丙基、2-环辛基丙基，这些基团如各自的定义中所述也可以在环烷基部分和烷基部分被氟取代基取代，和/或在环烷基部分净皮烷基取代基取代。卤素为氟、氯、溴或碘。在本发明的一个实施方案中，存在于式(I)化合物中的闺素相互独立为氟、氯或溴，在另一个实施方案中，为氟或氯，在另一个实施方案中，为氯或溴。在取代的苯基基团中，取代基可以存在于任何所需的位置。在为单取代的苯基的情况下，所述取代基可以位于2位、3位或4位。在为二取代的苯基的情况下，所述取代基可以位于2位和3位、2位和4位、2位和5位、2位和6位、3位和4位或者3位和5位。在为三取^f戈的苯基的情况下，所述取代基可以位于2、3和4位52、3和5位52、3和6位52、4和516位；2、4和6位，或者3、4和5位。当苯基具有四个取代基时，例如，其中有1、2、3或4个取代基为氟取代基，则未取代的环碳原子可以是2位、3位或4位碳原子，即四个取代基可以位于2、3、4和5位；2、3、4和6位或者2、3、5和6位。在本发明的一个实施方案中，任选取代的苯^取代基的数目，工^以为1、2或3，在另一个实施^案中，为1或2，:另一个实施方案中，为l，其中所述取代基可以相同，也可以不同。同样，在本发明的一个实施方案中，任选取代的萘基或杂芳基中的取代基数目独立于其它基团的取代基的数目，可以为l、2或3，在另一个实施方案中，为1或2，在另一个实施方案中，为l,其中所述取代基可以相同，也可以不同。如果多取代的苯基、萘基或杂芳基携有不同的取代基，则每一个取代基可以位于任何适当的位置，所有此类位置异构体均为本发明的主题。如果苯基、萘基或杂芳基被基团-0-(d-C3)-烷基-0-取代，其中所述烷基任选4皮一或多个氟取代基取代，在本发明的一个实施方案中，它只携有一个此类取代基。此类取代的苯基的实例为亚曱二氧基苯基和亚乙二氧基苯基，例如2，3-亚曱二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-(二氟亚甲基)二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基)二氧基苯基、2,3-亚乙二氧基苯基和3，4-亚乙二氧基苯基。如果苯基、萘基或杂芳基被取代基A一或取代基ArS取代，则在本发明的一个实施方案中，它分别只携有一个此类取代基A一或Ar5。萘基可以是1-萘基(=萘-1-基)或2-萘基(=萘-2-基)。在单取代的l-萘基中，取代基可以位于2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位，在单取代的2-萘基中，取代基可以位于l-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。同样，在多取代的萘基中，例如在二取代的或三取代的萘基中，取代基可以位于任何适当的位置。杂芳基为单环或稠合双环芳族环系的残基。在双环芳族环系的情况下，两个环中至少一个为芳族环，即它具有共轭的7t(pi)电子六重峰，该环系与分子的其他部分通过芳族环中的原子连接。在杂芳基的双环芳族环系中的第二个环含有与芳族环缩合的双键，可以任选含有l或2个其他双键，或者可以不含有其他双键，它可以是芳族或非芳族环。在本发明的一个实施方案中，8-元双环环系可以含有两个稠合的5-元环，9-元双环环系可以含有稠合的5-元环和6-元环，10-元双环环系可以含有两个稠合的6-元环或稠合的5-元环和7-元环。在双环环系中，两个环可以含有环杂原子，或者只有其中的一个环可以含有一或多个环杂原子，而第二个环不含环杂原子。氮环杂原子可以是两个环所共有的。在杂芳基的双环环系中，含有一或多个环杂原子的环以及不含环杂原子的环可以是芳族或非芳族环。当的位置，;提是所产生的基团;分)作为整体而言是稳i的;适合;作药用活性化合物，并且在该环系中至少一个环为芳族。在本发明的一个实施方案中，选自氧和硫的两个环杂原子不能位于相邻的环位置。衍生自杂芳基残基的环系的实例为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、三唑(例如[1，2,3]三唑和[1，2，4]三唑)、^S唑(-[1，3哺、唑)、异悉唑(=[1，251唑)、噻唑(=[1，3噻唑)、异噻唑(=[1,2噻唑)、"恶二唑(例如[1，2，4、嗯二唑、[1，3，47恶二唑和[1,2，51^恶二唑)、噻二唑(例如[1，3，4I噻二唑)、吡啶、歧漆、嘧啶、吡嗪、三溱(例如[1，2，3三溱、[1，2，4]三溱和[1，3，5三溱)、吲哚、苯并瘗吩、苯并呋喃、苯并[1，3间二氧杂环戊烯(=[1，3苯并间二氧杂环戊烯=1,2-亚甲二氧基苯)、[1,3苯并惑唑、[1,31苯并噻唑、苯并咪唑、4，5，6,7-四氢苯并咪唑、吡咯并吡啶(例如吡咯并[2，3-b吡啶、吡咯并[3，2-b吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶和吡咯并3，2-c]吡咬)、咪唑并吡啶(例如咪唑并[4，5-b吡啶和咪唑并[4，5-cI吡咬)、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并[1，41二氧六环(=[1，4苯并二氧六环=1，2-亚乙二氧基苯)、会啉、1，2，3，4-四氬奮啉、5，6，7，8-四氢壹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、5，6，7，8-四氢异会啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞，秦、吡咯并氮杂萆(例如6，7，8，9-四氢-5H-吡咯并[l，2-a氮杂萆)、咪唑并氮杂萆(例如6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[l，2-a]氮杂萆和6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，5-a氮杂萆)、三唑并氮杂萆(例如6，7，8，9-四氢-5H-[l，2，4I三唑并W，3-a氮杂萆)、噻吩并噻吩、噻吩并吡咯、噻吩并吡啶、1，5-二氮杂萘等。在本发明的一个实施方案中，杂芳基通过环碳原子连接，可以通过芳族环中任何适当的环碳原子连接。瘗吩基基团(=瘗吩基)例如可以是瘗吩-2-基(=2-噻吩基)或噻吩-3-基(=3-噻吩基)，呋喃基可以是呋喃-2-基或呋喃-3-基，吡咬基(=吡咬基)可以是吡咬-2-基、吡啶-3-基或吡咬-4-基，吡唑基可以是1H-吡哇-3-基、1H-吡唑-4-基或2H-吡唑-3-基，咪唑基可以是lH-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或3H-咪唑基-4-基，噢唑基可以是噢唑-2-基、噢唑-4-基或參唑-5-基，[1,2,4三喳基可以是lH-[l，2,4三唑-3-基、2H-[l，2，4]三唑-3-基或4H-[l，2，4j三唑-3-基，巧l咮基可以是1H-p引味-2-基、1HH咪-3-基、1H-p引咮-4-基、1H-p引咮-5-基、1H-丐l咪-6-基或1H-丐l咮-7-基，苯并咪唑基可以是1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪嗤-6-基、1H-苯并咪唑-7-基、3H-苯并咪唑-4-基或3H-苯并咪唑-5-基，4，5，6，7-四氢苯并咪唑基可以是4，5，6，7-四氢-lH-苯并咪唑-2-基，咪唑并[4，5-b]吡呢基可以是lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡咬-5-基、1H-咪唑并[4，5-b吡啶-6-基、lH-咪唑并[4,5-b吡啶-7-基、3H-咪唑并[4，5-b吡咬-2-基、3H-咪唑并[4，5-b吡咬-5-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-6-基或3H-咪唑并[4,5-b吡咬-7-基，奮啉基(=会啉基)可以是会啉-2-基、壹(3-基、壹啉-4-基、壹啉-5-基、会啉-6-基、喹啉-7-基或会啉-8-基，异唤啉基(-异壹啉基)可以是异会啉-l-基、异喹啉-3-基、异奮#~4-基、异会^5-基、异查啉一6-基、异壹啉-7-基或异喹啉-8-基，6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[l，:2-a氮杂萆基可以是6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[l，2-a氮杂萆-2-基或6，7，8，9-四氢-511-咪唑并[1，2-31氮杂萆-3-基，6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[l，5-a氮杂萆基可以是6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[l，5-a氮杂萆-l-基或6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并1，5-a氮杂萆-3-基，6，7，8，9-四氢-5H-[l，2,4三唑并[4，3-al氮杂革基可以是6，7，8，9-四氢-5H-[l，2，4j三唑并[4，3-a氮杂萆-3-基。在本发明的一个实施方案中，式I化合物的杂芳基，例如A一代表的杂芳基或A一代表的杂芳基或A代表的杂芳基或A/代表的杂芳基或Ar5代表的杂芳基，彼此独立含有l或2个相同或不同的环杂原子，在另一个实施方案中，含有l个环杂原子。在本发明的一个实施方案中，式I化合物的杂芳基中的环杂原子选自氮和硫，所述杂芳基彼此独立，例如A—代表的杂芳基或A一代表的杂芳基或A一代表的杂芳基或A/代表的杂芳基或A/代表的杂芳基，在另一个实施方案中，环杂原子为氮原子。在本发明的一个实施方案中，式I化合物中的杂芳基，例如Ar1代表的杂芳基或Ar2代表的杂芳基或Ar3代表19的杂芳基或A/代表的杂芳基或Ar5代表的杂芳基，它们彼此独立选自噻吩基、吡唑基、咪唑基、[1，2，4三喳基、噢唑基、吡咬基、嘧咬基、丐l哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、4，5，6，7-四氩苯并咪嗤基、咪唑并[4，5-b吡咬基、会啉基、异壹啉基和6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[l,5-a氮杂萆基，或选自这些基团的亚组，例如选自噻吩基、吡唑基、咪唑基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、吡咬基、吲哚基、苯并咪唑基、会啉基和异会啉基，或者选自漆吩基、吡唑基、咪唑基、[1，2，4]三哇基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基和异奮啉基，或者选自噻吩基、吡唑基、咪唑基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、吡咬基、嘧咬基、喹啉基和异喹啉基，或者选自蓉吩基、吡唑基、咪唑基、[1，2，4]三哇基、噻唑基、吡咬基、嘧咬基和苯并咪唑基，或者选自嚷吩基、吡唑基、咪唑基、[1，2，4三峻基、噻唑基、吡咬基和嘧咬基，或者选自噻吩基、噻唑基和吡咬基，或者选自噻吩基和吡咬基，或者选自吡淀基和嘧咬基，或者选自吡唑基、咪唑基、[1，2，4三唑基和吡咬基，或者选自吡唑基、咪唑基和1，2，4三唑基，或者为吡1^,或者，其中所有的基团任选如所述被取代。在取代的杂芳基中，取代基可以位于任何需要位置的环碳原子和环氮原子上，例如位于3-位和/或4-位和/或5-位的瘗吩-2-基或呋喃-2-基，位于2-位和/或4-位和/或5-位的鐾吩-3-基或呋喃-3-基，位于1-位和/或2-位和/或4-位和/或5-位的吡唑-3-基，位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或5-位的吡唑-4-基，位于1-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位的咪喳-2-基，位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或5-位的咪唑-4-基，位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或4-位的咪峻-5-基，位于1-位和/或2-位和/或4-位和/或5-位的[1,2,4三唑-3-基，位于l-位和/或2-位和/或3-位和/或4-位的[l，2,4三唑-5-基，位于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位的他咬-2-基，位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位的p比咬-3-基，位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位的p比咬-4-基，位于1-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位和/或7-位的苯并咪喳-2-基。在本发明的一个实施方案中，在任选取代的杂芳基(即杂芳基是未取代的或者如上所述是取代的)中的取代基的数目与任何其他杂芳基中的取代基的数目无关，可以为1、2或3，在另一个实施方案中，为l20或2，在另一个实施方案中，为1，其中所述取代基可以是相同或不同的。如果杂芳基(它可以携有氢原子或取代基)中的环氮原子(例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲味基、苯并咪唑基或咪唑并吡^io中的氮原子是被取代的，在本发明的一个实施方案中，根据各个基团的定义，环氮原子上的取代基选自(C广Cs)-烷基、(C3-Q)-环烷基-CvH2v-、(C3-Cs)-环烷基-CwH2w-、(Q-C8)醒环烷基-S(0)r、(d-Cs)-烷基-S(OV、(d-Cs)-烷基画S(OV-、(C广Cs)-烷基-S(O)n-、A一和Ar5，在另一个实施方案中，根据各个基团的定义，它们选自(d-Cs)-烷基、(C3-Cs)-环烷基-CvH2v-、(CVCs)-环烷基-CwH2w-、A一和Ar5，在另一个实施方案中，根据各个基团的定义，它们选自(d-Cs)-烷基和(C3-C8)-环烷基-CvH2v-和(C3-Q)-环烷基-CwH2w-，在另一个实施方案中，它选自任何此类基团如甲基、正-丙基、异丙基、异丁基和环丙基甲基，例如，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，所有的环烷基任选被一或多个相同或不同的(d-Q)-烷基取代基取代。通常，杂芳基的芳族环中的适当的环氮原子(例如吡咬基、喹啉基或异喹啉基的氮原子或[1，2，5S恶二唑基的氮原子)也可以携有氧化(oxido)取代基-CT，因此可以以N-氧化物形式存在。基团Het的环可以是4-元、5-元、6-元或7-元环。在本发明的一个实施方案中，Het为4-元、5-元或6-元环，在另一个实施方案中，为4-元或5-元环，在另一个实施方案中，为4-元环。在本发明的一个实施方案中，在基团Het中的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中，选自氧和硫，在另一个实施方案中，环杂原子为氧。在基团Het中的环杂原子可以以任何组合存在，可以位于任何适当的位置，前提是产生的基团和分子作为整体而言是稳定的并适合用作药用活性化合物。在本发明的一个实施方案中，两个氧原子不能作为环杂原子位于相邻的环位置，在另一个实施方案中，选自氧和硫的环杂原子不能位于相邻的环位置。源自残基Het的环系的实例为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、四氢呋喃、四氬瘗吩、咪唑烷、吡唑烷、[1，3]二氧戊环、噁唑烷(=[1，3嗜、唑烷)、异噁唑烷(=[1，21懲唑烷)、噻唑烷(=[1，3]噻唑烷)、异噻唑烷(=[1，2噻唑烷)、哌咬、四氢吡喃、四氢漆喃、[1，4二氧六环、六氩嘧夂、艰唤、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷(oxepane)。基团Het可以通过任何适当的环碳原子连接。氮杂环丁烷基例如可以是氮杂环丁烷-2-基或氮杂环丁烷-3-基，氧杂环丁烷基可以是氧杂环丁烷-2-基或氧杂环丁烷-3-基，硫杂环丁基可以是硫杂环丁-2-基或硫杂环丁-3-基，吡咯烷基可以是吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，四氢呋喃基可以是四氢呋喃-2-基或四氢吹喃-3-基，四氢漆汾基可以是四氢噻吩-2-基或四氢噻吩-3-基，噻唑烷基可以是噻唑烷-2-基、噻唑烷-4-基或蓉唑烷-5-基，哌咬基可以是哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌咬-4-基，四氢吡喃基可以是四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，[1，4]二氧杂环己基可以是[1，4二氧杂环己-2-基，吗啉基可以是吗啉-2-基或吗啉-3-基。在本发明的一个实施方案中，基团Het通过碳原子连接，该碳原子与环杂原子不相邻。在本发明的一个实施方案中，Het含有l个环杂原子。在另一个实施方案中，Het选自氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和[1，4二氧杂环己基，或选自它们的亚组，例如选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和[1,4二氧杂环己基，或者选自氧杂环丁基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，或者选自氧杂环丁基和四氢呋喃基，或者选自氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢瘗吩基和四氢吡喃基，或者选自氧杂环丁基和硫杂环丁基，或者选自氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，或者为氧杂环丁基，例如，其中所有的基团任选如上所述被取代。在取代的基团Het中，取代基可以位于任何需要位置的环碳原子和/或环氮原子上，例如位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或4-位的氮杂环丁基，位于2-位和/或3-位和/或4-位的氧杂环丁基或硫杂环丁基，位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位的吡咯烷基，位于2-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位的四氢呋喃基或四氢噻吩基，位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位的哌t基，位于2-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位的四氢吡喃基或四氢噻喃基。不携有选自苯基和(d-C+烷基的取代基的基团Het中的环氮原子携有氢原子。在本发明的一个实施方案中，在任选被取代的基团Het(即基团Het是未取代的或者如上所述被取代)中的苯基和(C厂Cs)-烷基取代基的数目为1、2或3，在另一个实施方案中，为1或2，在另一个实施方案中，为l,其中取代基可以是相同或不同的。如果基团Het被苯基取代，在本发明的一个实施方案中，它携有不多于2个此类苯基取代基，在另一个实施方案中，它携有不多于l个此类苯基取代基，其中苯基取代基任选如上所述被取代。如果基团Het被氟取代，在本发明的一个实施方案中，任选存在于基团Het中的氟取代基的数目为l、2、3、4或5，在另一个实施方案中，此类氟取代基的数目为1、2、3或4，在另一个实施方案中，它为1、2或3，在另一个实施方案中，它为1或2，在另一个实施方案中，它为1，在另一个实施方案中，基团Het不被氟取代基取代，基团Het上的烷基和苯基取代基有可能任选根据要求被氟取代基取代，这与Het自身被氟取代基的取代无关。本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，例如所有可能的对映异构体和非对映异构体，包括顺式/反式异构体。本发明同样包括两种或多种立体异构形式的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体(包括顺式/反式异构体)的所有比例的混合物。式I化合物中所包含的不对称中心(例如在未取代的或取代的烷基中)都可以彼此互相独立具有S构型或R构型。本发明涉及左旋和右旋对映异构体，包括对映体纯形式以及基本上对映体纯形式和外消旋体形式以及所有比例的两种对映异构体的混合物形式。本发明同样涉及非对映异构体，包括例如内消旋化合物，包括纯和基本上纯式。本发明也包括所有可能的顺式/反式异构体和E/Z异构体，包括纯和基构体的混合物的形式。顺式/反式异构或E/Z异构可以产生于取代的环中和双键上，例如在式I所示的环己烷环中，其中两个基团例如A—和Ai^例如可以彼此以顺式或反式位置存在，或者在取代的环烷基或链烯基中。在本发明的一个实施方案中，式I中所示的1，1，4，4-四取代的环己烷环为顺式构型，在本发明的另一个实施方案中，它为反式构型，顺式或反式构型的确定取决于基团Ar1、Ar2、-CO-R和R、0-的相对位置及其优先顺序。当考虑到环己烷环上两个特定基团时，例如基团A一和Ar2，在本发明的一个实施方案中，这些基团位于彼此的顺位，在本发明的另一个实施方案中，这些基团位于彼此的反式位置。如果需要，单一立体异构体的制备可以根据常规方法通过混合物的拆分制备，例如通过色谱或结晶方法，或者通过在合成中采用立体化学单一原料，或者通过立体选择性反应。在分离立体异构体之前，任选可以进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在合成过程中的式I化合物阶段或者中间体阶段进行。本发明也包括式I化合物的所有互变异构形式。式I化合物的生理学可接受盐特别为具有无毒盐成分的盐，包括可药用盐。它们可以含有无机或有机盐成分。此类盐可以例如由式I化合物与无毒的无机或有机碱形成，所述化合物含有酸性基团，例如其中W为羟基的式I化合物。此类碱的实例为适当的碱金属化合物或碱土金属化合物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠)或氨或有机M化合物或季铵氢氧化物。式I化合物与用于制备盐的碱的反应通常根据常规方法在溶剂或稀释剂中进行。考虑到生理学和化学稳定性，酸性基团的有益的盐在很多情况下为钠、钾、镁或钩盐或铵盐，它们也可以在氮原子上携有一或多个有机基团。式I化合物(含有碱性(即可质子化的)基团，例如氨基或碱性杂环)可以以与生理学上可接受的酸形成的酸加成盐的形式存在，例如下列酸的盐盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、对-甲M酸，该盐通常可以通过式I化合物与酸在溶剂或稀释剂中根据常规方法制备。如果式I化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，那么除了上述盐形式外，本发明也包括内盐(=内铵盐=两性离子)。本发明也包括式I化合物的所有这样的盐，即所述盐因为较低的生理学耐受性，所以不能直接适用于药用，但是适合例如用作化学反应的中间体，或者用于制备生理学可接受的盐，例如通过阴离子交换或阳离子交换进行。本发明还包括式I化合物的所有的溶剂化物，例如7jc合物或与醇类(例如(CVC4)-链烷醇)的加成物，还包括式I化合物的衍生物和前药以及式I化合物的活性代谢物。在本发明的一个实施方案中，基团A—和A一彼此互相独立为苯基或杂芳基，在另一个实施方案中，为苯基或单环杂芳基，在另一个实施方案中，为苯基，它们都任选如上所述被取代。在本发明的一个实施方案中，A—为苯基或杂芳基，在另一个实施方案中，为苯基或单环杂芳基，在另一个实施方案中，为苯基或吡梵基，在另一个实施方案中，为苯基，在另一个实施方案中，为杂芳基，在另一个实施方案中，为单环杂芳基，在另一个实施方案中，为吡^^基，在另一个实施方案中，为不为吡t基的杂芳基，在另一个实施方案中，为不为吡咬基的单环杂芳基，其中所有的基团都任选如上所述被取代。在本发明的一个实施方案中，A一为苯基或萘基，在另一个实施方案中，为苯基，在另一个实施方案中，为苯基或杂芳基，在另一个实施方案中，为苯基或单环杂芳基，在另一个实施方案中，为杂芳基，在另一个实施方案中，为单环杂芳基，其中所有的基团都任选如上所述被取代。在本发明的另一个实施方案中，基团A—和A—中的一个或二个为任何特定的基团，或选自任何两个或多个特定基团，它们如A—和A一定义中所述，例如苯基，或者它们如在A—和A一的定义中所述的通用意义的实例所示。例如，在本发明的一个实施方案中，基团A—和A一中的一个或二个彼此互相独立选自苯基、噻吩基、咪哇基、吡喳基、[1，2，4三唑基、噻唑基、吡咬基、吲味基、苯并咪唑基、咪唑并[4，5-b吡咬基、壹啉基和异奮啉基，在另一个实施方案中选自苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、[1，2，4三唑基、噻唑基、吡咬基、奮啉基和异喹啉基，在另一个实施方案中选自苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、吡吱基、吲咮基、苯并咪唑基和咪唑并[4，5-bl吡咬基，在另一个实施方案中选自苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、[1,2，4三哇基、噻唑基、吡咬基和苯并咪唑基，在另一个实施方案中选自苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、[1,2，4三唑基、噻唑基和吡咬基，它们都任选如上所述被取代。在本发明的一个实施方案中，A—或A一代表的苯基是未取代的。在本发明的另一个实施方案中，A一或A—代表的苯基是取代的。在本发明的一个实施方案中，A—或A—代表的取代的苯基、萘基和杂芳基被l、2或3个相同或不同的取代基取代，在另一个实施方案中，被l或2个相同或不同的取代基取代。在本发明的一个实施方案中，在被取代的基团Ar1和Ar2中的取代M此互相独立选自卤素、IL^、(C广Cs)-烷基、(CVC6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(OCs)-烷基-O-、-0-(C广C3)-烷基-0-、(C3-C6)-环烷基-S(0)r和(d-Cs)-烷基-S(OV，在另一个实施方案中选自卤25素、(C广Cs)國烷基、(C3画C6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(d-Cs)國烷基-O-、-0陽(C广C3)画烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-S(0)r和(CirC5)-烷基-S(OV，在另一个实施方案中选自卤素、氰基、(C广Cs)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v画、Ar3、(d-C5)-烷基-o-、-0-(<:1-<:3)-烷基-0-和((:1-<:5)-烷基-8(0)1^，在另一个实施方案中选自卣素、(C广Cs)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C广Cs)-烷基-o-、-0-(<:1-<:3)-烷基-0-和((:1-(:5)-烷基-8(0)|^，在另一个实施方案中选自卤素、氰基、(C广Cs)-烷基、(CVC6)-环烷基画CvH2v-、Ar3、(C广Cs)國烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-S(0)r和(d-Cs)-烷基-S(OV，在另一个实施方案中选自卤素、(d-Cs)-烷基、(OC6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C广Cs)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-S(OV和(C，-C5)-烷基-S(0)k-，在另一个实施方案中选自卤素、氰基、(C广Cs)-烷基、(C3-C6)-环烷基隱CvH2v-、Ar3、(C广C5)-烷基-0-和(d-Cs)-烷基-S(O)k-,在另一个实施方案中选自卤素、(C广Cs)-烷基、(QrC6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C厂C5)-烷基-0-和(C广C5)-烷基-S(0)k-，其中在所有情况下，所有烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，所有的环烷基任选被一或多个相同或不同(C「C4)-烷基取代基取代。在本发明的一个实施方案中，在净皮取代的基团Ar1和Ar2中的取代基彼此互相独立选自卤素、(C厂Cs)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v-和A一，在另一个实施方案中选自卣素、(CVC5)-烷基画o誦、-0画(0<:3)-烷基-0-、(C3-C6)-环烷基-s(o)广和(d-C5)-烷基-s(ov，在另一个实施方案中选自卤素、氰基、(c!-Cs)-烷基-o-、-0-((:1-<:3)-烷基-0-和(c广C5)-烷基—S(0)k-，在另一个实施方案中选自卤素、(C广Cs)-烷基-o-、-0-(<:1-(:3)-烷基-0-和(0:1-<:5)-烷基-8(0)1<-，在另一个实施方案中选自卤素、氰基、(d-Cs)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-S(0)广和(C广C5)-烷基-S(OV，在另一个实施方案中选自卤素、(OCs)-烷基-O-、(Q-C6)-环烷基-S(0)广和(d-Cs)-烷基-S(O)k-，在另一个实施方案中选自卤素、M、(C广Cs)-烷基-O-和(d-Cs)-烷基-S(0)k-，在另一个实施方案中选自卤素、(C广Cs)-烷基-O-和(C广Cs)-烷基-S(O)k-，其中在所有情况下，所有烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，所有的环烷基任选净皮一或多个相同或不同(d-C4)-烷基取代基取代。在本发明另一个实施方案中，在A一和A一的系列取代基中的或者任何特定实施方案中的一或多个取代基可以具有一或多种特定意义，它们如取代基的通用意义的示例所述。例如，所有系列的取代基(包括氟-取代的烷基或烷基-o-基团)可以作为特定取代基分别包含三氟甲基或三氟甲氧基，它们可以如氟-取代的烷基和烷基-o-基团的示例所述。在本发明的一个实施方案中，基团A一和ArS彼此互相独立为苯基或一或多个特定单环杂芳基，它们如通用意义的杂芳基的示例所述，例如为苯基、噻吩基或吡咬基，或为苯基或吡咬基，或为苯基，它们都任选如上所述被取代。在本发明的一个实施方案中，A一或ArS代表的取代的苯基和杂芳基被1或2个相同或不同取代基取代，在另一个实施方案中，被l个取代基取代。在本发明的一个实施方案中，在被取代的基团A一和Ar5中的取代基彼此互相独立选自囟素、(C广Cs)-烷基、(C广Cs)-烷基-o-、-0-(<:1-<:3)-烷基-0-和(<:1-(:5)-烷基-8(0)1-，在另一个实施方案中选自卣素、(C广Cs)-烷基、(d-C5)-烷基-0-和-0-(C广C3)-烷基-0-,在另一个实施方案中选自卤素、(C广Cs)-烷基、(C广C5)-烷基-0-和(C广Cs)-烷基-S(0)m曙，在另一个实施方案中选自卤素、(d-C5)-烷基和(C广Cs)-烷基-0-，在另一个实施方案中选自卣素和(d-Cs)-烷基，其中在所有的情况下所有的烷基任选被一或多个氟取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，在A一和Ar5的通用系列取代基中或者在任何特定实施方案中的一或多个取代基具有如一般意义的示例所述的一或多个特定意义。例如，包含氟取代的烷基或烷基-O-基团的所有取代基可以与特定取代基相同分别含有三氟曱基或三氟甲氧基，它们如氟取代的烷基和烷基-O-基团的示例所述。在本发明的一个实施方案中，基团A/为苯基或单环杂芳基，它们都任选如上所述,皮取代。在本发明的一个实施方案中，A一为苯基，在另一个实施方案中，A/为杂芳基，在另一个实施方案中，为单环杂芳基，其中所有的基团都任选如上所述被取代。在本发明的另一个实施方案中，Ar4为任何特定基团，或选自任何两种或多种特定基团，它们在A/的定义中有述，如定义中所述的一般意义的示例所述。例如，在本发明的一个实施方案中，基团A/为任何一或多个选自苯基、噻吩基、吡咬基和嘧咬基的基团，在另一个实施方案中选自苯基、吡咬基和嘧咬基，在另一个实施方案中选自苯基和吡咬基，它们都任选如上所述被取代。在本发明的一个实27施方案中，A/代表的取代的苯基和杂芳基被l、2或3个相同或不同的取代基取代，在另一个实施方案中被1或2个相同或不同的取代基取代，在另一个实施方案中被l个相同或不同的取代基取代。在本发明的一个实施方案中，在取代的A/中的取代基选自卤素、絲、(C广Cs)-烷基、Ar5、(c!-Q)-烷基-o-、Ho-(d-Cs)画烷基-o画、-0-(<:1画<:3)-烷基-0-和(<:1-(:5)隱烷基-S(OV，在另一个实施方案中选自卤素、M、(C广Cs)-烷基、Ar5、(C广Cs)-烷基-O-、HO-(d-Q)-烷基-0-和(d-C5)-烷基-S(OV，在另一个实施方案中选自卤素、氰基、(d-Cs)画烷基、Ar5、(d-C5)-烷基画0画和(d画C5)國烷基-S(OV，在另一个实施方案中选自卤素、(C「Cs)-烷基、(C广Cs)-烷基-O-和(d-C5)-烷基-S(OV,在另一个实施方案中选自卤素、(d-Cs)-烷基和(C厂Cs)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素、(d-Cs:^^*^^^-^)-烷基-S(OV，在另一个实施方案中选自卤素和(d-Cs)-烷基，其中在所有的情况下所有的烷基任选被一或多个氟取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，在A/或任何特定实施方案中的通用系列取代基中的一或多个取代基具有如一般意义示例所述的一或多个特定意义。例如，包含氟取代的烷基或烷基-O-基团的所有取代基可以与特定取代基相同分别含有三氟甲基或三氟甲氧基，它们如氟取代的烷基和烷基-O-基团的示例所述。在本发明的一个实施方案中，基团Ar"是未取代的。在本发明的另一个实施方案中，基团A一是被取代的。在本发明的一个实施方案中，F^为R3-，在另一个实施方案中，W为R、O-或R5R6N-，在另一个实施方案中！^为R4-0-。在本发明的一个实施方案中，议2为氢、(C广Cs)-烷基、(CrCs)-链烯基、(C3-Cs)-炔基、Ar4、R"-0-(d-C8)-烷基-、R18R19N-(d-C8)-烷基-、Het-CJH2u-或(C3-Q)-环烷基-CJH2u-，在另一个实施方案中，为氢、(d-Cs)-烷基、(QrC8)-链烯基、Ar4、R"-0-(d隱Cs)-烷基-、R"R"N-(C广C8)-烷基-、Het-CuH2u-或(CVC8)-环烷基-CuH2。在另一个实施方案中，为氢、(d-C8)-烷基、(C2-Cs)-链烯基、Ar4、R"-0-(C广Cs)-烷基-、R"R'9N-(C!-Cs)-烷基-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为氢、(C广Q)-烷基、Ar4、R"-0-(C广Cs)-烷基誦、R"R"N-(C!-Cs)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-Cs)國环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为氢、(d-Cs)-烷基、Ar4、R^CHd-Cs)-烷基-、Het-CuH2u-或(CVC8)-环烷基-CJl2u-，在另一个实施方案中，为氢、(c广Cs)-烷基、Ar4、R"-o-(d-Cs)画烷基-、11181119]\画((:1-(:8)-烷基-或(<:3-(:8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为氢、(d-Cs)-烷基、Ar4、Het-CuH2u-或(C3-Cs)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为氢、(C广Q)-烷基、A^或(C3-Cs)-环烷基-CuH2u-，其中在所有的情况下R2中的所有的烷基、链烯基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，所有的环烷基任选被一或多个相同或不同的(C厂C4)-烷基取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R"不为氢，因此，在该实施方案中，RZ为(C厂Cs)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-Cs)-炔基、苯基-(CVC8)-链烯基-、Ar4、R"-0-(d-Cs)-烷基画、R"R"N-(C广C8)-烷基-、Het-CJi2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，其中苯基-(C2-C8)-链烯基冲的苯基任选被1、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代卣素、氰基、(d-Cs)-烷基、(d-Cs)-烷基-0-和(C广C5)-烷基-S(O)g-，其中W中的所有的烷基、链烯基、炔基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，所有的环烷基任选被一或多个相同或不同的(d-C4)-烷基取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，F^为(C广C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、Ar4、R"画0-(C广C8)-烷基-、R"R"N-(d攀Cs)-烷基-、Het-CJH2u-或(QrC8)-环烷基-CJl2u-，在另一个实施方案中，为(C广Cs)-烷基、(C2-C8>链烯基、Ar4、R"-0國(C广Q)-烷基-、R"R"N-(Q-C8)-烷基-或(C3-C8)-环烷基-CJH2u-,在另一个实施方案中，为(C广Q)-烷基、Ar4、R"-0-(d-Cs)-烷基-、R"R"N-(C厂Cs)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为(d画Cs)-烷基、Ar4、R"画0-(C广Cs)-烷基-、Het-CJl2u-或(C3-Cs)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为(d-Cs)-烷基、Ar4、R"—0-(C广C8)-烷基-、R"R"N-(d-C8)-烷基-或(CVC8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为(C广Cs)-烷基、Ar4、Het-CuH2u-或(CVC8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为(C广Cs)-烷基、Ar4或(C3-Cs)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为(C厂Cs)-烷基、Het-CuH2u-或(C3-Cs)-环烷基-CuH^-，在另一个实施方案中，为(d-Q)-烷基或(C3-Cs)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为(d-Cs)-烷基，在另一个实施方案中，29为(QrC8)-环烷基-CuH2u-,在另一个实施方案中，为Het-CuH2u-，在另一个实施方案中，为Ar4，其中在所有的情况下W中的所有的烷基、链烯基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，所有的环烷基任选被一或多个相同或不同的(CVC4)-烷基取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R2中的未取代的和取代的烷基、链烯基和炔基彼此互相独立含有至多6个碳原子，在另一个实施方案中，含有至多5个碳原子。在本发明的一个实施方案中，W代表的链烯基含有至少3个碳原子。在另一个实施方案中，R2代表的链烯基通过不是双键部分的碳原子连接。在本发明的一个实施方案中，在R2中包含的环烷基为(CVC7)-环烷基，在另一个实施方案中，为(QrC6)-环烷基，在另一个实施方案中，为任何一或多个选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的基团，例如选自环丙基和环丁基，在另一个实施方案中，为环丙基，它们都任选被一或多个氟取代基和/或一或多个相同或不同的(0<:4)-烷基取代基取代。在本发明的一个实施方案中，在ie代表的基团R"-0-(d画Cs)誦烷基画和R"R"N-(C广C8)-烷基-中的(d-C8)-烷基含有至少2个碳原子。在另一个实施方案中，至少2个碳原子的链存在于基团R"-0-或基团R"R"N-和携有W的氧原子之间。在本发明的一个实施方案中，在W代表的苯基-(C2-C8)-链烯基-的苯基中任选存在的取代基的数目为1或2，在另一个实施方案中，为l，在另一个实施方案中，该苯基是未取代的。在本发明的一个实施方案中，在W代表的苯基-(C2-C8)-链烯基-的苯基中任选存在的取代基选自自素、(CVCs)-烷基、(d-Cs)-烷基-O-和(d-Cs)-烷基-S(0)g-，在另一个实施方案中选自卤素、(OCs)-烷基和(C广Cs)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素和(d-Cs)-烷基，其中所有的烷基任选,皮一或多个氟取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R"和R"中的烷基波此互相独立为(C广Cs)-烷基，在另一个实施方案中，为(d-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自甲基、乙基、异丙基和异丁基。在本发明的一个实施方案中，R3、R4、R5、R6、R"、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R"和R19中的环烷基波此互相独立为(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，为(CVC6)-环烷基，在另一个实施方案中，选自环丙基、环戊基和环己基。在所有的情况下，R3、R4、Rs、R6、R11、R12、R13、R"、R15、R16、R17、R"和R"中的所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，所有的环烷基任选被一或多个相同或不同的(d-C4)-烷基取代基取代。在本发明的一个实施方案中，W为氢，即-CO-W或-CO-I^分别为醛基团-CO-H(--CHO)。在另一个实施方案中，RS为烷基或环烷基-CpH2p-基团，在另一个实施方案中，为烷基，即式I化合物中的基团-CO-R1或-CO-R3分别为酮基团，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选被一或多个相同或不同的(cvco-烷基取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R"为氢，即基团-CO-I^或基团-CO-OI^分别为羧^团-CO-OH(=-COOH=-C(=0)-OH-羟基羰基)。在本发明的另一个实施方案中，W为(C,-C8)-烷基或(QrC8)-环烷基-CpH2p-，在另一个实施方案中，为(CVCs)-烷基，即-CO-W或-CO-OI^分别为酯基团，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选被一或多个相同或不同的(CrCj)-烷基取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R"为氢或(d-Q)-烷基，在另一个实施方案中，为氢或(d-Ct)-烷基，其中烷基任选被一或多个氟取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R"中的烷基或环烷基不被氟取代。在本发明的一个实施方案中，R5和R"均为氢，即-CO-R1或-CO-NRSR6分别为未取代的酰胺基团。在本发明的另一个实施方案中，R5和W之一为氢，115和R6中的另一个为烷基或环烷基-CpH2p-基团，即-CO-R1或-CO-NR5R6分别为单取代的酰胺基团，在另一个实施方案中，R5和！^均为相同或不同的烷基或环烷基-CpH2p-基团，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选被一或多个相同或不同的(d-C4)-烷基取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R"和R"均为氢，在另一个实施方案中，R"和R"之一为氢，R"和R12中的另一个为烷基或环烷基-CqH2q-基团，在另一个实施方案中，R"和R12均为相同或不同的烷基或环烷基-CqH2q-基团，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选被一或多个相同或不同的(C广C4)-烷基取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R"和R"均为氢，在另一个实施方案中，R"和R"之一为氢，R"和R"中的另一个为烷基或环烷基-CqH2q-基团，在另一个实施方案中，R"和R"均为相同或不同的烷基或环烷基-CqH2q-基团，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选被一或多个相同或不同的(d-C"-烷基取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R"和R"均为氢，在另一个实施方案中，R"和R"之一为氢，R"和R"中的另一个为烷基或环烷基-CqH2q-基团，在另一个实施方案中，R"和R16均为相同或不同的烷基或环烷基-CqH2q-基团，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选被一或多个相同或不同的(d-C4)-烷基取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R"为氢、(CVCs)-烷基或(C3-C6)-环烷基-CqH2q-，在另一个实施方案中，为氢或(d-Cs)-烷基，在另一个实施方案中，为氢，在另一个实施方案中，为(C广C5)-烷基或(C3-C6)-环烷基-CqH2q-，在另一个实施方案中，为(C厂Cs)-烷基，其中R"中的所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选被一或多个相同或不同的(C广C4)-烷基取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R"和R"均为氢，在另一个实施方案中，R"和R"之一为氢，R"和R"中的另一个为烷基或环烷基-CqH2q-基团，在另一个实施方案中，R"和R"均为相同或不同的烷基或环烷基-CqH2q-基团，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选4皮一或多个相同或不同的(C,-C4)-烷基取代基取代。在本发明的一个实施方案中，Het为单环4-元至6-元饱和环的残基，在另一个实施方案中，为4-元或5-元饱和环的残基，在另一个实施方案中，为4-元饱和环的残基。在本发明的一个实施方案中，Het中的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中选自氧和硫，在另一个实施方案中，环杂原子为氧。在本发明的一个实施方案中，Het含有l个环杂原子。在本发明的一个实施方案中，任选作为Het中取代基存在的苯基任选被1或2个相同或不同的选自下列的取代基取代卤素、氰基、(d-Cs)-烷基、(d-C5)-烷基-0-和(d-C5)-烷基-S(OV，在另一个实施方案中选自卣素、(d-Cs)-32烷基和(Cr"Cs)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素和(d-Cs)-烷基，在另一个实施方案中，任选被1个选自任何这些取代基的基团所取代。在本发明的一个实施方案中，杂芳基为单环5-元或6-元环的残基或者为双环9-元或10-元芳族环系的残基，该环系含有l、2或3个相同或不同的选自氮、氧和^^的环杂原子，在另一个实施方案中，杂芳基为单环5-元或6-元芳族环系的残基，该环系含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子。在本发明的一个实施方案中，双环环系为9-元，在另一个实施方案中，它为10-元环。如果式I化合物中的基团具有杂芳基的意义，它适用于该意义，如同它通常适用于在基团的所有定义中的所有的一般性意义一样，该基团也可以具有任何一或多个特定意义，如一般性意义表述中的示例所述。在本发明的一个实施方案中，f、g、k、m和n的数目(彼此相互独立并且可以是相同或不同的)为0或2。在本发明的一个实施方案中，p和q的数目(彼此相互独立并且可以是相同或不同的)为0、l或2，在另一个实施方案中，为0或1。在本发明的一个实施方案中，数目u为0、1、2或3,在另一个实施方案中，为0、l或2，在另一个实施方案中，为0或1。在本发明的一个实施方案中，u为0。在另一个实施方案中，u不为0，为1、2、3、4、5或6，在另一个实施方案中，为l、2和3，在另一个实施方案中，为l和2，在另一个实施方案中，为1。在本发明的一个实施方案中，数目v为0、l或2，在另一个实施方案中，为0或1。在本发明的一个实施方案中，数目v为0，在另一个实施方案中，v不为0,为1、2、3或4,在另一个实施方案中，为1、2和3，在另一个实施方案中，为1和2，在另一个实施方案中，为l。在本发明的一个实施方案中，数目w为0、1或2,在另一个实施方案中，为0或1。在本发明的一个实施方案中，数目w为O,在另一个实施方案中，w不为0，为l、2、3或4,在另一个实施方案中，为1、2和3，在另一个实施方案中，为1和2，在另一个实施方案中，为l。本发明的目的为所有的式I化合物，其中任何一或多个结构元素(例如本发明化合物一般定义中的基团、取代基和数字)如本发明特定实施方案中所定义，或者如结构元素定义及其说明中所定义，或者具有一或多个更特定的意义，如本文中结构元素的示例所述，其中一或多个特定实施方案和/或定义和/或结构元素的特定意义的所有组合均为本发明的目的。同样，对于所有此类式I化合物而言，所有其立体异构形式及其任何比例的立体异构形式的混合物以及其生理可接受盐都是本发明的目的。同样，对于本文中所述的所有特定化合物而言，例如各个特定化合物中的代表本发明实施方案的实例化合物(其中式I化合物一般性定义中的各种基团和数字具有特定意义)，它们也是本发明的目的，包括任何其立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物以及其生理学上可接受的形式。本文中所述的所有特定化合物(无论是游离化合物和/或还是具体的盐)均为本发明的目的，包括游离形式的化合物和所有其生理可接受盐形式，如果指明了具体的盐，则包括该具体盐的形式。例如，在化合物4-(4-氟苯基)-4-甲氧基-l-苯基环己烷羧酸被描述为游离化合物形式的情况下，本发明的目的为4-(4-氟苯基)-4-甲氧基-l-苯基环己烷羧酸，包括任何其立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物或其生理可接受盐。在化合物4-环丙基甲氧基-4-(4-氟苯基)-l-苯基环己烷羧酸被描述为游离化合物形式和其钠盐形式的情况下，本发明的目的为4-环丙基甲氧基-4-(4-氟苯基)-l-苯基环己烷羧酸，包受盐二及4-环丙基甲ii-4-:4-氟苯基)-l-苯基环:烷4酸钠i。、P在本发明的一个实施方案中，该实施方案是化合物的实例，对于结构元素而言，它们如本发明的特定实施方案或定义以及此类元素的^L明所定义，本发明的目的为式I化合物，其中A—和Ar2，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为苯基、萘基或杂芳基，它们都任选被1、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代卤素、氰基、(C广Cs)-烷基、(CVCs)-链烯基、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(d-Cs)-烷基-O-、HO-(C广C5)画烷基-0-、-0-(d-C3)画烷基-0画、(C3-C7)-环烷基画S(O)广、(d-Cs)-烷基-S(O)k-和R"R"N-S(0)r，其中A—和Ar2中的所有的烷基、链烯基和环垸基任选被一或多个氟取代基取代；20A—和Ar5，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为苯基或单环杂芳基，它们都任选被1或2个相同或不同的选自下列的取代基取代卤素、(d-Cs)-烷基、(C-C5)画烷基-0-和-0-(C广C3)画烷基-0-，其中Ar3和Ar5中的所有的烷基任选被一或多个氟取代基取代；A/为苯基或单环杂芳基，它们都任选被l、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代卣素、氰基、(d-Cs)-烷基、(C2-Q)-链烯基、((:3-<:7)-环烷基-CwH2w画、Ar5、(d-Cs)-烷基誦O-、HO-(d画C5)國烷基-0-、0-(C广C3)-烷基-0-、(d-Cs)-烷基-S(OV和R15R16N-S(0)2-，其中Ar4中的所有的烷基、链烯基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；R1为R4-0画或R5R6N-;R2为氢、(C，-C6)-烷基、(C3-C5)-链烯基、(C3-C5)-炔基、Ar4、R"-0-(C广C6)-烷基-、R8R"N-(d-C6)-烷基-、Het-CuH2u画或(C3-C7)画环垸基-CuH2u-，其中W中的所有的烷基、链烯基、炔基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；R4、RS和R6，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为氢、(C广Cs)-烷基或(C3-C7)-环烷基-CpH2p-，其中R4、R5和RS中的所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；R"、R12、R15、R16、R17、R"和R19,彼此相互独立并可以是相同或不同的，为氢、(C，-C5)-烷基或(C3-C7)-环烷基-CqH2q-,其中R"、R12、R"、R16、R17、R"和R"中的所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；Het为单环4-元至7-元饱和环的残基，该环含有1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，它通过环碳原子连接，任选被1、2或3个相同或不同的选自苯基和(d-Cs)-烷基的取代基取代，其中Het中的苯基任选被1或2个相同或不同的选自下列的取代基取代卤素、M、(C广Cs)-烷基、(C广C5)-烷基-0-和(C广C5)-烷基-S(0)h-，其中Het和Het中所有的娱基任选4皮一或多个氟取代基取代；杂芳基为单环5-元或6-元或双环8-元、9-元或10-元芳族环系的残基，它含有l、2或3个相同或不同的选自氧、氮和石克的环杂原子；f、h、k和n彼jJt相互独立并可以是相同或不同的、为0、l或2;p、q、v和w，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为0、l或2;u为0、1、2或3;其中所有的环烷基彼此相互独立任选被一或多个相同或不同的(C广C4)-烷基取代基取代；任何其立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其生理可接受盐；前提是如果R1为羟基并且R2为氢，则Ar1和Ar2不能同时均为未取代的苯基。在本发明的另一个此类实施方案中，本发明的目的为式I化合物，其中A—和Ar2，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为苯基、萘基或杂芳基，它们都任选被l、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代卤素、氰基、(C广Cs)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v画、Ar3、(d國Cs)-烷基-o-、-0-(0(:3)-烷基-0-、(C3-C6)-环烷基-s(o)广和(c广C5)-烷基-s(ov，其中Ar1和Ar2中的所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；A一和Ar5，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为苯基或单环杂芳基，它们都任选被1或2个相同或不同的选自下列的取代基取代卤素、(C广C5)-烷基和(d-Cs)-烷基-0-，其中A一和ArS中的所有的烷基任选被一或多个氟取代基取代；A一为苯基或单环杂芳基，它们都任选被l、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代卤素、M、(C广Cs)-烷基、Ar5、(C广Cs)-烷基-O-、HO-(C广Cs)-烷基-O-、-0-(<^1-<:3)-烷基画0-和(<:1-(:5)-烷基画8(0)11-，其中Ar4中的所有的烷基任选净皮一或多个氟取代基取代；R1为R4-0-或R5R6N-;R2为氢、(OC6)-烷基、Ar4、R"-0-(C广C6)画烷基-、R"R"N-(d-C6)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C;)-环烷基-CuH2u-，其中W中的所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；R4、RS和R6，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为氢、(C广Cs)-36烷基或(Q-C7)-环烷基-CpH2p-，其中R4、115和116中的所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；R17、R"和R19,彼此相互独立并可以是相同或不同的，为氢、(d-Cs)-烷基或(CVC7)-环烷基-CqH2q-,其中R17、R"和R"中的所有烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；Het为单环4-元至7-元饱和环的残基，所述环含有1个选自氮、氧和硫的环杂原子，它通过环碳原子连接，任选被l、2或3个相同或不同的选自苯基和(d-Cs)-烷基的取代基取代，其中Het中的苯基任选被1或2个相同或不同的选自下列的取代基取代卤素、(d-Cs)-烷基和(d-C5)-烷基-0-,其中Het和Het中的所有的烷基任选被一或多个氟取代基取代；杂芳基为单环5-元或6-元或双环9-元或10-元芳族环系的残基，它含有l、2或3个相同或不同的选自氧、氮和硫的环杂原子；f、k和n,彼此相互独立并可以是相同或不同的，为0、l或2;p、q和v，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为0、l或2;u为0、1、2或3;其中所有的环烷基，与其他取代M此独立，任选被一或多个相同或不同的(d-C4)-烷基取代l^取代；任何其立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其生理可接受盐；前提是如果R'为羟基并且I^为氢，则A一和A—不能同时均为苯基。在本发明的另一个实施方案中，本发明的目的为式I化合物，其中A—和Ar2,彼此相互独立并可以是相同或不同的，为苯基、萘基或杂芳基，它们都可以是未取代的或者被l、2、3或4个相同或不同的选自下列的取代基取代卤素、M、(d-Cs)画烷基、(C2-Cs)-链烯基、(CVC8)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C广Q)画烷基-O-、HO-(d-Cs)-烷基-O-、-0-(<:1-(:3)-烷基-O-、(d-Cs)-烷基-S(O)k-和R"R12N-S02-，而A—和A一中的所有的烷基、链烯基和环烷基可以被氟单-或多取代；A一和Ar5，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为苯基或单环杂芳基，它们都可以是未取代的或者被l、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代卤素、絲、(d-Cs)-烷基、(d画Cs)-烷基-O-、國0-(C广C3)-烷基画0-、(d-Cs)-烷基-S(O)nr和R13R14N-S02-，而Ar3和Ar5中的所有的烷基可以被氟单-或多取代；A一为苯基或杂芳基，它们都可以是未取代的或者被l、2、3或4个相同或不同的选自下列的取代基取代g素、氰基、(C广Cs)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(CVC8)-环烷基-CwH2w-、Ar5、(C广Cs)-烷基-O-、HO-(d-Cs)-烷基-O國、-0-((:1画(:3)-烷基國0-、(C广Cs)画烷基-S(OV和R15R16N-S02-，而Ai^中的所有的烷基、链烯基和环烷基可以被氟单-或多取代；R1为R3-、R4-0-或R5R6N-;R2为氢、(d-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、Ar4、R"-0-(C广Cs)-烷基-、R"R"N-(C广C8)-烷基-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-,其中W中的所有的烷基、链烯基、炔基和环烷基可以被氟单-或多取代；R3、R4、RS和R6,彼此相互独立并可以是相同或不同的，为氢、(C厂Cs)-烷基或(CVC8)-环烷基-CpH2p-，其中R3、R4、115和W中的所有的烷基和环烷基可以被氟单-或多取代；R"、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R"和R19，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为氢、(C广C8)-烷基或(QrC8)-环烷基-CqH2q-，其中R"、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R"和R"中的所有的烷基和环烷基可以被氟单-或多取代；杂芳基为单环5-元或6-元或双环8-元、9-元或10-元芳族环系的残基，它含有l、2或3个相同或不同的选自氧、氮和石危的环杂原子；k、m和n，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为0、l或2;p、q、v和w，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为0、1、2、3或4;u为0、1、2、3、4、5或6;任何其立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其生理可接受盐；如果R1为羟基并且R2为氢，则Ar1和Ar2不能同时为未取代的苯基。在本发明的一个实施方案中，自本发明的目的的化合物中排除其中基团定义如下的化合物Ar1和A一之一为下列任选取代的基团吡唑基、咪唑基、三唑基、？恶唑基、异巧恶唑基、嗜、二唑基、嚷唑基和蓉二唑基，同时A一和A一中的另一个为取代的苯基，le为氢或(d-C4)-烷基，它任选被l-3个氟取代基取代，其中在这些化合物中，A—和A一之一代表的取代的苯基在其3-位上携有选自(d-Cs)-烷基-O-和HO-(Ci-Cs)-烷基-0-的取代基，它们均任选被一或多个氟取代基取代，在其4-位上携有选自下列的取代基(C,隱C2)画烷基-0画、(C广C2)陽烷基-S-、(C广C2)-烷基-S(0)画、(C广C2)画烷基-S(O)r(上述基团都任选被一或多个氟取代基取代)和卤素，并且任选携有选自下列的其他取代基(C广C2)-烷基-0-、(C广C2)-烷基-S-、(C广C2)-烷基-S(O)-、(C广C2)-烷基-S(0)2-(上述基团都任选被一或多个氟取代基取代)和卤素。在本发明的另一个实施方案中，自本发明的目的的化合物中排除其中基团定义如下的化合物Ar1和A—之一任选为取代的杂芳基，同时Ar1和Ar2中的另一个为取代的苯基，它在其2和3位上携有取代基-0-(C广C3)-烷基-0-,其中烷基任选被一或多个氟取代基取代，在其4-位上携有选自(d-Cs)-烷基-O-和HO-(d-Cs)-烷基-O-的取代基，它们均任选被一或多个氟取代基取代，在其5-位上未取代，在其6-位上任选被卤素取代，但是其中这些化合物不被排除其中取代的苯基在其2和3位上携有基团-0-CFrO-。在该实施方案中被排除的化合物中，在其2和3位上被-0-(d-C3)-烷基-0-取代的苯基也可以被认为是杂芳基，被称为苯并[1，3间二氧杂环戊烯-4-基(=[1，3]苯并间二氧杂环戊烯-4-基)，它在其；位上携有选自(d-Cs)-烷基-O-和HO-(d-Cs)-烷基-O-的取代基(它们都任选被一或多个氟取代基取代)，在其6-位上未取代，在其5-位上任选被卤素取代，在其2-位上被1或2个烷基(任选被一或多个氟取代基取代)任选取代，或者被称为苯并[l，4I二氧杂环己-5-基(-[l，4]苯并二氧杂环己-S-基)，在其8-位上携有选自(C,-Cs)-烷基-O-和HO-(d-Cs)-烷基-O-的取代基(它们均任选被一或多个氟取代基取代)，在其7-位上是未取代的，在其6-位上任选被囟素取代，在其2-位或其3-位上任选被曱基(任选被一或多个氟取代基取代)取代。本发明的目的也包括下面所阐述的式I化合物的制备方法，通过该方法可以获得本发明化合物。式I化合物的制备可以如下进行首先，根据众所周知的方法，使得式II的(杂)芳基乙腈与式III的丙烯酸酯在Michael加成中反应，将获得的式IV的4-氰基-4_(杂)芳基庚二酸酯在Dieckmann缩合中环化，获得式V的3-氰基-3-(杂)芳基环己烷羧酸酯，然后通过酯基团的水解和脱羧将其转化为式VI的4-氧代-l-(杂)芳基环己烷甲腈。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>式III、IV和V化合物中的基团R"为例如(d-C4)-烷基，特别是甲基或乙基。式II、IV、V和VI化合物中的基团A一如式I化合物所定义，其它官能团可以以被隊护的形式存在于Ar1中，或者以前体的形式存在，这些基团随后可以转化为需要的基团。式II和III化合物可以获自商业，或者可以根据文献中所述方法或其类似方法制备。同样，式VI化合物制备中的反应可以根据文献中所述方法或其类似方法进行，它们是本领域技术人员所熟知的。式II化合物与式III化合物的Michael加成反应通常在碱存在下在有机溶剂中进行。对于碱，可以采用例如碱金属醇化物(碱金属醇盐)，例如(d-C4)-烷醇的钠盐和钾盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属氢化物，例如氢化钠；或季铵氢氧化物，例如节基三曱基铵氢氧化物。可以使用的溶剂的实例为醇类，例如(CrC0-烷醇，如甲醇、乙醇或叔-丁醇，或醚类，例如四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙二醇二曱醚(DME)。根据各个具体实例的情况例如化合物的反应性和进行的反应的方式，Michael加成可以例如于约l(TC至约80。C的温度下进^f亍，例如于约室温下或者升高的温度下进行。同样，式IV化合物与式V化合物的Michael加成物的随后的环化反应通常在碱存在下在有机溶剂中进行，特别是在质子惰性溶剂中。在环化中也可以采用所述碱和溶剂，特别是醚类，例如四氢呋喃，但也包括其它质子惰性溶剂，例如酰胺类(如二甲基甲酰胺(DMF))或烃类(例如苯或曱苯)，同样进行的环化反应取决于各个具体实例的情况，例如于约室温或升高的温度下进行，例如于约10。C至约110。C的温度下进行。通常，Michael加成和环化也可以在根据有利的方法在一锅法反应中进行，无需分离式IV化合物，反应例如在四氩吹喃中于回流温度下在碱金属醇化物(例如曱醇钠)存在下进行。例如，通过将式V化合物在溶剂(例如水或含7JC有机溶剂，如乙酸)中、在酸(例如盐酸或硫酸)存在下、于例如约80。C至约13(TC的温度下加热，可以进行式V化合物中的酯基的水解和脱羧，从而获得式VI化合物。然而，式V化合物中的酯基的水解也可以在碱性条件下进行，例如在氢氧化锂存在下进行，然后将反应混合物酸化后可以进行脱羧。例如，在二甲基亚砜中、在7jc存在下、例如于约150。C至约180。C的温度下，通过与氯化钠一起加热，也可以进4于式V化合物向式VI化合物的转化。自式II化合物制备式VI化合物的其他细节描述于例如Lednicer等，J.Med.Chem.18，593-599(1975)。通过使得酮官能团与式vn的(杂)芳基-有机金属化合物反应，可以将式vi的中间体转化为式vin的中间体。式VII和VIII化合物中的基团Ar1和Ar2如式I化合物所定义，Ar1和A—中的其它官能团可以另外以净皮保护的形式存在，或者以前体的形式存在，这些形式随后可以转化为需要的基团。VII化合物中的M为适当的金属，特别是适当的碱金属或碱土金属。特别的是，式VII化合物可以例如为有机金属化合物，M可以是锂；或者为Grignard化合物，M可以是卣化镁基团MgHaI1，其中HaP可以是氯、溴或碘。式VII化合物可以获自商业，或者可以根据文献中所述方法或其类似方法制备。同样，式VI和VII化合物的反应可以根据文献中所述方法或其类似方法进行，它们是本领域技术人员所熟知的。式VII化合物的制备可以例如自式Ar、Hal1的囟代(杂)芳族(其中Ar2和Hal"如式VII化合物所定义)进行，在标准条件下，通过与金属(例如锂或镁)反应进行，或者通过与其他有机金属化合物(例如烷基锂化合物，如甲基锂、正-丁基锂或叔-丁基锂)的反应进行。式Ar、Hal，化合物(其中Hal1可以特别为溴)与正-丁基锂(以在烃例如己烷或醚例如四氩呋喃中的溶液的形式应用)的金属化反应是特别有利的。金属化反应通常在低温下进行，例如于约-100。C至约0。C的温度下，特别是约-80。C至约-50。C的温度下。通过式Ar、Hali化合物与金属镁(可以任选将其激活)的反应制备Grignard化合物在多种情况下可以例如于室温下进行。对于用于式VII化合物(通常在位产生并直接继续进行反应)的此类制备以及用于其与式VI化合物的反应的溶剂而言，特别适合的包括醚类和烃类，例如二烷基醚，如乙醚或二丁基醚，环醚类，例如四氩呋喃或二氧六环，乙二醇二甲醚，戊烷，己烷，庚烷或苯及其混合物。式VI和VII化合物的反应中的温度取决于各个具体实例的情况，例如式vn化合物的反应性，可以在降低的温度范围内，例如于约-8(TC至约3(TC范围内，和/或于较高的温度范围内，例如于约0。C至约80。C的范围内。例如，式VI和VII化合物可以首先在较低的温度下反应，随后将反应混合物加热至较高的温度用于完成反应。在式VIII化合物中，通过标准方法，可以采用式IX化合物将羟基醚化，获得式X化合物。在式IX和X化合物中，Ar1、A一和W如式I化合物所定义，Ar1、A一和R2中的官能团可以另外以^皮保护的形式存在，或者以前体的形式存在，这些形式随后可以转化为需要的基团，前提是R2不为氢。本发明的目的也包括新的式VIII和X化合物，其任何立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其盐，包括其生理可接受盐，其中Ar1、A一和W如式I化合物所定义，即W也可以是氬，Ar1、Ar2和112中的其它官能团可以以#皮保护的形式存在，或者以前体的形式存在，这些形式随后可以转化为需要的基团，本发明的目的还包括所有用于制备本文中所述式I化合物的其他新的中间体以及这些化合物作为中间体的用途。因此，所有与式I化合物有关的上面的陈述，例如对所包含的基团的说明、基团的示例以及本发明的特定实施方案，也适用于式VIII和X的腈，它例如为用于制备式I化合物和所有其他中间体的有价值的中间体。la式IX化合物中的X基团可以为亲核可取代的离去基团，例如氟、氯、溴、捵或芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，例如M酰基lL基、甲,酰基氧基、硝基苯磺酰基氧基、曱磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基，例如在其中基团如下定义的式IX化合物的情况下其中R2为任选取代的烷基、链烯基或炔基，例如(CVQ)-环烷基-CuH2u-或Het-CuH2u-，或者其中议2为芳族基团Ar4，它易于进行亲核取代反应或其它类机制的反应，包括过渡金属催化的反应，它导致此类亲核可取代的基团被式VIII或式Ib中存在的羟基代替，上述芳族基团包括苯基或杂芳基，它^皮适当的可接受电子基团或适当的缺电子杂芳基(例如吡咬基或嘧^)所取代。式IX化合物中的X基团也可以为有机金属残基，它能够将基团W转移到式VIII或式Ib化合物的羟基上，特别是在其中W为芳族基团A/(例如任选取代的苯基或杂芳基)的化合物的情况下，即在醇官能团被O-芳基化或O-杂芳基化的情况下。此类有机金属化合物的实例为有机铋(V)化合物，例如三芳基铋(V)衍生物，如三芳基铋双乙酸盐(=二(乙酸)三(芳基)铋)和三芳基铋二(三氟乙酸盐)或四芳基铋、(V)衍生物(例如四芳基铋三氟乙酸盐和四芳基铋鑰四氟硼酸盐)，它们可以被称为式IX化合物，其中基团X为二(乙酸)二(芳基)铋残基或带正电荷的三(芳基)铋残基，四氟硼酸盐阴离子作为对抗离子。式IX化合物中的X基团也可以为羟基，式VIII或式Ib化合物与式IX化合物的反应可以例如在Mitsunobu反应条件下进行。式VIII化合物与式IX化合物(其中X为亲核可取代离去基团)的醚化通常在加入碱的情况下在质子或质子惰性有机溶剂中进行。例如，首先将碱与式VIII化合物作用，然后加入式IX化合物。对于碱而言，可以采用下列碱，例如碱金属醇化物，例如(d-C4)-烷醇的钠盐和钾盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔-丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；碱金属氢化物，例如氢化锂或氢化钠；有机金属化合物，例如正-丁基锂；或酰胺类，例如氨化钠或二异丙基氨化锂。对于溶剂而言，可以采用的溶剂如下例如，醇类，例如(d-CO-烷醇，如甲醇、乙醇或叔-丁醇；醚类，例如四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二曱醚；酰胺类，例如二曱基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或六甲基磷酸三酰胺(HMPA);烃类，例如苯或曱苯；酮类，例如丙酮或甲基乙基酮；乙腈或二甲基亚砜(DMSO)。也可以采用碱的混合物和/或溶剂的混合物。根据各具体实例的情况，例如化合物的反应性和所进行反应的方式，醚化可以在约0。C至约100。C的温度下进行，例如在约室温下进行。通过上述有机铋(V)化合物进行的O-芳基化和O-杂芳基化最好在铜化合物(例如乙酸铜(II)或其它铜(II)盐)存在下、在溶剂(例如烃，如甲苯、氯苯、苯或二氯甲烷；醚，例如四氢呋喃或二氧六环；酮，例如甲基乙基酮；或乙腈或溶剂混合物)中、于约20。C至约120。C的温度下进行。此类醇类的O-芳基化和适当的铋(V)化合物的制备的详细资料描述于例如Barton等，PureAppl.Chem.59，937-946(1987);Sakurai等，Arkivoc，254-264(2007);或Combes等,Synth.Commun.26,4569-4575(1996)中。在Mitsunobu条件下醚化的情况下，通过偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二乙基酯或偶氮二甲酸二异丙基酯)和磷烷(phosphane)(例如三丁基磷烷或三苯基磷烷)反应将羟基活化，然后在亲核取代反应中#^应配对物中的羟基代替。关于Mitsunobu反应的详细资料可以参见例如Mitsimobu，Synthesis,1-28(1981)。在式VIII和X化合物中，腈基可以通过标准方法水解为羧酸基团。在获得的式Ia和Ib的羧酸中，该羧酸为其中基团如下定义的式I化合物W为R4-0-并且R4为氢，Ar1、Ar2和R2如式I化合物所定义，Ar1、Ar2和RZ中的官能团可以另外以4皮保护的形式存在，或以前体的形式存在，用于制备最终式I化合物的这些形式随后可以转化为需要的基团。腈基团的水解最好在碱性条件下、在溶剂中、于升高的温度下进行，温度例如约80。C至约20(TC，特别是约160。C至约20(TC。对于溶剂而言，可以使用的溶剂例如水、醇类、醚类或溶剂混合物，特别是高沸点溶剂，例如乙二醇类或乙二醇的醚类，例如乙二醇。对于碱而言，可以使用的特别是碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。式VIII和X化合物中腈基团的水解也可以分步进行，例如第一步将腈水解为曱酰胺，即各个式I化合物(其中W为RSR^-并且RS和I^均为氢)，第二步将上述曱酰胺水解为式Ia或Ib的羧酸。例如，腈向甲酰胺的水解可以通过采用过氧化氢处理有益地进行，该反应在碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)存在下、于约40。C至约70。C的温度下进行。所述甲酰胺向羧酸的水解在碱性或酸性条件下、在标准条件下进行，或者，例如，4艮据有益的方法通过采用重氮化试剂处理进行，所述重氮化试剂例如亚硝酸盐(如亚硝酸钠)或亚硝酰基化合物(例如亚硝酰基硫酸或四氟硼酸亚硝(nitrosoniumtetrafluoroborate))，反应温度为约0。C至约20°C。当式I化合物合成的所有其他步骤结束，立即根据常规方法进行反应混合物的处理和腈水解产物的纯化，所述方法例如包括某些pH的调节、沉淀、萃取、干燥、浓缩、结晶、蒸馏和色语。与式VIII的腈中的羟基相似，式Ib的羧酸中的羟基也可以通过与式IX化合物的反应进行醚化，形成式Ia化合物，其中Ar1、A一和I^如上文式X化合物所定义。在式Ib和IX化合物的反应中，根据羟基和羧^团的不同的反应性和/或通过选择反应条件，反应可以选择性地在羟基上进行，形成式Ia化合物，或者两个羟基可以被醚化，羧酸基团可以被酯化。在后一种情况下获得的化合物可以是本发明的式I化合物，其中R1为R4-0-并且R4为烷基或环烷基-CpH2p-，或者获得的化合物可以在标准条件下通过酯的7jc解转化为式la的羧酸。如下所示，在式Ib化合物中，羧酸基团45也可以选择性酯化，形成式i化合物，其中r"为氢，^为r、0-，议4为烷基或环烷基-CpH2p-。在另一个合成途径中，式i化合物，特别是其中r1为r气0-或r5r6N-并特别为r、o-的式i化合物，例如其中W为氬的化合物，也可以如下制备开始时不使用式ii的(杂)芳基乙腈，但是采用式xi的(杂)芳基乙酸酯与式iii的丙烯酸酯在Michael加成中进行反应。在该途径中采用的反应步骤基本上与上述途径中的步骤一致。式xi、xii、xiii、xiv、xv和xvi化合物中的Ar1、A一和r2如式i化合物所定义，Ar1、A^和i^中的官能团可以以净皮保护的形式存在，或者以前体的形式存在，这些形式随后可以转化为需要的基团。式iii、xii和xiii化合物中的基团r"如上文式iii所定义。式xi、xii和xiii化合物中的基团r21为例如(d-C6)-烷基(特别是甲基或乙基)或体积较大的烷基(例如叔-丁基)，或者例如为千基。式XI化合物与式III的丙烯酸酯的Michael加成产生了式XII的三酯，它在Dieckmann缩合中环化为式XIII环己烷二曱酸二酯。根据两个酯基团COOR"和COOR21的反应性和采用的反应条件，随后进行式XIII化合物的水解和脱羧，获得式XIV化合物(其中1122为氢，即羧酸)或式XIV化合物(R"与式XI11中具有相同意义，例如为(C广C6)-烷基或节基)。式XIV化合物(其中R22为氢或适当的烷基或千基)与有机锂化合物或式VII的Grignard化合物(其中Ar2和M如上文所定义)反应，获得式XV化合物(其中iP为氢或(d-C6)-烷基或千基，如式XIV化合物所定义)。在与式XIV化合物(其中R22为氢)的反应中，可以采用式VII化合物的其他相当物或采用羧酸盐形式的式XIV化合物。在式XV化合物中，羟基可以随后采用式IX化合物(其中W和X如上文所定义)醚化，获得式XVI化合物。对于该途径中所述的所有反应步骤，所有上述说明也可以相应地适用。该途径的其他说明也可以参见Rubin等，J.Am.Chem.Soc.68，828-832(1946)。式XV和XVI化合物(其中R22为氢或烷基并且Ar1、Ar2和R2如式I化合物所定义)为本发明化合物。式XV和XVI化合物(其中R22不为氩)可以通过酯基团COOR22水解转化为式la和lb的羧酸。水解可以在标准条件下进行，例如在酸(例如盐酸)或碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)存在下，例如于约20。C至约100。C的温度下，或者在采用三氟乙酸处理叔-丁基酯的情况下，或者在贵金属催化剂(例如披钯炭)存在下通过催化氢化节基酯的情况下。任选，对于最终的式I化合物的制备而言，式XV、XVI、Ib和Ia化合物中任何被保护的基团和/或前体基团可以转化为需要的基团。通过采用标准方法将羧酸基团转化为酯基团或曱酰胺基团，式I化合物(其中R1为R、0-并且！^为烷基或环烷基-CpH2p-，或R1为RSR^-)可以获自相应的式I化合物(其中R1为R^O-并且R4为氩)，包括式Ia和Ib化合物。有利的是，为此，将羧酸转化为反应性衍生物，可以将其分离或在位制备，例如采用亚石克酰氯或草酰氯处理将其转化为酰氯，或者采用氯代甲酸酯(例如氯代甲酸乙酯或氯代甲酸异丁基酯)处理转化为混合酸酐，或将该酸活化，例如采用常规偶合试剂，例如丙烷膦酸酐、N，N'-羰基二咪唑(CDI)、碳二亚胺(例如N，N，-二异丙基碳二亚胺、N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、O-(絲(乙氧基羰基)亚甲基^J^-N，N，N，，N，-四甲基鐵四氟硼酸盐(TOTU)或1，2-二氢-2-乙氧基-会啉-l-曱酸乙酯，然后与式R气OH的醇或式RSR^H的胺反应，其中R4、RS和I^如式I化合物所定义，但是R"不为氢。羧酸的酯化和酰胺化通常在下列条件下进行在适当的碱存在下，例如叔胺(如三乙胺，乙基二异丙基胺或吡咬)或碱性碱金属化合物(例如氢氧化钠或碱金属碳酸盐例如碳酸钠)；在溶剂中，例如醚(如四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚)、烃(例如曱苯)、酰胺(例如二甲基甲酰胺)或N-曱基吡咯烷酮；于约0。C至约60。C的温度下。在碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)存在下，于约40。C至约70。C的温度下，通过腈基团在标准条件下的部分水解，例如采用过氧化氢，式I化合物(其中R'为RSR^-并且RS和I^均为氢，即未取代的羧酸酰胺)也可以获自相应的式VIII和X的腈。式I化合物(其中W为113并且113为氢，即其中基团-CO-W为醛基团-CHO的化合物)可以通过例如式VIII和X化合物中的腈基团的还原制备。用于将腈基团转化为醛基团的较好的还原剂特别是在适当的反应条件下具有适当反应性的金属氬化物和复合金属氢化物(complexmetalhydrides),例如氢化铝，例如二异丁基氢化铝或复合氢化铝，例如三(叔-丁氧基)氢化铝锂。向醛转化的还原反应通常在醚或烃中、于例如约-80。C至约0。C的温度下进行，例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或甲苯或溶剂混合物。式I化合物(其中R1为R3并且R3为烷基或环烷基-CpH2p-，即其中基团-CO-R1为酰基的化合物和式I化合物为酮)可以例如通过式VIII和X化合物与式WMgHal1的Grignard化合物(其中R3如式I化合物所定义，但是不为氢，Hal1为氯、溴或硪)的反应制备。Grignard化合物可以在标准条件下自相应的式R气Hal1的卤化物在位制备。腈(它在分子中不含有活性更高的基团，例如不含M)与Grignard化合物向酮的转化通常在醚(例如二烷基醚(如乙醚)或环醚(如四氢呋喃)中、于约0。C至约80。C的温度下进行。如果采用式VIII的腈，则需要Grignard化合物的其他相当物用于羟基的去质子化。在腈的还原中以及与Grignard化合物的反应中所主要产生的亚胺可以在标准条件下通过例如酸水解转化为醛和酮。式I化合物(其中基团-CO-R1为醛基团-CHO)也可以如下制备在醚(例如乙醚、二丁基醚或四氢呋喃)中，通过例如采用复合金属氢化物(例如氢化铝锂)还原，将式I化合物(其中基团-CO-R1为羧B团或羧酸酯基团)转化为相应的化合物，该化合物含有醇基团-CH2-OH而非基团-CO-R1，通过醇类选择性氧化的标准方法将所获得的化合物中的基团-CH2-OH转化为醛，所述方法例如在4-乙酰胺基-2，2，6，6-四甲基哌咬-l-氧基(4-乙酰胺基-TEMPO)存在下，采用次氯酸钠，将其转化为醛基团-CHO。对于式I化合物(其中基团-CO-W为-CO-I^并且W不为氬)的制备，同样可以使得式I化合物(其中基团-CO-R1为醛基团-CHO)与式WMgHal1的Grignard化合物(其中R3和Hal1如上文所定义)反应，获得含有基团-CH(OH)-RS而非基团-CO-W的化合物，然后将其氧化获得酮。本发明的式I化合物(已经根据上述方法进行了制备)可以通过官能化或通过官能团修饰转化为其它式I化合物。这也可以相应地应用于式I化合物合成中的中间体。除了上面已描述的可能性外，例如对基团R、0-和-CO-R的修饰，基团A—和A一也可以被修饰。例如，化合物(其中Ar1或A一携有囟素取代基，例如溴)可以在Suzuki-Miyaura偶合反应中采用(杂)芳基硼酸或环烷基硼酸转化为其中Ar1或A一携有取代基A一或环烷基的化合物。Suzuki-Miyaura反应可以在把催化剂(例如钯复合物(如四(三苯膦)把)或钯盐(如乙酸把))和碱(例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠)存在下、在溶剂(例如醚(如乙二醇二甲醚或四氢呋喃)或烃(例如甲苯)或溶剂混合物)中进行。与此类反应有关的其它细节参见例如Kotha等，Tetrahedron58，9633-9695(2002)。另外，例如，在基团Ar1或Ar2中的反应性卤素取代基可以在亲核取代中在标准条件下转化为其它取代基，例如通过与醇的反应转化为烷氧基取代基或羟基烷氧基取代基或烷基硫烷基取代基。可以在式I化合物中以及中间体的合成中进行的基团的修饰的其他实例包括烷基硫烷基(=烷硫基)氧化为链烷亚磺酰基和链烷磺酰基，例如，该反应可以采用过氧化氢或其它过氧化合物(例如过酸，如间-氯代过苯甲酸或单过氧酞酸)在溶剂(氯代烃(如二氯甲烷)或酯(如乙酸乙酯)或溶剂混合物(如有机溶剂和水的混合物))中于约0。C至约30。C的温度下进行。在式I化合物制备中进行的所有反应均为众所周知的，可以采用本领域技术人员所熟知的方法根据标准文献中所述流程或类似流程进行，所述文献例如Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie[MethodsofOrganicChemistry沐机化学方法)]，Thieme-Verlag，Stuttgart;或OrganicReactions(有机反应)，JohnWiley&Sons,纽约；或Larock，ComprehensiveOrganicTransformations(有机转化概览)AGuidetoFunctionalGroupPreparations(官能团制备指南)，VCHPublishers,纽约，Weinheim;以及上述文献中引述的参考。如上所述，在式I化合物制备过程中进行的所有反应中对官能团进行暂时保护或者开始时官能团以前体基团的形式存在是有利或必要的，随后将其脱保护或者将其转化为需要的基领域技术人员已知的。可以述及的保护基团的实例包括千基保护基团，例如羟基化合物的千基醚和羧酸的爷基酯，在把催化剂存在下通过催化氢化可以自其中除去千基；叔-丁基保护基团，例如羧酸的叔-丁基酯，通过采用三氟乙酸处理可以自其中除去叔-丁基；酰基保护基团，例如羟基化合物和M化合物的酯和酰胺，通过酸水解或碱水解可以再次将其裂解；或烷氧基皿保护基团，例如M化合物的叔-丁氧基M衍生物，通过三氟乙酸处理可以将其再次裂解。可以提及的前体的实例包括卣素原子(已有描述)可以被多种其他基团代替；或硝基，它可以例如通过催化氢化转化为氨基，该氨基可以被重氮化并转化为多种基团。式I化合物能够抑制ATP-敏感性钾通道并影响细胞的动作电位，特别是心肌细胞的动作电位。尤其是，它们对动作电位的紊乱具有使其正常化的作用，所述紊乱存在于例如局部缺血中，所述化合物适用于例如治疗心血管系统疾病或心脏病。特别的是，式I化合物适用于例如治疗心律失常及其后遗症，例如心室纤颤或心脏猝死，特别是室性心律失常导致的心脏捽死，用于治疗心脏收缩力降低，例如冠心病、心功能不全或心肌病所导致的此类心脏收缩力降低。式I化合物也适用于治疗心血管疾病，它可能作为其他综合征的并发症产生，例如在不同类型的休克中出现。疾病的治疗可以理解为对有机体现有病理改变或功能失常的治疗，或目的在于减轻、緩解或治愈现有症状的治疗，预防或防止有机体现有病理改变或功能失常，或预防人类或动物中对此类预防敏感并需要此类预防的症状，目的在于防止或抑制其发生或在其发生的情况下使其减轻。例如，对于在疾病史中易于发生心肌再梗塞或者易于发生心律失常导致的心脏猝死的患者，通过预防性医学治疗，可以防止心脏猝死或新发生的心肌梗塞，或者如果心肌梗塞发生，可以减轻其程度和后遗症。在急性病例和'隄性病例中均可以进行疾病的治疗。式I化合物的功效可以在例如下述药理学模型中证明，其中在转染细胞中测定通过SUR2A/Kir6.2钾通道的铷流量，或者在豚鼠乳头肌中测定动作电位的持续时间。化合物的选择性可以在下述药理学模型中证明，其中在细胞中测定铷流量或对膜电位的作用以及与^目关的低血糖或血管收缩作用，该细胞采用SUR1/Kir6.2钾通道或SUR2B/Kir6.2钾通道成分转染，或者在豚鼠心脏中测定冠脉血流的作用。优选的式I化合物选择性抑制心脏ATP-敏感性钾通道(同种型SUR2A/Kir6.2)。考虑到对胰腺和血管ATP-敏感性钾通道(同种型SUR1/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2)只有微弱的作用，此类物质不能导致血糖水平的显著降低，这通常在非糖尿病性患者中是不希望看到的，它也不能使得血管收缩，特别是冠状动脉血管，该收缩能够使得血液供应不足，这通常是不需要的。另一方面，在糖尿病患者中，用于治疗冠心病中的心律失常或心脏收缩力降低时，例如，用于预防心脏猝死时，对胰腺ATP-敏感性钾通道的作用以及降低与之相关的血糖水平是有利的，式I化合物的相应的特性是需要的。另外，式I化合物也可以对外周和/或中枢自主神经系统发挥作用，特别是能够影响迷走神经或副交感神经系统的ATP-敏感性钾通道。因此，它们对迷走神经系统具有刺激作用，特别是通过抑制心脏神经的ATP-敏感性钾通道从而对心脏的迷走神经系统具有刺激作用，所以适用于治疗迷走神经障碍或交感失调，特别是心脏迷走神经障碍。心脏迷走神经系统障碍可以例如在心脏缺氧的情况下发生，它能够导致迷走神经递质(例如乙酰胆碱)的释放降低。因此，式I化合物及其生理可接受盐可以作为药物用于动物，特别是哺乳动物，包括人类，它们可以单独使用，或者以彼此的混合物使用，或者以药用组合物的形式使用。除了人类外，可以在其中使用式I化合物及其生理可接受盐或者用其进行研究的哺乳动物包括例如猴、犬、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猫和较大型饲养动物，例如马、牛和猪。本发明的目的也包括用作药物的式I化合物及其生理可接受盐，还包括含有有效剂量的作为活性成分的至少一种式I化合物和/或其生理可接受盐以及可药用载体的药用组合物、药物制剂和药物，所述栽体即一或多种药学上无害的辅料和/或赋形剂。本发明的目的还包括所有立体异构形式的和任何比例的立体异构体的混合物形式的式I化合物及其生理可接受盐，用于治疗上下文中所述的疾病，例如心血管系统疾病、心脏病、心律失常、心室纤颤、心脏袢死、心脏收缩力降〗氐、心脏局部缺血、冠心病、心绞痛、心功能不全、心肌病、心脏肥大或心脏迷走神经障碍，其中上述疾病的治疗包括其治疗和预防，本发明的目的还包括立体异构形式的和任何比例的立体异构体的混合物形式的式I化合物及其生理可接受盐在用于治疗上述或下述疾病的药物生产中的用途，还包括它们在用于抑制ATP-敏感性钾通道(特别是心脏中ATP-敏感性钾通道，尤其是心肌中的ATP-敏感性钾通道)的药物生产中的用途。本发明的目的也包括上下文中所述疾病的治疗方法，该方法包括给予需要的人类或动物有效量的至少一种本发明化合物(任何立体异构形式或任何比例的立体异构体的混合物形式)。式I化合物以及含有它们的药物和药用組合物可以通过下列途径给药例如，肠内，例如口服或直肠给药；胃肠外给药，例如通过静脉内、肌肉内或皮下注射或输液；或者其他类型给药，例如局部、经皮或透皮给药。本发明的目的也包括已经如此描述的任何立体异构形式的或任何比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐作为药物的用途，其中A—和Ai^同时为未取代的苯基，W为羟基并且I^为氢，包括该化合物在生产用于治疗上述或下述疾病或用于抑制ATP-敏感性钾通道的药物中的用途，包括含有有效剂量的作为活性成分的任何立体异构形式的或任何比例的立体异构形式的混合物的该化合物和/或生理可接受盐以及可药用载体的药用组合物。与本发明式I化合物的用途以及含有式I化52合物的药用组合物有关的上下文的所有解释说明相应地也适用于本发明的这一部分。本发明的药用组合物和药物通常含有约0.5至约卯％重量比的式I化合物和/或其生理可接受盐。药用组合物和药物中的式I的活性成分和/或其生理可接受盐的量通常为每单位剂量约0.2mg至约1000mg，特别是约0.2mg至约500mg,例如约1mg至约300mg。药用组合物和药物的生产可以才艮据众所周知的方法进行。为此，将式I化合物和/或其生理可接受盐与一或多种固体或液体载体和/或赋形剂混合，如果需要，也可以与其他活性成分组合，例如心血管活性成分，例如钓拮抗剂、ACE抑制剂或(3-阻滞剂，制成用于剂量和给药的适当形式，然后它们可以用于人类药物或兽用药物。作为载体和赋形剂，可以采用适当的有机和无才几物质，它们不会以不需要的模式与式I化合物相互作用。作为药用组合物和药物中含有的各类赋形剂或添加剂的实例，可以提及的包括润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、润湿剂、用于获得储存效应(depoteffect)的成分、乳化剂、盐(例如用于调节渗透压)、緩沖剂、着色剂、矫味剂和芳香剂。栽体和赋形剂的实例为水、植物油、蜡类、醇类(例如乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、苄基醇类或丙三醇)、多元醇类(乙二醇、丙二醇)、三乙酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、碳水合物(例如乳糖或淀粉类如玉米淀粉)、纤维素、硬脂酸及其盐(例如硬脂酸镁)、滑石粉、羊毛脂、凡士林油或其混合物，例如水与一或多种有机溶剂的混合物，例如水与醇的混合物。对于口服和直肠用途而言，可以采用特别的药物形式，例如片剂、薄膜包衣片剂、糖包衣片剂、颗粒剂、硬明胶胶嚢和软明胶胶嚢、栓剂、溶液剂(包括油性、醇性或水性溶液剂)、糖浆、果汁或滴剂，另外，可以采用混悬液或乳剂。对于胃肠外用途而言，例如通过注射或输液给药，可以采用特别的药物形式，例如溶液剂，如水性溶液剂。对于局部用途而言，可以采用特别的药物形式，例如软膏、霜剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液剂或粉末剂。其它适当的药物形式为例如植入物和贴剂。式I化合物及其生理可接受盐也可以冷冻千燥，获得的冷冻干燥物(lyophilizates)可以例如用于生产注射用组合物。特别对于局部应用而言，脂质体组合物也是适合的。如果需要，药用组合物和药物也可以含有一或多种其它活性成分和/或例如一或多种维生素。式I化合物以及含有它们的药用组合物和药物特别用作用于治疗各种起因的心脏心律失常的抗心律失常药，特别是用于预防心律失常导致的心脏猝死。心脏心律失常疾病的实例为室上性心律失常(例如，房性心动过速、房性朴动或突发性室上性心律失常)或室性心律失常(例如室性早搏)(特别是致命的室性心动过速)或特别危险的致命性心室纤颤。它们特别适用于那些冠状动脉收缩导致的心律失常病例，例如在例如心绞痛中发生的，或者在急性心脏梗塞过程中发生的，或者作为心脏梗塞慢性后遗症的。因此，它们尤其适用于心肌梗塞后患者，用于预防心脏猝死。其中此类心律失常和/或由心律失常导致的心源性猝死起作用的其他综合征为例如心功能不全或慢性高血压导致的心脏肥大。另外，式I化合物以及含有它们的药用组合物和药物能够正向影响降低的心脏收缩力和减弱的心力。这可以是与慢性疾病相关的心脏收缩力下降，所述疾病例如为心功能不全，还包括在急性病例例如休克作用下的心衰，例如感染性休克、失血性休克或心脏休克。尤其是，本发明化合物适用于治疗感染性休克中产生的病理性血压改变。通常，本发明化合物及其生理学上可接受的盐适用于改善心功能。特别的是，在心脏移植中，手术后在式I化合物的影响下心脏能够更迅速更可靠地恢复其功能。这同样适用于需要心搏暂时停止的心脏，所述停止通过心脏停跳液进行的。另外，式I化合物以及含有它们的药用组合物和药物通常可以用于治疗与自主神经系统障碍有关或者迷走神经系统功能低下或障碍有关的疾病，特别是心脏中的自主神经系统或迷走神经系统障碍，或者所述疾病由此类障碍或功能低下引起，或者在这些治疗中需要迷走神经系统的活性增强或正常化，例如由代谢性疾病(如糖尿病)所导致的心脏迷走神经障碍。式I化合物以及含有它们的药用组合物和药物通常也可以用于特征在于缺氧状态的疾病和脑血管疾病。式I化合物或其生理学上可接受的盐的剂量通常取决于各个具体病例的情况，由本领域技术人员根据常规原则和方法调节。它取决于例如给予的式I化合物、其效能和作用持续时间、个体病症的性质和严重程度、待治疗人类或动物的性别、年龄、体重以及个体应答性，还取决于治疗是否为快速或緩慢或预防性的，或者还取决于除了式I化合物外是否还给予其它药用活性化合物。通常，在对体重约75kg的成人给药的情况下，可能给予的剂量为每天每kg约0.1mg至约100mg(在各种情况下均以mg/kg体重计)。日剂量可以例如以单剂量的形式给药，例如单一口服或胃肠外剂量，或者分为数个单一剂量给药，例如2、3或4个单一剂量。给药也可以连续进行。特别是在治疗心律失常的急性病例中，例如在重症监护病房中，肠胃外给药(例如通过注射或者通过静脉内输液)可能是有益的。特别是在危急情况下，剂量可以在每天每kg体重约1mg至约100mg的范围内。根据具体病例的个体行为，有时需要在指定的剂量上下进行调整。除了在人用药和兽用药中用作药用活性化合物外，如果需要研究离子通道的各影响因素，式I化合物也可以例如在生物化学研究中用作辅助手段，或者作为科研工具，用于钾通道的分离或定性。另外，它们可以用于诊断，例如细胞样本或组织样本的体外诊断。另外，式I化合物及其盐可以用作制备其它药物活性物质的中间体。下列实施例阐明了本发明。缩写DCI解吸附化学电离DCM二氯甲烷DIP二异丙基醚DMF二甲基甲酰胺EA乙酸乙酯EI电子沖击ESI电喷雾离子化HEP正-庚烷MP熔点MOH曱醇MTB曱基叔-丁基醚当含有碱性基团的化合物通过制备性高效液相色谱(HPLC)在反相(RP)柱填料上纯化时，通常，采用含有三氟乙酸的水和乙腈的梯度混合物作为洗脱液，则它们的一部分可以其三氟乙酸的酸加成盐形式获得，这取决于处理工艺如冷冻干燥条件。在各个实施例化合物的结构式和名称中，任何此类含有三氟乙酸的化合物不再特别指出。化合物的定性制备的化合物通常通过获自质谱(MS)和/或NMR镨和/或高效液相色语(HPLC)、气相色谱(GC)和/或薄层层析(TLC)的色谱数据定性。在多种情况下，采用HPLC/MS或GC/MS特征。如果没有另外说明，在MS特征中，通常标示出观察到的分子离子(M)或相关离子的质子数(m/e，m/z)，例如质子化的分子离子(M+H=M+1)或去质子化的分子离子(M-H=M-l)，它们根据采用离子化方法而形成，指明了离子化方法(DCI，EI+，ESI+，ESI-)。在NMR特征中，标示了信号的化学位移S(以ppm表示)、它们的多重性(s:单峰，d:双重峰，t:三重峰，m:多重峰，b:宽峰信号)和氢原子的数目(H)。在HPLC特征中，标示了采用了HPLC方法和保留时间Rt(以min表示)。HPLC特征的检测通过UV吸收的方法于220nm和254nm处进行。在硅胶板上进行的TLC特征中，标示了采用的流动相和Rf值。HPLC方法方法LC1柱YMCJSphere33x2mm，4,洗脱液洗脱液A:7JC+0.05。/oTFA，洗脱液B:乙腈+0.05%TFA;梯度自95%A+5%B至5%A+95%B，2.5min，然后5%A+95%B,1.0min;流速1ml/min方法LC2柱YMCJSphere33x2mm,4拜洗脱液洗脱液A:水+0.05。/oTFA,洗脱液B:乙腈+0.05%TFA;梯度自95。/oA+5o/oB至5。/oA+95。/。B，3.7min;流速1ml/min方法LC3柱Interchrom33x2mm洗脱液洗脱液A:7JC+0.08%TFA，洗脱液B:乙腈+0.1%TFA;梯度自95。/oA+5o/oB至5o/oA+95o/oB，2.5min;流速1ml/min方法LC4柱UptisphereODB33x2mm,4jum洗脱液洗脱液A:7JC+0.05%TFA，洗脱液B:乙腈+0.05%TFA;梯度自95%A+5%B至5%A+95%B，2.5min;流速1ml/min方法LC5柱UptisphereODB33x2mm,4|iim洗脱液洗脱液A:水+0.1%TFA，洗脱液B:乙腈+0.08%TFA;梯度自95。/oA+5y。B至5。/oA+95。/。B，2.5min，然后至95。/。A+5。/oB，0.5min;流速1ml/min方法LC6柱YMCJSphere33x2mm,4,洗脱液洗脱液A:水+0.1%甲酸，洗脱液B:乙腈+0.08%甲酸；梯度自95%A+5%B至5%A+95%B,2.5min;流速1ml/min方法LC7柱MerckPurospher55x2mm洗脱液洗脱液A:水+0.1%TFA，洗脱液B:乙腈+0.08%TFA;梯度自95%A+5%B至5%A+95%B，5.0min，然后5%A+95%B，2.0min;流速1ml/min方法LC8柱YMCJSphere33x2mm,4jwn洗脱液洗脱液A:7jc+o.l%TFA，洗脱液B:乙腈+0.08%TFA;梯度自95%A+5%B至5%A+95%B，2.5min;然后5%A+95%B，0.5min;流速1ml/min方法LC9柱YMCJSphere33x2.1mm洗脱液洗脱液A:7jc+0.1%TFA,洗脱液B:乙腈+0.08%TFA;梯度自95%A+5%B至5%A+95%B，2.5min，然后5%A+95%B,0.5min;流速1ml/min方法LC10柱YMCJSphere33x2mm,4拜洗脱液洗脱液A:水+0.05o/oTFA，洗脱液B:乙腈+0.05%TFA;梯度自95%A+5%B至5%A+95%B，2.5min，然后5%A+95%B,0.5min;流速1ml/min方法LC11柱MerckPurospher55x2mm洗脱液洗脱液A:水+0.1。/。TFA，洗脱液B:乙腈+0.08%TFA;梯度自95。/oA+5o/oB至5o/oA+95。/oB，7.0min;;充速1ml/min方法LC12柱YMCJSphere33x2mm,4拜洗脱液洗脱液A:水+0.1。/oTFA，洗脱液B:乙腈+0.1%TFA;梯度自95。/。A+5。/。B至5。/oA+95。/。B，2.5min;然后5。/。A+95o/。B，0.5min;流速1ml/min方法LC13柱YMCJSphere33x2mm,4拜洗脱液洗脱液A:水+0.05。/。TFA，洗脱液B:乙腈+0.05%TFA;梯度自95%A+5%B至5%A+95%B，2.5min;然后5%A+95%B，1.9min;流速1ml/min方法LC14柱YMCJSphere33x2mm,4洗脱液洗脱液A:7jc+0.1%TFA，洗脱液B:乙腈+0.08%TFA;梯度自95%A+5%B至5%A+95%B，2.0min;然后5%A+95%B，1.0min;流速1ml/min方法LC15柱YMCJSphere33x2mm,4拜洗脱液洗脱液A:水+0.05。/。TFA，洗脱液B:乙腈+0.05%TFA;梯度自95%A+5%B至5%A+95%B，3.4min;然后5%A+95%B，1.0min;流速1ml/min方法LC16柱YMCJSphereODSH8020x2mm,4洗脱液洗脱液A:7jc+0.05%TFA，洗脱液B:乙腈；梯度自96%A+4%B至5%A+95%B,2.0min;然后5%A+95%B，0.4min;流速1ml/min;温度30°C方法LC17柱YMCJSphere33x2.1mm,4拜洗脱液洗脱液A:水+0.05。/。TFA，洗脱液B:乙腈+0.05%TFA;梯度自95%A+5%B至5%A+95%B，2.5min，然后5%A+95%B，1.0min;流速1ml/min方法LC18柱XBridgeMSC1830x4.6mm,3.5,洗脱液洗脱液A:7jC+0.1。/。甲酸，洗脱液B:乙腈+0.1%甲酸；梯度95%A+5%B，1min，然后自95%A+5%B至100%B,8min,然后100%B，3min;流速1ml/min方法LC19柱KromasilC1850x2.1mm，3.5jum洗脱液洗脱液A:7jc+0.1%TFA，洗脱液B:乙腈+0.1%TFA;梯度95%A+5%B，1min,自95%A+5。/。B至100%B,19min，然后100%B,3min;流速1ml/min方法LC20柱AcquityBEHC1850x2.1mm,1.7|iim洗脱液洗脱液A:水+0.1。/。TFA,洗脱液B:乙腈+0.1。/。TFA;梯度自95。/。A+5。/oB至100%B，3min;流速1ml/min方法LC21柱KromasilC1850x2.1mm，3.5|iim洗脱液洗脱液A:水+乙酸铵(5mM)+3。/。乙腈，洗脱液B:乙腈；梯度100%A，5.5min，然后自100%A至100%B，1.5min，然后100%B,3min;流速0.8ml/min;温度40。C实施例14-(4-氟苯基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈在氩气环境中，将8.8g的l-溴-4-氟苯溶于在干燥的双颈烧瓶中的50ml无水THF中，冷却至-70。C，緩慢滴加32.2ml正-丁基锂溶液(1.55M的正-己烷溶液)，使得内部温度不超过-65。C。将反应混合物于-70。C搅拌1h。随后，緩慢滴加10.0g的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的50mlTHF混悬液，使得内部温度不超过-65。C。反应溶液于-70。C再搅拌1h，随后温热至室温。将其于室温下搅拌3h，反应混合物加至冰水中，采用1N盐酸小心地酸化，用EA萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。粗品产物，棕色油状物，自曱苯中结晶。获得为白色固体的13.8g目标化合物。MS(ESI+):296HPLC(方法LC1):Rt2.21min实施例24-(3_氟_4-甲氧基苯基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈在氩气环境中，在干燥的配备有回流冷凝器的双颈烧瓶中，将15ml的3-氟-4-曱H^苯基溴化镁溶液(0.5M的THF溶液)溶于15ml无水THF60中，随后于室温下緩慢滴加1.5g的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的10mlTHF混悬液。在此过程中形成沉淀物。将反应溶液于回流下加热2h,随后加至水水中，采用饱和的氯化铵溶液处理，用EA萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经硅胶色镨纯化(HEP/EA2:1)。获得为白色固体的950mg目标4匕合物。MS(ESI+):326HPLC(方法LC1):Rt2.13min根据实施例1和2中所述制备方法，通过相应的溴代(杂)芳族化合物与正-丁基锂和4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的反应，或者通过相应的(杂)芳基卣化镁与4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的反应，制备表1中所列出的式VIIIa的4-(杂)芳基-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>表l.式VIIIa的实施例化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>(1)a=根据实施例l制备b=根据实施例2制备；在实施例36中采用2-噻吩基-氯化镁；在实施例37中采用3-噻吩基碘化镁；在实施例38中采用苯并1，3间二氧杂环戊烯-5-基氯化镁；在实施例39采用2，4-二甲氧基苯基溴化镁(2)原料不用2，4-二溴-5-氟吡啶，而是采用2-溴-5-氟吡啶实施例404-(4-氟苯基)-4-甲氧基-l-苯基环己烷甲腈将300mg的4-(4-氟苯基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈溶于烧瓶中的2.5ml无水DMF中，该烧瓶是干燥的并充入氩气，在氩气环境中采用73mg氢化钠(80%浓度的矿物油溶液)处理，于室温下搅拌30min。随后，在氩气环境中緩慢加入0.14ml碘甲烷。将反应混合物搅拌3h，然后用水处理并用EA萃取。合并的有树目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。粗品产物，棕色油状物，经珪胶色i普纯化，采用HEP/EA(2:1)洗脱。获得290mg为白色无定形固体的目标化合物。MS(ESI+):310HPLC(方法LC1):Rt2.04min实施例414-环丙基甲氧基-4-(4-氟苯基)-l-苯基环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>将500mg的4-(4-氟苯基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈溶于10ml无水二甲基亚砜，采用l卯mg氢氧化钾处理，于室温下搅拌30分钟。随后，緩慢滴加0.17ml溴代甲基环丙烷。将反应混合物搅拌24h，采用水处理，EA萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。粗品产物，澄清的油状物，经珪胶色i瞽纯化，采用HEP/EA(2:1)洗脱。获得510mg为白色固体的目标化合物。MS(ESI+):350根据实施例40和41中所述制备方法，通过相应的4-(杂)芳基-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈与相应的任选取代的烷基卣化物在氢化钠或氢氧化钾的存在下的反应，制备表2中所示Xa的4-(杂)芳基-4-(任选取代的烷氧基)-l-苯基环己烷甲腈。入入Xa表2.式Xa的实施例化合物实施例Ar2R2制备(1)MSHPLC(Rt[min，方法)423陽氟苯基曱基效310DCI432,3-二氟苯基曱基328ESI+2.46LC1442，4-二氟苯基曱基328ESI+453，4-二氟苯基甲基3328EI+463，5-二氟苯基曱基328ESI+2.54LC1472，4，6-三氟苯基甲基8346ESI+64<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>实施例Ar2R2制备(1)MSHPLC(Rt[min，方法)714-氟苯基烯丙基336DCI724-氟苯基正-丁基b352ESI+2.92LC1734-氟苯基3-曱基丁基b366ESI+3.08LC1744-氟苯基丁-2-炔基b348ESI+2.25LC1754-氟苯基4，4，4-三氟丁基b406ESI+2.56LC1764-氟苯基2，2，2-三氟乙基b378ESI+774-氟苯基正-丙基b338EI+784-溴苯基正-丙基b399ESI+2.58IX1792,3,4-三氟苯基正-丙基b374ESI+2.41LC1802，4，6-三氟苯基正-丙基b374EI+814-溴苯基环丙基曱基b410ESI+1.97LC1822,3,4-三氟苯基环丙基甲基b386ESI+2.72LC183会啉-3-基环丙基甲基b383ESI+1.56LC184异喹啉-4-基环丙基甲基b383ESI+1.49LC185异会啉-5-基环丙基甲基b383ESI+1.46LC186全啉陽6-基环丙基甲基b383ESI+2.05LC1876-曱氧基吡淀-3-基环丙基曱基b363ESI+2.01LC1885-氯代吡啶-2-基环丙基甲基b366ESI+2.39LC1892-溴-5-氟吡啶-4-基环丙基甲基b429ESI+2.191X1903-氟吡啶-4-基环丙基甲基b351ESI+1.84LC1916-氟吡啶-3-基环丙基甲基b351ESI+1.97LC1(1)a-根据实施例幼制备b=才艮据实施例41制备下列烷基卣化物用作烷基化试剂:R2=甲基碘曱烷R2=乙基溴乙烷112=烯丙基l-溴丙-2-烯R2=正-丁基1-溴丁烷1^=3-曱基丁基l-溴-3-甲基丁烷R2=丁-2-炔基l-溴丁-2-炔R2=4，4，4-三氟丁基l-溴-4，4，4-三氟丁烷R2=2，2，2-三氟乙基l-溴-2，2，2-三氟乙烷r2=正-丙基1-溴丙烷R2=环丙基甲基溴代甲基环丙烷实施例924-(4-氟苯基)-4-甲氧基-l-苯基环己烷甲酸将500mg的4-(4-氟苯基)-4-甲氧基-l-苯基环己烷甲腈溶于30ml乙二醇中，加入272mg氢氧化钾。将反应混合物随后于200。C搅拌5h。冷却后，反应混合物倒入冰/水混合物中，用MTB萃取3次。水相用2N盐酸酸化至pH-l。沉淀的粗品产物抽吸过滤，溶于少量热甲苯中。冷却过程中形成的结晶经抽吸过滤并干燥。获得为白色固体的450mg目标化合物。MS(ESI画)327HPLC(方法LC9):Rt2.22min根据实施例92中所述制备方法，通过与氢氧化钾的反应，自相应的4-(杂)芳基-4-羟基-l-苯基环-己烷甲腈制备表3中所列出的式Ic的4-(杂)芳基-4-羟基-l-苯基环己烷甲酸。lc<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>根据实施例92中所述制备方法，通过与氢氧化钾的反应，自相应的4-(杂)芳基-4-(任选取代的烷氧基)-l-苯基环己烷甲腈制备表4中所列出的式Id的4-(杂)芳基-4-(任选取代的烷氧基)-l-苯基环己烷甲酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>实施例1594-(6-(2-羟基乙氧基)吡咬-3-基)-4-甲氡基-l-苯基环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>根据实施例92中所述方法，采用4-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-l-苯基环己烷甲腈与氢氧化钟在乙二醇反应，获得目标化合物。MS(ESI+):372HPLC(方法LC15):Rt1.30min实施例1604-羟基-4-(4-曱基琉烷基苯基)-l-苯基环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>将5.10g的4-溴苯曱硫醚溶于50ml无水THF中，于-65。C和-70。C的温度下滴加9.29ml正-丁基锂溶液(2.7M，HEP)。将反应混合物于-70。C搅拌3h。随后，于此温度下滴加5.00g的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的30mlTHF溶液，将混合物于-70。C搅拌10min,于室温下搅拌26h。然后将反应混合物倒入400g水中，加入1N盐酸，混合物用DCM萃取3次，每次200ml。合并的萃取液经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经硅胶色镨纯化，采用EA/HEP(1:2)，获得为无色油状物的5.96g目标化合物。MS(DCI):324薄层层析(EA/HEP1:2):Rf0.24实施例1614-羟基-4-(4-甲l^克烷基苯基)-l-苯基环己烷甲酸COOH根据实施例92中所述方法，将262mg的4-羟基_4-(4-曱基^危烷基苯基)-l-苯基环己烷甲腈与氢氧化钾反应。获得为无定形白色固体的99mg目标4匕合物。MS(ESI-):342薄层层析(DIP/2%乙酸)Rf0.12实施例1624-甲氧基-4-(4-甲J^克烷基苯基)-l-苯基环己烷甲腈根据实施例40所述方法，将1.50g的4-羟基-4-(4-甲基硫烷基苯基)-苯基环己烷甲腈与碘甲烷反应。获得为无色油状物的1.19g目标化合物。MS(DCI):338薄层层析(EA/HEP1:2):Rf0.47实施例1634-甲氧基-4-(4-甲l^克烷基苯基)-l-苯基环己烷甲酸一SCOOH将1.19g的4-曱氧基-4-(4-甲基硫烷基苯基)-l-苯基环己烷甲腈溶于30ml乙二醇，加入1.98g氢氧化钾。将反应混合物加热至200。C5h。将其于0。C采用150ml的5。/。浓度的硫酸氬钠水溶液处理，用EA萃取3次，每次100ml。合并的萃取液经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经硅胶色谱纯化，釆用EA/HEP(1:2)洗脱，获得为无定形白色固体的720mg目标化合物。MS(DCI):356薄层层析(EA/HEP1:1):Rf0.31实施例1644-甲氧基-4-(4-甲磺酰基苯基)-l-苯基环己烷甲酸O—0"~^COOH将690mg的4-甲氧基-4-(4-甲基硫烷基苯基)-l-苯基环己烷甲酸溶于30mlDCM，于室温下加入865mg的3-氯代过苯甲酸。将反应混合物于室温下搅拌5小时40分钟。然后加入60ml饱和的亚石克酸钠水溶液，将混合物于室温下搅拌15min，采用饱和的硫酸氢钠水溶液调节至pH==3,用DCM萃取3次，每次100ml。合并的萃取液经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经硅胶色镨纯化，采用MTB洗脱，获得为无定形固体的464mg目标化合物。MSCESI-):388薄层层析(MTB/HEP1:1):Rf0.12根据实施例160-164中所述制备方法，制备表5中所列出的式Id的4-(取代的苯基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲酸和4-(取代的苯基)-4-(任选取代的烷氧基)-l-苯基环己烷甲酸。在其中W为任选取代的烷基的化合物的制备中，根据实施例40中所迷方法进行烷基化，采用乙二醇二甲醚作为溶剂代替DMF，采用下列烷基化试剂R2=甲基碘甲烷；R2=乙基溴乙烷;议2=正-丙基l-溴丙烷；1^2=环丙基甲基-:溴甲基环丙烷。73<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>将8.00g的1，3-二溴苯溶于200ml无水乙醚，在0。C和5。C的温度下滴加22.61ml的正-丁基锂溶液(1.5M的正-己烷溶液)。将反应混合物于0'C搅拌5min。随后-70。C于注入6.76g的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的70ml无水THF溶液。将反应混合物温热至室温，于室温下搅拌30min。然后将反应混合物倒入200ml饱和的硫酸氢钠水溶液中，分离各相，7K相用200mlEA萃取。合并的有才M目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。将残留物与70ml的HEP—起搅拌。获得为树脂状、部分结晶固体的7.50g目标化合物。薄层层析(EA/HEP1:2):Rf0.36实施例1804-(3-溴苯基)-4-环丙基甲氧基-l-苯基环己烷甲腈根据实施例41中所述方法，自4-(3-溴苯基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈和澳代甲基环丙烷制备该目标化合物。实施例1814-(3-溴苯基)-4-环丙基甲氧基-l-苯基环己烷甲酸将2,3g的4-(3-溴苯基)-4-环丙基甲氧基-l-苯基环己烷甲腈悬浮于10ml乙二醇中，加入0.94g氢氧化钾，将混合物于195。C加热4h。然后将反应混合物于室温下静置16,倒入100ml水中，采用饱和的硫酸氢钠水溶液调节至pH-3。沉淀的产物经抽吸过滤，经制备性HPLC纯化(柱WatersX-TerraMSC18prep，200x50mm，10洗脱液A:水+0.2%TFA，洗脱液B:乙腈；梯度和流速M%A+10%B,50ml/min进行2.2min,然后至90。/oA+l(T/。B,150ml/min进4亍1.3min,然后90。/。A+l()o/。B，150ml/min进行0.5min，然后至80%A+20%B，150ml/min进行0.5min，然后至5%A+95%B，150ml/min进行19.5min，然后5%A+95%B，150ml/min进行6min,然后至90%A+10%B，150ml/min进行1min，然后90%A+10%B，150ml/min进行4min)。获得为无色油状物的215mg目标化合物。MS(ESI):429薄层层析(MTB):Rf0.67实施例1824-环丙基曱M-4-(3-环丙基苯基)-l-苯基环己烷甲酸将190mg的4-(3-溴苯基)-4-环丙基甲氧基-l-苯基环己烷曱酸、57mg环丙基硼酸、12.4mg的三环己基膦、4.97mg乙酸钯(II)和376mg磷酸钾(K;jP04)在10ml甲苯和1ml水中于100。C加热4h。将反应混合物于室温下静置15h,随后于100。C再加热3h。然后将其采用50mlEA稀释，用饱和的硫酸氢钠水溶液洗涤2次，每次20ml。有4;i4目经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残留物经制备性HPLC纯化(柱WatersX-TerraMSC18，100x30mm,5|nm;洗脱液A:水+0.1。/oTFA，洗脱液B:乙腈；流速30ml/min;梯度90%A+10°/oB2.5min，然后至75%A+25%B进行0.5min，然后至25。/。A+75。/。B进行11min,然后至5y。A+95。/。B进行lmin，然后至90y。A+10%B进行2.5min)。获得为无定形固体的25mg目标化合物。MS(ESI-):390薄层层析(DIP):Rf0.22实施例18376l-(2-甲基琉烷基苯基)-4-氧代环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>a)(2-甲基琉烷基苯基)甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>将5g的2-甲基硫烷基苯曱酸溶于50ml甲苯，于20。C采用14.5ml二氢双(2-曱氧基-乙氧基)铝酸钠溶液(Red-Af;65%浓度的甲苯溶液)分次处理，搅拌5h。将反应混合物加入200ml水中，用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。获得为棕色油状物的粗品目标化合物。MS(ESI+):155b)(2-曱基J克烷基苯基)乙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>将4.6g的(2-甲基疏烷基苯基)甲醇溶于50ml曱苯，于10。C采用3.2ml亚石克酰氯分次处理，于回流下加热3h。冷却至20。C后，将反应混合物真空浓缩。将获得的棕色油状物(4.68g)溶于20ml无水乙腈中，溶液采用0.45ml的18-冠-6-醚和2.25g的氰化钾处理(参见B6hme等，J.Med.Chem.45，3094-3102(2002))。反应混合物于20。C搅拌48h，然后采用150mlDCM处理。过滤形成的白色沉淀物。滤液用水洗涤2次，每次50ml，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经真空蒸馏纯化(105。C，lmmHg)。获得为浅黄色油状物的3.1g目标化合物。MS(ESI+):164c)l-(2-曱基硫烷基苯基)-4-氧代环己烷甲腈将3.05g的(2-甲基琉烷基苯基)乙腈滴加至3,3ml的30%浓度的曱醇钠MOH溶液和10ml无水THF的混合物中，于20。C搅拌1h。然后于20°C加入1.69ml丙烯酸甲酯，将反应混合物于回流下加热4h。冷却后，将反应混合物倒入冷的2N盐酸中，用DCM萃取3次，每次100ml。合并的有机相用100ml水和100ml氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。将残留物(4.7g)溶于10ml二甲基亚砜，加入1.5g氯化钠，混合物用水洗涤3次，每次100ml。有机相经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(乙腈/水)。获得1.2g目标化合物。MS(ESI+):245.09HPLC(方法LC1):Rt1.53min实施例184l-(3-甲基硫烷基苯基)-4-氧代环己烷甲腈根据实施例183中所述方法，通过中间体(3-甲基硫烷基苯基)甲醇(MS(ESI+):155)和(3-甲基硫烷基苯基)乙腈(MS(ESI+):164)制备目标化合物。在步骤c)中，加入丙烯酸甲酯后，反应混合物不在回流下加热，而是于室温下搅拌16h。自2，9g的(3-甲基硫烷基苯基)乙腈，获得0.85g目标化合物。MS(ESI+):246.05HPLC(方法LC16):Rt1.38min根据实施例183和184中所述方法，使得取代的苯基乙腈与丙烯酸甲酯反应，获得表6中所列出的式VI的4-氧代-l-(取代的苯基)环己烷甲腈。78<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>b)S-(2-溴-5-氟苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯将120.63g的0-(2-溴-5-氟苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯溶于480mlN，N-二乙基苯胺，于回流下加热5h。将反应溶液在搅拌下緩慢倒入lkg水在1.41的4N盐酸中，将混合物静置过夜。然后将其搅拌15min，产物经抽吸过滤，真空干燥。获得为浅黄色固体的104.33g目标化合物。MP:97。CMS(ESI+):279薄层层析(EA/HEP1:2):Rf0.48c)2-溴-5-氟溴代苯酚将51.30g的S-(2-溴-5-氟苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯溶于700mlMOH,加入494ml的1N氩氧化钠水溶液，反应混合物于回流下加热2h。冷却后，真空除去MOH，加入200ml水，混合物用DCM萃取3次，每次150ml，混合物用浓盐酸酸化至pH-l，用EA萃取4次，每次200ml。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物的37.80g目标化合物。MS(ESI+):208薄层层析(EA/HEP1:4):Rf0.70d)l-澳-參氟_2-甲基硫烷基苯将76.61g的2-溴-5-氟溴代苯酚溶于740mlDMF，加入62.23g碳酸钾。然后于3。C和irC的温度范围内，滴加26.07ml碘甲烷的130mlDMF溶液。将反应混合物于室温下搅拌3h，然后用31水稀释，用MTB萃取4次，每次500ml。合并的萃取液经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。获得为浅棕色油状物的72.71g目标化合物。MS(ESI+):222薄层层析(HEP):Rf0.47根据实施例41中所述制备方法，通过相应的l-(取代的苯基)-4-羟基-4-(取代的苯基)-环己烷甲腈与氢氧化钾和作为烷基化试剂的溴代甲基环丙烷或l-溴丙烷的反应，制备表8中所列出的式X的l-(取代的苯基)-4-(任选取代的烷氧基)-4-(取代的苯基)环己烷-甲腈。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>表8.式X的实施例化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>根据实施例164中所述制备方法，通过采用3-氯代过苯甲酸进行氧化反应，自相应的含有甲基硫烷基取代基的l-(取代的苯基)-4-(任选取代的烷氧基)-4-(取代的苯基)环己烷甲酸，制备表11中所列出的式Ia的含有甲磺酰基取代基的l-(取代的苯基)-4-(任选取代的烷氧基)-4-(取代的苯基)环己烷甲酸。表ll.式Ia的实施例化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>实施例260顺式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)-4-羟基环己烷甲腈和反式-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡梵-2-基)-4-羟基环己烷甲腈在配备有隔板、搅拌子和回流冷凝器的三颈烧瓶(已经干燥并充入氩气)中，于-15。C、在搅拌下，将25mmo1的2-溴-5-氟吡咬加至冷却至-15。C的25ml异丙基氯化镁x氯化锂溶液(1M的THF溶液；25mmo1)。将混合物于-5。C搅拌30min。然后将25mmo1的l-(4-氟笨基)-4-氧代环己烷甲腈(溶于50mlTHF)滴加至获得的浅黄色Grignard试剂的澄清溶液中。滴加完成后，将反应混合物温热至室温，于室温下搅拌12h。然后将其加入水水中，采用饱和的氯化铵溶液酸化，用EA萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。粗品产物(顺式/反式混合物)通过色谱法分离(硅胶快速柱；HEP/EA3:1)，获得1.8g反式目标化合物和2.2g顺式目标化合物。实施例260-1反式_(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)-4-羟基环己烷甲腈薄层层析(HEP/EA1:1):Rf0.59MS(ESI+):314HPLC(方法LC1):Rt1.71min实施例260-2顺式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟p比咬-2-基)-4-羟基环己烷甲腈薄层层析(HEP/EA1:1):Rf0.50MS(ESI+):314HPLC(方法LC1):Rtl.66min实施例261顺式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)环己烷甲腈、^^^^~O、^~^'CN将2.1g顺式-l-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基环己烷曱腈溶于20mlDMF,加入0.4g氢化钠(80%浓度的矿物油溶液)和4.51g溴代甲基环丙烷，将反应混合物于室温下搅拌24h。然后每次加入l当量的氢化钠和溴代曱基环丙烷，将反应混合物于室温下搅拌24h，随后用水处理，用EA萃取。合并的有才M目经疏酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物通过色谱方法(硅胶；HEP/EA2:1),获得为粘性黄色油状物的2.1g目标化合物。MS(ESI+):368HPLC(方法LC1):Rt2.22min实施例262顺式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟p比咬-2-基)环己烷甲酰胺O将2g顺式-4-环丙基甲氧基-l-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)环己烷甲腈溶于60mlMOH,采用20ml过氧化氢溶液(30%浓度)和2ml氢氧化钾水溶液(25%浓度)处理，将反应混合物于55。C搅拌12h。然后用水处理并用EA萃取。合并的萃取液经硫酸镁干燥，除去溶剂。将获得的主要量的浅黄色粗品产物(2g)无需纯化直接水解获得羧酸。通过制备性HPLC，自部分粗品产物制备目标化合物。MS(ESI+):387HPLC(方法LC1):Rtl.68min实施例263顺式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)环己烷曱酸将1.3g顺式-4-环丙基甲氧基-l-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)环己烷甲酰胺溶于20mlMOH,采用10ml氢氧化钠水溶液(10%浓度)处理，将反应混合物在搅拌下加热至回流48h。为了处理，加入水，将混合物用EA萃取2次，每次10ml，水相用1N盐酸酸化至pH-4，同样用EA萃取。将碱性萃取和酸性萃取获得的合并的有机相浓缩，残留物经色谦纯化(硅胶；HEP/EA1:1)。获得的产物(500mg)经制备性HPLC纯化。获得为白色粉末的250mg目标化合物。MS(ESI+):388HPLC(方法LC2):Rt2.36min实施例2644-(5-氟吡咬-2-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈88根据实施例260中所述方法，将25mmol的2-溴-5-氟吡啶转化为Grignard试剂，与25mmol的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈(溶于100mlTHF)反应。粗品产物经色i普分离(硅胶快速柱；HEP/EA3:1)获得两种主要组分(薄层层析(HEP/EA1:1):Rf0.58和0.49)，将其合并。获得为粘性黄色油状物的6.6g目标化合物(顺式/反式混合物)。MS(ESI+):296HPLC(方法LC9):Rt1.99min和2.08min实施例265顺式-4-环丙基甲氧基-4-(5-氟吡咬-2-基)-l-苯基环己烷甲腈将6.6g的4-(5-氟吡咬-2-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈溶于50mlDMF，加入1.7g氢化钠(80%浓度的矿物油溶液)和llml溴代甲基环丙烷，根据实施例261进行反应。残留物通过色语法纯化(珪胶；HEP/EA3:1),获得为粘性黄色油状物的3.1g目标化合物(顺式异构体)。MS(ESI+):351HPLC(方法LC16):Rt1.91min实施例266顺式-4-环丙基甲氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)-l-苯基环己烷甲酰胺89<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>将550mg顺式-4-环丙基曱氧基-4-(5-氟吡咬-2-基)-l-苯基环己烷曱腈溶于10mlMOH，采用10ml过氧化氢溶液(30%浓度)和lml氢氧化钾水溶液(25%浓度)处理，根据实施例262所述方法进行反应。将获得的白色固体形式的主要量的粗品产物(520mg)无需纯化直接水解为羧酸。通过制备性HPLC自部分粗品产物制备纯的目标化合物。MS(ESI+):369HPLC(方法LC1):Rt1.72min通过X-射线结构分析确定化合物的结构。实施例267顺式-4-环丙基甲氧基-4-(5-氟吡咬-2-基)-l-苯基环己烷甲酸F将500mg顺式-4-环丙基甲氧基-4-(5-氟吡咬-2-基)-l-苯基环己烷甲酰胺溶于10mlMOH,采用2ml氬氧化钠水溶液(10。/o浓度)处理，根据实施例264所述方法进行反应。将自碱性和酸性萃取液获得的粗品产物通过色镨法纯化(珪胶；HEP/EA1:1),获得为白色固体的220mg目标化合物。薄层层析(HEP/EA1:1):Rf0.4MS(ESI+):370HPLC(方法LC1):Rtl.卯min实施例268顺式-4-羟基-l-苯基-4-(5-苯基-lH-[l，2，4三唑-3-基)环己烷甲腈和反式-4-羟基-1-苯基-4-(5-苯基-111-[1，2，4三唑-3-基)环己烷甲腈在氩气环境中，在干燥的双颈烧瓶中将4.5g的5-溴-3-苯基-lH-[1，2，4三哇溶于40ml无水THF中，冷却至-70。C，緩慢滴加30.9ml正-丁基锂溶液(1.55M的THF溶液)，使得内部温度不超过-65。C。将反应混合物于-7(TC搅拌1h，随后緩'隄滴加4.0g的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的30mlTHF悬浮液，从而使得内部温度不超过-65。C。将反应混合物于-70。C搅拌lh,随后温热至室温，于室温下搅拌12h。为了处理，将其加至冰水中，采用饱和的氯化铵溶液酸化，用EA萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。粗品产物(顺式/反式混合物)通过色镨法分离(硅胶快速柱；自HEP/EA1:2至EA)，获得0.6g反式目标化合物和l.lg顺式目标化合物。实施例268-1反式-4-羟基-l-苯基-4-(5-苯基-lH-[l，2,41三唑-3-基)环己烷曱腈MS(ESI+):345HPLC(方法LC16):Rt1.33min实施例268-2顺式-4-羟基-l-苯基-4-(5-苯基-lH-[l，2，4]三唑-3-基)环己烷曱腈MS(ESI+):345HPLC(方法LC16):Rt1.36min实施例269反式_4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-111-[1，2，4三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈在已经干燥并充入氩气的烧瓶中，将570mg反式-4-羟基-1-苯基-4-(5-苯基-lH-[l，2，4三唑-3-基)环己烷甲腈溶于15ml无水DMF，采用120mg氢化钠(80%浓度的矿物油溶液)处理，于室温下搅拌30分钟。随后，緩慢滴加0.32ml溴代甲基环丙烷。将反应混合物搅拌3h，然后用水处理并用EA萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。粗品产物经制备性HPLC纯化。获得210mg目标化合物。MS(ESI+):452HPLC(方法LC1):Rt2.32min实施例270反式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-5-苯基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>将180mg反式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基曱基-5-苯基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲腈溶于5ml乙二醇，加入66mg氢氧化钾。随后将反应混合物于20(TC搅拌12h。冷却后，将反应混合物倒入冰/水混合物中，用EA萃取三次。水相用1N盐酸酸化至pH-4，用EA萃取2次，合并的萃取液经硫酸镁干燥，除去溶剂。获得为白色固体的25mg目标化合物，将其自EA重结晶。MS(ESI+):471HPLC(方法LC1):Rtl.98min通过X-射线结构分析确定化合物的结构。实施例271顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基曱基-5-苯基-lH-l，2，4三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲腈和顺式一4-环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-211-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈将570mg顺式-4-羟基-l-苯基-4-(5-苯基-lH-[l，2，4三唑-3-基)环己烷甲腈溶于烧瓶(已经干燥并充入氩气)中的20ml无水DMF，采用MOmg氢化钠(80%浓度的矿物油溶液)处理，于室温下搅拌30分钟。随后，緩慢滴加0.66ml溴代甲基环丙烷。将反应混合物搅拌12h，然后用水处理并用EA萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。通过制备性HPLC将粗品产物(1H-1,2，4三唑衍生物和2H-[1，2，4三唑衍生物的混合物)分离为两种互为异构体的三唑衍生物。实施例271-1顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-5-苯基-lH-[1,2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈MS(ESI+):453HPLC(方法LC1):Rt2.18min实施例271-2顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-[l，2，4三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲腈MS(ESI+):453HPLC(方法LC1):Rt2.60min实施例272顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-5-苯基-lH-[l，2，4I三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲酸将970mg顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-5-苯基-lH-[l，2,41三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲腈溶于15ml乙二醇，加入600mg氢氧化钾。随后将反应混合物于20(TC搅拌24h。冷却后，反应混合物采用饱和的氯化铵溶液处理，用EA萃取2次。合并的萃取液经硫酸镁千燥，除去溶剂。色谱纯化(珪胶；HEP/EA3:2)后，获得为白色固体的670mg目标化合物，将其自EA重结晶。MS(ESI+):472HPLC(方法LC1):Rtl.88min通过X-射线结构分析确定化合物的结构。94实施例273顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-[l，2，41三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>将280mg顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-[l，2，4]三唑_3-基)-1-苯基环己烷甲腈溶于10ml乙二醇，加入104mg氢氧化钾。随后将反应混合物于200。C搅拌12h。冷却后，将反应混合物倒入冰/水混合物中，用EA萃取三次。7K相用lN盐酸酸化至pK^4，用EA萃取2次。合并的萃取液经硫酸镁干燥，除去溶剂。经制备性HPLC纯化后，获得为白色固体的270mg目标化合物，将其自EA重结晶。MS(ESI+):472HPLC(方法LC1):Rt2.31min通过X-射线结构分析确定化合物的结构。实施例2744-环丙基甲氧基-4-(4'-氟联苯-4-基)-l-苯基环己烷曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>在氩气环境中，将19mg四(三苯膦)钯(O)加至双颈烧瓶中的200mg的4一(4-溴苯基)-4-环丙基曱lL^-l-苯基环己烷甲酸的4ml脱气甲苯溶液中，将混合物于室温下搅拌10min。随后，加入65.1mg的4-氟苯硼酸和0.34lml的2M碳酸钠溶液，将反应混合物于100。C加热24h。冷却后，加入水和EA，分离有机相，7K相用EA萃取2次。合并的有才M目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经制备性HPLC纯化后，获得为白色冻干物的20mg目标化合物。MS(ESI-):443HPLC(方法LC14):Rt2.65min根据实施例274中所述方法，自4-(4-溴苯基)-4-环丙基曱氧基-l-苯基环己烷甲酸或4-(4-溴苯基)-4-环丙基曱氧基-l-苯基环己烷甲腈和相应的硼酸，制备表12中所列出的式XX的4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(4-取代的苯基)环己烷甲酸和4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(4-取代的苯基)环己烷甲腈。XX表12.式XX的实施例化合物实施例R50R51MSHPLC(Rt[mini,方法)2753-溴-4-氟苯基-COOH522ESI-3.32LC92762-氟吡啶-3-基-CN427ESI+2.62LC15277p比咬-3-基-CN409ESI+1.80LC15实施例2784-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(4-(吡咬-3-基)苯基)环己烷甲酸根据实施例92中所述方法，自4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-(吡咬-3-基)苯基)环己烷曱腈与氢氧化钾制备目标化合物。MS(ESI+):428HPLC(方法LC1):Rtl.35min实施例2794-环丙基甲氧基-4-(4-氟苯基)-l-苯基环己烷甲酸钠将185mg的4-环丙基甲氧基-4-(4-氟苯基)-l-苯基环己烷甲酸采用0.5ml的1M氢氧化钠溶液和2ml水处理，小心地加热至100。C。溶液变得澄清。钠盐在冷却中结晶。将其抽吸过滤，干燥。获得为银白色片状物的155mg目标4t合物。MS(ESI-):367(M-23)HPLC(方法LC12):Rt2.40min实施例2804-乙氧基-4-(4-氟苯基)-l-苯基环己烷曱酸钠根据实施例279中所述方法，自4-乙氧基-4-(4-氟苯基)-l-苯基环己烷甲酸制备目标化合物。MS(ESI-):341(M画23)HPLC(方法LC13):Rt3.34min实施例2814-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-l-苯基环己烷甲酸钠、々根据实施例279中所述方法，自4-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-l-苯基环己烷甲酸制备目标化合物。MS(ESI+):341(M-22)HPLC(方法LCI):Rt1.48min实施例282顺式-4-羟基-l-苯基-4-(2H-1，2，4]三唑-3-基)环己烷甲腈和反式-4-羟基-l-苯基-4-(2H-[l，2,4三唑-3-基)环己烷甲腈于-70。C,将48.2ml的1.6M正-丁基锂的正-己烷溶液滴加至10.0g的l-吡咯烷陽l-基甲基-lH-[l，2，4三唑(Katritzky等，J.Org.Chem.63，4323-4331(1998))的250ml无水THF溶液中。将混合物于-75。C搅拌15min，随后于25。C搅拌30min，然后于-70。C滴加13.1g的4-氧代-l-苯基环己烷曱腈的100ml无水THF溶液。将混合物于-75。C搅拌2h，然后温热至室温，随后倒入1000ml饱和的氯化铵水溶液中。将混合物用EA萃取3次，每次2000ml，合并的有树目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得18g粘性油状物，将其在硅胶色语上纯化，采用EA洗脱。获得为无定形固体的9.5g目标化合物(顺式/反式混合物)。TLC(EA):Rf0.18实施例283顺式-4-羟基-4-(2-甲基-2H-[l，2，4三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲腈和反式-4-羟基-4-(2-甲基-2H-[l，2，4三唑-3-基)-l-苯基环己烷曱腈；顺式-4-羟基-4-(1-甲基-lH-[1，2，4]三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲腈和反式98-4-羟基-4-(1-甲基-111-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈将1.0g碳酸钾、2.0g实施例282化合物和l.lg碘曱烷在20ml无水DMF中于室温下搅拌3h。随后，将混合物倒入100ml水中，用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机相经硫酸镁千燥并真空除去溶剂。经反相珪胶色谱纯化，获得730m的2-甲基衍生物(顺式/反式混合物)和1.2g的1-甲基衍生物(顺式/反式混合物)。实施例283-1顺式-4-羟基-4-(2-曱基-2H-[l，2，4]三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲腈和反式_4-羟基-4-(2-甲基JH-[1，2,4三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲腈MS(ESI+):283TLC(EA):Rf0.24实施例283-2顺式-4-羟基-4-(l-甲基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲腈和反式-4-羟基-4-(l-甲基-lH-[l，2，4]三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲腈MS(ESI+):283TXC(EA):Rf0.24实施例284顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-甲基-2H-[l,2，4]三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲腈和反式-4-环丙基甲氧基-4-(2-甲基-2H-[l，2，4]三唑-3-基)-l-苯基环己烷曱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>将720mg实施例283-1化合物和380mg溴代甲基环丙烷溶于20ml无水DMF中，采用67mg氢化钠处理。将混合物于室温搅拌20h，随后倒入50ml水中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有才^目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为粘性油状物的320mg目标化合物(顺式/反式混合物)，它无需纯化可以直接进一步反应。MS(ESI+):337TLC(EA):Rf0.38实施例285顺式_4-环丙基甲氧基-4-(2-甲基-2H-[l，2，4三唑-3-基)小苯基环己烷甲酸和反式-4-环丙基曱氧基-4-(2-甲基-2H-[l，2，4三唑-3-基)-l-苯基环己烷曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>将80mg实施例284化合物和67mg氩氧化钾的lml乙二醇溶液于200。C搅拌7h。然后将混合物冷却至室温，倒入50ml水中。将其采用石危酸氢钠水溶液调节至pH二4，用EA萃取3次，每次20ml。合并的有树目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经反相硅胶色i普纯化，获得50mg顺式目标化合物和10mg反式目标化合物。实施例285-1顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-甲基-2H-[l，2，4]三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲酸MS(ESI+):356TXC(EA):Rf0.46实施例285-2反式_4_环丙基甲氧基-4-(2-甲基-2H-[l，2，4j三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲MS(ESI+):356TLC(EA):Rf0.46实施例2864-环丙基甲氧基-4-(1-甲基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>将l.lg实施例283-2化合物、580mg溴代甲基环丙烷和100mg氩化钠在20ml无水DMF中于室温下搅拌20h。随后，再加入580mg溴代甲基环丙烷和100mg氢化钠，将混合物于室温下搅拌48h。然后将其倒入50ml水中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经疏酸镁千燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物的l.Og目标化合物(顺式/反式混合物)。MS(ESI+):337TLC(EA):Rf0.35实施例2874-环丙基甲氧基-4-(1-甲基-lH-[l，2，4j三唑-3-基)小苯基环己烷甲酸将70mg实施例286化合物和58mg氢氧化钾在2ml乙二醇中的溶液于200。C搅拌6h。然后将混合物倒入20ml水中，用EA萃取3次，每次20ml。合并的有树目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上纯化，获得40mg目标化合物(顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-甲基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲酸和反式-4-环丙基甲氧基-4-(1-曱基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-l-苯基环己烷甲酸的混合物)，为无定形同体MS(ESI+):356实施例2884-(l-环丁基-lH-[l,2,4三唑-3-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈将3.0g实施例282化合物、1.5g环丁基溴和1.7g碳酸钾在30ml无水DMF中的溶液于室温下搅拌2天。随后，将混合物于80。C搅拌，然后再加入1.5g环丁基溴和1.7g碳酸钾，将混合物于80。C搅拌4h。随后，加入l.Og环丁基溴，将混合物于11(TC搅拌6h。然后将其倒入50ml水中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有树目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物的3.2g目标化合物。MS(ESI+):323TLC(EA):Rf0.231024-(l-环丁基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-4-环丙基甲氧基-l-苯基环己烷甲腈么》CN将3.2g实施例288化合物、1.5g溴代甲基环丙烷和260mg氢化钠在20ml无水DMF中于室温下搅拌20h。随后，加入1，5g溴代甲基环丙烷和260mg氢化钠，将混合物于室温搅拌48h。然后将其倒入100ml水中，用EA萃取3次，每次100ml。合并的有树目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物的2.9g目标化合物。MS(ESI+):377TLC(EA):Rf0.53实施例2904-(l-环丁基-lH-[l，2，4]三唑-3-基)-4-环丙基甲氧基小苯基环己烷甲酸么》COOH将70mg实施例289化合物和52mg氢氧化钾在2ml乙二醇中于200。C搅拌5h。然后将混合物倒入20ml水中，用EA萃取3次，每次20ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上纯化，获得40mg目标化合物为无定形固体。MS(ESI+):396实施例2914-(l-环丁基-5-甲基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-4-环丙基甲氧基-l-苯基环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>将300mg实施例289化合物溶于20ml无水THF中，于-75。C滴加0.59ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液。将混合物于-75。C搅拌1h，随后于此温度下加入136mg碘甲烷。将混合物于-75。C再搅拌1小时，然后将其温热至室温，静置15h。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次20ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为无定形固体的250mg目标化合物，它无需纯化可以直接进行下一步反应。MS(ESI+):391TIX(EA):Rf0.48实施例2924-(l-环丁基-5-甲基-lH-[l，2,4j三唑-3-基)-4-环丙基甲氧基-l-苯基环己烷甲酸将250mg实施例291化合物和180ml氬氧化郜在2ml乙二醇中于200。C搅拌4h。然后将混合物倒入30ml水，采用硫酸氩钠水溶液调节至pH=4，用EA萃取3次，每次30ml。合并的有树目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色镨上纯化，获得为无定形固体的70mg目标化合物。MS(ESI+):410TIX(EA):Rf0.40实施例2933-溴-5-环丙基-lH-[l，2,4三唑N—NH将5.0g的3-氨基-5-环丙基-lH-[l，2，4]三唑溶于30ml乙酸，滴加20ml的48%溴化氢水溶液。随后，在10分钟内于0°C滴加3.1g亚硝酸钠的10ml水溶液，随后将混合物于0。C搅拌10min。于0。C将如此获得的悬浮液分次加至11.6g溴化铜(I)的20ml24。/。溴化氢水溶液中。随后，将其于室温下搅拌lh，然后将混合物加至400ml饱和的碳酸钠水溶液中，过滤沉淀的铜化合物。将混合物采用100mlEA洗涤，然后分离各相，水相用EA再萃取2次，每次100ml。合并的有才;i^目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物的2.5g目标化合物。MS(ESI+):188实施例294顺式-4-(5-环丙基-lH-[l,2，4]三唑-3-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈和反式一4-(5-环丙基-lH-[l,2，41三唑-3-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈将l.Og的3-溴-5-环丙基-lH-l，2，4]三唑溶于25ml无水THF中，于-75。C滴加4.7ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶液。将混合物于-65。C至-75。C搅拌2h，然后滴加1.3g的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的10ml无水THF溶液。将混合物于-65。C至-75。C搅拌lh，随后温热至室温，加入100ml饱和的碳酸氢钠水溶液。将混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上纯化，获得为无定形固体的590mg目标化合物(顺式/反式混合物)。105MS(ESI+):309实施例295顺式-4-(5-环丙基-l-环丙基曱基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-4-环丙基-曱氧基-1-苯基环己烷曱腈和反式-4-(5-环丙基-1-环丙基甲基-111-[1，2，4三唑-3-基)_4_环丙基_甲氧基-l-苯基环己烷甲腈将400mg实施例294化合物溶于20ml无水DMF，于室温下先加入99mg氢化钠，再加入0.31111澳代甲基环丙烷。将混合物于室温搅拌3h，然后静置16h。随后，再加入99mg氩化钠，然后加入0.3ml溴代曱基环丙烷。将混合物于室温搅拌5h，然后静置16h。随后，将其于室温下再搅拌5h,然后于室温下静置65h。随后，再加入99mg氢化钠和0.3ml溴代曱基环丙烷。将混合物于室温搅拌7h，然后静置16h。随后，将其于室温下再搅拌6h。然后将其加至50ml饱和的碳酸氢钠水溶液，用EA萃取3次，每次25ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上纯化，获得为无定形固体的278mg目标化合物(顺式/反式混合物)。MS(ESI+):417实施例296顺式-4-(5-环丙基-l-环丙基甲基-lH-[l，2，4j三唑-3-基)-4-环丙基甲氧基-l-苯基环己烷甲酸和反式-4-(5-环丙基-l-环丙基甲基-lH-[1，2，4]三唑-3-基)_4_环丙基曱氧基-l-苯基环己烷甲酸200。C搅拌13h。冷却至室温后，将反应混合物加至20ml水中，采用硫酸氢钠水溶液调节至pH=4，混合物用EA萃取2次，每次15ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。通过手性相色镨纯化(ChiralcelOD-H/56HPLC柱，250x4.6mm;洗脱液HEP/乙醇/MOH=30:1:1)，获得25mg顺式目标化合物、12mg反式目标化合物和95mg顺式/反式混合物。顺式/反式构型通过X-射线结构分析确证。实施例296-1顺式-4-(5-环丙基-l-环丙基甲基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-4-环丙基-甲氧基-l-苯基环己烷甲酸MS(ESI+):436实施例296-2反式-4-(5-环丙基-l-环丙基甲基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-4-环丙基-甲氧基-l-苯基环己烷甲酸107COOHMS(ESI+):436实施例2971一溴_3-氟-5-甲基硫烷基苯、S'▽、Br将50.0g的l-溴-3，5-二氟苯和18.2g甲烷石克醇钠在300ml无水DMF中于150。C搅拌15min。随后，将混合物冷却至室温，倒入ll饱和的氯化铵水溶液，用EA萃取3次，每次200ml。合并的有树目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物48.5g目标化合物。实施例298顺式-4-(3-氟-5-曱基^1烷基苯基)-4-羟基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈将l.Og的l-溴-3-氟-5-甲基硫烷基苯溶于25ml无水乙醚中，于-65。C至-75。C滴加1.7ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶。将混合物于-75。C搅拌45min，然后于-65。C至-75。C滴加l.Og的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的15ml无水THF溶液。将混合物于-75。C搅拌lh，随后于室温下静置15h。将其倒入200ml饱和的碳酸氬钠水溶液中，用EA萃取2次，每次300ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为粘性油状物的1.5g目标108化合物。MS(ESI+):360实施例299顺式-4-环丙基曱氧基-4-(3-氟-5-甲基硫烷基苯基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>将1.5g实施例298化合物、1.7g溴代甲基环丙烷和301mg氢化钠在30ml无水DMF中于室温下搅拌17h。然后将反应混合物倒入100ml饱和的碳酸氩钠水溶液中，用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机相用水洗涤2次，每次20ml，硫酸镁干燥，真空除去溶剂。获得为粘性油状物的1.6g目标化合物。MS(ESI+):414实施例300将1.6g实施例299化合物和l.lg氢氧化钾在20ml乙二醇中于200°C搅拌5h。随后，将混合物冷却至室温，采用硫酸氩钠水溶液调节至pH=4，用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。经反相硅胶色镨纯化，获得170mg实施例300-1化合物、430mg实施例300-2化合物和240mg实施例300-3化合物，为无定形固体。实施例300-1顺式-4-环丙基甲氧基-4-(3-氟-5-甲基硫烷基苯基)-l-[4-(2-羟基乙氧基)苯基环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>实施例300-2顺式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-羟基乙氧基)-5-曱基-硫烷基苯基]环己烷曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>实施例300-3顺式-4-环丙基甲氧基-4-(3-氟-曱基硫烷基苯基)-l-(4-氟苯基)环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>酸MS(ESI-):431实施例301顺式-4-环丙基甲氧基-4-(3-氟-5-甲磺酰基苯基)-1-(4-氟苯基)环己烷曱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>将9.0g实施例300-3化合物溶于400mlTHF，于室温下加入40.5g过氧单硫酸钾的400ml水溶液。将混合物于室温搅拌24h，然后采用饱和的亚硫酸钠水溶液处理直到氧化剂不再能被测定到(Merkoquant)。随后，采用200ml的5%硫酸氩钠水溶液处理，用EA萃取3次，每次300ml。合并的有4M目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上純化，获TLC(EA/HEP2:1):Rf0.19实施例302顺式4-环丙基甲氧基-4-(3-乙磺酰基-5-氟苯基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸F将300mg实施例301化合物溶于15ml无水THF，于0。C滴力p0.58ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶液。将混合物于0。C搅拌1h，然后加入183mg碘甲烷的2ml无水THF溶液，将混合物于O""C搅拌1h，随后于室温下搅拌22h。真空除去挥发性组分。在反相硅胶色镨上纯化，获得147mg目标化合物，为无定形固体。MS(ESI-):447实施例303顺式-4-(3-环丙烷磺酰基-5-氟苯基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸么》COOH将600mg实施例301化合物溶于60ml无水THF，于0。C滴加2.1ml的2M正-丁基锂的环己烷溶液。将混合物于0。C搅拌1h,然后滴加192mg的1，2-二氯乙烷的2ml无水THF溶液。将混合物于0。C搅拌1h，随后于室温下搅拌48h。真空除去挥发性組分。在反相硅胶色镨上纯化，获得40mg目标化合物，为无定形固体。MS(ESI+):491实施例304才艮据实施例302的类似方法，通过600mg实施例301化合物、734mg碘甲烷和2.2ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶液的反应，色i普分离粗品产物，获得81mg实施例304-1化合物、41mg实施例304-2化合物、130mg实施例304-3化合物和36mg实施例304-4化合物。实施例304-1顺式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-[3-氟-5-(丙烷-2-磺酰基)苯基环己烷甲酸FMS(ESI-):491实施例304-2顺式-4-环丙基甲氧基-4-[3-氟-4-甲基-5-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基-l-(4-氟苯基)环己烷甲酸MS(ESI画)519实施例304-3顺式-4-环丙基曱氧基-4-[3-氟-5-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>MS(ESI-):505实施例304-4顺式-4-环丙基甲氧基-4-[3-苯基)环己烷甲酸-4-甲基-5-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-l-(4-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>MS(ESI-):505实施例3054-(2-环丙基乙氧基)-4-(4-氟苯基)-l-苯基环己烷甲腈将500mg实施例l化合物、760mg的(2-溴乙基)环丙烷(Chorvat等，J.Med.Chem.28，194-200(1985))和122mg氢化钠在20ml无水DMF中于室温下搅拌19h。然后加入760mg的(2-溴乙基)环丙烷和122mg氢化钠，将混合物于室温搅拌4天。然后将反应混合物采用100ml水处理，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物的290mg目标4匕合物。MS(ESI+):364实施例3064-(2-环丙基乙氧基)-4-(4-氟苯基)-l-苯基环己烷甲酸F将280mg实施例307化合物和216mg氬氧化钾在乙二醇中于200。C搅拌3h。随后，将混合物冷却至室温，采用疏酸氢钠水溶液调节至pH-5，用EA萃取3次，每次30ml。合并的有才A4目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色i普上纯化，获得69mg目标化合物，为无定形固体。MS(ESI+):383实施例307顺式-4-羟基-1-苯基-4-(6，7，8，9-四氢-511-[1，2，4]三唑并[4,3-3氮杂萆-3-基)环己烷曱腈和反式-4-羟基-l-苯基-4-(6，7,8，9-四氬-SH-[1，2，4三唑并[4，3-al氮杂萆-3-基)环己烷甲腈将3.5g的6，7，8，9-四氢-5H-[l，2，4三唑并[4，3-a氮杂萆CPetersen等，Chem.Ber.90，909-921(1957))溶于50ml无水THF中，于0。C滴加13.3ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶液。将混合物于(TC搅拌30min,随后于-75。C至-65。C的温度下滴加6.1g的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的40ml无水THF溶液。随后将混合物于-75。C搅拌30min，然后温热至室温，于室温下搅拌8h。将混合物倒入250ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次100ml。合并的有才M目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色镨上纯化，获得2.8g顺式目标化合物和1.6g反式目标化合物，为无定形固体。实施例307-1顺式-4-幾基-1-苯基-4-(6,7，8,9-四氢-511-[1，2，41三唑并[4，3^氮杂萆-3-基)环己烷甲腈114反式-4-羟基-l-苯基-4-(6，7，8，9-四氢-5H-[l，2，4]三唑并4，3-a]氮杂萆-3-基)环己烷甲腈MS(ESI+):337实施例308顺式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(6，7，8,9-四氢-5H-[l，2，4三唑并[4，3-a氮杂革-3-基)环己烷甲腈将2.7g实施例307-1化合物、304mg氬化钠和1.6ml溴代甲基环丙烷溶于25ml无水DMF，于室温下搅拌8h。随后，加入149mg氩化钠和640ml溴代曱基环丙烷。将混合物于室温搅拌8h,然后将其于室温下静置65h。随后，将其加至100ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有才M目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为粘性油状物的2.1g目标化合物。MS(ESI+):391实施例309顺式-4-环丙基曱氧基-l-苯基-4-(6，7，8，9-四氢-5H-1，2，4]三唑并4，3-a]氮杂萆-3-基)环己烷甲酸将l.Og实施例308化合物和720mg氢氧化钟在4ml乙二醇中于200。C搅拌7,5h。将反应混合物温热至室温，采用硫酸氲钠水溶液调节至pH=4，用EA萃取3次，每次25ml。在此过程中，产物沉淀出来。将其抽吸过滤，真空干燥。获得为浅黄色结晶的630mg目标化合物。该顺式结构通过X-射线结构分析确证。MS(ESI+):410实施例310反式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(6，7，8，9-四氢-5H-[l，2，4]三唑并[4，3-a氮杂萆-3-基)环己烷甲酸根据实施例308和309的类似方法，通过反式-4-环丙基甲*^-1-苯基-4-(6，7，8，9-四氢-5H-[l,2,4三唑并[4，3-a氮杂革-3-基)环己烷曱腈的中间体阶段，使得实施例307-2化合物反应。获得的反式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(6，7，8，9-四氢-511-[1，2，41三唑并[4，3-3氮杂萆-3-基)环己烷曱酸经反相硅胶色谱纯化。获得80mg目标化合物。MS(ESI画)408实施例3113-溴-5-苯基-lH-吡嗤N—NH将20g的3-氨基-5-苯基吡唑悬浮于200ml的24%溴化氢水溶液中，10分钟内于0。C滴加9.5g的亚硝酸钠的20ml水溶液。将混合物于0。C搅拌10min。然后将获得的悬浮液分次加至19.8g溴化铜(I)的100ml24%溴化氢水溶液的悬浮液中。随后，将混合物于室温搅拌2h，然后用EA萃取3次，每次300ml。合并的有机相用水洗涤2次，每次100ml，用100ml饱和的碳酸钠水溶液洗涤l次。有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。硅胶色谱纯化，采用EA/HEP(1:5)洗脱，获得5.7g目标化合物，为无色油状物。MS(ESI+):222实施例3123-溴-l-环丙基甲基-5-苯基-lH-吡唑和5-溴-l-环丙基曱基-3-苯基-lH-p比哇将5.7g的3-溴-5-苯基-lH-吡唑溶于50ml无水DMF，加入0.74g氬化钠和4.1g溴代曱基环丙烷，将混合物于室温下静置17h。然后反应混合物用lml水处理，真空除去挥发性组分。在反相珪胶色i普上纯化，获得1.4g的3-溴-l-环丙基甲基-5-苯基-lH-吡唑和2.7g的5-溴-l-环丙基曱基-3-苯基-lH-吡唑，为粘性油状物。实施例312-13-溴-l-环丙基甲基-5-苯基-lH-吡唑实施例312-25-溴-l-环丙基甲基-3-苯基-lH-吡唑117实施例313顺式-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈和反式-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈将2.6g实施例312-2化合物溶于10ml无水THF，于室温下緩慢滴加11.7g的14%异丙基氯化镁x氯化锂(l:l)的THF溶液(Chemetall)。将混合物于室温搅拌2h，然后于室温下加入4-氧代-l-苯基环己烷曱腈的15ml无水THF溶液，将混合物于室温搅拌18h。随后，混合物用lml水处理，通过15g珪藻土过滤，用100mlEA洗涤。真空除去挥发性组分，残留物在反相硅胶色语上纯化。获得0.84g顺式目标化合物和0，59g反式目标化合物，为粘性油状物。实施例313-1顺式-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈TLC(EA/HEP1:1):Rf0.45实施例313-2反式-4-(2-环丙基曱基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲TLC(EA/HEP1:1):Rf0.45实施例314顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-P比哇-3-基)-l-苯基环己烷甲腈将840mg实施例313-1化合物、150mg氢化钠和860mg溴代甲基环丙烷在20mlDMF中于室温下搅拌19h。随后，反应混合物用100ml水处理,119用EA萃取3次，每次50ml。合并的有树目经疏酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为粘性油状物的820mg目标化合物。TLC(EA/HEP1:2):Rf0.44实施例315反式_4_环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-l-苯基环己烷甲腈将3590mg实施例313-2化合物、110mg氢化钠和600mg溴代甲基环丙烷在20mlDMF中于室温下搅拌19h。随后，反应混合物采用100ml水处理，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为粘性油状物的500mg目标化合物。TLC(EA/HEP1:2):Rf0.44实施例316顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-l-苯基环己烷甲酸将820mg实施例314化合物和510mg氢氧化钾在5ml乙二醇中于200。C搅拌3h。反应混合物用50ml水处理，采用石克酸氢钠水溶液调节至pH=6，用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色镨上纯化后，含有产物的组分在旋转蒸发仪上浓缩至其体积的一半，采用50ml饱和的氯化钠水溶液处理，采用饱和的碳酸氢钠水溶液调节至pH-6，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有才几相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为无定形固体的450mg目标化合物。样品自MOH中重结晶，该顺式结构通过X-射线结构分析确证。THLC(EA/HEP1:1):Rf0.20实施例317反式_4_环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-l-苯基环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>将500mg实施例315化合物和310mg氢氧化钾在5ml乙二醇中于200。C搅拌3h。反应混合物用50ml水处理，采用硫酸氢钠水溶液调节至pH=6，用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相珪胶色镨上纯化后，含有产物的组分在旋转蒸发仪上浓缩至其体积的一半，采用50ml饱和的氯化钠水溶液处理，采用饱和的碳酸氢钠水溶液调节至pH-6，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有树目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为无定形固体的340mg目标化合物。样品自MOH中重结晶，该反式结构通过X-射线结构分析确证。TIX(EA/HEP1:1):Rf0.35实施例318和319化合物根据实施例316和317的类似方法合成。实施例318顺式-4-环丙基甲氧基-4-[2-环丙基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-211-吡唑-3-基]-l-苯基环己烷甲酸MS(ESI+):501实施例319反式_4_环丙基甲氧基-4-[2-环丙基甲基-基l-l-苯基环己烷甲酸-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-MS(ESI+):501实施例320顺式-4-(l-环丙基甲基-5-苯基-lH-吡唑-3-基)-4-羟基--苯基环己烷甲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>将300mg实施例312-1化合物溶于15ml无水乙醚中，于-70。C滴加0.52ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶液。将混合物于-75。C搅拌45min，加入215mg的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的2mlTHF溶液，将混合物温热至室温。真空除去挥发性组分，残留物在反相硅胶色i普上纯化。将含有产物的组分浓缩，采用20ml饱和的碳酸氩钠水溶液处理，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为无色油状物的200mg目标4匕合物。1XC(EA/HEP1:1):Rf0.39实施例321顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基曱基-5-苯基-lH-吡唑-3-基)-l-苯基环己烷甲腈将190mg实施例320化合物、190mg溴代甲基环丙烷和34mg氢化钠在5ml无水DMF中于室温下搅拌4天。随后，加入190mg溴代甲基环丙烷和34mg氢化钠，将混合物于室温再搅拌20h。然后緩慢加入20ml饱和的碳酸氢钠水溶液，混合物用EA萃取3次，每次30ml。合并的有才M目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为粘性油状物的130mg目标化合物。TLC(EA/HEP1:2):Rf0.40实施例322顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-5-苯基-lH-吡唑-3-基)-l-苯基环己烷甲酸将120mg实施例321化合物和75mg氢氧化钾在3ml乙二醇中于200。C搅拌3h。随后，将混合物冷却至室温，加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物在反相硅胶色镨上纯化。将含有产物的组分浓缩，采用50ml饱和的氯化钠水溶液处理，采用饱和的碳酸氢钠水溶液调节至pH-6，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经石危酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经硅胶色i普纯化，采用EA/HEP(l:l)洗脱。获得为无色无定形固体的30mg目标化合物。TLC(EA/HEP1:1):Rf0.21实施例323顺式-4-环丙基甲氧基-4-[l-环丙基甲基-5-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基]-l-苯基环己烷甲酸才艮据实施例322合成该目标化合物。TLC(EA/HEP1:1):Rf0.20实施例324顺式-4-羟基-l-苯基-4-(5-苯基噢唑-2-基)环己烷甲腈和反式-4-羟基-l-苯基-4-(5-苯基瘗唑-2-基)环己烷甲腈将3.0g的5-苯基瘗喳溶于50ml无水THF，于-70。C滴加2M的二异丙基氨化锂的THF/HEP/乙基苯溶液(Aldrich)。将混合物于-70。C搅拌50min，然后于-65。C至-70。C滴加3.7g的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的30ml无水THF溶液。随后，将混合物温热至室温，于室温下搅拌17h。将反应混合物倒入100ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。硅胶色谱纯化EA/HEP(1:2)，获得2.0g顺式目标化合物和200mg反式目标化合物。实施例324-1顺式-4-羟基-l-苯基-4-(5-苯基噻唑-2-基)环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>TLC(EA/HEP1:2):Rf0.46实施例324-2反式-4-羟基-l-苯基-4-(5-苯基瘗唑-2-基)环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>TLC(EA/HEP1:2):Rf0.35实施例325顺式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(5-苯基瘗唑-2-基)环己烷甲腈么》<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>CN将2.0g实施例324-1化合物、2.2g溴代甲基环丙烷和400mg氢化钠在50ml无水DMF中于室温下搅拌2天。反应混合物采用lml水处理，在反相珪胶色镨上纯化。含有产物的组分采用处理100ml饱和的碳酸氢钠水溶液处理，用EA萃取3次，每次30ml。合并的有树目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为粘性油状物的0.88g目标化合物。TLC(EA/HEP1:1):Rf0.74实施例326顺式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(5-苯基噻唑-2-基)环己烷甲酸么》CO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>将500mg实施例325化合物和340mg氢氧化钾在乙二醇中于200。C搅拌3h。随后，将混合物冷却至室温，加入10ml水，将混合物采用硫酸氢钠水溶液调节至pH-6。产物通过抽吸过滤，用水洗涤至中性，真空干燥。获得为无定形固体的400mg目标化合物。TLC(EA/HEP1:1):Rf0.30MS(ESI-):432实施例327反式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(5-苯基噻唑-2-基)环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>根据实施例325和326的类似方法，自200mg实施例324-2化合物，通过反式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(5-苯基噻唑-2-基)环己烷甲腈的中间体阶段，进行该制备。获得为无定形固体的5mg目标化合物。MS(ESI-):432实施例3288-(4-苯基瘗唑-2-基)-l，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>将4.5g的4-苯基噻唑溶于80ml无水THF中，于-70。C滴加18.1ml的2M二异丙基氨化锂的THF/HEP/乙基苯溶液(Aldrich)。将混合物于-70。C搅拌60min,然后于-65。C至-70。C滴加4.4g的1，4-二氧杂螺[4.5癸-8-酮的50ml无水THF溶液。随后，将混合物温热至室温，倒入120ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次80ml。合并的有树目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物的7.1g目标化合物。MS(ESI+):318实施例3292-(8-环丙基甲氧基-l，4-二氧杂螺[4.51癸-8-基)-4-苯基瘗唑将8.0g的8-(4-苯基噻唑-2-基)-l，4-二氧杂-螺[4.5癸-8-醇溶于100ml无水DMF中，采用l.lg氢化钠处理。将混合物于室温下搅拌15min，然后加入6.0g溴代甲基环丙烷。将混合物于室温下搅拌18h，然后倒入400ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次300ml。合并的有才M目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物8.38目标化合物。MS(ESI+):372实施例3304-环丙基甲氧基-4-(4-苯基瘗唑-2-基)环己酮将8.3g的2-(8-环丙基曱氧基-l,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-苯基噻唑和5.5g对-甲笨璜酸溶于137ml丙酮和14ml水中。将混合物于室温下搅拌4天，然后倒入100ml饱和的碳酸氬钠水溶液中。蒸馏除去丙酮，残留物用EA萃取3次，每次100ml。合并的有糾目经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为无定形固体的5.9g目标化合物。MS(ESI+):328实施例331顺式-4-环丙基甲氧基-4-(4-苯基噻唑-2-基)环己烷甲腈和反式-4-环丙基甲氧基-4-(4-苯基瘗唑-2-基)环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>将5.9g的4-环丙基甲氧基-4-(4-苯基瘗唑-2-基)环己酮和4.7g的(对-甲恭璜酰基)甲基异氰化物溶于100ml无水DME和20ml无水乙醇中。于0°C加入4.7g叔丁醇钾，将混合物首先于0。C搅拌2h，然后于室温下搅拌2h。随后，将混合物倒入200ml冰中，用200ml7jC稀释，用EA萃取3次，每次lOOml。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物在反相硅胶色谱上纯化。将含有产物的组分浓缩，采用碳酸钠水溶液调节至pH=10，用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为无定形固体的3.0g目标化合物(顺式/反式混合物)。MS(ESI+):339实施例332顺式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(4-苯基噻唑-2-基)环己烷甲腈和反式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(4-苯基瘗唑-2-基)环己烷甲腈在干燥状态下，将2.0g实施例331化合物、11,4g氟苯和24g二(三甲基甲硅烷基)氨化钠于室温下搅拌24h。将反应混合物倒入100ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有斜目经疏酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经硅胶色谱纯化，采用EA/HEP(h3)。获得为粘性油状物的240mg目标化合物。TLC(E雄EP1:3):Rf0.50实施例333顺式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(4-苯基噻唑-2-基)环己烷曱酸和反式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(4-苯基噢唑-2-基)环己烷甲酸将230mg实施例332化合物和156mg氢氧化钾在5ml乙二醇中于200。C搅拌24h。反应混合物倒入30ml水中，采用硫酸氢钠水溶液调节至pH=3,用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机相经硫酸镁千燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色i普上纯化，获得30mg顺式目标化合物和130mg反式目标化合物。实施例333-1顺式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(4-苯基瘗唑-2-基)环己烷曱酸MS(ESI+):434实施例333-2反式-4-环丙基曱氧基-l-苯基-4-(4-苯基嚷唑-2-基)环己烷甲酸MS(ESI+):434实施例334反式_4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟啶-2-基)环己烷曱腈F将2g反式-l-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)-4-羟基环己烷甲腈和4.3g溴代甲基环丙烷溶于20mlDMF中，加入0.61g氢化钠(50%浓度的矿物油溶液)，将反应混合物于室温下搅拌18h。然后将混合物冷却至O'C，采用饱和的氯化铵水溶液处理，用EA萃取。合并的有4M目用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。快速色谱纯化(硅胶；环己烷/EA，自100:0至70:30梯度洗脱)，获得为白色泡沫状物的2.33g目标化合物。MS(ESI+):369HPLC(方法LC18):Rt9.31min实施例335反式_4-环丙基曱氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟他咬-2-基)环己烷甲酰胺将2.3g反式-4-环丙基甲氧基-l-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)环己烷甲腈溶于60mlMOH。将混合物加热至60。C，加入0.7g氢氧化钾的2ml水溶液，随后加入1.4ml过氧化氢(30%浓度的水溶液)。每过1小时，分4次再加入1.4ml过氧化氢(30%浓度的水溶液)。随后，于55'C将反应混合物搅拌12h。然后将其用水处理，用EA萃取。合并的有树目用盐水洗涤，石克酸钠干燥，真空除去溶剂。快速色谱纯化(珪胶；DCM/MOH,自100:0至95:5梯度洗脱)，获得为白色固体的1.4g目标化合物。MS(ESI+):387HPLC(方法LC18):Rt8.22min实施例336反式_4_环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)环己烷甲酸将1.4g反式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)环己烷甲酰胺溶于4mlDMF。在氮气环境中，将混合物冷却至0。C，加入1.38g亚硝酰基^l酸。将绿色混合物搅拌lh。加入10ml水和EA。水层用EA萃取。合并的有4A4目用盐水洗涤，硫酸钠千燥，真空除去溶剂。残留物自EA和戊烷混合物中结晶。获得为白色固体的0.97g目标化合物。MS(ESI+):388HPLC(方法LC18):Rt8.96min^-NMR(d6DMSO;200MHz):8.5(d，1H)，7.7(m，1H)，7.59(m，1H)，7.45(m，2H)，7.15(m，2H)，2.9(d，2H)，2.38(m,2H)，1.9(m，6H),0.95(m，1H)，0.5(m，2H)，0.37(m,2H)MP:2U。C实施例337反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-(吡咬-2-基氧基)环己烷甲腈将0.7g反式-l-(4-氟苯基)-4-(5-氟p比咬-2-基)-4-羟基环己烷甲腈和1.7g的2-溴吡啶溶于7mlDMF，加入0.21g氢化钠(60%浓度的矿物油溶液)，将反应混合物于室温下搅拌2h,然后加热至80。C16h。然后将混合物冷却至0。C，采用饱和的氯化铵水溶液处理，用EA萃取。合并的有树目用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。快速色镨纯化(硅胶；环己烷/EA，自100:0至70:30梯度洗脱)，获得为白色固体的0.59g目标化合物。实施例338反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)-4-(吡咬-2-基氧基)环己烷甲酰胺将0.59g反式-l-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡梵-2-基)-4-(吡咬-2-基氧基)环己烷甲腈溶于15mlMOH，加入0.17g氢氧化钾的0.5ml水溶液。将混合物加热至55。C,然后加入1.7ml过氧化氢(30%浓度的水溶液)。将反应混合物于55。C搅拌12h。然后将其用水处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涂，硫酸钠千燥，真空除去溶剂。残留物采用DIP和戊烷研磨。获得为白色固体的0.55g目相W匕合物。实施例339反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)-4-(吡咬-2-基氧基)环己烷甲酸将0.55g反式-l-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基lLi0环己烷甲酰胺溶于1.5mlDMF。在氮气环境中，将混合物冷却至0。C，加入0.58g亚硝'酰基琉酸。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和EA。水层用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物自EA和戊烷混合物中结晶。获得为白色固体的0.286g目标化合物。MS(ESI+):411HPLC(方法LC18):Rt8.49min'H-NMR(d6-DMSO;200MHz):8.45(d,1H)，7.8(m，2H)，7.7画7.3(m，5H)，7.13(t，2H),6.82(m，2H)，2.5(m,4H),2.1(m，2H)，1.9(m，2H)MP:>300。C实施例340反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)-4-(嘧咬-2-基氧基)环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>在氮气环境中，0.18g氢化钠(60。/。浓度的矿物油溶液)用戊烷洗涤，悬浮于9ml甲苯中。加入0.94g反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)-4-羟基环己烷甲腈和0,2g的15-C-5冠醚。于2(TC搅拌30min后，加入0.38g的2-氯代嘧啶，将混合物于100。C加热16h。然后将混合物冷却至O'C，采用饱和的氯化铵水溶液处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经石危酸钠干燥，真空除去溶剂，粗品产物经快速色镨纯化(硅胶；环己烷/EA，中90:10至60:40梯度洗脱)。获得为白色固体的0.6g目标化合物。MS(ESI+):415(M+23)HPLC(方法LC18):Rt4.94minTLC(环己烷/EA3:2):Rf0.22实施例341反式_1_(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-(嘧咬-2-基氧基)环己烷甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>才艮据实施例338中所述类似方法，自反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)-4-(嘧梵-2-基氧基)环己烷曱腈制备目标化合物。MS(ESI+):433(M+23)HPLC(方法LC18):Rt5.71min实施例342反式_1_(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)-4-(嘧啶-2-基氧基)环己烷曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>根据实施例339中所述类似方法，自反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)-4-(嘧咬-2-基lLiO环己烷曱酰胺制备该目标化合物。MS(ESI+):434(M+23)HPLC(方法LC18):Rt4.36min，H画腿R(d6-DMSO;200MHz):8.5(d，1H)，8.4(d，2H)，7.65-7.2(m4H)，7.13(t，2H)，6.95(t，1H)，2.5(m，4H)，2.1(m，2H)，1.9(m，2H)MP:159。C实施例343反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟处咬-2-基)-4-苯氧基环己烷甲腈将0.6g反式-l-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)-4-羟基环己烷甲腈和0.Mg乙酸铜7K合物悬浮于10ml甲苯中。加入4.3g三苯基二乙酸铋，将反应混合物加热至110°C2h。然后将混合物冷却至0。C，采用1N盐酸处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。快速色语纯化(珪胶；环己烷/EA,自100:0至80:20梯度洗脱)，获得为白色泡沫状物的0.65g目标化合物。MS(ESI+):391HPLC(方法LC18):Rt8.86min实施例344反式_1_(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)-4-苯氧基环己烷甲酰胺F根据实施例338中所述类似方法，自0.65g反式-l-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)-4-苯氧基环己烷甲腈，获得0.425g目标化合物。实施例345反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-苯氧基环己烷甲酸F根据实施例339中所述类似方法，自425mg反式-l-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡咬-2-基)-4-苯氧基环己烷甲酰胺和0.4g亚硝酰基硫酸，获得346mg目标化合物。MS(ESI+):410HPLC(方法LC18):Rt8.04min，H-NMR(d6-DMSO;200MHz):8.6(d，1H)，7.8-7,4(m，4H)，7.22-7.05(m,4H),6.85(t，1H)，6.5(d,2H)，2.5-2.0(m，6H)，1.9(m，2H)MP:237C实施例3462，4-二溴-1-环丙基甲基-5-曱基-lH-咪唑和2，5-二溴-l-环丙基曱基-4-甲基-lH-咪唑在氮气环境中，将1.65g氢化钠(50。/。浓度的矿物油溶液)用戊烷洗涤，悬浮于40mlDMF中，冷却至0。C。加入9g的2，4-二溴-5-曱基-lH-咪唑的35mlDMF溶液。然后加入5，5g溴代甲基环丙烷，将混合物于20。C搅拌16h。加入250ml水和EA,水层用EA萃取。合并的有糾目用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色傳纯化(硅胶；EA/甲苯1:19)，获得5.5g的2，4-二溴-l-环丙基甲基-5-曱基-lH-咪唑(油状物)和4g2，5-二溴-1-环丙基甲基_4-甲基-lH-咪唑(油状物)。实施例346-12，4-二溴-l-环丙基曱基-5-甲基-lH-咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>TLC(EA/曱苯1:9):Rf0.36实施例347顺式_4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-l-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷曱腈和反式-4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-甲基-111-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>将5.5g的2，4-二溴-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑溶于20ml无水THF，在氮气环境中冷却至-70。C。滴加12.9ml的l,6M正-丁基锂的己烷溶液。30TLC(EA/甲苯1:9):Rf=0.5实施例346-22，5-二溴-1-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑min后，加入4g的l-(4-氟苯基)-4-氧代环己烷甲腈的10mlTHF溶液。将反应混合物在4h内温热至至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有4M目用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色语纯化(240g硅胶；环己烷/EA，自80:20至70:30梯度洗脱)，获得5g顺式目标化合物(白色固体)和1.8g反式目标化合物(白色固体)。实施例347-l顺式-4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-l-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈BrMS(ESI+):433HPLC(方法LC18):Rt8.01minTLC(环己烷/EA4:1):Rf0.39实施例347-2反式_4-(4-溴-1-环丙基曱基-5-甲基-111-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈BrMS(ESI+):433HPLC(方法LC18):Rt7.71minTLC(环己烷/EA4:1):Rf0.27实施例348139顺式-4-(4-溴-l-环丙基曱基-5-甲基-lH-咪喳-2-基)-4-环丙基曱氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>将2.5g顺式4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-曱基-111-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈和1.56g溴代甲基环丙烷溶于10ml二氧六环和DMF的4:1混合物中，加入0.46g氢化钠(50。/。浓度的矿物油溶液)，将反应混合物于60。C搅拌8h。然后将混合物冷却至20。C，采用饱和的氯化铵7jc溶液处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；环己烷/EA9:l)。获得为白色固体的2.7g目标化合物。MS(ESI+):488HPLC(方法LC18):Rt9.3minTLC(环己烷/EA3:2):Rf0.65实施例349顺式4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基_1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>将0.6g顺式4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基曱氧基-l-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于4mlMOH，加热至50。C。然后加入0.14g氢氧化卸的lml水溶液，随后加入0.31111过氧化氢(30%浓度的水溶液)。每过l小时，分四次加入0.3ml过氧化氩(30。/。浓度的水溶液)。反应混合物于55。C搅拌12h。然后将其用水处理，用DCM萃取。合并的有树目用盐水洗涤并经石危酸钠干燥,真空除去溶剂。粗品产物经快速色语纯化(硅膽DCM/MOH99:1)。获得为白色固体的322mg目标化合物。MS(ESI+):504HPLC(方法LC18):Rt=7.71min实施例350顺式4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-曱基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基一l-(4-氟苯基)环己烷甲酸将0.3g顺式4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-l-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺溶于2ml乙腈和DMF的l:l混合物中。将混合物在氮气环境中冷却至0。C,加入0.14g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和10mlDCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涂并经疏酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自99:1至97:3梯度洗脱)。获得为白色固体的0.11g目标化合物。MS(ESI+):505HPLC(方法LC19):Rt9.8min^-NMR(d6-DMSO;400MHz):7.4(m，2H)，7,12(m，2H)，4.1(d，2H)，2.78(d，2H),2.28(m，2H)，2,1(s，3H)，2.02(m,4H)，1.87(m，2H)，0.9國0.8(m,2H)，0.58(m，2H)，0.36(m，4H)，0.0(m，2H)MP:210。C实施例351顺式_4《5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-111-咪喳-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈和反式-4-(5-溴-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-l-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈将4g的2，5-二溴-l-环丙基曱基-4-甲基-lH-咪唑溶于15ml无水THF,在氮气环境中冷却至-70。C。滴加9.4ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液。30min后，加入3g的1-(4-氟苯基)-4-氧代环己烷甲腈的10mlTHF溶液。将反应混合物在4h内温热至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有才M目用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(240g硅胶；环己烷/EA，自80:20至70:30梯度洗脱)，获得2.化顺式目标化合物(白色固体)和l.lg反式目标化合物(白色固体)。实施例351-1顺式-4-(5-溴-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪峻-2-基)-l-(1氟苯基M-羟基环己烷甲腈MS(ESI+):433HPLC(方法LC18):Rt6.75minTLC(环己烷/EA3:2):Rf0.39实施例351-2反式-4-(5-溴-l-环丙基甲基-4-曱基-lH-咪唑-2-基)-l-(一氟苯基)4-羟基环己烷甲腈MS(ESI+):433HPLC(方法LC18):Rt5.98minTLC(环己烷/EA6:4):Rf.0.27实施例352顺式-4-(5-溴-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈将2.4g顺式4-(5-溴-l-环丙基甲基-4_甲基-lH-咪唑-!2-基)-l-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈和1.5g溴代甲基环丙烷溶于10ml二氧六环和DMF的4:1混合物中，加入0.46g氩化钠(50。/o浓度的矿物油溶液)，反应混合物于60。C搅拌8h。然后将混合物冷却至20。C，采用饱和的氯化铵水溶液处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色i普纯化(珪胶；环己烷/EA4:1)。获得为白色固体的2.2g目标化合物。TLC(环己烷/EA3:2):Rf=0.55实施例353顺式4-(5-溴-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基一l-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>将0.6g顺式4-(5-溴-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-l-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于9mlMOH中，加热至50。C。然后加入0.2g氢氧化钾的lml水溶液，随后加入0.31111过氧化氢(30%浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入0.3ml过氧化氢(30。/。浓度的水溶液)。将反应混合物于55。C搅拌12h。然后将其用水处理，用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物自DIP/戊烷中结晶纯化。520mg目标化合物were获得为白色固体。MS(ESI+):504TLC(环己烷/EA3:2):Rf0.15实施例354顺式-4-(5-溴-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸将0.5g顺式4-(5-溴-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基一1_(4-氟苯基)环己烷甲酰胺溶于2ml乙腈和DMF的1:1混合物中。将混合物在氮气环境中冷却至0。C，加入0.29g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌lh。加入10ml水和10mlDCM。水层用DCM萃取。合并的有树目用盐水洗涂并经>危酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶;DCM/MOH，自99:1至97:3梯度、舰)。获得为白色固体的0.25g目标化合物。MS(ESI+):505HPLC(方法LC19):Rt7.8min，H-NMR(d6-DMSO;400MHz):7.45(m，2H)，7.13(m，2H)，4.1(d，2H)，2.78(d,2H)，2.28(m，2H)，2.1(m，4H)，1.95(s，3H)，1.9(m，2H)，1.05(m，1H)，0.85(m，1H)，0.57(m，2H)，0.48(m，2H)，0.38(m，2H)，0.0(m，2H)MP:190。C实施例355顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-l-(4-氟苯基)环己烷曱腈将2.5g顺式4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-曱基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-l-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于5ml无水THF(5ml)中，在氮气环境中冷却至-70。C。滴加3.5ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液，将反应混合物搅拌30min。然后加入50ml饱和的氯化铵水溶液，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有才M目用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色i普纯化(珪胶；EA/环己烷1:4)。获得为白色固体的1.5g目标化合物。MS(ESI+):408HPLC(方法LC18):Rt5.7minTLC(EA/HEP2:3):Rf0.27实施例356顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-l-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>将1.3g顺式4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基曱基-5-曱基-lH-咪唑-2-基)-l-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于20mlMOH。将混合物加热至50。C，加入0.36g氢氧化钾的2ml水溶液，随后加入0.6ml过氧化氢(30。/o浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入0.6ml过氧化氢(30。/。浓度的水溶液)。反应混合物于50。C搅拌12h。然后将其用水处理，用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物自DIP中结晶。获得为白色固体的1.2g目标化合物。MS(ESI+):426HPLC(方法LC18):Rt4.66min实施例357顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-5-甲基-111-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>将1.2g顺式4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)_1_(4-氟苯基)环己烷甲酰胺溶于5mlDMF。将混合物在氮气环境中冷却至0。C，加入0.66g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌lh。加入10ml水和10mlDCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(珪胶；DCMMOH，自98:2至90:10)。获得为白色固体的0.65g目标化合物。MS(ESI+):427HPLC(方法LC18):Rt4.98min力-NMR(d6-DMSO;400MHz):7.42(m，2H)，7.1(m，2H)，6.48(s，1H)，4.1(d,2H),2.78(d，2H)，2.32(m,2H)，2.2(s,3H)，2.1(m,4H),1.9(m，2H)，0.9(m，2H)，0.6(m，2H)，0.4(m，4H),0.0(m，2H)MP:187。C实施例358顺式-4-(4-氯代-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈将l.lg顺式-4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基一1_(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于5ml无水THF，冷却至-70。C。加入L4ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液，将混合物于-70。C搅拌30min。然后加入0.6g六氯代乙烷的5mlTHF溶液。将混合物在1h内温热至室温。加入饱和的氯化铵水溶液，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有树目用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(珪胶；环己烷/EA4:l)。获得为白色固体的0.79g目标化合物。MS(ESI+):442TLC(环己烷/EA3:2):Rf0.6HPLC(方法LC18):Rt8.5min实施例359顺式-4-(4-氯代-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>将0.79g顺式-4-(4-氯代-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-l-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于7mlMOH。将混合物加热至50。C,加入0.2g氢氧化钾的lml水溶液，随后加入0.3ml过氧化氢(30。/。浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入(Uml过氧化氢(3(r/。浓度的水溶液)。将反应混合物于55r搅拌12h。然后将其用水处理，用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色镨纯化(硅胶；DCM/MOH，自100:0至95:5梯度洗脱)。获得为白色固体的805mg目标化合物。MS(ESI+):460HPLC(方法LC18):Rt=7.4min实施例360顺式-4-(4-氯代-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基曱氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸Cl将0.8g顺式-4-(4-氯代-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-l-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺溶于2ml乙腈和DMF的1:1混合物。将混合物在氮气环境中冷却至0。C，加入0.61g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和10mlDCM。水层用DCM萃取。合并的有才M目用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色镨纯化(硅胶；DCM/MOH/浓氨水，自100:0:0至卯:10:1梯度洗脱)。获得为白色固体的1480.489g目标^f匕合物。MS(ESI+):461HPLC(方法LC19):Rt9.9min!H-NMR(d6-DMSO;400MHz):7.4(m，2H)，7.10(m，2H)，4.05(d，2H)，2.75(d，2H)，2.25(m，2H),2.1(s，3H)，2.02(m，4H)，1.87(m，2H)，0.9國0.8(m，2H)，0.58(m，2H)，0.36(m，4H)，0.0(m，2H)MP:185°C实施例361顺式-4-(5-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基一l-(4-氟苯基)环己烷曱腈将1.02g顺式-4-(5-溴-l-环丙基曱基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1_(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于5ml无水THF,冷却至-70。C。加入1.3ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液，将混合物于-70。C搅拌30min。然后加入0.54g六氯代乙烷的5mlTHF溶液。将混合物在1小时内温热至室温。加入饱和的氯化铵水溶液，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；环己烷/EA4:l)。获得为白色固体的0.56g目标化合物。MS(ESI+):442HPLC(方法LC18):Rt8.9minTLC(环己烷/EA3:2):Rf0.66实施例362顺式-4-(5-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基曱氧基-1-(4-氟苯基)环己烷曱酰胺将0.59g顺式-4-(5-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-l-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于7mlMOH。将混合物加热至50。C，加入0.15g氩氧化钾的lml水溶液，随后加入0.3ml过氧化氩(30%浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入0,3ml过氧化氢(30。/。浓度的水溶液)。将反应混合物于55。C搅拌12h。然后将其用水处理，用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色i普纯化(硅胶；DCM/MOH，自100:0至95:5梯度洗脱)。获得为白色固体的605mg目标4匕合物。MS(ESI+):460HPLC(方法LC18):Rt=7.7min实施例363顺式-4-(5-氯代-l-环丙基甲基-4-曱基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基曱氧基-1-(4-氟苯基)环己烷曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>将0.6g顺式-4-(5-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-l-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺溶于2ml的乙腈和DMF的1:1混合物中。将混合物在氮气环境中冷却至0。C，加入0.46g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和10mlDCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色语纯化(珪胶；DCM/MOH/浓氨水，自100:0:0至卯:10:1梯度洗脱)。获得为白色固体的0.323g目标化合物。MS(ESI+):461HPLC(方法LC19):Rt7.6min，H-NMR(d6-DMSO;400MHz):7.45(m，2H)，7.15(m，2H)，4.1(d，2H),2.8(d，2H)，2.3(m，2H),2.1(m,4H)，2,02(s,3H),1.95(m，2H)，1.05(m，1H),0.9(m，1H)，0.58(m，2H)，0.5-0.3(m,4H)，0.5(m,2H)MP:184°C根据上述类似的制备方法，制备表13中所列出的式Ie的顺式一4-Ar、4-(任选取代的烷氧基)-l-(4-氟苯基)环己烷甲酸和式If的反式一4-A一-4-(任选取代的烷氧基)-l-(4-氟苯基)环己烷甲酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table>(l)盐酸盐力-匪R数据(d6-DMSO;400MHz)实施例3647.4(m，3H)，7.1(m，3H)，4.1(d，2H),2.8(d，2H)，2.2(m，4H)，1.9(m4H)，1.1(m,1H),0.8(m，1H)，0.5(m，2H)，0.4(m，4H)，0.0(m，2H)实施例3657.5(m,2H)，7.2(m，2H),4.3(d,2H),2.9(d，2H)，2.4(m，2H)，2.28(s,3H)，2.25(m,4H)，2.2(s，3H)，1.8(m，2H)，0.95(m，2H)，0.63(m，2H)，0,5(m,4H)，0.1(m,2H)实施例3667.6(m，2H)，7.45(m，2H)，7.15(m，4H)，4.48(d，2H)，2.85(d，2H),2.4(m，4H)，2.1(m，2H),1.9(m,2H)，1.1(m，1H)，0.85(m，1H)，0.7(m，2H)，0.6(m，2H)，0.35(m，2H)，0.0(m，2H)实施例3677.6-7.4(m，4H)，7.2-7.0(m，4H)，4.45(d，2H)，2.8(d，2H)，2.35(m，4H),2.2(m，4H)，2.0(m，2H)，1.1(m，1H),0.9(m，1H),0.6(m，2H)，0.5(m，2H),0.4(m,2H)，0.0(m，2H)实施例3687.4(m，2H)，7.1(m，3H)，3.9(d，2H)，2.75(d，2H)，2.15(m,4H)，1.9(s，3H)，2.0-1.7(m，4H)，1.0(m,1H)，0.8(m，1H)，0.5(m,2H)，0.35(m,4H)，0.0(m，2H)实施例3697.45(m，2H)，7.15(m，2H)，4.15(d，2H)，2.8(d，2H)，2.35(m,2H)，2.25(m，2H)，2.0(s，3H)，2.0-1.8(m，4H)，1.05(m,1H)，0.8(m，1H)，0.6(m，2H)，0.5(m，2H)，0.4(m，2H)，0.0(m，2H)根据上述类似的制备方法，制备表14中所列出的式Ig的顺式-4-Ar、4-(任选取代的烷氧基)-l-苯基环己烷曱酸和式Ih的反式-4-Ar、4-(任选取代的烷氧基)-l-苯基环己烷甲酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>表14.式Ig和Ih的实施例4匕合物<table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table>实施例3955-氯代-4-甲基-lH-咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>在500ml三颈烧瓶中，将4-甲基-咪唑(40g，487mmol)溶于40ml水并冷却至0。C。緩慢加入400ml的13%次氯酸钠溶液(1.5eq.)，保持温度低于10。C。将混合物于0。C搅拌1h。过滤固体，用冷(0。C)水洗涤，五氧化二磷干燥。获得12.6g目标化合物。TLC(MOH/DCM1:19):Rf0.44实施例3965-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-111-咪唑和4-氯代-l-环丙基曱基-5-甲基-lH-咪峻将4.7g(118mmol)氢化钠(6(P/o浓度的矿物油溶液)在氮气环境中用戊烷洗涤，悬浮于100mlDMF中，冷却至0。C。加入12.5g(107mmol)5-氯代-4-甲基-lH-咪唑的100mlDMF溶液。然后加入5.5g溴代甲基环丙烷，将混合物于20。C搅拌16h。加入250ml水和EA，分离各相，水相用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠千燥，真空除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(珪胶；EA/HEP，自20:80至40:60梯度洗脱)，获得为油状物的7.5g的4-氯代-l-环丙基甲基-5-曱基-lH-咪唑l和为油状物的3.6gof5-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑。实施例396-l4-氯代-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>TLC(MOH/DCM1:9):Rf=0.63实施例397顺式-4-(5-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基-4-羟基环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>TLC(MOH/DCM1:9):Rf=0.68实施例396-25-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑己烷甲腈和反式-4-(5-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基H-苯基-4-羟基环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>在氮气环境中，将0.95g的5-氯代-l-环丙基曱基-4-甲基-lH-咪唑溶于4ml无水THF，冷却至-70。C。滴加3.8ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液。30min后，加入l.lg的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的3mlTHF溶液。将反应混合物在4小时内温热至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有4M目用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(40g珪胶；HEP/EA，自100:0至60:40梯度洗脱)，获得为白色固体的1.28g顺式目标化合物和为白色固体的0.5g反式目标化合物。实施例397-l顺式-4-(5-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基-4-羟基环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>TLC(环己烷/EA3:2):Rf0.5实施例397-2反式-4-(5-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基-4-羟基环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>TLC(环己烷/EA4:1):Rf0.35实施例398顺式-4-(5-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-苯氧基-l-苯基-环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>将0.6g顺式-4-(5-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基-4-羟基环己烷甲腈和0.134g铜悬浮于甲苯。加入3.6g三苯基二乙酸铋，将反应混合物加热至80。C3h。然后将混合物通过珪藻土过滤，采用EA(100ml)洗涤。有机相经用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色i脊纯化(珪胶，DCM/MOH，自100:0至95:5梯度洗脱)，得到为白色泡沫状物的0.52g目标化合物。1XC(DCM):Rf0.75实施例399顺式4-(5-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-苯氧基-l-苯基-环己烷甲酰胺将0.52g顺式-4-(5-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-苯氧基-l-苯基环己烷甲腈溶于lOmlMOH,加热至50。C。加入0.14g氩氧化钾的lml水溶液，随后加入0.31111过氧化氢(30%浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入0.3ml过氧化氢(30。/o浓度的水溶液)。反应混合物于55。C搅拌12h。然后将其用水处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(珪胶；DCM/MOH，自100:0至95:5梯度洗脱)。获得为白色固体的0.466g目标化合物。TLC(DCM/MOH9:l):Rf0.67实施例400顺式4-(5-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-苯氧基-l-苯基环己烷甲酸将0.46g顺式4-(5-氯代-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-苯氧基-1-苯基环己烷曱酰胺溶于21111DMF。将混合物在氮气环境中冷却至(TC,加入0.35§四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌lh。加入10ml水和10mlDCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色镨纯化(珪胶；DCM/EA,自99:1至80:20梯度洗脱)。获得为白色固体的0.19g目标化合物。MS(ESI+):465HPLC(方法LC20):Rt1.17min，H-NMR(d6-DMSO;400MHz):12.1(b，1H)，7.2(d，2H)，7.12(t，2H)，6.9(m，3H),6,7(m，1H)，6，35(d，2H)，3.75(d，2H)，2.28-1.8(b，8H)，1,8(s，3H)，0.7(m，1H)，0.1(m，4H)MP:170。C实施例401顺式-4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-甲基-111-咪唑-2-基)-4-苯氧基-1-(4-氟苯基)环己烷曱腈BrF<formula>formulaseeoriginaldocumentpage159</formula>将1.8g顺式-4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-l-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈和0.36g铜悬浮于20ml甲苯。加入9.3g三苯基二乙酸铋，将反应混合物加热至80。C3h。然后将混合物冷却至0。C，采用1N氬氧化钠溶液处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色镨纯化(硅胶，环己烷/EA,自100:0至80:20梯度洗脱)，得到为白色泡沫状物的2g目标化合物。TLC(HEP/EA3:2):Rf0.75实施例402顺式-4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-苯氧基-l-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺Br<formula>formulaseeoriginaldocumentpage159</formula>将0.5g顺式4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-苯氧基-l-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于9mlMOH，加热至50。C。然后加入0.2g氩氧化钾的lml水溶液，随后加入0，3ml过氧化氢(30o/。浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入0,3ml过氧化氢(30。/。浓度的水溶液)。将反应混合物于55。C搅拌12h。然后将其用水处理，用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色i普纯化(硅胶，HEP/EA，自100:0至60:40梯度洗脱)得到0,36g目标化合物为白色固体。TLC(HEP/EA3:2):RfO.lO实施例403顺式-4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-苯氧基-l-(4-氟苯基)环己烷曱酸将0.36g顺式4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-苯氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺溶于2ml乙腈和DMF的1:1混合物中。将混合物在氮气环境中冷却至0。C，加入0.24g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和10mlDCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色镨纯化(硅胶；DCM/MOH，自99:1至97:3梯度洗脱)。获得为白色固体的0.075g目标化合物。MS(ESI+):527HPLC(方法LC19):Rt6.0min'H-NMR(d6-DMSO;400MHz):12.4(b，1H)，7.5(m，2H)，7.2(t，4H)，6.9(m，1H)，6，55(d，2H)，4.1(d，2H)，2.4-2.1(b，8H)，2.2(s，3H)，0.8(m,1H)，0.45(m，2H)，0.25(m，2H)MP:158。C160根据上述类似的制备方法，制备表15中所列出的式Ik的顺式-4-Ar、4-苯氧基-l-(4-氟苯基)环己烷甲酸和式Im的反式-4-A一-4-苯氧基-l-(4-氟苯基)环己烷曱酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>表15.式Ik和Im的实施例4匕合物<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>根据上述类似的制备方法，制备表16中所列出的式In的顺式小ArU-Ar、4-环丙基甲氧基环己烷甲酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>表16.式In的实施例化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table>实施例416顺式-4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸甲酯Br将1.28g(5mmol)顺式4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷曱酸和碳酸钾(0.7g，5mmol)悬浮于DMF(20ml)。加入碘甲垸(0.32ml,1eq.)，将混合物于20。C搅拌18h。将反应介质倒入水中，用EA萃取。合并的有才M目用盐水洗涤，硫酸钠千燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，环己烷/EA，自100:0至70:30梯度洗脱)，得到为白色泡沫状物的0.541g目标化合物。TLC(环己烷/EA4:1):Rf0.38实施例417顺式-4-(4-氰基-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷曱酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula>在氮气环境中，将0，4g(0.77mmol)顺式4-(4-溴-l-环丙基甲基-S-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸甲酯溶于脱气甲苯(8ml)。然后加入^f匕钾(25mg，0.15mmol)、氰化钠(45mg，0.93mmol)和碘化铜(14.7mg，0.08mmol)，随后加入N，N'-二甲基-乙二胺(0.08ml，0.77mmol)。将反应混合物加热至100。C24h。冷却后，将混合物倒入水(IOml)中，加入EA(20ml)和氬氧化钠溶液(lN)。将混合物搅拌IOmin。然后水层用EA萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；环己烷/EA，自100:0至70:30梯度洗脱)。获得为油状物的0.3g目标化合物。TLC(环己烷/EA4:1):Rf0.23实施例418顺式_4-(4-氰基-1-环丙基曱基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基_1-(4-氟苯基)环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula>将(Ug(0.64mmol)顺式4-(4-氰基-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸曱酯溶于3ml的THF、MOH和7jC的l:l:l混合物中。加入1N氢氧化钠溶液(1,29ml)，将溶液加热至60。C3h。真空蒸发溶剂，将残留物溶于水(IOml)。水层用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涂，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100:0至95:5梯度洗脱)。获得为白色固体的0.16g目标化合物。MS(ESI+):452HPLC(方法LC19):Rt9.33miniH-NMR(d6-DMSQ400MHz)12.3(b，1H)，7.4(m，2H)，7.12(m,2H)，4.15(d，2H)，2.78(d，2H)，2.32(s，3H)，2.28(m，2H)，2.02(m，4H)，1.87(m，2H)，0.9-0.8(m，2H)，0.58(m，2H)，0.36(m,4H)，0.0(m,2H)MP:245°C实施例419顺式-4-(5-氰基-l-环丙基甲基-4-曱基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基曱氧基-l-苯基环己烷甲酸根据制备实施例418的类似方法，自顺式-4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-111-咪唑-2-基)-4-环丙基曱氧基-l-苯基环己烷甲酸制备目标化合物。白色固体.MS(ESI+):434HPLC(方法LC20):Rt1.26min)H隱匪R(d6-DMSO;400MHz):12.3(b，1H)，7.35(d，2H)，7.25(t，2H)，7.15(m，1H)，4.1(d，2H)，2.78(d，2H)，2,22(m，2H)，2.1(s，3H)，2.1(m，2H)，1.9(m，4H)，1.05(m，1H)，0,85(m，1H)，0.55(m，2H),0.45(m，2H)，0.35(m，2H)，0.0(m，2H)MP:228。C实施例420顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-5-甲基-4-甲基硫烷基-lH-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>将1.03g顺式-4-(4-溴-l-环丙基甲基-5-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-l-苯基环己烷甲腈溶于10ml无水THF，冷却至-70。C。加入l.lml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液，将混合物于-70。C搅拌30min。然后加入0.55g甲烷硫代磺酸S-甲酯的5mlTHF溶液。将混合物在2小时内温热至室温。加入水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有才;i4目用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色i普纯化(硅胶；环己烷/EA9:l)。获得为浅黄色固体的(U7g目标化合物。TLC(环己烷/EA4:1):Rf0.5实施例421顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-5-曱基-4-甲磺酰基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基环己烷曱酰胺OO将0.36g顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-5-甲基-4-曱基硫烷基-111-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲腈溶于71111MOH。将混合物加热至50。C，加入0.1g氢氧化钾的lml水溶液，随后加入0.5ml过氧化氢(30。/。浓度的水溶液)。每过1小时，分六次加入0.5ml过氧化氢(30。/。浓度的水溶液)。将反应混合物于55。C搅拌。然后将其用水处理，用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100:0至95:5梯度洗脱)。获得为白色固体的319mg目标化合165物。MS(ESI+):486HPLC(方法LC18):Rt=4.53minTLC(DCM/MOH19:1):Rf0.54实施例422顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-5-甲基-4-甲磺酰基-111-咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage166</formula>将0,319g顺式-4-环丙基曱氧基-4-(l-环丙基曱基-5-甲基-4-甲磺酰基-1H-咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲酰胺溶于4mlDMF。将混合物在氮气环境中冷却至0。C，加入0.23g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌lh。加入10ml水和10mlDCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH/浓氨水，自100:0:0至90:10:1梯度洗脱)。获得为白色固体的0.277g目标化合物。MS(ESI+):487HPLC(方法LC19):Rt9.0min力-NMR(d6-DMSO;400MHz):12.3(b,1H)，7.35(m，2H)，7.25(m，2H)，7.15(m，1H)，4.15(d，2H)，2.8(d，2H)，2.55(s，3H)，2.5(s，3H)，2.25(m,2H)，2.02(m，4H),1.9(m,2H)，0.9-0.8(m，2H)，0.55(m，2H)，0.36(m，4H)，0.0(m，2H)MP:242°C实施例423顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基曱基-4-甲基-5-甲磺酰基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>根据制备实施例422的类似方法，自顺式4-(5-溴-l-环丙基甲基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-l-苯基环己烷甲腈制备目标化合物，分离为顺式-4-环丙基曱氧基-4-(l-环丙基曱基-4-甲基-5-甲磺酰基-111-咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲酸甲烷磺酸盐形式的白色固体。MS(ESI+):487HPLC(方法LC20):Rt1.11min'H-NMR(d6-DMSO;400MHz):12.3(b，1H)，7.4(m，2H),7.3(m,2H)，7.18(m，1H)，4.3(d，2H)，3.2(s，3H)，2.8(d，2H)，2.2(s，3H),2.3-1.9(m，8H)1.1(m，1H)，0.85(m，1H)，0,6(m，2H)，0.45(m，2H)，0.4(m，2H)，0.0(m，2H)MP:206°C实施例424顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-4-甲基-5-苯基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>将0.5g顺式-4-(5-溴-l-环丙基曱基-4-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-l-苯基环己烷甲腈溶于5ml脱气甲苯。加入三甲基(苯基)锡烷(0.334g，1.3eq.)和二(三苯膦)二氯化钯(II)(15mg，20%),将混合物于回流下加热24h。冷却后，加入5。/。w/w氟化钾水溶液(25ml)，将混合物搅拌30min。7jC层用DCM萃取，每次25ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色i瞽纯化(硅胶；环己烷/EA,自100:0至60:40梯度洗脱)。获得为白色固体的0.18g目标化合物。TLC(环己烷/EA3:2):Rf0.64实施例425顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-4-甲基-5-苯基-111-咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲酰胺O根据上述方法，采用氢氧化钟和过氧化氢的MOH溶液，将0.18g顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-4-甲基-5-苯基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲腈水解。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100:0至95:5梯度洗脱)。获得为白色固体的162mg目标化合物。TLC(DCM/MOH9:l):Rf0.34实施例426顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基曱基-4-甲基-5-苯基-111-咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲酸根据上述方法，采用四氟硼酸亚硝的DMF溶液，将0.16g顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-4-甲基-5-苯基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲酰胺水解。粗品产物经快速色镨纯化(硅胶；DCM/MOH，自100:0至95:5梯度洗脱)。获得为白色固体的0.16g目标化合物。MS(ESI+):485HPLC(方法LC20):Rt1.11min'H-NMR(d6-DMSO;400MHz):12.3(b，1H)，7.45(m,2H)，7.4-7.2(m，8H)，4.1(d，2H)，2.9(d，2H)，2.25(m，4H)，2.2(m，4H)，1.9(s，3H)，0.95(m，1H)，0.6(m，1H)，0.48(m，2H)，0.2(m，2H)，0.1(m，2H)，-0.4(m，2H)MP:218°C实施例427顺式-4-环丙基甲氧基-4-[l-环丙基甲基-5-(4-氟苯基)-4-甲基-lH-咪唑-2-基-1-苯基环己烷甲酸根据上述类似的制备方法，自顺式-4-(5-溴-l-环丙基甲基-4-曱基-lH-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-l-苯基环己烷甲腈和三(正-丁基)-(4-氟苯基)-锡烷制备目标化合物，获得白色固体。MS(ESI+):503HPLC(方法LC18):Rt3.87minH-NMR(d6-DMSO;400MHz):12.1(b，1H)，7.4-7.2(m，9H)，4.0(m,2H)，2.8(d，2H),2.20(m，4H)，1.9(m,4H)，1.8(s，3H)，0.85(m，1H)，0.5(m，1H),0.35(m，2H),0.1(m,4H),-0.6(m,2H)MP:199。C实施例428l-环丙基甲基-4-碘-2-苯基-lH-咪唑和l-环丙基甲基-5-碘-2-苯基-lH-咪峻将0.6g氬化钠(60。/。浓度的矿物油溶液)在氮气环境中用戊烷洗涤，悬浮于20mlTHF，冷却至0。C。加入3.4g(12.5mmol)4(5)-珙-2-苯基咪唑的THF(10ml)溶液，将悬浮液搅拌30min。然后加入2g溴代甲基环丙烷和2.5g碘化钾，将混合物于20。C搅拌16h。加入250ml水和EA,分离各层，水相用EA萃取。合并的有树目用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色镨纯化(珪胶；EA/环己烷，自10:卯至40:60梯度洗脱)，获得为白色固体的2g的l-环丙基甲基-4-碘-2-苯基-lH-咪唑和为油状物的0.78g的1-环丙基甲基-5-碘-2-苯基-lH-咪唑。实施例428-l1-环丙基甲基-4-碘-2-苯基-lH-咪唑TLC(EA/HEP2:3):Rf=0.5实施例428-21-环丙基甲基-5-碘-2-苯基-lH-咪唑TLC(EA/HEP2:3):Rf=0.3实施例429顺式-4-(l-环丙基曱基-2-苯基-111-咪唑-4-基)-1-(4-;烷曱腈和反式-4-(l-环丙基曱基-2-苯基-lH-咪唑-4-基)-环己烷甲腈^苯基)-4-羟基环己-(4-氟苯基)-4-羟基将2g的l-环丙基甲基-4-硪-2-苯基-lH-咪唑溶于10ml无水THF，在氮气170环境中冷却至-70。C。滴加4,24ml的1.6M正-丁基锂的己垸溶液。30min后，加入l.lg的l-(4-氟苯基)-4-氧代环己烷甲腈的5mlTHF溶液。将反应混合物18小时内温热至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色镨纯化(80g硅胶；HEP/EA,自卯:10至60:40梯度洗脱)，获得为白色固体的0.445g反式目标化合物和为白色固体的1.4g顺式目标化合物。实施例429-1反式-4-(l-环丙基甲基-2-苯基-111-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷曱腈HOTLC(DCM/MOH19:1):Rf0.3实施例429-2顺式-4-(l-环丙基甲基-2-苯基-111-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈TLC(DCM/MOH19:1):Rf0.24实施例430反式-4-环丙基曱氧基-4-(l-环丙基甲基-2-苯基-111-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈0将1.27g反式-4-(l-环丙基甲基-2-苯基-lH-咪唑-4-基)-l-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈和溴代甲基环丙烷(0.57ml)溶于二氧六环和DMF的3:l混合物(6ml)中。加入0.2448氢化钠(60%矿物油溶液)，将混合物加热至60。C18h。然后将混合物倒入0.1N盐酸水溶液中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，环己烷/EA，自100:0至60:40梯度洗脱)，得到为白色固体的1.22g目标化合物。TLC(环己烷/EA3:2):Rf0.46实施例431反式-4-环丙基曱氧基-4-(l-环丙基曱基-2-苯基-111-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)环己烷曱酰胺F将1.22g反式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-2-苯基-lH-咪唑-4-基)-l-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于26mlMOH，加热至50。C。然后加入0.29gCONH.172氢氧化钾的lml水溶液，随后加入lml过氧化氢(30。/。浓度的水溶液)。每过l小时，分四次加入lml的过氧化氢(30。/。浓度的水溶液)。将反应混合物于50。C搅拌12h。然后将其用水处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(珪膽DCM/MOH，自100:0至95:5梯度洗脱)。获得为白色固体的1.25g目标化合物。TLC(DCM/MOH19:1):Rf0.33实施例432反式-4-环丙基曱氧基-4-(l-环丙基甲基-2-苯基-lH-咪唑-4-基)-l-(4-氟苯基)环己烷曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula>将1.25g反式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-2-苯基-lH-咪唑-4-基)-l-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺溶于4mlDMF。将混合物在氮气环境中冷却至0。C，加入0.9g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌lh。加入10ml水和10mlDCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色语纯化(硅胶；DCM/EA，自99:1至80:20梯度洗脱)。获得为白色固体的1.02g目标化合物。MS(ESI+):489HPLC(方法LC19):Rt8.0min力画NMR(d6-DMSO;400MHz):12.4(b，1H)，7.6(d，2H)，7.45(m，5H)，7.3(s,1H)，7.2(仁2H)，3.9(d，2H)，3.0(d,2H)，2.35(m，2H)，2.2(m，2H)，1.87(m，4H)，1.1(m，1H)，0.8(m,1H)，0.5(m,2H)，0.36(m，2H)，0.25(m，2H)，0.0(m，2H)MP:209°C实施例433顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基曱基-2-苯基-lH-咪唑-4-基)-l-(4-氟苯基)环己烷甲酸根据制备实施例432化合物的类似方法，自顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-2-苯基-lH-咪唑-4-基)-l-(4-氟苯基)环己烷曱腈制备目标化合物，获得白色固体。MS(ESI+):489HPLC(方法LC19):Rt7.5minH-NMR(d6-DMSQ400MHz):12.4(b，1H)，7.6(d，2H)，7.45(m,5H)，7.3(s，1H)，7.2(t，2H)，3.9(d，2H)，3.0(d,2H)，2.4(m，2H)，2.2(m，2H)，1.87(m，4H)，1.1(m，1H)，0.8(m，1H)，0.45(m，2H)，0.35(m，2H)，0.2(m,2H)，0.0(m，2H)MP:198。C实施例434顺式-4-羟基-l-苯基-4-三甲基硅烷基乙炔基环己烷甲腈将乙炔基(三甲基)硅烷(3.6g，37mmol)溶于THF(50ml)。将溶液在氮气环境中冷却至-70。C，加入1.6M正-丁基锂的己烷溶液(14.8ml，37mmol)。于-70。C搅拌lh后，加入6.7g的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的50mlTHF溶液。将反应混合物于-70。C搅拌2h。然后加入饱和的氯化铵水溶液(20ml)，将混合物温热至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。获得为白色固体的8g目标化合物。TLC(HEP/EA3:2):Rf0.46实施例435顺式-4-乙炔基-4-羟基-l-苯基环己烷曱腈将8g顺式-4-羟基-l-苯基-4-三曱基硅烷基乙炔基环己烷甲腈溶于50mlTHF。将溶液在氮气环境中冷却至0。C，加入乙酸(4.6ml，4叫.)，随后加入1M的四(正-丁基)氟化铵的THF溶液(31ml)。将反应混合物于20。C搅拌16h。然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)，混合物用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机相用盐水洗涂，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。获得为白色固体的6g目标化合物。TLC(HEP/EA3:2):Rf0.27实施例436顺式-4-环丙基甲氧基-4-乙炔基-l-苯基环己烷曱腈ON~"CN将6g顺式-4-乙炔基-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈和3.1ml溴代甲基环丙烷溶于无水DMF。将混合物冷却至0。C,分次加入1.5g氢化钠(60。/。浓度的矿物油溶液)。将混合物在0。C和20。C之间搅拌24h。然后将混合物倒入100ml的0.1N盐酸水溶液中，用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，环己烷/EA4:1)，得到为白色固体的4.5g目标化合物。TLC(环己烷/EA3:2):Rf0.64实施例437N-[2-(顺式-4-氰基-l-环丙基甲氧基-4-苯基环己基乙炔基)-苯基]-甲烷磺酰胺将2.5g顺式-4-环丙基甲氧基-4-乙炔基-l-苯基环己烷甲腈和N-(2-碘-苯基)-甲烷磺酰胺(2.65g)溶于50ml脱气THF。然后加入捵化铜(1)(0.17g)和N，N-二异丙基-乙胺(1.56ml)，随后加入0.314g四(三苯膦)钯(0)。将溶液回流3h。将混合物倒入水(50ml)中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，环己烷/EA17:3)，得到为白色固体的3g目标化合物。TLC(HEP/EA3:2):Rf0.32实施例438顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-甲磺酰基-lH-吲咮-2-基)-l-苯基环己烷甲腈将3g的N-[2-(顺式-4-氰基-l-环丙基甲氧基-4-苯基环己基乙炔基)-苯基-甲烷磺酰胺、碘化铜(1)(0.124g)和三乙胺(0.94ml)溶于无水DMF(22ml)。将溶液于90。C加热3h。将混合物倒入7]C(50ml)中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涂，疏酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色语纯化(珪胶，环己烷/EA9:l)，得到为白色固体的2,5g目标化合物。TLC(HEP/EA3:2):Rf0.51实施例439176顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-甲磺酰基-lH-丐！哚-2-基)-l-苯基环己烷甲酰胺将1.4g顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-甲磺酰基-lH-巧l哚-2-基)-l-苯基环己烷甲腈溶于35mlMOH，加热至50。C。加入0.33g氩氧化钾的2ml水溶液，随后加入2ml过氧化氢(30。/。浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入2ml过氧化氢(30%浓度的水溶液)。反应混合物于5(TC搅拌12h。然后将其用水处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色语纯化(硅胶；DCM/EA,自95:5至80:20梯度洗脱)。获得为白色固体的0.99g目标化合物。TLC(HEP/EA3:2):Rf0.16实施例440顺式-4-环丙基曱氧基-4-(1-曱磺酰基-lH-丐l咮-2-基)-l-苯基环己烷甲酸COOH将0.56g顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-甲磺酰基-lH-吲哚-2-基)-l-苯基环己烷甲酰胺溶于4mlDMF。将混合物在氮气环境中冷却至0。C，加入0.266g亚硝酰l^fL酸。将绿色混合物搅拌lh。加入10ml水和10mlDCM，分离各相。水层用DCM萃取。合并的有才/l^目用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色i普纯化(硅胶；DCM/MOH，自99:1至97:3梯度洗脱)。获得为白色固体的0.388目标化合物。MS(ESI+):466HPLC(方法LC21):Rt5.52min'H-醒R(d6-DMSO;400MHz):12.2(b，1H)，7.8(d，1H)，7.35(d，1H)，7.2(m,2H)，7.15-7.0(m，5H)，6,75(s，1H)，3,0(s,3H)，2.95(d，2H)，2.28(m2H)，2.1(m，4H)，1.7(m，2H)，0.8(m，1H)，0.25(m，2H)，0.0(m,2H)MP:152°C实施例4413-甲基硫烷基-2-硝基苯基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage178</formula>将20g的3-氯代-2-硝基苯胺溶于230ml无水DMF。将混合物冷却至(TC，分次加入甲烷硫醇钠(IOg)。将混合物于20'C搅拌2h。真空蒸发溶剂，将残留物溶于水和EA(200ml每次)。水层用EA萃取，合并的有才M目用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色镨纯化(300g硅胶；环己烷/EA,自100:0至50:5梯度洗脱0)。获得为红色固体的8.3g目标化合物。TLC(HEP/EA4:1):Rf0.28实施例4424-甲基硫烷基-lH-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage178</formula>将6g的3-甲基硫烷基-2-硝基苯基胺溶于150ml水乙酸和60ml原甲酸三甲酯。加入锌粉(7g),将混合物于6(TC搅拌2h。通过过滤移出固体，真空蒸发溶剂，残留物溶于水和EA(200ml每次)，用碳酸钾使其变为碱性。过滤沉淀物，滤液用EA萃取，合并的有机相用盐水洗涤，石危酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色i普纯化(200g硅胶；DCM/MOH，自100:0至90:10梯度洗脱)。获得为灰白色固体的2g目标化合物。TLC(DCM/MOH9:l):Rf0.46实施例4431-环丙基曱基-4-甲基硫烷基-lH-苯并咪唑和1-环丙基曱基-7-曱基硫烷基-lH-苯并咪唑将2g的4-甲基硫烷基-lH-苯并咪唑溶于20ml无水DMF。于0。C分次加入0.6g氬化钠(60。/。浓度的矿物油溶液)。于20。C搅拌1h后，将混合物冷却至0。C,加入溴代甲基环丙烷(1.5ml)。于20。C将反应混合物搅拌18h。真空蒸发溶剂，残留物溶于水和EA(100ml，每次)。分离各相，7jC相用EA萃取，合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(100g珪耽DCM/EA,自100:0至80:20梯度洗脱)，得到1.2g的1-环丙基甲基-4-甲基為乾烷基-lH-苯并咪唑和0.8g1-环丙基甲基-7-曱基硫烷基-lH-苯并咪唑。实施例443-l1-环丙基甲基-4-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑TLC(DCM/MOH9:l):Rf0.59实施例444顺式-4-(l-环丙基曱基-4-曱基硫烷基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈和反式-4-(l-环丙基曱基-4-甲基硫烷基-111-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈TLC(DCM/MOH9:l):Rf0.70实施例443-21-环丙基甲基-7-甲基疏烷基-lH-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>将1.8g的1-环丙基曱基-4-甲基硫烷基-lH-苯并咪唑溶于15ml无水THF，在氮气环境中冷却至-70。C。滴加3.63ml的2.5M正-丁基锂的己烷溶液。lh后，加入1.6g的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的5mlTHF溶液。将反应混合物在18小时内温热至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有树目用盐水洗涤，疏酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色镨纯化(120g硅胶；DCM/EA，自100:0至90:10梯度洗脱)，获得为白色固体的0.833g反式目标化合物和为白色固体的1.4g顺式目标化合物。实施例444-l反式-4-(l-环丙基甲基-4-甲基硫烷基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-l-苯基环己烷曱腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>TLC(环己烷/EA3:2):Rf0.74实施例444-2顺式-4-(l-环丙基甲基-4-甲基硫烷基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈TLC(环己烷/EA3:2):Rf0.66实施例445顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-4-甲基疏烷基-lH-苯并咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲腈根据上述类似方法，自1.4g顺式-4-(l-环丙基甲基-4-甲基硫烷基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈，获得为白色固体的1.4g目标化合物。TLC(环己烷/EA3:2):Rf0.67实施例446顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-4-甲磺酰基-111-苯并咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲酰胺咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲腈溶于MOH和l-甲基吡咯烷-2-酮的5:l混合物(30ml)。将混合物加热至50。C。然后加入0.348氩氧化钾的21111水溶液，随后加入lml过氧化氢(30。/。浓度的水溶液)。每过l小时，分七次加入lml过氧化氢(30。/。浓度的水溶液)。反应混合物于50。C搅拌12h。然后将其用水处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100:0至95:5梯度洗脱)。获得为白色固体的0.425g目标化合物。TLC(DCM/MOH19:1):Rf0.34实施例447顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-4-甲磺酰基-111-苯并咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>根据上述类似方法，采用四氟硼酸亚硝将0.46g顺式-4-(l-环丙基甲基-4-甲磺酰基-lH-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲酰胺水解，得到为白色固体的0.395g目标化合物。TLC(DCM/MOH19:1):Rf0,30MS(ESI+):523HPLC(方法LC20):Rt1.24min'H隱NMR(d6-DMSO;400MHz):12.4(b，1H)，7.95(d，1H)，7.6(d，1H)，7.35(m，3H)，7.2(t,2H)，7.15(m，1H)，4,5(d,2H)，3，3(s，3H)，2.9(d，2H)，2.35-2.15(m，6H)，2.05(m,2H)，1.1(m，1H)，0.9(m，1H),0.55(m，4H)，0,35(m，2H)，0.0(m，2H)MP:227°C根据上述类似的制备方法，制备表17中所列出的式Ip的顺式-4-Ar、4-环丙基甲氧基-l-苯基环己烷甲酸和式Iq的反式-4-Ar、4-环丙基甲氧基-l.苯基环己烷甲酸。COOHCOOHIP表17.式Ip和Iq的实施例化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table>(1)四氟硼酸盐(2)盐酸盐实施例4563-甲基硫烷基苯甲酰胺183<formula>formulaseeoriginaldocumentpage184</formula>将10g的3-甲基硫烷基苯甲酸和0.05mlDMF悬浮于50mlDCM。加入9ml亚硫酰氯，将混合物于回流下加热4h。真空除去挥发物，残留物溶于30ml甲苯，转移至耐压瓶中。加入180ml的0.5M氨的二氧六环溶液，将瓶密封，将混合物加热至120。C5h。真空除去溶剂，残留物溶于水和EA。分离各相，水相用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。获得为棕色固体的8.6g目标化合物。TLC(DCM/MOH9:1):Rf=0.36实施例457N-11-二甲基M亚甲基-3-甲！^克烷基苯甲酰胺将8.5g的3-甲基硫烷基苯甲酰胺和18ml二甲基甲酰胺缩二曱醇(dimethylformamidedimethylacetal)于120。C加热，同时通过蒸馏除去形成的甲醇。加热3h后，真空除去挥发物。粗品产物经快速色语纯化(300g硅胶；DCM/MOH,自100:0至95:5梯度洗脱)。获得为油状物的8g目标化合物。TLC(DCM/MOH9:l):Rf=0.81实施例4583-(3-甲l^充烷基苯基)-lH-[l，2，41三唑将8g的N-[l-二曱基氨基亚甲基]-3-甲基硫烷基-苯甲酰胺溶于80ml冰乙酸中。加入2ml肼7jC合物，将混合物加热至90°C2h。真空除去溶剂。粗品产物经快速色i普纯化(300g硅胶；DCM/MOH，自100:0至95:5梯度1-环丙基甲基-3-(3-曱基疏烷基苯基)-lH-1，2，4三唑和l-环丙基甲基-5-(3-甲基疏烷基苯基)-111-[1，2，4]三唑将4.5g的3-(3-甲基硫烷基苯基)-lH-[l，2，4三唑溶于40ml无水DMF中。于(TC分次力口入lg氢化钠(60。/。浓度的矿物油溶液)。于20。C搅拌lh后，加入溴代甲基环丙烷(2.4ml)。于20。C搅拌反应混合物18h。真空除去溶剂，残留物溶于水和EA(100ml每次)。分离各相，水相用EA萃取。合并的有树目用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色镨纯化(240g硅败HEP/EA，自100:0至60:40梯度洗脱)，得到1.7g的l-环丙基甲基-3-(3-甲基硫烷基-苯基)-lH-[l，2，41三唑和1.9g的l-环丙基甲基-5-(3-甲基硫烷基-苯基)-lH-[l，2，4三唑。实施例459-ll-环丙基甲基-3-(3-甲J^L烷基苯基)-lH-[l，2，4三唑一STLC(HEP/EA3:2):Rf0.27实施例459-2l-环丙基甲基-5-(3-甲J^克烷基苯基)-lH-[1,2,4]三唑TLC(HEP/EA3:2):Rf0.20实施例460顺式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-曱基硫烷基苯基)-2H-[1，2，4]三喳-3-基-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈和反式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲基硫烷基苯基)-2H-[1，2,4三哇-3-基-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈将1.7g的l-环丙基甲基-3-(3-甲基硫烷基苯基)-lH-[l，2，4三唑溶于15ml无水THF，在氮气环境中冷却至-70。C。滴加3.05ml的2.5M正-丁基锂的己烷溶液。30min后，加入l.lg的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的5mlTHF溶液。将反应混合物在18小时内温热至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(120g硅胶；HEP/EA，自卯:10至60:40梯度洗脱)，获得为白色固体的1.6g顺式目标化合物和为白色固体的0.58g反式目标化合物。实施例460-1顺式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲基硫烷基苯基)-2H-[1，2，4]三喳-3-基-4-羟基-l-苯基环己烷曱腈TLC(HEP/EA3:2):Rf0.58实施例460-2反式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲基硫烷基苯基)-211-[1，2，4三唑-3-基-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈186说明书第180/202页TLC(HEP/EA3:2):Rf0.52实施例461反式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲基硫烷基-苯基)-211-[1，2，4三唑-3-基卜4-苯氧基-l-苯基-环己烷曱腈将0.58g反式-4-[2-环丙基曱基-5-(3-甲基硫烷基苯基)-2H-[l，2，4三唑-3-基-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈和0.11g铜悬浮于甲苯(5ml)。加入2.9g三苯基二乙酸铋，反应混合物加热至8(TC18h。然后将混合物通过珪藻土过滤，固体采用EA(100ml)洗涤。合并的溶液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色i普纯化(硅胶，HEP/EA，自100:0至90:10梯度洗脱)，得到为白色固体的0.535g目标化合物。TLC(HEP/EA3:2):Rf0.9实施例462反式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)-2H-[l，2，4三唑-3-基-4-苯氧基-l-苯基环己垸甲酰胺将0,535g反式-4-[2-环丙基曱基-5-(3-甲基硫烷基苯基)-2H-[l，2，4三唑-3-基]-4-苯氧基-1-苯基环己烷甲腈溶于101111MOH，加热至50。C。然后加入0.115g氢氧化钾的lml水溶液，随后加入lml过氧化氢(30。/。浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入lml过氧化氬(3(r/o浓度的水溶液)。反应混合物于5(TC搅拌12h。然后将其用水处理，用EA萃取。合并的有才几相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色镨纯化(硅胶；DCM/MOH，自100:0至95:5梯度洗脱)。获得为白色固体的0.47g目标化合物。TLC(DCM/MOH9:l):Rf0,70实施例463反式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)-2H-[1，2，4三喳-3-基-4-苯氧基-l-苯基环己烷曱酸将0.47g反式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基-4-苯氧基-l-苯基环己烷甲酰胺溶于4mlDMF。将混合物在氮气环境中冷却至0。C,加入0.3g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌lh。加入10ml水和10mlDCM。水层用DCM萃取。合并的有才M目用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100:0至95:5梯度洗脱)。获得为白色固体的0,3g目标化合物。MS(ESI+):572HPLC(方法LC20):Rt1.45min'H-NMR(d6-DMSO;400MHz):12.7(b，1H)，8.5(s，1H)，8，4(d，1H)，8,05(d,1H),7,8(t，1H)，7.5(d，2H)，7.4(t，2H)，7.3(m，1H)，7，25(t，2H)，6.95(t，1H)，6.6(d，2H)，4.25(d，2H)，3.3(s，3H)，2.6画2.45(m，4H)，2.25(m，2H),2.0(m,2H)，1.2(m，1H)，0.5(m，2H)，0.25(m，2H)MP:198。C根据上述类似的制备方法，制备表18中所列出的式Ir的顺式4-Ar2-4-188苯氧基-l-(任选取代的苯基)环己烷甲酸和式Is的反式-4-Ar、4-苯氧基-l-(任选取代的苯基)环己烷甲酸。lrIs表18.式Ir和Is的实施例化合物实施例Ar2R52式，构型MS(ESI+)HPLC(Rtmin，方法)MP464l-环丙基曱基-5-苯基-lH-[1,2，4三唑-3-基FIs反式51211.6LC19180。C465l-环丙基甲基-5-苯基-lH-[l,2，4j三唑-3-基FIr顺式51211,8LC1922rc4662-环丙基甲基-5-苯基-2H-[l，2，4j三唑-3-基HIs反式4941.55LC20220°C4672-环丙基曱基-5-(4-甲磺酰基苯基)-2H-l，2,4三唑-3-基HIs反式5721.45LC20265'C4681-环丙基甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)-lH-l，2，4三唑-3-基HIr顺式5721.18LC20199°C469l-环丙基曱基-5-(3-甲磺酰基苯基)-lH-[1，2,4j三唑-3-基HIr顺式5721.15LC20102°C4704-苯基漆唑-2-基HIr顺式4561.49LC20103°C实施例471顺式-4-(l-环丙基甲基-5-苯基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈和反式-4-(l-环丙基甲基-5-苯基-lH-l，2，4I三唑-3-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage190</formula>将5g的l-环丙基甲基-5-苯基-lH-l，2，4三唑溶于50ml无水THF,在氮气环境中冷却至-70。C。滴加17,3ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液。30min后，加入5g的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的25mlTHF溶液。将反应混合物在18小时内温热至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色i普纯化(400g硅胶；DCM/MOH,自97:3至95:5梯度洗脱)，获得为浅黄色固体的2.38g反式目标化合物和为米色固体的3g顺式目标化合物。实施例471-1反式-4-(l-环丙基曱基-5-苯基-lH-[l，2，4]三唑-3-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage190</formula>TLC(DCM/MOH19:1):Rf0.3实施例471-2顺式-4-(l-环丙基甲基-5-苯基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-4-幾基-l-苯基环己烷甲腈TLC(DCM/MOH19:1):Rf0.28实施例472顺式-4-(l-环丙基甲基-5-苯基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-l-苯基-4-(4-三氟甲基苯氧基)环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage191</formula>将1.6g顺式-4-(l-环丙基甲基-5-苯基-lH-[l,2，4]三唑-3-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈溶于无水DMF(13ml)。加入0.25g氢化钠(60。/。浓度的矿物油溶液)，将混合物于70。C挽掉30inin。加入l-氟-4-三氟甲基苯(1.05ml),将反应混合物于ll(TC搅拌18h。然后将混合物倒入水中，采用1N盐酸水溶液中和。水层用EA萃取3次，每次50ml，合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色i普纯化(硅胶，HEP/EA，自100:0至70:30梯度洗脱)。获得为泡沫状物的1.24g目标化合物。TLC(HEP/EA7:3):Rf0.55实施例473顺式-4-(l-环丙基甲基-5-苯基-lH-l，2，4三唑-3-基)-l-苯基-4-(4-三氟曱基苯氧基)环己烷曱酰胺根据上述类似方法，采用氢氧化钾和过氧化氩水解1.24g顺式-4-(l-环丙基曱基-5-苯基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-l-苯基-4-(4-三氟曱基苯氧基)-环己烷甲腈。粗品产物采用DCM/MOH/乙醚/戊烷混合物通过结晶纯化。获得为白色固体的l.lg目标化合物。TLC(环己烷/EA3:2):Rf0.25实施例474顺式-4-(l-环丙基甲基-5-苯基-lH-l,2，4j三唑-3-基)-l-苯基-4-(4-三氟甲基苯氧基)环己烷甲酸根据上述方法，采用四氟硼酸亚硝水解lg顺式-4-(l-环丙基甲基-5-苯基-111-[1，2，4三唑-3-基)-1-苯基-4-(4-三氟甲基苯氧基)环己烷甲酰胺，得到为白色固体的0.9g目标化合物。TLC(DCM/MOH19:l):Rf0.30MS(ESI+):562HPLC(方法LC20):Rt1.47min^画NMR(d6-DMSQ400MHz)12,5(b，1H)，7.6(m，2H)，7.45(m，5H)，7.35(m，2H),7,25(m，2H)，7.15(m，1H)，6.85(d，2H)，4.0(d,2H)，2.6(m，4H)，2.1(m，2H)，1.8(m，2H)，0.95(m，1H)，0.25(m,2H)，0.0(m，2H)MP:85。C根据上述类似的制备方法，制备表19中所示式It的顺式-4-(l-环丙基甲基-5-苯基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-4-(取代的苯緣)-l-苯基环己烷甲酸。表19.式It的实施例化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table>实施例479L澳-3—氟_2_甲基_5_甲基硫烷基苯将7.5ml的2M二异丙基氨化锂的THF/HEP/乙基苯溶液(Aldrich)溶于30ml无水THF，冷却至-73。C。于-73。C至-67。C的温度下，加入3.0g的1-溴_3-氟-5-甲基硫烷基苯的10ml无水THF溶液中。于-75。C继续搅拌90min,然后于此温度下加入l.Oml碘甲烷。然后将混合物温热至室温，加入100ml饱和的氯化钠水溶液，将混合物用EA萃取2次，每次100ml。将萃取液千燥并真空浓缩，得到为浅黄色油状物的2.0g目标化合物，它无需进一步纯化可以直接使用。顺式-4-环丙基曱氧基-4-(3-氟-2-甲基-5-甲磺酰基苯基)-l-苯基环己烷曱酸根据合成实施例301化合物的类似方法，采用l-溴-3-氟-2-甲基-5-甲基硫烷基苯作为原料，进行该目标化合物的合成。TLC(EA/HEP1:1):Rf0.25实施例481顺式-4-环丙基曱氧基-4-(3-氟-4-甲基-5-曱基硫烷基苯基)-l-苯基-环己烷甲腈将1.4g顺式-4-环丙基甲氧基-4-(3-氟-5-甲基硫烷基苯基)小苯基环己烷甲腈(根据制备实施例299化合物的类似方法制备)溶于200ml无水THF,冷却至-75。C。于此温度下，加入2,3ml的1.7M叔-丁基锂的正-戊烷溶液。于-75。C继续搅拌1h。然后于-75。C加入0.34ml碘曱烷，将混合物温热至室温。加入300ml饱和的碳酸氢钠水溶液，将混合物用EA萃取2次，每次100ml。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经反相硅胶色镨纯化，获得0,30g目标化合物，为无色油状物。TLC(EA/HEP1:2):Rf0.50实施例482顺式-4-环丙基曱氧基-4-(3-氟-5-甲磺酰基-4-甲基苯基)-l-苯基环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage195</formula>根据实施例301所述方法，自实施例481化合物，制备该目标化合物。MS(ESI画)919(2M-l)实施例483顺式-4-羟基-l-苯基-4-(4-苯基吡啶-2-基)环己烷甲腈和反式-4-羟基-1-苯基_4-(4-苯基吡咬-2-基)环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage195</formula>于(TC将51.5ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶液加至4.6g的2-二甲基氨基-乙醇的300ml无水HEP溶液。于0。C继续搅拌30min。然后于0°C分次加入2.0g的4-苯基吡咬。于0。C继续搅拌1h。然后将混合物冷却至-75。C，于-75。C分次加入12.3g的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈。于-75。C继续搅拌30min,然后于0。C搅拌2h。将混合物温热至室温，倒入300ml水中。分离有机层，水层用100mlEA萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物。残留物经反相硅胶色谱纯化，获得1.5g目标化合物(顺式/反式混合物)，为无色油状物。MS(ESI+):355实施例484顺式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(4-苯基吡啶-2-基)环己烷甲腈和反式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(4-苯基吡咬-2-基)环己烷甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage195</formula>将1.5g实施例483化合物、1.7g溴代甲基环丙烷和0.3g氢化钠于室温下在50ml无水DMF中搅拌2天。将反应混合物倒入200ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机层经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物(顺式/反式混合物)经反相硅胶色傳纯化，获得为无色油状物的2卯mg顺式目标化合物和为无色油状物的lOOmg反式目标化合物。实施例484-1顺式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(4-苯基吡咬-2-基)环己烷甲腈MS(ESI+):409TLC(E扁EP1:5):Rf0.17实施例484-2反式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(4-苯基吡咬-2-基)环己烷甲腈MS(ESI+):409TLC(EA/HEP1:5):Rf0.17实施例485顺式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(4-苯基吡咬-2-基)环己烷甲酸COOH根据实施例326所述方法，自实施例484-1化合物，制备该目标化合物。MS(ESI+):428TIX(EA):Rf0.63实施例486反式_4-环丙基曱氧基-l-苯基-4-(4-苯基吡夂-2-基)环己烷甲酸根据实施例326所述方法，自实施例484-2化合物，制备该目标化合物。MS(ESI+):428TLC(EA):Rf0.62实施例487顺式-4-羟基-1-苯基-4-(2-苯基吡啶-4-基)环己烷甲腈和反式-4-羟基-1-苯基-4-(2-苯基吡咬-4-基)环己烷甲腈将3.0g的4-溴-2画苯基吡咬(Comins等，J.Org.Chem.50，4410-4411(1985))溶于100ml无水乙醚，于-70。C加入5.2ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶液。继续搅拌10min，然后于-60。C至-70。C加入2.6g的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的20ml无水THF溶液。将反应混合物温热至室温，加入100ml饱和的碳酸氢钠水溶液，混合物用50mlEA萃取。有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物，获得为浅黄色油状物的4,2g目标化合物。MS(ESI+):355TLC(EA/HEP1:2):Rf0.22顺式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(2-苯基吡咬-4-基)环己烷曱酸COOH根据实施例485的类似制备方法，进行该目标化合物的制备。MS(ESI+):428TLC(EA):Rf0.40实施例489反式-4-环丙基甲氧基-l-苯基-4-(2-苯基吡咬-4-基)环己烷甲酸COOH根据实施例486的类似制备方法，进行该目标化合物的制备。MS(ESI+):428TLC(EA):Rf0.30实施例490顺式-环丙基甲基-lH-咪唑-2-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈和反式-环丙基甲基-lH-咪唑-2-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈将5.0g的l-环丙基甲基-lH-咪唑溶于100ml无水THF，于-73。C至-65。C加入32.2ml的1.4M仲-丁基锂的环己烷溶液。于-72。C继续搅拌1h，然后于-60。C和-70。C之间加入8.6g的4-氧代-l-苯基环己烷甲腈的75ml无水THF溶液。于-72。C继续搅拌2h。然后将反应混合物温热至室温，倒入150ml饱和的碳酸氢钠水溶液中。将混合物用EA萃取2次，每次lOOml。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物。残留物(顺式/反式混合物)经色傳纯化(珪胶，EA/HEP2:1),获得2.0g顺式目标化合物和1.5g反式目标化合物。实施例4卯-l顺式-环丙基甲基-lH-咪唑-2-基)-4-羟基小苯基环己烷甲腈MS(ESI+):322TLC(EA/HEP2:1):Rf0.15实施例491顺式-4-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲MS(ESl+):322TLC(EA/HEP2:1):Rf0.30实施例490-2反式-环丙基甲基-lH-咪唑-2-基)-4-羟基-l-苯基环己烷甲腈199将2.4g实施例4卯-l化合物溶于50ml无水DMF，于室温下加入0.37g氬化钠。于室温下继续搅拌30min，然后加入1.4ml溴代甲基环丙烷。于室温下继续搅拌3h。然后将混合物倒入100ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用MTB萃取2次，每次75ml。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物。获得为浅黄色油状物的2.7g目标化合物，它无需进一步纯化可以直接使用。实施例492顺式-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage200</formula>酸于200。。，将2/7g实施例491化合物和2.0g氢氧化钾在25ml乙二醇中搅拌3.5h。将反应混合物冷却至室温，倒入100ml水中。采用磷酸氩钠水溶液将pH调节至5。混合物用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物。残留物经鞋胶色谱纯化，获得为无色固体的1.9g目标化合物。MS(ESI+):395实施例493反式-环丙基甲氧基-4-(l-环丙基甲基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基环己烷甲酸根据制备实施例492的类似方法，自实施例4卯-2化合物制备该目标化合物。MS(ESI+):395实施例494顺式-4-(l-环丙基甲基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基-4-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)环己烷甲腈O将300mg实施例490-1化合物、300mg甲苯-4-磺酸3-苯基氧杂环丁烷画3-基甲酯(Kanoh等，Tetrahedron58，7065-7074(2002))和33.6mg氢化钠在5ml无水l-甲基吡咯烷-2-酮中于40。C搅拌5h。然后将反应混合物倒入50ml水中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机层用水洗涤2次，每次10ml，再用10ml饱和的氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经反相硅胶色镨纯化，获得230mg目标化合物，为白色泡沫状物。MS(ESI+):468实施例495顺式-4-(l-环丙基甲基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基-4-(2-苯基烯丙基氧基)环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage202</formula>将220mg实施例494化合物和79mg氢氧化钾在2ml乙二醇中于200°C搅拌8h。将反应混合物倒入30ml水中，采用饱和的硫酸氢盐水溶液将pH调节至5-6。然后将溶液用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物。残留物经反相硅胶色谱纯化，获得55mg目标化合物，为无定形固体。MS(ESI+):457实施例496顺式-4-(l-环丙基甲基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基-4-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基曱氧基)环己烷甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage202</formula>将100mg实施例494化合物溶于8ml乙醇和50pl水中。加入lmg的[PtH(P(CH3)2OH)(P(CH3)20)2H](Ghaffar等，TetrahedronLett.36,8657-8660(1995)),将混合物于78。C搅拌9h。加入30ml饱和的碳酸钠溶液，混合物用EA萃取3次，每次20ml。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物，获得80mg目标化合物，为无定形固体。MS(ESI+):486实施例4974-(l-环丙基甲基-lH-咪唑-2-基)-l-苯基-4-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage203</formula>将750mg实施例496化合物溶于30ml乙腈。于-20。C加入5.5ml的0.53M四氧化二氮的四氯甲烷溶液。将反应混合物温热至室温，然后倒入30g水中。采用饱和的碳酸氢钠水溶液将pH调节至5-6。混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物。残留物经反相硅胶色谱纯化，获得250mg目标化合物，为无定形固体。MS(ESI+):487实施例4984-(4-氟苯基)小苯基-4-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基甲M)环己烷甲腈根据制备实施例494化合物的类似方法，制备该目标化合物。MS(ESI+):442实施例4994-(4-氟苯基)-l-苯基-4-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)环己烷甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage204</formula>将170mg实施例498化合物和65mg氢氧化钾在2ml乙二醇中于200。C搅拌8h。将混合物倒入30ml水中，采用饱和的磷酸氢钠水溶液将pH调节至5-6。混合物用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物。残留物经反相硅胶色i普纯化，获得llmg目标化合物，为无色无定形固体。MS(ESI-):919(2M-l)药理学研究l)对SUR2A/Kir6.2钾通道的作用(心肌作用)在下述对人类胚肾细胞HEK293的铷流量实验系统中，测定化合物对通过心肌ATP-敏感性钾通道(SUR2A/Kir6.2)的离子转运的作用，所述胚肾细胞采用成分SUR2A和Kir6.2转染(参见Weyermann等，Naunyn-Schmiedeberg'sArch.Pharmacol.369，374-381(2004》。于37。C在潮湿的空气环境中，将HEK293细胞采用7%二氧化碳在含有Earle盐和L-谷氨酰胺极限基础培养基(MEM，Gibco)中培养，该培养基补充有10%胎牛血清和zeozin(0.36mg/ml)和遗传霉素(0.75mg/ml)。细胞的转染和来自小鼠的稳定表达Kir6.2的细胞系(保藏号AF037313)和来自大鼠的稳定表达SUR2A的细胞系(保藏号D83598/L40624)的制备如下列文献中所述进行Giblin等，J.Biol.Chem.274，22652-22659(1999)。以每孔60000个转染细胞将细胞接种到聚-D-赖氨酸-包被的96-孔微量板(Greiner#650201)中。于37。C培养24h后，细胞采用緩冲液1(150mMNaCl，2mMCaCl2，0.8mMNaH2P04，1mMMgCl2，5mM葡萄糖，25mMHEPES，pH-7.4)洗涤3次。随后，将该緩沖溶液用100pl铷上样(rubidiumloading)緩冲液(含有5.4mMRbCl的緩冲液l)代替，将细胞于20437。C再培养3h。然后采用氯化钾洗涤緩冲液(含有5.4mMKC1的緩沖液l)洗涤细胞3次，每次200^1,除去缺上样緩冲液。加入实验物质(70nl;溶于添加DMSO的氯化钾洗涤緩冲液)后，通过加入70pl利马卡林(2jaM)开启细胞的KATP通道(参见Krause等，PfltigersArch.429，625曙635(1995))，将细胞于37。C培养25min。随后，将细胞上清液转移至新的96-孔微量板中，通过加入200|iil裂解緩冲液(含有1。/。TritonX-100的緩冲液l)裂解细胞。采用AI1200仪器(AuroraInstrumentsLtd.),通过原子吸收光镨法，测定细胞上清液中和细胞裂解液中Rb+的浓度。Rb+流出率以Rb+sN/[Rb+总量计算，其中Rb+sN]为细胞上清液中的Rb+的量，[Rb+总量]为细胞上清液和细胞裂解液中Rb+量的总合。抑制铷流出的IQ。值根据Hill方程计算。在所述分析中研究了多种式I化合物，证明了它们是缺流出的抑制剂，因此是心肌ATP-敏感性钾通道(SUR2A/Kir6.2)的抑制剂，它们能够延长动作电位，具有抗心律失常作用。通常，研究的化合物的ICs。值小于约30]LiM。优选的化合物，包括实施例92、93、95、98、100、101、102、103、104、105、119、120、123、124、125、131、135、136、137、141、148、150、152、161、163、167、168、169、172、173、174、175、182、234、235、236、237、238、239、242、243、244、247、248、249、250、251、253、254、255、258、263、267、270、275、279、280、296-2、301、304-1、304-2、304-3、304-4、306、319、333-1、333-2、339、345、350、354、357、360、363、364、365、366、368、369、370、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、387、388、389、390、391、392、393、394、400、403、404、楊、407、408、409、410、411、412、415、418、419、422、426、427、432、440、448、449、450、451、452、453、455、463、466、467、474、480、482、485、486、488、489、492、493、495、497、499化合物，其ICs。值小于约l]LiM。2)对SUR2B/Kir6.2钾通道的作用(血管作用)在类似于1)的对人类胚肾细胞HEK293的铷流量实验系统中，测定化合物对通过ATP-敏感性钾通道(SUR2B/Kir6.2)的离子转运的作用，所述胚肾细胞采用成分SUR2B和Kir6.2转染。与l)类似，于37°C、在含有7%二氧化碳的潮湿的空气环境中，将HEK293细胞在含有Earle盐和L-谷氨酰胺的极限基础培养基(MEM，Gibco)中培养，该培养基补充有10。/。胎牛血清和zeozin(0.36mg/ml)和遗传霉素(0.75mg/ml)。细胞的转染和来自小鼠的稳定表达Kir6.2的细胞系(保藏号AF037313)和来自大鼠的稳定表达SUR2B的细胞系(保藏号AD045281)的制备如下列文献中所述进行Giblin等，J.Biol.Chem.274，22652-22659(1999)。以每孔80000个转染的细胞将细胞接种到聚-D-赖氨酸-包被的96-孔微量板(Greiner弁650201)中。实验的进一步实施和评价如l)项下所述进行，但是，力口入4fc上样緩冲液后的培养时间只有90miii，加入实验物质后的培养时间只有15min。在所述分析中研究各种式I化合物，与对心脏ATP-敏感性钾通道(SUR2A/Kir6.2)的作用相比，它们对铷流出只有轻微的抑制，对血管ATP-敏感性钾通道(SUR2B/Kir6.2)只有轻微的抑制，对冠状动脉血管舒张只有轻微的抑制。3)对SUR1/Kir6.2钾通道的作用(低血糖作用)降血糖的磺酰脲类(例如格列本脲)的靶器官为胰腺的P-细胞，它们能够阻断其中的ATP-敏感性钾通道，通过影响细胞膜的电位，造成降血糖激素胰岛素的释放。从分子生物学意义上而言，胰腺ATP-敏感性钾通道由磺酰脲受体SUR1和内部调整钾通道Kir6.2组成。通过与磺酰脲受体结合，降血糖化合物(例如，格列本脲)引起细胞膜的去极化，这导致钙离子流入增加，结果使得胰岛素释放。在下述FLIPR实验系统中，在CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中，测定化合物对胰腺ATP-敏感性钾通道(SUR1/Kir6.2)的作用以及它们所导致的(3-细胞的细胞膜的去极化的程度，所述细胞采用成分SUR1和Kir6.2转染。于37。C、在含有7%二氧化碳的潮湿的空气环境中，将CHO细胞在含有2mML-谷氨酰胺的Iscove培养基(Biochrom，目录号31095-029)中培养，该培养基补充有10%胎牛血清和zeozin(0.35mg/ml)和遗传霉素(0.4mg/ml)。细胞的转染和稳定表iiAKir6.2的细胞系(保藏号BC064497)和稳定表达人SUR1的细胞系(保藏号AF087138)的制备如下列文献中所述进行Giblin等，J.Biol.Chem.274，22652-22659(1999)。以每孔60000个转染的细胞将细胞接种到聚-D-赖氨酸-包被的96-孔微量板(Costar#3卯4)中。于37。C培养24h后，将细胞采用分析緩冲液(120mMNaCl，2mMCaCl2，1mMMgCl2，2mMKC1，5mM葡萄糖，20mMHEPES，pH7.4)洗涤2次。洗涤细胞后，微量板的每一个孔中的体积为100pl。加入100jul膜电位-敏感性着色剂(potential-sensitivestain)后，该着色剂获自膜电位分才斤试剂盒R-8034(MolecularDevicesCorporation,Sunnyvale,CA，USA;将冻干物溶于100ml分析緩沖液，在分析緩冲液中以1:5的比例稀释，用于进行实验)，首先将细胞于37。C、在C02培养器中培养30min，然后于室温下培养15min，随后转移至FLIPR仪器中。35秒后，向仪器中加入KATP通道开放剂(opener)二氮唤(diaxozide)(30pM)，135秒后，向仪器中加入实验物质(溶于添加有DMSO的分析緩沖液)。然后，再记录17.75min的萸光信号。在每一个实验中，在与实验物质相同的微量板中，测定对阳性对照(浓度为10pM的格列本脲，相当于100%抑制)和阴性对照(含有与实验物质相同量的DMSO的緩沖液，相当于0%抑制)。自实验结束时(t=20min)的荧光减去加入物质之前(t=l30秒)的荧光，获得用于确定抑制的测定值。实验物质的抑制百分率采用下列方程测定抑制百分率=(实验物质的测定值)-(阴性对照测定值)(阳性对照测定值)-(阴性对照测定值)抑制的ICs。值通过Hill方程计算。在所述分析中研究各种式I化合物，与对心脏ATP-敏感性钾通道(SUR2A/Kir6.2)的作用相比，它们对细胞膜只有轻微的的去极化作用，对胰腺ATP-敏感性钾通道(SUR1/Kir6.2)只有轻微的抑制，只有轻微的降血糖作用。2074)对豚鼠乳头肌动作电位的作用ATP缺乏状态(例如在心肌细胞局部缺血过程中所观察到的)导致动作电位持续时间缩短。它们被认为是心律失常再发作的原因之一，它能够导致心脏性猝死。通过ATP(ATP-三磷酸腺苷)水平的降低而导致的ATP-敏感性钾通道开放被认为是与其有因果关系的。采用标准微电极技术，根据其中通过组织缺氧而缩短动作电位持续时间的下列方法，可以在豚鼠乳头肌上测定化合物对动作电位的作用。通过击打头部处死两种性别的豚鼠，移除心脏，剥离乳头肌，将其悬浮于器官浴(organbath)中。采用Ringer溶液(136mMNaCl，3.3mMKC1，2.5mMCaCl2，1.2mMKH2P04，1.1mMMgS04，5.0mM葡萄糖，lO.OmMl-(2-轻基乙基)旅溱-4-(2-乙烷磺酸)(HEPES)，采用NaOH将pH调节至7.4)灌洗器官浴，于37。C采用100%氧充气。通过IV方波脉沖的电极刺'^L肉，持续时间为l毫秒，频率为lHz。通过细胞内嵌入的玻璃微电极获得并记录动作电位，该微电极内充满3M氯化钾溶液。采用获自HugoSachs(March-Hugstetten，德国)的放大器将动作电位放大，通过计算机储存并评价。以恢复极化卯。/。的程度(APD卯)测定动作电位持续时间。平衡30分钟后，采用低氧溶液冲洗乳头肌引起动作电位缩短。在此过程中，除去葡萄糖，采用PIPES緩冲液(哌溱-l，4-二(2-乙烷磺酸))代替HEPES緩沖液，将pH调节至6，5，充入100%氮气。60min后，它导致了APD卯显著缩短。此后，加入储备溶液形式的实验物质，从而使得浴液中的物质达到需要的浓度。再过60min后，记录动作电位的再延长。5)在缺氧条件下对豚鼠心脏冠脉流的作用众所周知，冠脉血管的缺氧导致血管反射性扩张，以便于补偿氧的缺乏。血管KATP通道(SUR2B/Kir6.2)在此过程中起到了重要作用。它的开放导致了平滑肌细胞的细胞膜的超极化，从而使得钾的流入降低，导致血管扩张。血管KATP通道的阻断抑制了血管的扩张，从而抑制了缺氧*下冠脉流的适应性。根据Langendorff,在分离的灌注的豚鼠心脏中，采用下述方法，可以测定化合物对冠脉流速的作用。通过击打头部处死两种性别的豚鼠。快速移出心脏，将导管插入主动脉。插管后，将心脏悬浮于在Langendorff仪器中的灌注溶液中，将乳胶气球插入左心室中。采用获自Hellige(Freiburg,德ft)的E型流速传感器记录冠乐K流。将心脏采用55mmHg的恒压灌注。通过改变通风，自95%^/5%二氧化碳(=正常含氧量)至20%氧/75%氮/5%二氧化碳，诱导组织缺氧。在对照中，即没有向灌注液中加入实验物质时，冠脉流在缺氧条件下显著增加。在组织缺氧开始前10min,向灌注液中加入实验物质，然后在物质存在下在缺氧条件下测定冠脉流。权利要求1.立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐其中Ar1和Ar2相互独立，可以相同或不同，为苯基、萘基或杂芳基，它们任选被1、2、3或4个选自下列的相同或不同取代基取代卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C3-C8)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、HO-(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C3-C8)-环烷基-S(O)f-、(C1-C5)-烷基-S(O)k-和R11R12N-S(O)2-，其中Ar1和Ar2中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；Ar3和Ar5相互独立，可以相同或不同，为苯基或单环杂芳基，它们任选被1、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C1-C5)-烷基-S(O)m-和R13R14N-S(O)2-，其中Ar3和Ar5中的所有烷基任选被一个或多个氟取代基取代；Ar4为苯基或杂芳基，它们任选被1、2、3或4个选自下列的相同或不同取代基取代卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C3-C8)-环烷基-CwH2w-、Ar5、(C1-C5)-烷基-O-、HO-(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C1-C5)-烷基-S(O)n-和R15R16N-S(O)2-，其中Ar4中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；R1为R3-、R4-O-或R5R6N-；R2为氢、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、苯基-(C2-C8)-链烯基-、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、R18R19N-(C1-C8)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，其中苯基-(C2-C8)-链烯基-中的苯基任选被1、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)g-，其中R2中的所有烷基、链烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；R3、R4、R5和R6相互独立，可以相同或不同，为氢、(C1-C8)-烷基或(C3-C5)-环烷基-CpH2p-，其中R3、R4、R5和R6中的所有烷基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19相互独立，可以相同或不同，为氢、(C1-C8)-烷基或(C3-C5)-环烷基-CqH2q-，其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的所有烷基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；Het为含有1个或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的单环4-7元饱和环残基，该环残基通过环碳原子连接并任选被1、2、3或4个选自下列的相同或不同取代基取代苯基和(C1-C5)-烷基，其中Het中的苯基任选被1、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)h-，其中Het和Het中的所有烷基任选被一个或多个氟取代基取代；杂芳基为含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的单环5元或6元单环或者8元、9元或10元双环芳族环系的残基；f、g、h、k、m和n相互独立，可以相同或不同，为0、1或2；p、q、v和w相互独立，可以相同或不同，为0、1、2、3或4；u为0、1、2、3、4、5或6；其中所有的环烷基相互独立，任选被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代；前提是如果R1为羟基且R2为氢，那么Ar1和Ar2不同时为未取代的苯基。2.权利要求1所要求保护的立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐，其中Ar1为苯基或杂芳基，它们均任选被l、2、3或4个选自下列的相同或不同取代基取代卣素、M、(C广Cs)-烷基、(C2-Cs)-链烯基、(C3-Q)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C广Cs)-烷基-O-、HO訓(C广Cs)画烷基-O-、-0-(<^画0:3)-烷基誦0画、(C3-C8)-环烷基-S(O)r、(C广Cs)-烷基-S(o)k-和rUR"N-S(0)2-，其中Ar1中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代。3.权利要求1和/或2中所要求保护的立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐，其中Ar1为苯基或吡咬基，它们均任选被l、2、3或4个选自下列的相同或不同取代基取代卣素、氰基、(C广Cs)-烷基、(Q-C5)-链烯基、(C3-Cs)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(d-Cs)-烷基-O-、HO-(C广Cs)-烷基-O-、0-(d-C3)-烷基画0-、(C3-Q)画环烷基-S(0)广、(C,誦C5)-烷基-S(0)k-和R"R"N-S(0)2-,其中Ar1中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代。4.权利要求1-3中任何一项或多项所要求保护的立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐，其中A一为苯基或杂芳基，它们均任选被l、2、3或4个选自下列的相同或不同取代基取代卤素、M、(d-Cs)-烷基、(C2-Cs)-链烯基、(C3-C8)-环烷基-(^112圹、Ar3、(C广Cs)-烷基-O-、HO-(C广C5)-烷基-0-、-CMd-C^)-烷基-O-、(C3-Cs)-环烷基-S(0)r、(d-Cs)-烷基-S(O)k-和R"R"N-S(0)2-，其中Ar1中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代。5.权利要求1-4中任何一项或多项所要求保护的立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐，其中R2为氢、(C广Q)-烷基、(C2-Cs)画链埽基、Ar4、R"隱0-(C广Cs)-烷基國、R"R"N-(CVC8)-烷基-、Het-CuH2u-或(Q-C8)曙环烷基-CuH2『，其中R2中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代。6.权利要求1-5中任何一项或多项所要求保护的立体异构体形式或盐，其中R2为(d-Q)-烷基、Ar4、Het-CuH2u-或(C3画C8)-环烷基-CJH2『，其中R2中的所有烷基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代。7.权利要求1-6中任何一项或多项所要求保护的立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐，其中R1为R、0-或R5R6N-。8.权利要求1-7中任何一项或多项所要求保护的立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐，其中Ri为R4-0-，R4为氢。9.权利要求1所要求保护的立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐，Ar1和A—相互独立，可以相同或不同，为苯基、萘基或杂芳基，它们任选被l、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代卣素、氰基、(C广Cs)-烷基、(CVC6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(d-Cs)-烷基-o-、-0-((^-<:3)-烷基-0-、((:3-<:6)-环烷基-S(0)厂和(C，-C5)-烷基-S(0)k-，其中Ar1和Ar2中的所有烷基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；A一和Ar5相互独立，可以相同或不同，为苯基或单环杂芳基，它们任选被1或2个选自下列的相同或不同取代基取代卤素、(d-Cs)-烷基和(d-Cs)-烷基-O-,其中A一和ArS中的所有烷基任选被一个或多个氟取代基取代；Ar^为苯基或单环杂芳基，它们任选4皮1、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代卤素、氰基、(C广Cs)-烷基、Ar5、(C广Cs)-烷基-O-、Ho-(d-C5)画烷基-o-、-0-((:广(:3)-烷基-0-和(<:1-(:5)-烷基-8(0)11-，其中Ar4中的所有烷基任选被一个或多个氟取代基取代；R1为R4-0-或R5R6N-;R2为氢、(C广C6)-烷基、Ar4、R"画0画(C厂C6)-烷基誦、R"R"N-(C广C6)画烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C7)-环烷基-CuH化-，其中R2中的所有烷基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；R4、115和116相互独立，可以相同或不同，为氢、(C广C5)-烷基或(C3-C7)-环烷基-CpH2p-，其中R4、115和116中的所有烷基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；R17、R"和R"相互独立，可以相同或不同，为氢、(d-Cs)-烷基或(C3-C7)-环烷基-CqH2q-，其中R17、R"和R"中的所有烷基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；Het为含有1个选自氮、氧和硫的环杂原子的单环4-7元饱和环残基，该环残基通过环碳原子连接并任选被1、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代苯基和(C,-Q)-烷基，其中Het中的苯基任选被1或2个选自下列的相同或不同取代基取代卣素、(d-C5)-烷基和(d-Cs)-烷基-0-,其中Het和Het中的所有烷基任选被一个或多个氟取代基取代；杂芳基为含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的单环5元或6元单环或者9元或10元双环芳族环系的残基；f、k和n相互独立，可以相同或不同，为0、l或2;p、q和v相互独立，可以相同或不同，为0、l或2;u为0、1、2或3;其中所有的环烷勤目互独立，任选^L一个或多个相同或不同的(CVC4)-烷基取代基取代；前提是如果R1为羟基且R2为氢，那么Ar1和Ar2不同时为未取代的苯基。10.制备权利要求1-9中任何一项或多项所要求保护的其中W为R、0-且R4为氢(式(Ia)化合物)的式(I)化合物或其生理可接受盐的方法，该方法包括将式(X)化合物中的腈水解，在式(X)化合物中，Ar1、A一和R9与权利要求1-9中定义相同11.用作药物的权利要求1-9中任何一项或多项所要求保护的式(I)化合物或其生理可接受盐。12.药用组合物，该药用组合物包括至少一种权利要求1-9中任何一项或多项所要求保护的式(I)化合物或其生理可接受盐和可药用栽体。13.权利要求1-9中任何一项或多项所要求保护的式(I)化合物或其生理可接受盐在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途心血管疾病、心脏疾病、心律失常、心室纤颤、心脏猝死、心脏收缩力降低、心脏缺血、冠状心脏疾病、心绞痛、心功能不全、心肌病、心肌月巴厚、心脏迷走神经功能失调，或者用于抑制心脏ATP敏感性钾通道的药物。14.用于治疗下列疾病或者用于抑制心脏ATP敏感性钾通道的权利要求1-9中任何一项或多项所要求保护的式(I)化合物或其生理可接受盐心血管疾病、心脏疾病、心律失常、心室纤颤、心脏猝死、心脏收缩力降低、心脏缺血、冠状心脏疾病、心绞痛、心功能不全、心肌病、心肌肥厚或心脏迷走神经功能失调。全文摘要本发明涉及式(I)的二杂芳基环己烷衍生物，在式(I)中，Ar¹、Ar²、R¹和R²与权利要求中定义相同。式(I)化合物为有重要药用价值的活性化合物，它们可以抑制心肌中的ATP敏感性钾通道，因此，如适合用于治疗心血管系统疾病，例如心律失常，或用于治疗心收缩力降低，如冠状动脉疾病、心功能不全或心肌病中发生的心收缩力降低。这些化合物特别适合于预防心脏猝死。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法和中间体、它们的用途以及含有这些化合物的药用组合物。文档编号C07D215/04GK101679191SQ200880017289公开日2010年3月24日申请日期2008年5月23日优先权日2007年6月5日发明者D·格雷策克,H·福勒特,H-W·克勒曼,J-M·阿尔滕布格尔,S·普法伊费尔-马莱克,S·马利亚尔特,T·伯梅,U·格莱赫申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司