1,2,3-噻二唑巯乙酰胺类衍生物的制备方法

专利名称：：1,2,3-噻二唑巯乙酰胺类衍生物的制备方法
技术领域：
：本发明涉及有机化合物合成领域，尤其涉及2-(4-取代芳基-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-^-取代芳基乙酰胺类衍生物的制备方法。
背景技术：
：1，2，3-噻二唑巯乙酰胺类化合物(TTAs)是新一代非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂。TTAs衍生物的制备是以4-取代苯基-l，2,3-噻二唑-5-巯基乙酸乙酯为中间体，经水解反应得到4-取代苯基-l，2，3-噻二唑-5-巯基乙酸，最后经酰化反应，柱层析得到2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-iV-取代苯基乙酰胺类衍生物。参见展等，1，2，3-噻二哇巯乙酰胺衍生物新型的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂，生物有机及药物化学快报，2008，18(20):5368-71(ZhanP,LiuX,CaoY,WangY，P咖ecouqueC，DeClercqE.l,2,3-ThiadiazolethioacetanilidesasanovelclassofpotentHIV-1non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors.别00rgMecC/2ew2008,18(20):5368-71)。反应路线如下a:KOH-EtOH-H20，50-70°C;b:PC15,aniline,DCM,r%1-2h此法第一步的水解反应，为了避免噻二唑环被破坏，需要在KOH水溶液中，50-70'C下温和条件下长时间搅拌，且产物收率低。第二步的酰化反应，需要试剂干燥无水，且反应产物需要柱层析分离，该路线操作步骤繁琐，总收率较低(后两步反应的总收率低于40%)。为了进一步优化1，2，3-噻二唑巯乙酰胺化合物的结构，探明与酰胺直接相连的芳环部分对活性的影响，阐明该类化合物的构效关系，最终筛选出具有更高活性的先导化合物,需要引入结构多样性的取代基，合成一系列以TTAs为先导物的新型衍生物。因此，对原合成路线进行优化以找到操作简单、产率高的新的合成方法，十分必要。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种操作简单、产率高的合成2-(4-取代芳基-1,2,3-噻二唑-5-巯基)-W-取代芳基乙酰胺类衍生物的方法。本发明的技术方案如下1.2-(4-取代芳基-l,2,3-噻二唑-5-巯基)-iV-取代芳基乙酰胺类衍生物本发明涉及的2-(4-取代芳基-l，2,3-噻二唑-5^巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物，其结构通式如下4其中R为2-氟苯基、2-氯苯基、2-氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4_甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、5-甲基-2-苯并[d]噻唑基或3-甲氧羰基-2-噻吩基；其中Ar为各种取代芳基；优选的，Ar为3，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基、P-萘基之2.2-(4-取代芳基-l,2，3-噻二唑-5-巯基)W-取代芳基乙酰胺类衍生物的合成路线如下:4a,4b，4c5a，5b，5c6a，6b，6c7at-7al8,7bl-7bl8，7cl-7cl8其中R为2-氟苯基、2-氯苯基、2-氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、5-甲基-2-苯并[d]噻唑基或3-甲氧羰基-2-噻吩基；其中Ar为3，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基或p-萘基之一。3.中间体4-取代芳基-l，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6的制备方法
技术领域：
：本发明2-(4-取代芳基-l,2，3-噻二唑-5-巯基)-W-取代芳基乙酰胺类衍生物的制备需要合成4-取代芳基-l，2,3-噻二唑-5-巯钠盐6，作为关键中间体，具体步骤如下以取代苯(萘)乙酮或取代苯为原料，分别经卤代反应或付克反应得到a-卣代取代苯(萘)乙酮2;将11.4ml(0.1mol)的巯基丙酸甲酯溶于100ml无水乙醇中，加入5.3g(0.05mol)的Na2C03，搅拌大约10min;然后加入0.1mol的a-卤代苯(萘)乙酮2;继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷，水洗，干燥，浓縮得中间体3。将12.2gC0.12mo1)的盐酸氨基脲、8.2g(O.lmol)的乙酸钠在乙醇中加热回流lh，趁热抽滤，滤液中加入30g(O.lmol)的中间体3，继续回流至TLC检测反应完全；反应液冷却，抽滤，滤饼水洗，乙醚洗，干燥得中间体4;5将3.6g(O.Olmol)中间体4混悬于10ml二氯甲垸中，冰浴搅拌下，缓慢滴力t!SOCl2l0ml，反应完全后，柱层析得4-取代芳基-l，2，3-噻二唑-5-巯基丙酸甲酯5;将3.5g(O.Olmol)的化合物5混悬于100ml无水甲醇中，室温搅拌下，慢慢加入等当量的0.54g(O.Olmol)甲醇钠，继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，得褐色油状物，加入一定量的二氯甲烷，用钢勺搅动油状物，有固体析出，抽滤，滤饼用二氯甲垸洗涤2次，干燥得4-取代芳基-l，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6。4.2-(4-取代芳基-l,2，3-噻二唑-5-巯基)-W-取代芳基乙酰胺类衍生物7的制备方法利用上述中间体4-取代芳基-l，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6，通过与各种取代芳胺的烃化反应，然后经重结晶纯化得到2-(4-取代芳基-l,2,3-噻二唑-5-巯基)-iV-取代芳基乙酰胺类衍生物，具体步骤如下取4-取代芳基-l,2,3-噻二唑-5-巯钠盐61.05mmol(0.3g)溶于30ml无水乙醇，加入lmmol的2-氯乙酰芳胺(O.llg)，室温搅拌至有大量固体析出，减压浓缩，加入30ml二氯甲烷，3x30ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓縮，乙醇重结晶得目标化合物7;其中取代基2-氯乙酰芳胺为2-氯乙酰-^-(2-氟苯基)、2-氯乙酰-^-(2-氯苯基)、2-氯乙酰-iV-(2-氯-3-吡啶基)、2-氯乙酰-#-(2-溴苯基)、2-氯乙酰-iV-(2-溴-4-甲基苯基)、2-氯乙酰-W-(2-溴-4-甲酮基苯基)、2-氯乙酰-A^(2-硝基苯基)、2-氯乙酰-JV-(2-硝基-4-甲基苯基)、2-氯乙酰-A^(2-甲基苯基)、2-氯乙酰-W-苯基、2-氯乙酰-^-(4-甲基苯基)、2-氯乙酰-W-(4-氯苯基)、2-氯乙酰-^-(2，3-二甲基苯基)、2-氯乙酰-AT-(2，6-二甲基苯基)、2-氯乙酰-A^(2-吡啶基)、2-氯乙酰-A^(2-噻唑基)、2-氯乙酰-^-(5-甲基-2-苯并[d]噻唑基)或2-氯乙酰-AT-(3-甲氧羰基-2-噻吩基)。其中4-取代芳基为3,4-二氯苯基、2，4-二溴苯基或P-萘基之一。目标化合物(7al-7al8、7bl-7bl8、7cl-7cl8)的结构式如下表l所示:表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>7a-4《/zCl7b-4N_S、H，Br7c-4N_S、H，o^L^sJ7a-5《'。zCl7b-57c-57a-6N—SHrdQCl7b-6N-SH，Br7c-6N-SH，7a-7n-sh"oll^JCl7b-7Br7c-7n-sh，7a-8n-sh，《，Cl7b-8n-shBr7c-8n_sh，27a-9Cl7b-9Br7c-9oli^17a-10力丫》7b-10广shBr7c-10n-sh^T》7a-11rs、hCl7b-llF-sHBr7c-lln-sh7a隱12Cl7b-12p-sHBr7c-1277a-13N—S、H1ci7b-13Br7c-13"S、H17a-14rs、hici7b-14Br7c-147a-15n—sha7b-15"s、hBr7c-157a-16丄oci7b-16p-sHBr7c-16丄0nJ7a-17广shci7b-177c-17n-sh^^^^on,j7a-18r\h丫丄osJci7b-18"、H丫Br7c-18q^。N—S、HT丄osJ与原路线相比，本路线在最后两步反应有所改进新路线中以4-取代芳基-l,2,3-噻二唑-5-巯基丙酸甲酯为关键中间体，经消除、烃化反应得终产物，这两步反应耗时短，后处理简便，两步反应的总收率达到60%左右。而原路线中以4-取代芳基-l,2,3-噻二唑-5-巯基乙酸乙酯为关键中间体，经水解、酰化反应得终产物，水解反应耗时较长，且后处理需要反复萃取、酸碱中和等繁琐操作，酰化反应需要无水操作，反应条件苛刻，且后处理需要柱层析分离纯化，两步反应的总收率低于40%。总之，与现有技术相比，本发明的优良效果为提供了一条全新的2-(4-取代芳基-1,2,3-噻二唑-5-巯基)-W-取代芳基乙酰胺类衍生物的合成路线，其制备方法简便，收率高，有利于工业化生产，在医药
技术领域：
有极好的应用前景。具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有化合物的编号与表1相同。8实施例l:4-(3,4-二氯苯)-1,2,3-噻二唑-5-巯钠盐6a的制备将18.9g(O.lmol)3，4-二氯苯乙酮la、80ml冰醋酸于室温搅拌下，慢慢滴加16.0g(O.lmol)溴水的冰醋酸溶液20ml。滴毕，室温反应6h，TLC检测反应完全，然后在搅拌下向反应液中慢慢倒入100g冰水，有大量固体析出，抽滤，水洗，干燥得a-溴代-3,4-二氯苯乙酮2a粗品，不必纯化，直接进行下步反应。将巯基丙酸甲酯11.4ml(O.lmol)溶于100ml无水乙醇，加入Na2C035.3g(0.05mol)，搅拌大约10min。然后加入a-溴代-3,4-二氯苯乙酮2a0.1mo1。继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入100ml二氯甲垸，水洗，干燥，浓縮得浅黄色油状物3a。将12.2g(0-12mo1)盐酸氨基脲、8.2g(O.lmol)乙酸钠在50ml乙醇中加热回流lh，趁热抽滤，滤液中加入30g(O.lmol)中间体3a，继续回流约10h，TLC检测反应完全。反应液冷却，抽滤，滤饼水洗，乙醚洗，干燥得中间体4a，为灰白色固体，收率78.5n/。，M.p.l58-160'C。将3.6g(O.Olmol)中间体4a混悬于10ml二氯甲垸中，冰浴搅拌下，慢慢滴加氯化亚砜10ml，室温搅拌至中间体4a基本反应完全。减压浓縮，加入50ml乙酸乙酯，抽滤，滤液浓缩得红色油状物，柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/4)得白色固体，为化合物4-(3，4-二氯苯)-1,2,3-噻二唑-5-巯基丙酸甲酯5a，收率71.5%。C12H10Cl2N2O2S2(347.96).mp:94-96°C.'H-NMR(DMSO-d6,ppm)S:8.10(s，1H,PhH),7.87(m，2H,PhH),3.61(s,3H,OCH3),3.42(t，2H，S-CH2),2.83(t,2H,CH2).IR(KBr，cm"):2959，2929,2850,1738(uc=0)，1436(Un=n),1249,1198,742(uc-s).将3.5g(0.01mol)5a混悬于100ml无水甲醇中，室温搅拌下，慢慢加入0.54g(O.Olmol)甲醇钠。TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，得褐色油状物，加入50ml二氯甲烷，用钢勺搅动油状物，有固体析出，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，干燥得4-(3，4-二氯苯)-1,2,3-噻二唑-5-巯钠盐6a。收率90.4%，M.p.l81-183。C。实施例2.2-(4-(3，4-二氯苯基)-l,2,3-噻二唑-5-巯基)-iV-(2-氟苯基)乙酰胺7al的制备取4-(3,4-二氯苯)-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6a1.05mmol(0.3g),溶于30ml乙醇，加入lmmol的2-氯乙酰-AA-2-氟芳胺(0.11g),室温搅拌直到有大量固体析出，减压浓縮，加入30ml二氯甲垸，3x30ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，乙醇重结晶得目标化合物7a-l，浅黄色针晶，收率68.7%。mp:167-169°C.产物谱图数据如下'H國雨R(CDC13，ppm)S:11.01(s，1H，NH)，8.18(t，1H，Ph，H)，8.09(d，lH,J尸2.4Hz,PhH)，7.88(dd，1H,J尸1.8Hz,J产7她，PhH),7.59(d,1H，/尸7.8Hz,PhH),7.86(m，3H，Ph'H),3.90(s，2H，S-CH2).IR(KBr，cm-1):3254(uNH),1656("o0),1539,1490，1458(a)N=N),760(uc.s).MS(ESI):m/z414.3(M+l),416.2(M+3).C16H10C12FN3OS2(412.96).同法制得2-(4-(3,4-二氯苯基)-l，2,3-噻二唑-5-巯基)-AH2-氯苯基)乙酰胺7a-2，白色晶体，收率83.4%。mp:163-165。C.产物谱图数据如下'H-NMR(CDC13，ppm)S:8.47(s，1H，NH)，8.25(d,lH,J尸8.4Hz,PhH),8.09(d,1H，/产1.8Hz，PhH),7.82(dd,1H,J产8.4Hz,J尸l,8Hz，PhH),7.59(d，1H,声2.4Hz,Ph，H),7.36(d，1H,7=7.8Hz，Ph，H),7.28(t,1H,Ph'H)，7.10(t，1H,Ph,H),3.93(s,2H，S-CH2).13C-NMR(CDC13:9ppm)5:163.3,156.5,145.6,133.8,133.4，130.9,130.5,130.1,129.2,127.9,127.8,125.8,123.2,121.5，42.0.IR(KBr,cm"):3252(uNH)，1648(\)C=o)，1588，1540，1445(dn=n),1186，751(uc.s).MS(ESI):m/z430.3(M十l)，432.2(M+3).Ci6Hi0Cl3N3OS2(428.93).2-(4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺7a-3，白色针晶，67.5%。mp:161-163。C.产物谱图数据如下'H-NMR(CDC13,卯m)5:8.62(d，1H,^8.4Hz,pyridine-H),8.46(s，1H'NH),8.17(dd,1H,■7=1.8Hz，>4.2Hz,pyridine-H)，8.10(d,lH,J尸1.8Hz，PhH)，7.82(dd，1H，J尸1.8Hz,/产8.4Hz,PhH)，7.61(d，1H，J产8.4Hz,PhH),7.28(m,1H,pyridine-H)，4.93(s,2H，S-CH2).IR(KBr，cm-1):3233(驗)，1662(uc=0)，1532，1400(u關)，1077,818,752(uC-S).MS(ESI):m/z431.2(M+1)，433.2(M+3)，435.1(M+5).C15H9C13N40S2(429.93).2-(4-(3,4-二氯苯基)-l,2，3-噻二唑-5-巯基)-iV-(2-溴苯基)乙酰胺7a-4，白色粉末，收率75.4%。mp:159-161。C.产物谱图数据如下JH-NMR(CDCb，ppm)S:8.52(s，1H，NH)，8.25(d,1H,声7.8Hz，Ph，H),8.10(d,1H,J尸1.8Hz,PhH),7.83(dd，1H,/尸1.8Hz,力-7.8Hz，PhH),7.60(d，1H，J2=7.8Hz,PhH)，7.52(d,1H,7=7.8Hz，Ph，H),7.33(dd,1H,Ph，H),7.03沐1H，Ph，H),3.93(s，2H，S-CH2).IR(KBr，cm1):3219(Unh)，1651(uc=0),1533，1436(oN=N)，748(vc.s).MS(ESI):m/z474.2(M+1),476.2(M+3),478.2(M+5).d6HK)BrCl2N30S2(472.88).2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-AT-(2-溴-4-甲基苯基)乙酰胺7a-5，白色针晶，收率68.9%。mp:163-165。C.产物谱图数据如下^-画R(CDC13，ppm)S:8,57(s,lH,卿，8.41(d,1H,J尸1.8Hz,PhH)，8.08(dd，1H,J尸1.8Hz,力=8她，PhH)，7.82(d，1H,一8.4Hz，PhH)，7.60(d，1H,风4Hz，Ph，H),7.34(s,lH,Ph，H),7.12(dd，1H,Ph，H),3.91(s，2H，S-CH2),2.31(s,3H，CH3).IR(KBr，cm-1):3224(dnh),3030，2977，2916,1646(uo。)，1535，1488(dn=n)，830,817,743(uC-S).MS(ESI):m/z488.2(M+l)，490.2(M+3).C17H12BrCl2N3OS2(486.9).2-(4-(3，4-二氯苯基)-l，2,3-噻二唑-5-巯基)-iV-(4-乙酰基-2-溴苯基)乙酰胺7a-6，浅黄色针晶，收率71.5°/。。mp:165-167。C.产物谱图数据如下!H-NMR(CDC13，ppm)S:8.69(s,lH,NH),8.40(d,1H,J4.4Hz，Ph，H),8.14(d，lH，J尸l,8Hz，PhH),8.08(d,1H，《/=2.4Hz,Ph，H),7.89(dd，1H,J尸1.8Hz，J产8.4Hz，PhH)，7.81(dd，1H，J=2.4Hz,J-8.4Hz，Ph'H),7.59(d，1H，J产8.4Hz，PhH),3.94(s，2H,S-CH2),2.58(s,3H，CH3).IR(KBr，cm—1):3194(1)朋)，1674("c=0)，1672(dc=0)，1531,1392(dn=n)，1261,816,743(uc.s).MS(ESI):m/z516.1(M+1),518.1(M+3),520.2(M+5).C18H12BrCl2N302S2(514.89).2-(4-(3,4-二氯苯基)-l，2,3-噻二唑-5-巯基)-iV-(2-硝基苯基)乙酰胺7a-7，浅黄色针晶，收率75.8%。mp:157-159。C.产物谱图数据如下)H匿顧R(CDC13,ppm)S:11.12(s,1H，NH)，8.67(d,1H，>/=8是，Ph，H),8.23(dd,1H，10</=1.8Hz，/:8.4Hz，Ph，H),8.10(d,1H，/尸1.8Hz,PhH),7.88(dd，1H,J尸1.8Hz，/产8.4Hz,PhH),7.70(t，3H,Ph，H)，7.59(d，1H,J尸8.4Hz，PhH)，7.26(m，2H，Ph，H)，3.83(s,2H,S-CH2).IR(KBr,cm"):3339(vNH)，1690(uc=0),1500(uasN02),1438(vN=N)，1349(vsN02)，1278，742(vc.s).MS(ESI):m/z441.3(M+l)，443.2(M+3).C16H10Cl2N4O3S2(439.96).2隱(4-(3,4-二氯苯基)-l,2，3-噻二唑-5-巯基)-AK2-硝基-4-甲基苯基)乙酰胺7a-8,浅黄色针晶，69.8%。mp:148-150°C.产物谱图数据如下^-丽R(CDC13,ppm)S:10.99(s,1H,NH),7.52(m,1H,Ph，H),8.11(d,lH，J尸1.8Hz，PhH),8.03(s,H,Ph，H),7.83(dd,1H，J产1.8Hz,/产8.4Hz,PhH)，7.58(d，1H,/产8.4Hz,PhH)，7.48(d,1H,j=8.4Hz,Ph，H)，3.90(s，2H，S-CH2)，2.41(s，3H，CH3).IR(KBr,cm"):3342(dnh),2973,2926,1690(dc=0),1517(uasN02)，1453(u薩)，1346("sN02),761(uC-S).MS(ESI):m/z455.3(M+1),457.2(M+3).C17Hi2Cl2N403S2(453.97).2-(4-(3,4-二氯苯基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-iV-(2-甲基苯基)乙酰胺7a-9，白色固体，收率78.5%。mp:192-195。C.产物谱图数据如下^-丽R(CDC13，ppm)5:9.69(s,1H，NH)，8.10(s,1H，J尸1.8Hz，PhH),7.82(dd，1H，/产1.8Hz,J产8.4Hz,PhH)，7.71(d,1H,J-8.4Hz，Ph，H)，7.61(d，1H，J产8.4Hz,PhH),7.22(t，1H，Ph，H),7.18(t,1H，Ph，H)，7.12(t,1H,Ph，H),3.94(s，2H,S-CH2)，2.11(s，3H，CH3).IR(KBr，cm—1):3258(unh)，3050,2968，2922,2852,1644(dc=0)，1539，1459(uN=N),1252，1224，751(dc—Se).MS(ESI):m/z410.3(M十l)，412.3(M+3).Ci7H13Cl2N3OS2(408.99).2-(4-(3,4-二氯苯基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-iV-苯基乙酰胺7a-10，白色针晶，收率78.6%。mp:143-145°C.产物谱图数据如下'H-雨R(CDC13，ppm)S:10.37(s，1H，NH)，8.09(d,1H，J产1.8Hz，PhH),7.82(dd，1H，J尸1.8Hz，J尸8.4Hz，PhH),7.59(d,1H，/产8.4Hz，PhH)，7.40(d,2H，J:7.8Hz，Ph，H),7.34(dt，2H，Ph，H),7.17(dt,1H,Ph，H)，3.87(s，2H，S-CH2).IR(KBr,cm"):3272(dnh)，1663(vc=0),1539,1442(u關)，742(uC-S).MS(ESI):m/z396.3(M+l),398.3(M+3).C16HnCl2N3OS2(394.97).2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-^-(4-甲基苯基)乙酰胺7a-ll，白色针晶，收率88.5%。mp:175-177°C.产物谱图数据如下!H-NMR(CDC13,ppm)5:10.31(s,1H，NH),8.08(d,1H，/尸1.8Hz，PhH)，7.81(dd,1H，J尸1.8Hz,J产8.4Hz，PhH)，7.59(d，1H，J产8.4Hz，PhH),7.27(d，2H,/=8.4Hz，Ph，H),7.12(d,2H,^8.4Hz,Ph，H),3.85(s，2H,S-CH2),2.32(s，3H，CH3).IR(KBr,cm.1):3270(uNH)，3053，2961，2920，1646(dc=0),1539,1432("N=N)，816,741(uC-S).MS(ESI):m/z410.3(M+l),412.3(M+3).C17H13C12N30S2(408.99).2-(4-(3，4-二氯苯萄-1,2，3-噻二唑-5-巯基)^_(4_氯苯萄乙酰胺7a_12,白色针晶，54.2%。mp:171-173°C.产物谱图数据如下11'H-画R(CDC13，ppm)S:10.39(s，1H，NH)，8.08(d，1H，J尸2.4Hz，PhH)，7.81(dd，1H，J尸2.4Hz，《/2=8.4Hz，PhH),7.60(d，1H,J产8.4Hz，PhH),7.35(d,2H,J-9Hz，Ph，H)，7.30(d，2H,■7=9Hz，Ph，H)，3.86(s，2H，S-CH2).IR(KBr，cm-1):3261(顿)，1669(vc-0),1531，1491(uN=N),825，744(dC-S).MS(ESI):m/z430.3(M+l),432.3(M+3).Ci6H10Cl3N3OS2(428.93).2-(4-(3,4-二氯苯基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-AK2，3-二甲基苯基)乙酰胺7a-13，白色粉末，收率71.8%。mp:197-199°C.产物谱图数据如下!H-固R(CDC13,ppm)S:9.74(s，1H，NH),8.09(s,1H，J产1.8Hz,PhH),7.82(dd,1H,/尸1.8Hz，J产8.4Hz，PhH),7.61(d，1H，Jf8.4Hz,PhH),7.38(d，1H，^7.8Hz，Ph，H),7.11(t,1H,Ph，H),7.05(t，1H，Ph,H),3.84(s，2H，S-CH2),2.28(s,3H,CH3),2.00(s,3H，CH3).IR(KBr,cm-1):3252(uNH),3032,2977，2917，2853，1642(dc=0)，1536，1426(uN=N),755(uc.s).MS(ESI):m/z424.3(M+l),426.2(M+3).C18H15C12N30S2(423).2-(4-(3,4-二氯苯基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-iV-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺7a-14,浅黄色固体，收率75.6%。mp:211-213。C.产物谱图数据如下'H-丽R(CDC13,卯m)5:10.02(s,1H,卿，8.10(s,1H,力-1.8Hz，PhH)，7.83(dd,1H,J尸1.8Hz，J产8.4Hz,PhH),7.61(d，1H，《/2=8.4Hz,PhH)，7.12(d，1H，J:7.8Hz，Ph，H)，7.06(d,1H，声7.8Hz,Ph，H)，3.97(s，2H,S-CH2)，2.10(s,6H，CH3).IR(KBr，cm-1):3227(t)nh),3021,2957，2919，2852,1653(\>c=0)，1533，1484，1431(d關)，1222,766，744(dC-S).MS(ESI):m/z424.3(M十l)，426.3(M+3).C18H15Cl2N3OS2(423).2-(4-(3,4-二氯苯基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-iV-(吡啶-2-基)乙酰胺7a-15，浅黄色针晶，74.5%。mp:171-173°C.产物谱图数据如下!H-NMR(CDC13,ppm)5:8.80(s,1H,NH)，8.27(d，1H，J-4.2Hz,pyridine-H)，8.13(d,1H,7=8.4Hz,pyridine-H),8.09(d，lH,/尸2.4Hz，PhH),7.82(dd,1H，/尸2.4Hz,J产9.0Hz，PhH)，7.75(m，lH,pyridine-H),7.58(d,1H，J产9.0Hz,PhH),7.11(dd，1H,J—.8Hz,J-7.2Hz,pyridine-H)，3.88(s，2H，S-CH2).IR(KBr，cm—1):3218(t)NH)，1689(uc=0),1586,1542，1446(uN=N)，1436(t)關)，1318，1163，785，743(vC-S).MS(ESI):m/z397.2(M+1),399.2(M+3).C15H10C12N4OS2(395.97).2-(4-(3，4-二氯苯基)-l,2,3-噻二唑-5-巯基)-iV-(噻唑-2-基)乙酰胺7a-16，浅黄色粉末，收率65.4%。mp:221-223°C.产物谱图数据如下'H德R(CDC13,ppm)S:12.51(s，1H,NH)，8.13(d，1H,力-1.8Hz，PhH)，7.89(dd,1H,J尸1.8Hz，/产8.4Hz,PhH)，7.85(d,1H，J产8.4Hz,PhH),7.50(d，lH,/=3.6Hz,thiazole-H),7.28(d，lH，^3.6Hz,thiazole-H)，4.29(s，2H，S-CH2).IR(KBr,cm.1):3435(vNH),1686(uc=0)，1590，1432(dn=n),1327，1162,817,713(uc_s).MS(ESI):m/z403.1(M十l)，405.2(M+3).C13H8C12N4OS3(401.92).2-(^(3，4-二氯苯基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-AH5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺7a-17，浅黄色片晶，78.4%。mp:198-200°C.12产物谱图数据如下!H-丽R(CDC13，卯m)S:12.68(s，1H,NH),8.14(d,1H，J尸1.8Hz，PhH),7.90(dd,1H,J尸1.8Hz，J产8.4Hz,PhH),7.84(d，1H，J产8.4Hz，PhH)，7.77(s,H，Ph，H),7.65(d,1H,J-8.4Hz,Ph，H)，7.27(d,1H,卢8.4Hz，Ph，H)，4.33(s，2H，S-CH2),2.50(s，3H,CH3).IR(KBr,cm"):3319(vNH)，2971，2924，2853,1698(uc=0)，1607,1554，1464(u關)，1159，740(uC-S).MS(ESI):m/z467.3(M+1),469.2(M+3).C18H12C12N40S3(465.96).2-(4-(3,4-二氯苯基)-l，2,3-噻二唑-5-巯基)-AK3-甲氧羰基噻吩-2-基)乙酰胺7a-18，白色针晶，收率78.7%。mp:181-183°C.产物谱图数据如下'H-雇R(CDC13,ppm)5:10.93(s,1H,NH),8.14(d，1H,/尸1.8Hz,PhH)，8.03(d,1H,风OHz，thiophene-H)，7.84(dd，1H,J尸1.8Hz，J产8.4Hz,PhH),7.58(d，1H,J产8.4Hz,PhH),7.50(d，1H,7:6.0Hz,thiophene-H)，3.90(s,2H,S-CH2),3.87(s，3H,OCH3).IR(KBr，cm—1):3300(\)NH),1671(vc=0)，15750>c=o)，1447(u關)，1294，779，741(vC-S).MS(ESI):m/z460.2(M十l)，462.2(M+3).dsHnClMOA(458.93).实施例3.4-(2,4-二溴苯)-1,2,3-噻二唑-5-巯钠盐61)的制备将23.6g(O.lmol)间二溴苯lb、14.6g(O.llmol)无水三氯化铝于室温搅拌下，慢慢滴加13g(O.lmol)氯乙酰氯。滴毕，于60-65'C继续搅拌10h后,缓慢加入二氯甲垸40ml，冷却至室温，分出有机层，水洗至pH7，静置，分出有机层，减压回收尽溶剂。得淡黄色油状物26.7g(85.4%)，为a-氯代-2,4-二溴苯乙酮2b粗品。将巯基丙酸甲酯11.4ml(O.lmol)溶于100ml无水乙醇，加入Na2C035.3g(0.05mol)，搅拌大约10min。然后加入a-氯代-2，4-二溴苯乙酮2b0.1mo1。继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入100ml二氯甲垸，水洗，干燥，浓縮得浅黄色油状物3b。将12.2g(0.12mol)盐酸氨基脲、8.2g(O.lmol)乙酸钠在80ml乙醇中加热回流lh，趁热抽滤，滤液中加入中间体3b39.6g(O.lmol)，继续回流约10h，TLC检测反应完全。反应液冷却，抽滤，滤饼水洗，乙醚洗，干燥得中间体4b，白色粉末，收率74.7%，M.p.l86-188。C。将4.Sg(O.Olmol)中间体4b混悬于10m匚氯甲垸中，冰浴搅拌下，慢慢滴加氯化亚砜10ml，室温搅拌至中间体4b基本反应完全。减压浓縮，加入50ml乙酸乙酯，抽滤，滤液浓縮得红色油状物，柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/4)得亮黄色油状物，为化合物4-(2,4-二溴苯)-1，2,3-噻二唑-5-巯基丙酸甲酯51>，收率80.7%。将4.4g(O.Olmol)5a混悬于100ml无水甲醇中，室温搅拌下，慢慢加入0.54g(O.Olmol)甲醇钠。TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，得褐色油状物，加入50ml二氯甲烷，用钢勺搅动油状物，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，干燥得4-(2，4-二溴苯)-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐61)。收率90.4%，M.p.l81-183。C。实施例4.2-(4-(2,4-二溴苯萄-l，2,3-噻二唑-5-巯基)-iV-(2-氟苯基)乙酰胺7bl的制备取4-(2,4-二溴苯)-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐61)1.05mmo1(0.4g)，溶于30ml乙醇，加入lmmol的2-氯乙酰-AT-2-氟芳胺(0.11g)，室温搅拌直到有大量固体析出，减压浓縮，加入30ml二氯甲烷，3x30ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓縮，乙醇重结晶得目标化合物7b-l。白色针晶，收率49.8%。mp:121-123。C。产物谱图数据如下13^墨顧R(CDC13，ppm)5:8.21(t，1H，Ph，H)，8.10(brs，1H，NH)，7.92(d,1H,/尸1.8Hz,PhH),7.57(dd,1H,/尸1.8Hz，/产8.4Hz，PhH)，7.32(d，1H，J产8.4Hz,PhH),7.15(m,3H,Ph，H),3.81(s，2H，S-CH2).IR(KBr，cm"):3271(vNH)，1684(dc=0),1624,1548,1489，1456(uN=N),744(vc-s).MS(ESI):m/z502.1(M十l)，504.1(M+3),506.1(M+5).Ci6H10Br2FN3OS2(500.86).同法制得-2-(4-(2,4-二溴苯基)-l，2,3-噻二唑-5-巯基)-AK2-氯苯基)乙酰胺7b-2，浅黄色方晶，79.4%。mp:161-163。C.产物谱图数据如下丄H國NMR(CDC13，ppm)S:8.52(s，1H,NH),8.28(d,1H,/-8,4Hz,PhH)，7.90(d,1H,/=1.2Hz，Ph，H)，7.54(dd,1H,J尸8.4Hz，/产1.2Hz，PhH),7.37(d,1H，声1.2Hz,PhH),7.29(m，2H,Ph，H)，7.10(t，1H,Ph，H)，3.83(s，2H，S-CH2).13C-NMR(CDC13，ppm)5:163.7，158.4，147.9,135.8,133.5,133.0,131.0，129.9，129.2,127.9,125.7,124.8,124.7,123.2，121.5,41.6.IR(KBr,cm"):3365(uNH),1699(uc=0),1592，1528,1440(dn=n),1306，1217，750(uC-S).MS(ESI):m/z518.1(M十l)，520.1(M+3)，522.1(M+5).C16H10Br2ClN3OS2(516.83).2-(4-(2，4-二溴苯基)-l,2,3-噻二唑-5-巯基)-iV-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺7b-3，白色针晶，75.8%。mp:161-163°C.产物谱图数据如下iH-NMR(CDC13,ppm)S:8.65(d，1H，《/=7.8Hz,pyridine-H),8.52(brs，1H，NH),8.17(dd,1H,7=1.2Hz,J=4.8Hz，pyridine-H),7.92(d,1H,J尸1.8Hz,PhH)，7.58(dd，1H，J尸1.8Hz，J尸8.4Hz,PhH),7.32(d,1H,J产8.4Hz，PhH),7.28(m,1H,pyridine-H),3.84(s,2H,S-CH2).IR(KBr，cm-1):3305(uNH),1680(dc=0),1523,1454(uN=N),1392，1212,741(dC-S).MS(ESI):m/z519.1(M+l),521.1(M+3).C15H9Br2ClN4OS2(517.83).2-(4-(2,4-二溴苯基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-iV-(2-溴苯基)乙酰胺7b-4,白色方晶，75.8%。mp:147-149°C.产物谱图数据如下iH-NMR(CDC13，ppm)S:8.54(s，1H，NH),8.25(d，1H,J-7.8Hz，Ph，H),7,91(d,1H，/尸1.8Hz，PhH),7.55(m,1H，PhH)，7.54(m，1H,Ph，H),7.36(m,1H，Ph，H),7.30(m,1H，PhH),7.03(t,1H，Ph，H),3.83(s，2H,S-CH2).IR(KBr，cm-1):3351(unH)，1690(uc=0)，1527,1436(dn-n),1303,1217,748(uC-S).MS(ESI):m/z562.1(M+1)，564.0(M+3),566.0(M+5).C16Hi0Br3N3OS2(560.78).2-(4-(2，4-二溴苯基)-1,2,3-噻二唑-5-巯基)-^-(2-溴-4-甲基苯基)乙酰胺7b-5，白色固体，84.5%。mp:169-171。C.产物谱图数据如下'H-應R(CDC13,ppm)S:8.45(s，1H，NH),8.10(d，1H,/=8.4Hz，Ph，H),7.91(d,1H,力-1.8Hz,PhH)，7.54(dd,1H，/尸1.8Hz,/产8.4Hz，PhH),7.36(s，1H，Ph，H)，7.32(d，1H，卢8.4Hz,PhH)，7.14(s,lH，^8.4Hz,Ph，H),3.51(s,2H，S-CH2),2.32(s,3H，CH3).IR(KBr,cm"):3275(dnh),3039,2951，2910,1681(uc=0),1529，1488("關)，1226,1184，740(uC-S).MS(ESI):m/z576.1(M+l)，578.1(M+3).C17Hi2Br3N3OS2(574.8).2-(4-(2,l二溴苯基)-lA3-噻二唑-5-巯基)-iV-(4-乙酰基-2-溴苯基)乙酰胺7b-6，白色针14晶，74.1%。mp:175-177。C(分解).产物谱图数据如下^-丽R(CDC13,ppm)S:8.74(s,1H,NH)，8.44(d，1H，弁8.4Hz,Ph，H)，8.17(s,1H,Ph，H)，7.92(d,lH,J尸1.2Hz，PhH)，7.90(d,1H,月8.4Hz，Ph，H)，7.54(dd,1H,J尸1.2Hz，/产8.4Hz,PhH),7.31(d，1H,J产8.4Hz，PhH),3.84(s,2H，S-CH2),2.59(s，3H，CH3).IR(KBr，cm"):3237(unh),1681(dc=0)，1668(doo),1527，1391(\)N=N)，1260，1229,736(uc.s).MS(ESI):m/z604.0(M+l),606.0(M+3),608.0(M+5).Ci8H12Br3N302S2(602.79).2-(4-(2，4-二溴苯基)-l,2，3-噻二唑-5-巯基)-AH2-硝基苯基)乙酰胺7b-7，.黄色针晶，74.1%。mp:156-158°C.产物谱图数据如下'H-NMR(CDC13,ppm)S:11.10(s，1H，NH),8.71(d,1H，》8.4Hz，Ph，H)，8.24(dd，1H，声1.2Hz,风4Hz，Ph,H),7.89(d,1H，J尸1.2Hz,PhH)，7.70(t，3H，Ph，H),7.54(dd，1H,力-1.2Hz,J产8.4Hz,PhH)，7.34(d，1H，J产8.4Hz，PhH),7.27(m，2H,Ph，H)，3.85(s,2H，S-CH2).IR(KBr，cm"):3298("NH)，1691(vc=0)，1500(\)asN02),1431(vN-N),1338(vsN02)，1277，1221，742(uc-s).MS(ESI):m/z529.2(M+l),531.1(M+3)，533.1(M+5).Ci6H10Br2N4O3S2(527.86).2-(4-(2，4-二溴苯基)-l,2，3-噻二唑-5-巯基HV-(2-硝基-4-甲基苯基)乙酰胺7b-8，浅黄色针晶，84.7%。mp:186-188"C(分解).产物谱图数据如下!H-画R(CDC13,ppm)S:10.99(s,1H，NH),8.56(d，1H,J=8.4Hz,Ph，H)，8.04(m,1H，《/=1.8Hz,Ph，H),7.89(d，1H,J尸1.8Hz,PhH)，7.55(dd，1H，J尸1.8Hz,/尸8.4Hz，PhH),7.49(dd，1H，J-1.8Hz，《/=8.4Hz,Ph，H),7.34(d,1H，J产8.4Hz,PhH)，3.83(s，2H，S-CH2)，2.42(s,3H，CH3).IR(KBr,cm-1):3304(dnh),2914，1690(uc=0),15140>asNO2),1445(u關)，1336("函)，1277,1220，739(vc-s).MS(ESI):m/z543.2(M+l)，545.1(M+3).C17H12Br2N403S2(541.87).2-(4-(2，4-二溴苯基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-iV-(2-甲基苯基)乙酰胺7b-9,白色片晶，70.8%。mp:121-123°C.产物谱图数据如下iH-NMR(CDC13，ppm)5:7.92(s,1H,J尸1.2Hz，PhH)，7.87(brs，1H，NH),7.72(d，1H,</=8.4Hz:Ph,H),7.56(dd，1H，《//=1.2Hz，J产8.4Hz，PhH),7.31(d，1H,J产8.4Hz，PhH)，7.23(t,1H,Ph，H)，7.19(m,1H，Ph，H),7.12(t，1H，Ph，H)，3.84(s,2H，S-CH2)，2.13(s，3H，CH3).IR(KBr,cm"):3242(uNH),3026,2980,2936,2851,16400>c=o)，1532,1490(uN=N),1216，751(uc.s).MS(ESI):m/z498.1(M+l),500.1(M+3).Ci7H13Br2N3OS2(496.89).2-(4-(2，4-二溴苯基)-l,2，3-噻二唑-5-巯基)-W-苯基乙酰胺7b-10，白色固体，78.4%。mp:119-12rC.产物谱图数据如下'H-画R(CDC13,ppm)S:7.92(d，1H,/尸1.2Hz，PhH),10.37(brs，1H，NH)，7.57(dd，1H,J尸1.2Hz，J产8.4Hz,PhH)，7.41(d,1H，/产8.4Hz,PhH)，7.32(m，4H,Ph，H)，7.17(dt,1H,Ph，H):3.78(s,2H，S-CH2).IR(KBr，cm—1):3274(uNH)，1676(uc=0)，1605，1557，1444(vN=N),1220，746(uc.s).MS(ESI):m/z484.2(M+l),486.1(M+3).C16HBr2N3OS2(482.87).152-(4-(2，4-二溴苯基)-l,2,3-噻二唑-5-巯基)-iV-(4-甲基苯基)乙酰胺7b-ll，白色晶体，80.7%。mp:155-157。C.产物谱图数据如下!H-雇R(CDC13，ppm)S:7.92(d,1H,J尸1.8Hz，PhH),7.86(brs，1H，NH),7.57(dd,1H，J尸1.8Hz,J尸8.4Hz,PhH)，7.32(d,1H,J产8.4Hz,PhH)，7.28(d,2H,风4Hz,Ph，H),7.13(d,2H，《/=8.4Hz，Ph,H),3.77(s,2H,S-CH2)，2.33(s，3H,CH3).IR(KBr,cm.1):3249(vNH)，3033,2921,2854，1646(vc=0)，1541,1421(dn=n)，1374，1232,815，738(uC-S).MS(ESI):m/z498.1(M+l),500.1(M+3).CnH13Br2N3OS2(496.89).2-(4-(2,4-二溴苯基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-7V-(4-氯苯基)乙酰胺7b-12,浅黄色固体，88.7%。mp:122-124°C.产物谱图数据如下'H-丽R(CDC13，ppm)S:7.92(d,1H，J尸1.2Hz，PhH)，7.91(brs，1H，NH)，7.58(dd,1H，J尸1.2Hz，J尸8.4Hz，PhH)，7.36(d,2H，《/=9Hz,Ph，H)，7.33(d,IH,力-8.4Hz,PhH),7.30(d，2H，7=9Hz,Ph，H)，3.77(s,2H,S-CH2).IR(KBr，cm"):3307(触)，1672(uc=0),1541,1492(uN=N)，1400,1217，823,740(dc.s).MS(ESI):m/z518.1(M+l)，520.1(M+3).Ci6H10Br2ClN3OS2(516.83).2-(4-(2，4-二溴苯基)-l,2,3-噻二唑-5-巯基)-AK2，3-二甲基苯基)乙酰胺7b-13，白色针晶，80.7%。mp:120-122。C.产物谱图数据如下'H-NMR(CDC13,ppm)5:7.93(s,IH,J尸1.2Hz,PhH)，7.86(s，1H,NH),7.56(dd,1H，J产1.2Hz:72=8.4Hz,PhH)，7.38(d,IH,^7.8Hz,Ph，H),7.31(d，1H，/尸8.4Hz，PhH)，7.11(t,1H,Ph，H)，7.05(d，1H，J=7.8Hz,Ph，H),3.84(s,2H，S-CH2)，2.29(s,3H,CH3)，2.00(s,3H,CH3).IR(KBr,cm-1):3292(uNH)，3058，2961，2920，2854，1680(uc=0),1542，1469(dn=n),1216，773，741(vc.s).MS(ESI):m/z512.2(M十l)，514.2(M+3).C18H15Br2N3OS2(510.9).2-(4-(2,4-二溴苯基)-l,2,3-噻二唑-5-巯基)-AK2，6-二甲基苯基)乙酰胺7b-14，白色片晶，84.5%。mp:156-158。C.产物谱图数据如下^-丽R(CDC13，ppm)S:7.94(d，1H，J产1.2Hz，PhH),7.60(dd，1H，J尸1.2Hz，J产8.4Hz，PhH),7.55(brs，IH,NH),7.33(d，1H，J产8.4Hz，PhH)，7.13(q，1H，Ph，H)，7.06(d,1H，《/=7.8Hz，Ph,H),3.86(s，2H，S-CH2)，2.10(s,6H,CH3).IR(KBr，cm'1):3273(vNH),3020,2962,2924,2851，1645(DC=0),1518，1473，1437(uN=N)，1214，765，740ds).MS(ESI):m/z512，+1),514.1(M+3).C18H15Br2N3OS2(510.9).2-(4-(2,4-二溴苯基)-l,2,3-噻二唑-5-巯基)-AT-(吡啶-2-基)乙酰胺7b-15，白色针晶，58.7%。mp:128-130°C.产物谱图数据如下iH-NMR(CDC13，ppm)5:8.82(brs，1H，NH),8.27(d,1H，《/=4.8Hz，pyridine-H),8.15(d,1H，■7=8.4Hz，pyridine-H),7.91(d,IH,J尸1.8Hz，PhH),7.76(m，lH,pyridine-H),7.56(dd，IH,J产1.8Hz,J产8.4Hz,PhH),7.33(d，1H，/产8.4Hz,PhH)，7.11(m,1H，pyridine-H),3.81(s，2H,S-CH2).IR(KBr,cm"):3195(uNH),16860)C=o),1586,1535，1438(uN=N),1318,789,740(uc.s).16MS(ESI):m/z585.1(M+1)，587.1(M+3).Ci5H10Br2N4OS2(483,87).2-(4-(2,4-二溴苯基)-l，2,3-噻二唑-5-巯基HV-(噻唑-2-基)乙酰胺7b-16，黄色方晶，54.20/0。mp:217-219°C.产物谱图数据如下iH-NMR(CDC13，ppm)S:12.48(s，1H,NH)，8.15(d,1H，/尸1.2Hz，PhH),7.77(dd，1H,力-1.2Hz,J产8.4Hz,PhH)，7.52(d,1H,J产8.4Hz,PhH),7.51(d，1H，声3.6Hz,thiazole-H),7.28(d,lH,/=3.6Hz,仏iazole-H)，4.19(s,2H,S-CH2).IR(KBr，cm.1):3436(uNH),1684(uc=0)，1585,1429(v關)，1330，1227，1176，1163，817,740(dC-S).MS(ESI):m/z491.1(M+1)，493.1(M+3).Ci3H8Br2N4OS3(489.82).2-(4-(2，4-二溴苯基)-l,2，3-噻二唑-5-巯基)-W-(5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺7b-17，浅黄色固体，74.5%。mp:125-127'C.产物谱图数据如下'H-NMR(CDC13，ppm)S:12.65(s，1H，NH),8.15(d，1H,力-1.8Hz,PhH)，7.78(s,H,Ph，H)，7.76(m，1H，PhH),7.65(d,1H,风4Hz，Ph，H),7.52(d，1H，J产8.4Hz，PhH)，7.26(d，1H,j-8.4Hz，Ph，H),4.24(s,2H,S-CH2),2.50(s,3H，CH3).IR(KBr,cm—1):3435(dnh)，2991,2920，2854,1655(uc=0)，1608，1550，1435(t)N=N)，815，738(t)C-S).MS(ESI):m/z555.0(M+1),557.1(M+3).C18H12Br2N4OS3(553.85).2-(4-(2,4-二溴苯基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-iV-(3-甲氧羰基噻吩-2-基)乙酰胺7b-18，浅黄色针晶，68.7%。mp:148-150'C.产物谱图数据如下!H-NMR(CDC13，卯m)S:10.86(s,1H,NH),8.05(d，1H,卢5.4Hz，thiophene-H)，7.90(d,1H,J尸1.2Hz，PhH)，7.55(dd，1H，J尸1.2Hz,J产8.4Hz，PhH),7.51(d，1H，声6.0Hz,thiophene-H),7.35(d,1H,J产8.4Hz，PhH),3.88(s,2H，S-CH2)，3.81(s,3H,OCH3).IR(KBr,cm"):3275(x)NH)，1674(uc=0),1571(uc=0),1444(u關)，1282，783，7360)C-S).MS(ESI):m/z548.2(M+l)，550.0(M+3).Ci6HuBr2N303S3(546.83).实施例5.4-(2-萘基)-1,2,3-噻二唑-5-巯钠盐6<:的制备将17.0g(O.lmol)p-萘乙酮lc、200ml冰醋酸于室温搅拌下，慢慢滴加16.0g(O.lmol)溴水的冰醋酸溶液20ml。滴毕，室温反应6h，TLC检测反应基本完全，然后在搅拌下向反应液中慢慢倒入100g冰水，3xl00ml二氯甲烷提取，合并有机相，3xl50ml水洗，3x50mlNaHCO3(10n/。)溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，得到2-溴-l-(2-萘基)乙酮2c(粗品)的二氯甲垸溶液。将上步中间体2c的二氯甲烷溶液在冰浴搅拌下，慢慢滴加0.1mol巯基丙酸甲酯(11.4ml)，搅拌约10min，然后向反应液中慢慢滴加0.1mol三乙胺的二氯甲烷溶液20ml。滴毕，撤去冰浴，继续室温搅拌，TLC检测反应完全，反应液水洗，干燥，浓縮得浅黄色油状物3c。不必纯化，直接进行下步反应。将12.2g(0.12mol)盐酸氨基脲、8.2g(O.lmol)乙酸钠在50ml乙醇中加热回流lh，趁热抽滤，滤液中加入28.8g(O.lmol)中间体3c，继续回流，TLC检测反应完全。反应液冷却，抽滤，滤饼水洗，乙醚洗，干燥得中间体4c，为白色固体，收率75.1%，M.p.l62-164。C。MS(ESI):m/z346.3(M+1).17将3.5g(O.Olmol)中间体4c混悬于10m匚氯甲垸中，冰浴搅拌下，慢慢滴加氯化亚砜10ml，室温搅拌至中间体4c基本反应完全。减压浓縮，加入50ml乙酸乙酯，抽滤，滤液浓縮得红色油状物，柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/4)得亮黄色油状物，为化合物4-(2-萘基)-1,2,3-噻二唑-5-巯基丙酸甲酯5<:，收率71.5%。MS(ESI):m/z331.3(M+l).将3.3g(O.Olmol)5c混悬于100ml无水甲醇中，室温搅拌下，慢慢加入0.54g(O.Olmol)甲醇钠。TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，得褐色油状物，加入50ml二氯甲垸，用钢勺搅动油状物，有固体析出，抽滤，滤饼用二氯甲垸洗涤2次，干燥得4-(2-萘基)-1,2,3-噻二唑-5-巯钠盐6c。收率92.4%，M.p.l74-176。C。实施例6.2-(4-(2-萘基)-l，2,3-噻二唑-5-巯基)-iV-(2-氟苯基)乙酰胺7cl的制备取4-(2-萘基)-1，2,3-噻二唑-5-巯钠盐6c、1.05腿ol(0.28g)，溶于30ml乙醇，加入lmmol的2-氯乙酰-iV-2-氟芳胺(O.llg)，室温搅拌5h-20h，直到有大量固体析出，减压浓縮，加入30ml二氯甲垸，3x30ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓縮，乙醇重结晶得目标化合物7c-l。浅黄色针晶，58.9%。mp:163-165'C.产物谱图数据如下'H-NMR(CDC13，ppm)S:11.07(brs,1H,NH)，8.41-7.55(m,7H，naphthalene-H),8.19(t,1H，Ph，H)，7.20(m，3H,Ph，H),3.91(s，2H，S-CH2).IR(KBr，cm.1):3247(uNH)，1658("<>0),1541，1492,1457(uN=N),1256，1199，756(vc.s).MS(ESI):m/z396.2(M+l).C20H14FN3OS2(395.06)同法制得2-(4-(2-萘基)-1，2,3-噻二唑-5-巯基)-#-(2-氯苯基)乙酰胺7c-2,白色针晶，84.7%。mp:179-180°C.产物谱图数据如下iH-NMR(CDC13,卯m)S:8.58(brs,1H，NH)，8.51-7.57(m，7H,naphthalene-H)，7.41(d,IH,■7=2.4Hz,Ph,H),7.31(d，IH,/=7.8Hz，Ph，H),7.25(t,1H，Ph，H)，7.07(t,IH,Ph,H),3.92(s,2H,S-CH2).IR(KBr,cm—1):3296(uNH)，1685(uc=0)，1594,1525，1438(uN=N),1233,744(uc.s).MS(ESI):m/z412.3(M+1),414.3(M+3).C20Hi4ClN3OS2(411.03).2-(4-(2-萘基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-iV-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺7c-3，浅黄色针晶，81.7%。mp:161-163°C.产物谱图数据如下iH-NMR(CDC13，ppm)S:8.60(d,1H，</=8.4Hz，pyridine-H)，8.53(s，IH,NH),8.43-7,56(m,7Hnaphthalene-H)，8.18(dd,1H，J:1.8Hz，/=4.2Hz,pyridine-H)，7.27(m,IH,pyridine-H),3.93(s,2H，S-CH2).IR(KBr，cm—1):3439(dnh),1683("oo),1520,1453(dn=n)，1394,748(uc.s).MS(ESI):m/z413.4(M+1),415.3(M+3).C19H13C1N40S2(412.02).2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-琴(2-溴苯基)乙酰胺7c-4，白色针晶，69.8%。mp:164-166°C.产物谱图数据如下^-丽R(CDC13,ppm)S:8.62(brs,1H，NH)，8.24(d，1H，/=7.8Hz,Ph，H),8.41-7.55(m，7H,naphthalene-H),7.47(d,IH,月7.8Hz,Ph，H),7.32(dd，1H,Ph，H),7.00(dt,1H，Ph，H),3.95(s,2H,S-CH2).IR(KBr,cm"):3214(dnh),1653(Doq)，1533,1435(uN=N),1227,748(uc.s).MS(ESI):m/z456.3(M+1).C20H14BrN3OS2(454.98).182-(4-(2-萘基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-AK2-溴-4-甲基苯基)乙酰胺7c-5，白色针晶，70.8%。mp:143-145°C.产物谱图数据如下'H-丽R(CDC13,ppm)S:8.52(brs,1H，NH)，8.44-7.55(m,7H,naphthalene-H),7.84(d,1H，风4Hz,Ph，H),7.28(s，lH,Ph，H),7.10(dd,1H,Ph，H),3.92(s,2H，S-CH2),2.28(s,3H,CH3).IR(KBr，cm—1):3234(uNH)，3042，2967,2916，1659(Do0)，1526，1444(uN=N)，814,747(dc.s).MS(ESI):m/z470.2(M+1),472.2(M+3).C2iH16BrN3OS2(468.99).2-(4-(2-萘基)-l,2,3-噻二唑-5-巯基)-iV-(4-乙酰基-2-溴苯基)乙酰胺7c-6，白色晶体，85.7%。mp:172陽174。C.产物谱图数据如下'H-画R(CDC13,ppm)S:8.77(s,1H,NH)，8.54-7.55(m,7H,naphthalene-H),8,40(d,1H,/=8.4Hz，Ph，H)，8.07(d,1H,/=2.4Hz，Ph，H)，7.83(dd，1H，>2.4Hz,/=8.4Hz,Ph，H),3.89(s，2H,S-CH2),2.55(s,3H，CH3).IR(KBr，cm"):3233(Unh),16750)C=o)，1595(t)oo)，1527，1386(uN=N),1266，748(uc.s).MS(ESI):m/z498.2(M+l).C22H16BrN302S2(496.99).2-(4-(2-萘基)-l,2，3-噻二唑-5-巯基)-AK2-硝基苯基)乙酰胺7c-7,浅黄色针晶，67.4%。mp:151-153。C.产物谱图数据如下H-丽R(CDCb，ppm)S:11.12(brs,1H，NH),8.65(d,1H，J-8.4Hz，Ph，H),8.44-7.53(m，7H,naphthalene-H),8.32(dd，1H,</=1.8Hz，/=8.4Hz，Ph，H)，7.19(m，2H，Ph，H)，3.89(s,2H,S-CH2).IR(KBr,cm'1):3339(dnh)，1699(dc=0)，1588(vasN02),1437(uN=N)，1339(dsN02)，1271,1148，740(vc.s).MS(ESI):m/z423.3(M+l).C20H14N4O3S2(422.05).2-(4-(2-萘基)-l，2,3-噻二唑-5-巯基)-iV-(2-硝基-4-甲基苯基)乙酰胺7c-8，浅黄色针晶，84.3%。mp:159-16rC.产物谱图数据如下'H-丽R(CDC13，ppm)5:10.96(brs，1H，NH),8.48(d，1H，J-8.4Hz,Ph，H),8.43-7.52(m,7H，naphthalene-H),8.07(dd，1H,凡8Hz，^8.4Hz,Ph，H)，7.38(m,1H，Ph，H)，3.90(s，2H,S-CH2):2.36(s，3H，CH3).IR(KBr,cm.1):3313(uNH)，1696(uc=0),1516(vasN02),1446(uN=N)，1340(ds腿)，1278,825,751(vC-S).MS(ESI):m/z437.3(M+1).C21H16N403S2(436.07).2-(4-(2-萘基)-l，2,3-噻二唑-5-巯基)-AK2-甲基苯基)乙酰胺7c-9，白色针晶，80.7%。mp:138-140°C.产物谱图数据如下iH-NMR(CDC13,ppm)5:9.72(brs,1H，NH)，8.40-7.56(m，7H，naphthalene-H),7.71(d，1H,7=8.4Hz，Ph，H),7.21(t，1H，Ph，H),7.18(m,2H,Ph，H)，3.94(s，2H,S-CH2),2.01(s,3H,CH3).IR(KBr，cm.1):3213(tjnh),3051,2969,2912,2855，1649(uc=0),1539，1457(dn=n),1228,748(i)c-s).MS(ESI):m/z392.2(M+l).C21H17N3OS2(391.08).2-(4-(2-萘基)-l，2，3-噻二唑-5-巯萄-W-苯基乙酰胺7c-10，白色针晶，76.1%。mp:171-173°C.产物谱图数据如下^-NMR(CDC13,ppm)5:10.24(brs,1H,NH),8.41-7.56(m,7H,naphthalene-H),7.43(d,2H,19/=7.8Hz,Ph，H)，7.30(dt，2H，Ph，H)，7.11(dt,1H,Ph，H)，3.86(s，2H，S-CH2).IR(KBr,cm—1):3285(vNH),1653(\)C-0)，1530,1445(uN=N),756，749(dc_s).MS(ESI):m/z378.3(M+1).C20H15N3OS2(377.07).2-(4-(2-萘基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-AK4-甲基苯基)乙酰胺7c-ll，白色针晶，78.4%。mp:163-165°C.产物谱图数据如下!H國NMR(CDC13,ppm)S:10.27(s,1H,NH),8.37(s，1H，naphthalene-l'-H),8.17(dd,1H，J尸1.8Hz,/产8.4Hz,naphthalene-4'-H),8.01(dd,1H,J-8.4Hz，naphthalene陽3'-H),7.91-7.86(m，2H,naphthalene-5',8'-H)，7.57(m,2H，naphthalene-6'，7'-H)，7.18(d，2H，J-8.4Hz,Ph，H),7.06(d,2H,卢8.4Hz,Ph，H),3.86(s,2H,S-CH2),2.29(s,3H,CH3).IR(KBr,cm"):3244(unH)，3052，2915，1651(uc=0),1541，1405(u關)，1227，813，751(uc—s).MS(ESI):m/z391.9(M+1).C21H17N3OS2(391.08).2-(4-(2-萘基)-l,2,3-噻二唑-5-巯基)-AK4-氯苯基)乙酰胺7c-12，白色晶体，69.0%。mp:147陽149。C.产物谱图数据如下'H-丽R(CDC13,卯m)S:10.33(s,1H，NH),8.39(s,1H，naphthalene-l'-H),8.16(dd，1H，J尸1.8Hz，J产8.4Hz,naphthalene-4'-H)，8.05(dd,1H，声8.4Hz,naphthalene-3'-H)，7.94-7.81(m，2H，naphthalene-5'，8'-H)，7.59(m，2H，naphthalene-6'，7'-H),7.20(d，2H,/=9Hz，Ph，H),7.15(d，2H，《/=9Hz,Ph，H),3.86(s,2H，S-CH2).IR(KBr，cm"):3241(\>nH)，1652(vc=0)，1595，1539,1491(vN=N)，827,746(vc.s).MS(ESI):m/z412.3(M+1)，414.3(M+3).C20H14C1N3OS2(411.03).2-(4-(2-萘基)-l,2，3-噻二唑-5-巯基)-AK2，3-二甲基苯基)乙酰胺7c-13，白色针晶，68.7%。mp:171-173。C.产物谱图数据如下'H-画R(CDC13，卯m)S:9.69(brs，1H，NH),8.39-7.55(m,7H,naphthalene-H)，7.35(d，1H，戶7.8Hz，Ph，H),7.07(t，1H，Ph，H)，7.00(d，1H,/=7.8Hz，Ph，H)，3.92(s，2H，S-CH2)，2.22(s,3H，CH3),1.93(s，3H,CH3).IR(KBr，cm-1):3246(uNH)，3050,2966，2915,2852，1652(vo0),1538,1472(uN=N)，777，745(\)C-S).MS(ESI):m/z406.4(M+1).C22H19N3OS2(405.1).2-(4-(2-萘基)-l，2,3-噻二唑-5-巯基)-AH2，6-二甲基苯基)乙酰胺7c-14，白色针晶，74.2%。mp:188-190。C.产物谱图数据如下!H-雇R(CDC13,ppm)5:8.38(s，1H，naphthalene-l'-H)，8.17(dd,1H,J产1.8Hz，J产8.4Hz，naphthalene-4'-H),8.07(dd,1H，J:8.4Hz，naphthalene-3'-H),7.95-7.90(m，2H，naphthalene-5'，8'-H)，7.57(m,2H,naphthalene-6',7'-H)，7.50(brs，lH，NH),7.09(t,1H,Ph，H),7.03(m，2H，Ph，H)，3.97(s，2H，S-CH2),2.06(s，6H,CH3).IR(KBr,cm"):3235(uNH),3034,2960,2922，2852,1655(uc=0)，1533，1474，1440(uN=N),1224,760，747(uC-S).MS(ESI):m/z406.4(M+1).C22H19N3OS2(405.1).2-(4-(2-萘基)-l,2,3-噻二唑-5-巯基)-iV-(吡啶-2-基)乙酰胺7c-15，灰白色固体，79.7%。mp:186-188°C.产物谱图数据如下20!H-醒R(CDC13,ppm)S:8.76(s,1H，NH),8.42-7.54(m，7H，naphthalene-H),8.20(d,1H,7=4.2Hz，pyridine-H),8.13(d，lH，《/=8.4Hz,pyridine-H),7.73(m,1H,pyridine-H)，7.06(dd，1H,7=4.8Hz,j=7.2Hz，pyridine-H),3.87(s，2H,S-CH2).IR(KBr,cm-1):3215(uNH)，1683(dc=0)，1585,1539，1445(u關)，1314,1163,785，747(dc_s).MS(ESI):m/z351.3(M-N2+l)，379.3(M+l),401.3(M+Na).C19H14N4OS2(378.06).2-(4-(2-萘基)-l,2,3-噻二唑-5-巯基)-iV-(噻唑-2-基)乙酰胺7c-16，白色粉末，85.8%。mp:219-221°C.产物谱图数据如下^-NMR(CDC13,ppm)5:12.56(brs,IH,NH)，8.41-7.61(m,7H,naphthalene-H),7.51(d，1H，7=3.6Hz，thiazole-H)，7.27(d,1H，《/=3.6Hz，thiazole-H),4.33(s,2H，S-CH2).IR(KBr，cm—1):3193("nh),1687(uc=0),1589,1403(vN=N),1325，1229，1172,1162，969，750(vC-S).MS(ESI):m/z385.2(M+1),407.3(M+Na).C17H12N4OS3(384.02).2-(4-(2-萘基)-l,2，3-噻二唑-5-巯基)-AK5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺7c-17，白色针晶，58.7%。mp:196-198°C.产物谱图数据如下ifi-NMR(CDC13,ppm)S:12.71(brs,IH,NH),8.42-7.59(m,7H，naphthalene-H),7.77(s,IH,Ph，H),7.65(d,1H，《/=8.4Hz,Ph，H)，7.27(d,1H，风4Hz,Ph，H)，4.36(s，2H，S-CH2),2.50(s,3H，CH3).IR(KBr，cm-1):3207(vNH),2997，2919，2854，1698(vCo)，1608，1553,1463(uN=N),816，748(dc.s).MS(ESI):m/z449.3(M+l).C22H16N4OS3(448.05).2-(4-(2-萘基)-l，2，3-噻二唑-5-巯基)-W-(3-甲氧羰基噻吩-2-基)乙酰胺7c-18，白色固体，74.5%。mp:109-lll°C.产物谱图数据如下iH-NMR(CDC13,ppm)S:10.94(brs，1H，NH)，8.46-7.54(m，7H，naphthalene-H),8.02(d,IH,/=6.0Hz，thiophene-H),7.46(d，1H，J-6.0Hz，thiophene陽H),3.87(s，2H，S-CH2),3.80(s，3H,OCH3).IR(KBr,cm懇1》3291(dnh),1673(uc=0)，1576(vc=0)，1445(u關)，1281，1249,779,749(Dos).MS(ESI):m/z442.3(M+l).C2oH15N303S3(441.03).2权利要求1.2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的制备方法，其关键合成路线如下其中R为2-氟苯基、2-氯苯基、2-氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、5-甲基-2-苯并[d]噻唑基或3-甲氧羰基-2-噻吩基；其中Ar为各种取代芳基；优选的，Ar为3，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基或β-萘基之一；该合成路线的操作步骤如下利用中间体4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6，通过与各种取代芳胺的烃化反应，然后经重结晶纯化得到2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物，具体步骤如下取4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐(6)1.05mmol(0.3g)溶于30ml无水乙醇，加入1mmol的2-氯乙酰芳胺(0.11g)，室温搅拌至有大量固体析出，减压浓缩，加入30ml二氯甲烷，3×30ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，乙醇重结晶得目标化合物(7)；其中取代基2-氯乙酰芳胺为2-氯乙酰-N-(2-氟苯基)、2-氯乙酰-N-(2-氯苯基)、2-氯乙酰-N-(2-氯-3-吡啶基)、2-氯乙酰-N-(2-溴苯基)、2-氯乙酰-N-(2-溴-4-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-溴-4-甲酮基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-硝基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-硝基-4-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-苯基、2-氯乙酰-N-(4-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(4-氯苯基)、2-氯乙酰-N-(2，3-二甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2，6-二甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-吡啶基)、2-氯乙酰-N-(2-噻唑基)、2-氯乙酰-N-(5-甲基-2-苯并[d]噻唑基)或2-氯乙酰-N-(3-甲氧羰基-2-噻吩基)；其中4-取代芳基为3，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基或β-萘基之一。全文摘要本发明提供了2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的新型制备方法，关键反应路线如上其中R为2-氟苯基、2-氯苯基、2-氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、5-甲基-2-苯并[d]噻唑基或3-甲氧羰基-2-噻吩基；其中Ar为各种取代芳基。优选的，Ar为3，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基或β-萘基之一。文档编号C07D285/06GK101585819SQ20091001641公开日2009年11月25日申请日期2009年6月19日优先权日2009年6月19日发明者刘新泳,鹏展,方增军申请人:山东大学