嘧啶巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种嘧啶巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用。所述嘧啶巯乙酰胺类衍生物是具有通式I或I’所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药。本发明还提供所述化合物的制备方法，以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。。
【专利说明】嘧啶巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种衍生物及其制备方法与应用，特别涉及嘧啶巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]人类免疫缺陷病毒(HIV)是引起获得性免疫缺陷综合征(艾滋病，AIDS)的病原体。在HIV复制循环中，逆转录酶(reverse transcriptase, RT)起着至关重要的作用，负责完成RNA指导的DNA合成、RNA水解反应以及DNA指导的DNA合成等关键环节。因此，以RT作为药物设计的靶点具有抑制活性高，选择性好，毒副作用小等优点，是目前开发抗HIV/AIDS药物的重要策略。根据化学结构及与酶之间相互作用机制的不同，HIV逆转录酶抑制剂主要可分为核苷(酸)(nucleos (t) ide reverse transcriptase inhibitors, N (t) RTIs)和非核苷(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)两类。其中，NNRTIs 因其高效、低毒的优点已成为HAART的重要组成部分。目前获得FDA批准上市的该类药物有 5个(nevirapine, delavirdine, efavirine, etravirine, rilpivirine)。但是由于 NNRTIs结合口袋的氨基酸易发生突变导致耐药毒株的产生及蔓延，使该类药物的临床应用受到极大的威胁。因此，寻找抗耐药的新型NNRTI (s)仍是今后抗艾滋病药研发的重要课题。
[0003]芳唑巯乙酰胺类化合物(Arylazolyl (azinyl) thioacetanilides)作为新一代非核苷类逆转录酶抑制剂对野生型及多种严重耐药株(K103N、Y181C、Y188L及K103N/Y181C双突变株等)均具有很强的抑制活性，因而受到广泛关注。因此，以芳唑巯乙酰胺类化合物为模板，进行广泛的结构修饰，对发现高效广谱、生物利用度好且具有自主知识产权的新型抗HIV药物具有重要意义。
【发明内容】
[0004]针对现有技术的不足，本发明提供了一种嘧啶巯乙酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐、酯或前药。本发明还提供上述化合物的制备方法以及活性筛选结果和应用。
[0005]一、嘧啶巯乙酰胺类衍生物
[0006]本发明的嘧啶巯乙酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐、酯或前药，结构通式I或I’如下:
[0007]
N今Nη R1N今Nψ
Θ, R2 Θ ,.2
[0008]其中，
[0009]η = Oorl ；
[0010]与嘧啶环直接相连的Ar1为结构多样性的取代苯环或取代的萘环；[0011]由链连接的Ar2为取代的苯环或含氮六元芳杂环。
[0012]优选的，
[0013]Ar1为2，4-二氯苯环，2，4-二溴苯环，2-氯-4-环丙基苯环，2-溴-4-环丙基苯环，2-氯-4-叔丁基苯环，2-溴-4-叔丁基苯环，1-萘环，2-萘环，4-环丙基-1-萘环，或4-叔丁基-1-萘环。
[0014]Ar2 中 X 为 N，C !R1 为 H, F，Cl, Br, NO2 ；R2 为 H, OMe, SO2NH2, C00H, COOMe, COOEt,C0NH0H, CONHOMe, CONHCH2COOEt, CONHCH2 (CH3) COOEt。
[0015]本发明优选的，嘧啶巯乙酰胺类衍生物为Ia或I’ a，结构通式如下:
[0016]
【权利要求】
1.嘧啶巯乙酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，结构通式I或I’如下:
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar1为2，4-二氯苯环，2，4- 二溴苯环，2-氯-4-环丙基苯环，2-溴-4-环丙基苯环，2-氯-4-叔丁基苯环，2-溴-4-叔丁基苯环，1-萘环，2-萘环，4-环丙基-1-萘环，或4-叔丁基-1-萘环；
Ar2 中 X 为 N，C !R1 为 H, F，Cl, Br, NO2 ；R2 为 H, OMe，SO2NH2, C00H, COOMe，COOEt, C0NH0H,CONHOMe, CONHCH2COOEt, CONHCH2 (CH3) COOEt。
3.权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，化合物为Ia或I’a，结构通式如下:
4.权利要求3所述的化合物，其特征在于，化合物为下列结构的化合物之一:
5.权利要求1或2所述的化合物的制备方法，以3-溴-2羟基-嘧啶(II)为起始原料，与取代芳基硼酸即Ar1-B(OH)2(III)经铃木反应制得中间体(IV)，五硫化二磷将羟基转化为巯基得到母环(V)，不同的取代基对(V)进行亲核取代反应得到嘧啶巯乙酰胺类衍生物I或与溴丙炔反应得到中间体(VI)，再与不同的叠氮化物经点击化学反应制得嘧啶巯乙酰胺类衍生物I’ ; 合成路线如下:
6.权利要求3所述的化合物的制备方法，以3-溴-2羟基-嘧啶(IIa)为起始原料，与取代萘硼酸(IIIa)经铃木反应制得中间体(IVa)，五硫化二磷将羟基转化为巯基得到母环(Va)，不同的取代基对(Va)进行亲核取代反应得到嘧啶巯乙酰胺类衍生物Ia或与溴丙炔反应得到中间体(Via)，再与不同的叠氮化物经点击化学反应制得嘧啶巯乙酰胺类衍生物 I，a; 合成路线如下:
7.—种抗HIV药物组合物，包含权利要求1-4任一项所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
8.权利要求1-4任一项所述化合物在制备抗HIV的药物中的应用。
【文档编号】C07D403/12GK104016927SQ201410276055
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月19日 优先权日:2014年6月19日
【发明者】刘新泳, 李潇, 展鹏 申请人:山东大学