专利名称：稠环衍生物及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作医药品的稠环衍生物。
更具体地，本发明涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性且可用作血清尿酸水平异常相关疾病的预防剂或治疗剂的稠环衍生物，或其前体药物或其可药用的盐。
背景技术：
尿酸是人嘌呤代谢的最终产物。在不同于人的许多哺乳动物中，尿酸在肝中被尿酸氧化酶(尿酸酶)进一步分解成尿囊素，其通过肾排泄。在人中，尿酸排泄的主要途径是肾，其中大约三分之二的尿酸在尿中排泄。剩余的尿酸在粪便中排泄。当存在尿酸产生过剩或尿酸排泄低下时，引起高尿酸血症。高尿酸血症分为尿酸产生过剩型、尿酸排泄低下型以及混合型。高尿酸血症的这一分类法具有临床重要性。出于对降低治疗剂副作用的考虑， 根据各分类选择治疗剂(参见，例如，非专利文献1)。
在尿酸产生过剩型高尿酸血症中，尿中尿酸排泄量增加，并且当使用尿酸排泄促进药进一步增加尿中尿酸排泄量时，存在引起尿路结石并发症的可能性。因此，原则上，在尿酸产生过剩型中使用尿酸生成抑制剂别嘌醇(有时称作尿酸合成抑制剂，以下简称尿酸生成抑制剂)。
尿酸从来源于饮食或内源性产生，最终通过黄嘌呤氧化酶氧化黄嘌呤的嘌呤体产生。别嘌醇作为黄嘌呤氧化酶抑制剂被开发并且是用于医疗实践的唯一的尿酸生成抑制剂。然而，尽管别嘌醇据报道在高尿酸血症以及由其引起的多种疾病中是有效的，但是也报道有严重的副作用，诸如中毒综合征(超敏性脉管炎)、斯-约二氏综合征、剥脱性皮炎、再生障碍性贫血、肝机能障碍等(参见，例如，非专利文献2)。作为原因之一，已经指出别嘌醇具有核酸样结构并抑制嘧啶代谢途径(参见，例如，非专利文献3)。
另一方面，在尿酸排泄低下型高尿酸血症中，尿酸排泄低下。已有报道说，当使用通过与尿酸以相同机制被代谢成要经肾排泄的奥昔嘌醇的别嘌醇时，奥昔嘌醇的排泄也低下，这增加了肝病的发生率(参见，例如，非专利文献4)。因此，原则上，在尿酸排泄低下型中使用诸如丙磺舒、苯溴马隆等的尿酸排泄促进药。然而，这些尿酸排泄促进药还具有诸如胃肠机能紊乱、尿路结石等的副作用。特别地，已知苯溴马隆在特异体质患者中可能引起暴发型肝炎(参见，例如，非专利文献5和6)。
因此，据说现有的尿酸生成抑制剂和尿酸排泄促进药在患者中具有使用限制或严重的副作用。因此，一直希望开发易于使用的高尿酸血症的治疗剂。
尿酸主要由肾清除，并且迄今为止已经在一些使用从肾皮质制得的刷状缘膜囊 (BBMV)的实验中考察了肾中的尿酸动力学(参见，例如，非专利文献7和8)。已知在人中尿酸自由通过肾的肾小球，在近球小管中存在尿酸的再吸收和分泌机制(参见，例如，非专利文献9)。
近些年中，已经鉴定了编码人肾尿酸转运蛋白的基因(SLC22A12)(参见，例如，非专利文献10)。由该基因编码的转运蛋白(尿酸转运蛋白1，以下简称“URAT1”)是属于OAT家族的12-跨膜型分子。URATl mRNA在肾中特异性表达，并且在人肾组织切片上观察到URATl定位在近球小管的顶面内。在使用非洲蟾蜍属卵细胞表达系统的实验中，显示尿酸的吸收由URATl介导。另外，已经表明尿酸的吸收通过与有机阴离子诸如乳酸、吡嗪羧酸 (PZA)、烟酸等进行交换被转运，由URATl介导的尿酸吸收被尿酸排泄促进药丙磺舒和苯溴马隆所抑制。因此，正如使用膜囊的实验所预期的，强烈地暗示出URATl是尿酸/阴离子交换器。也就是说，已经表明URATl是一种在肾中对尿酸再吸收起重要作用的转运蛋白。(参见，例如，非专利文献10)。
另外，URATl和疾病的关系变得明朗化。特发性肾性低尿酸血症是这样一种疾病， 即其中在肾中由尿酸动力学异常引起尿酸排泄亢进并且血清尿酸水平变低。已知该疾病通常与尿路结石或运动后急性肾衰竭有关。URATl被确定为是肾性低尿酸血症的致病基因 (参见，例如，非专利文献10)。以上也强烈地暗示出URATl负责控制血尿酸水平。
因此，具有URATl抑制活性的物质可用作与高的血尿酸水平有关的疾病，即高尿酸血症、痛风石痛风性关节炎、高尿酸血症相关的肾病、尿路结石等的治疗剂或预防剂。
在高尿酸血症的治疗中，据报导，尿酸生成抑制剂别嘌醇与具有尿酸排泄促进活性的药剂的联合使用比单独使用别嘌醇更强烈地降低血清尿酸水平(参见，例如，非专利文献11和1 。因此，当采用单一的现有药剂治疗不能发挥足够的疗效时，能够预期通过尿酸生成抑制剂和尿酸排泄促进药的联合使用实现更大疗效。而且，对于尿酸排泄低下型高尿酸血症而言，人们认为，因为尿中尿酸排泄量能够通过降低血尿酸水平而减少，能降低由使用尿酸排泄促进药的单独治疗引起的尿路结石的危险。另外，对于混合型高尿酸血症而言，预期高的疗效。因此，预期兼有尿酸生成抑制活性和尿酸排泄促进活性的药剂变为极为有用的高尿酸血症等的预防剂或治疗剂。
作为兼有黄嘌呤氧化酶抑制活性和URATl抑制活性的化合物桑色素，一种天然产物，是已知的(参见非专利文献13)。另外，作为具有尿酸排泄促进活性的化合物的联芳基或二芳基醚化合物是已知的(参见专利文献1)。
其中稠环结合于具有羧基的芳环的化合物，例如，具有HIV治疗效果的萘衍生物 (参见专利文献幻，具有降血压效果的喹啉衍生物(参见专利文献幻等是已知的。然而， 这些化合物与本发明的稠环衍生物具有不同的结构。另外，在所述文献中，既没有描述也没有公开本发明的稠环衍生物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性且可用于异常血清尿酸水平相关疾病诸如痛风、高尿酸血症等的预防或治疗。
专利文献1 日本专利公开No. 2000-001431 专利文献2 国际公布小册子No. W095/33754 专利文献3 欧洲专利公开No. 0569013说明书 非专利文献1 =Atsuo Taniguchi 和一人，Modern Physician, 2004, Vol. 24，No. 8， pp.1309-1312 非专利文献2 :Kazuhide Ogino 和两人，Nihon Rinsho (Japan Clinical)，2003， Vol. 61，增刊 1，pp. 197-201 非专利文献3 =Hideki Horiuchi 和六人，Life Science, 2000, Vol. 66，No. 21， pp.2051-2070 非专禾丨J 文献 4 :Hisashi Yamanaka 禾口两人，Konyosankessyo toTsufu(Hyperuricemia and gout),由 Medical Review Co.出版，1994, Vol. 2, No. 1, pp. 103-111 非专禾Ij文献 5 :Robert A Terkeltaub，N.Engl· J.Med·，2003，Vol.349， pp.1647-1655 非专利文献6 =Ming-Han H. Lee 和三人，Drug. Safety, 2008, Vol. 31，pp. 643-665 非专禾Ij 文 U 7 =Francoise Roch-Ramel 禾口两人，Am. J. Physiol.，1994， Vol.266(Renal Fluid Electrolyte Physiol. , Vol. 35), F797-F805 非专利文献 8 =Francoise Roch-Ramel 禾口两人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，1997， Vol. 280，pp.839-845 非专利文献9 :Gim Gee Teng 和两人，Drugs, 2006，Vol. 66，pp. 1547-1563 非专利文献10 =Atsushi Enomoto 和十八人，Nature, 2002，Vol. 417，pp. 447-452 非专利文献11 :S Takahashi 和五人，Ann. Rheum. Dis.，2003，Vol. 62，pp. 572-575 非专利文献12 :M. D. Feher 和四人，Rheumatology, 2003，Vol. 42，pp. 321-325 非专利文献13 =Zhifeng Yu 和两人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，2006，Vol.316， pp.169-175 发明公开 本发明要解决的技术问题 本发明要提供具有尿酸生成抑制活性的、与异常血清尿酸水平相关的疾病的预防剂或治疗剂。
解决该问题的技术手段 本发明人进行了锐意研究以解决上述问题。结果，发现了由下式⑴表示的稠环衍生物具有优异的黄嘌呤氧化酶抑制活性并显著降低血清尿酸水平，因此，它们是与异常血清尿酸水平相关的疾病的新型的预防剂或治疗剂，从而形成了本发明的基础。
也就是说，本发明涉及 [1]由下式(I)表示的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐 [化学式1] 其中 X1和X2独立地代表CH或N ； 环U代表C6芳基或者5或6元杂芳基； m代表0-2的整数； η代表0-3的整数； R1代表羟基、卤素原子、氨基或CV6烷基，以及当m是2时，两个R1任选彼此不同；
(R1)m R2 代表(I)-(Il)中任一种 (1)卤素原子； (2)羟基； (3)氰基； (4)硝基； ⑶羧基； (6)氨甲酰基； (7)氨基； (8) CV6烷基、C2_6烯基或CV6烷氧基，其各自可独立地具有任意(优选1-3个)选自取代基组α的基团； (9) C2_6炔基、C1^6烷基磺酰基、单(二)C1^6烷基氨磺酰基、C2_7酰基、C1^6烷氧基羰基、(V6烷氧基羰基氧基、单(二)Cp6烷基氨基、单(二)Cp6烷氧基CV6烷基氨基、CV6烷氧基C1^焼基(C1^焼基)M基、C2—7 酰基氨基、C1^6烷氧基羰基氨基、C1^6烷氧基羰基(Cu烷基)氨基、单(二)Ch6烷基氨甲酰基、单(二)CV6烷氧基Ch6烷基氨甲酰基、Ch6烷氧基CV6 烷基(Cu烷基)氨甲酰基、单(二)Ch6烷基氨基羰基氨基、C1^6烷基磺酰基氨基或CV6烷基硫基，其各自可独立地具有任意1-3个选自氟原子、羟基和氨基的基团 (10)C3_8环烷基、3-8元杂环烷基、C5_8环烯基或5_8元杂环烯基，其各自可独立地具有任意1-3个选自以下的基团氟原子、羟基、氨基、氧代、Cp6烷基、CV6烷氧基、C1^6烷氧基C1-6焼基、幾基、C2—7 酰基、Ch6烷氧基羰基、氨甲酰基、单(二)CV6烷基氨甲酰基、单(二) (V6烷氧基CV6烷基氨甲酰基和Ch6烷氧基Ch6烷基(Cu烷基)氨甲酰基； (11) C6芳基、C6芳基氧基、C6芳基羰基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基、5或 6元杂芳基羰基、C6芳基氨基、C6芳基(Cp6烷基)氨基、5或6元杂芳基氨基或5或6元杂芳基((V6烷基)氨基，其各自可独立地具有任意1-3个选自以下的基团卤素原子、羟基、 氨基、氰基、硝基、C1^6烷基、C1^6烷氧基、CV6烷氧基CV6烷基、羧基、c2_7酰基、C1^6烷氧基羰基、氨甲酰基、单(二)(V6烷基氨甲酰基、单(二)(V6烷基氨基、单(二)Cp6烷氧基Cp6烷基氨基、(V6烷氧基CV6烷基(Cp6烷基)氨基、(V6烷氧基羰基氨基、单(二)(V6烷氧基CV6 烷基氨甲酰基和CV6烷氧基Ch6烷基((V6烷基)氨甲酰基；以及当η是2或3时，这些R2 任选彼此不同，以及当存在有两个R2与相邻原子结合并独立地代表各自可具有CV6烷氧基的Cp6烷基或Cp6烷氧基时，这两个R2任选与结合原子一起形成5-8元环； 取代基组α组成如下氟原子；羟基；氨基；羧基；CV6烷氧基、单(二)CV6烷基氨基、单(二)C1^6烷氧基Cp6烷基氨基、CV6烷氧基CV6烷基(Cu烷基)氨基、C1^6烷氧基羰基氨基、c2_7酰基、CV6烷氧基羰基、单(二)Cp6烷基氨甲酰基、单(二)(V6烷氧基CV6烷基氨甲酰基、(V6烷氧基CV6烷基(Cp6烷基)氨甲酰基、(V6烷基磺酰基氨基、c2_7酰基氨基和 CV6烷氧基羰基氨基，其各自可具有任意1-3个选自以下的基团氟原子、羟基和氨基；C3_8 环烷基和3-8元杂环烷基，其各自可独立地具有任意1-3个选自以下的基团氟原子、羟基、 氨基、氧代、C1^6烷基、C1^6烷氧基、CV6烷氧基Ch6烷基、羧基、C2_7酰基、C1^6烷氧基羰基、氨甲酰基、单(二)Ch6烷基氨甲酰基、单(二)Ch6烷氧基CV6烷基氨甲酰基和CV6烷氧基CV6 烷基(Ch6烷基)氨甲酰基；和C6芳基和5或6元杂芳基，其各自可独立地具有任意1-3个选自以下的基团卤素原子、羟基、氨基、氰基、硝基、Cp6烷基、Cp6烷氧基、Cp6烷氧基Cp6烷基、幾基、C2_7 酰基、(V6烷氧基羰基、氨甲酰基、单(二)(V6烷基氨甲酰基、单(二)Cp6烷基氨基、单(二)C1^6烷氧基Cp6烷基氨基、(V6烷氧基CV6烷基(Cp6烷基)氨基、C1^6烷氧基羰基氨基、单(二)Cp6烷氧基CV6烷基氨甲酰基和(V6烷氧基CV6烷基(Cp6烷基)氨甲酰基； [2]上述[1]的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中X1代表CH ； [3]上述[1]或[幻的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中X2代表CH ； [4]上述[1]到[3]中任一项的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中环 U代表苯环、吡啶环、噻唑环、吡唑环或噻吩环； [5]上述[4]的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中m是0，或者m是 1且环U是下式所示环中的任一种 [化学式2]
权利要求
1.由下式表示的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐 [化学式1]
其中X1和X2独立地代表CH或N ； 环U代表C6芳基或者5或6元杂芳基； m代表0-2的整数； η代表0-3的整数；R1代表羟基、卤素原子、氨基或CV6烷基，以及当m是2时，两个R1任选彼此不同； R2代表(I)-(Il)中任一种(1)卤素原子；(2)羟基；(3)氰基；(4)硝基；(5)羧基；(6)氨甲酰基；(7)氨基；(8)Cp6烷基、C2_6烯基或CV6烷氧基，其各自可独立地具有选自取代基组α的任何基团；(9)C2_6炔基、C1^6烷基磺酰基、单(二 ) C1^6烷基氨磺酰基、C2_7酰基、CV6烷氧基羰基、 (V6烷氧基羰基氧基、单(二)(V6烷基氨基、单(二)Cp6烷氧基CV6烷基氨基、C1^6烷氧基 (V6烷基((V6烷基)氨基、c2_7酰基氨基、C1^6烷氧基羰基氨基、(V6烷氧基羰基(Cp6烷基) 氨基、单(二)Cp6烷基氨甲酰基、单(二)Cp6烷氧基Cp6烷基氨甲酰基、Cp6烷氧基Cp6烷基(Cp6烷基)氨甲酰基、单(二)(V6烷基氨基羰基氨基、C1^6烷基磺酰基氨基或Cp6烷基硫基；(10)C3_8环烷基、3-8元杂环烷基、C5_8环烯基或5-8元杂环烯基；(11)C6芳基、C6芳基氧基、C6芳基羰基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基、5或6元杂芳基羰基、C6芳基氨基、C6芳基(Cp6烷基)氨基、5或6元杂芳基氨基或5或6元杂芳基 ((V6烷基)氨基；并且当η是2或3时，这些R2任选彼此不同，并且当存在有两个R2与相邻原子结合并独立地代表各自可具有烷氧基的Cp6烷基或Cp6烷氧基时，这两个R2任选与结合原子一起形成5-8元环；取代基组α组成如下氟原子、羟基、氨基、羧基、(；_6烷氧基、单(二)Cp6烷基氨基、 单(二)C1^6烷氧基Cp6烷基氨基、Cp6烷氧基Cp6烷基((V6烷基)氨基、Cp6烷氧基羰基氨基、C2_7酰基、Cp6烷氧基羰基、单(二)Cp6烷基氨甲酰基、单(二)CV6烷氧基CV6烷基氨甲酰基、CV6烷氧基Ch6烷基(Cu烷基)氨甲酰基、Ch6烷基磺酰基氨基、C2_7酰基氨基、Cp6烷氧基羰基氨基、c3_8环烷基、3-8元杂环烷基、C6芳基和5或6元杂芳基。
2.权利要求1的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中X1代表CH。
3.权利要求1或2的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中X2代表CH。1
4.权利要求1-3中任一项的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中环U代表苯环、吡啶环、噻唑环、吡唑环或噻吩环。
5.权利要求4的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中m是0，或者m是1且环U是下式所示环中的任一种[化学式2]
在式中，分别地，Rla代表羟基、氨基或CV6烷基；A代表连接稠环的键；且B代表连接羧基的键。
6.权利要求5的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中环U代表噻唑环。
7.权利要求5的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中环U代表吡啶环。
8.权利要求6的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中R1Mf表甲基；11是0， 或者η是1-3且R2代表卤素原子、羟基或可具有1-3个氟原子的Cp6烷基。
9.权利要求7的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中m是0；或者m是1， Rla代表羟基且R2代表卤素原子、羟基或可具有1-3个氟原子的CV6烷基。
10.权利要求1-7中任一项的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中η是0， 或者η是1-3且R2代表卤素原子、羟基或各自可独立地具有任意1-3个选自氟原子、羟基和氨基的基团的Cp6烷基或Cp6烷氧基。
11.权利要求10的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中η是0，或者η是 1-3且R2代表卤素原子或各自可独立地具有任意1-3个选自氟原子、羟基和氨基的基团的 C1^6烷基或CV6烷氧基；且环υ代表噻唑环或吡啶环。
12.权利要求1-11中任一项的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中m是0。
13.权利要求1-12中任一项的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中η是0。
14.权利要求10的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其中η是1-3且R2代表氟原子。
15.由下式表示的权利要求11的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐[化学式3]
其中R21代表氢原子、氟原子或甲基；R22代表氢原子或氟原子；R23代表氢原子、氟原子或甲基；R24代表氢原子或氟原子；且R11代表氢原子或甲基。
16.权利要求1-15中任一项的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐，其是黄嘌呤氧化酶抑制剂。
17.药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项的稠环衍生物或其前体药物或其可药用的盐作为活性成分。
18.权利要求17的药物组合物，其是选自高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、高尿酸血症相关肾病以及尿路结石的预防剂或治疗剂。
19.权利要求18的药物组合物J 是高尿酸血症的预防剂或治疗剂
20.权利要求17的药物组合物J 是血浆尿酸水平降低剂。
21.权利要求17的药物组合物J 是尿酸生成抑制剂。
全文摘要
本发明提供了用作与异常血浆尿酸水平相关的疾病的预防剂或治疗剂的化合物。本发明涉及由下式(I)表示的稠环衍生物、其前体药物或其盐，其具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并可用作与异常血浆尿酸水平相关的疾病的预防剂或治疗剂。在式(I)中，X1和X2代表CH或N；环U代表芳基或杂芳基；m代表0-2的整数；n代表0-3的整数；R1代表羟基、氨基或C1-6烷基；R2代表C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基等。
文档编号C07D215/50GK102186824SQ200980141098
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月14日 优先权日2008年10月15日
发明者清水和夫, 饭塚雅人, 藤仓秀纪, 泷川靖, 平栃正博 申请人:橘生药品工业株式会社