专利名称：尼卡巴嗪中间体4,4’-二硝基均二苯脲的制备方法
技术领域：
本发明涉及兽药尼卡巴嗪中间体4，4' -二硝基均二苯脲的合成方法。属于有机 化工技术领域，也属于兽药、染料和医药的中间体合成技术领域。
背景技术：
尼卡巴嗪生产中，最关键的是4，4’_ 二硝基均二苯脲的合成。一般采用光气，固体 光气以及尿素与对硝基苯胺反应制备。使用光气产率高但光气剧毒；使用固体光气也能得 到高产率，但固体光气价格高，会增加成本，而且固体光气在使用和储存过程中也会产生剧 毒的光气，存在安全问题。使用尿素为原料，价格低廉，没有剧毒，是比较理想的原料，因此 开发用尿素为原料合成4，4’_ 二硝基均二苯脲有不少报道。北京农业大学的王道全等(中 国专利申请公开说明书，1989，CN88-106675 ；王道全，周荣灿，中国医药工业杂志，1993， 24(11)，485-486)申请了一个合成专利，将尿素与对硝基苯胺在旋转蒸发仪内旋转加热到 150°C，然后迅速升温到260至300°C得到4，4’ - 二硝基均二苯脲，产率为80%。这一发明 要求原料在旋转蒸发仪内混合，且要求260°C以上高温，在工业生产中难以实现。捷克专利 (Novotny, V. Skrivan, Czech, 1967, CS 124613.)以及武汉化工学院殷必烈等(殷必烈，陈 芬儿，刘桂桂等，湖北化工，1991，1，21-24)使用石蜡油以及邻苯二甲酸二丁酯为高沸点溶 剂，使用尿素和对硝基苯胺盐酸盐在180°C下反应，可得到65%以上收率的产物，但邻苯二 甲酸二丁酯沸点高达339°C以上，回收困难。2005年南昌大学周美华等用DMF作溶剂，用 尿素与对硝基苯胺在过量盐酸存在下进行反应，可以得到80%的产物，由于DMF沸点只有 150°C，便于回收。这应该是一较好的可以用于工业生产的工艺，但我们多次按其方案重复 他们的实验，得不到任何产品，即使使用分析纯的对硝基苯胺，也得不到任何产物。最近印 度Bangalor 大学的 Pasha 等(M. A. Pasha, V. P. Jayashankara, Synthetic Communications, 2006，36，1787-1793.)报道了用碘在90_95°C催化尿素与对硝基苯胺的固相反应，产率可 达90%。我们考察了该工艺，发现在90-95°C时碘全部蒸发，根本得不到产物。2005年西北 师大的李正等(ZhengLi,Zhi-Yuan Wang, Wei Zhu, Yu-Lin Xing, Yan-Long Zhao, Synthetic Communications, 2005，35，2325-2331.)报道用三氯化铈以及碘化钾作催化剂，聚乙二醇为 相转移催化剂，以水为溶剂在微波照射下使尿素与对硝基苯胺反应，同时用真空将产生的 氨气移去，可以得到83%的产率。很明显，这个工艺除了要使用昂贵的催化剂，成本高外，工 业上使用的大型微波装置目前也难以得到。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种4，4' -二硝基均二苯脲的合成方法，该方法 工艺简单、成本较低，适于工业化生产。为实现上述目的，本发明提供的技术方案是4，4' -二硝基均二苯脲的制备方 法，对硝基苯胺、尿素和浓盐酸加入反应器中，搅拌下，在180-200°C下反应1 5小时，经纯 化得到4，4' -二硝基均二苯脲。
上述尿素和对硝基苯胺的用量摩尔比控制在1 1. 2 2. 0之间；浓盐酸用量按 HCl的物质的量为对硝基苯胺的1. 5 2倍。所述纯化为在反应产物中加入二甲基甲酰胺(DMF)，加热到沸腾，然后冷至室 温，过滤，滤出的固体依次用水和乙醇洗涤，干燥，得到黄色针状固体4，4‘ - 二硝基均二苯 脲。本发明使用尿素，对硝基苯胺，以及浓盐酸在180-200°C下合成4，4' - 二硝基均 二苯脲，收率85%以上。然后在浓盐酸催化下，用4，4' -二硝基均二苯脲，尿素和乙酰丙 酮在无水乙醇中回流直接复合得到尼卡巴嗪。本发明工艺简单、成本低、产率高，反应过程中不使用有机溶剂，适于工业化生产。
具体实施例方式实施例1 对硝基苯胺(1.3mol)，尿素(Imol)加入反应瓶中，然后加入35wt %的浓盐酸 2mol (按HCl的物质的量计)，搅拌下，在185°C下加热并将盐酸蒸出，待液体固化(需1. 5 小时)，在此温度下继续加热2. 5小时。加入300mLDMF，加热到沸腾，使块状固体成为能搅 动的小粒状固体，冷至室温。过滤，DMF回收，用于下次处理块状固体。滤出的固体用水洗 两次，乙醇洗两次，干燥，称重，得到黄色针状固体172g，收率88 %。产物熔程为315°C 317°C，文献值为318°C 319°C。实施例2:对硝基苯胺(1.3mol)，尿素(0. 8mol)加入反应瓶中，然后加入35wt %的浓盐酸 2. 5mol (按HCl的物质的量计)，搅拌下，在200°C下加热并将盐酸蒸出，待液体固化(约需 50分钟)，在此温度下继续加热1小时。加入400mLDMF，加热到沸腾，使块状固体成为能搅 动的小粒状固体，冷至室温。过滤，DMF回收，用于下次处理块状固体。滤出的固体用水洗 两次，乙醇洗两次，干燥，称重，得到黄色针状固体166g，收率85%。产物熔程为315°C 317°C，文献值为318°C 319°C。尼卡巴嗪的合成4，4’ - 二硝基均二苯脲、，尿素、无水乙醇、乙酰丙酮和浓盐酸依次加入反应瓶中， 快速搅拌下回流反应。待反应完成后冷却到室温，过滤，固体水洗二次，乙醇洗二次，干燥得 到尼卡巴嗪。
权利要求
4，4′ 二硝基均二苯脲的制备方法，对硝基苯胺、尿素和浓盐酸加入反应器中，搅拌下，在180 200℃下反应1～5小时，经纯化得到4，4′ 二硝基均二苯脲。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于尿素和对硝基苯胺的用量摩尔比控 制在1 1.2 2.0之间；浓盐酸用量按HCl的物质的量为对硝基苯胺的1.5 2倍。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述纯化为在反应产物中加入二甲 基甲酰胺，加热到沸腾，然后冷至室温，过滤，滤出的固体依次用水和乙醇洗涤，干燥，得到 黄色针状固体4，4' -二硝基均二苯脲。
全文摘要
本发明涉及4，4′-二硝基均二苯脲的制备方法，对硝基苯胺、尿素和浓盐酸加入反应器中，搅拌下，在180-200℃下反应1～5小时，经纯化得到4，4′-二硝基均二苯脲。本发明工艺简单、成本低、产率高，反应过程中不使用有机溶剂，适于工业化生产。
文档编号C07C273/18GK101914042SQ201010238018
公开日2010年12月15日 申请日期2010年7月23日 优先权日2010年7月23日
发明者彭要武, 朱正宇, 田文敬 申请人:湖北美天生物科技有限公司