专利名称：杂环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有药理活性的杂环衍生物和/或其盐。本发明还涉及包含上述杂环衍生物和/或其盐作为活性成分的药物或药物组合物。
背景技术：
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是普遍存在于从植物、酵母到以人为代表的哺乳类的各种物种内的脂质信号传导激酶(lipid signaling kinase)。PII是将作为细胞膜磷脂的磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇-4-磷酸及磷脂酰肌醇_4，5- 二磷酸的3位羟基磷酸化的酶，由各底物分别生成磷脂酰肌醇-3-磷酸、磷脂酰肌醇_3，4- 二磷酸及磷脂酰肌醇_3，4，5-三磷酸(PIP； )。这些生成的磷酸化磷脂酰肌醇起到细胞内第二信使的作用。特别是PIP3使具有血小板-白细胞C激酶底物同系(Pleckstrin homology, PH)结构域的各种分子迁移至细胞膜附近，诱导这些分子的活化，因此被认为是最重要的磷酸化磷脂酰肌醇(“The Journal of Biological Chemistry"，1999 年，第 274 卷，8347-8350 页)。PII根据各种特征可分为Class I、II、III三类，而在机体内产生PIP3的唯一的酶是Class I PIP3，因此Class I PIP3被认为是最重要的一类(〃 Biochimica et Biophysica Acta"，2008 年，第 1784 卷，159-185 页)。Class I PIP3 还可分为 IA 和 IB。Class IA PI3K由异源二聚体构成，该异源二聚体由IlOkDa的催化亚基(pllO α、β 或δ)和50 85kDa的调节亚基(ρ85 α、ρ85 β、ρ55 α、ρ55 γ或ρ50 α )的组合形成； Class IB PII是IlOkDa的催化亚基(ρΙΙΟγ)和IOlkDa的调节亚基(plOl)的异源二聚体(〃 Nature Immunology"，2003年，第4卷，313-319页)。以下，将各PI3K的名称与它们所包含的催化亚基相对应地记作PII α、β、δ和Υ。有报道称，ΡΙΙα和β广泛存在于机体内，缺失这些的小鼠均为胚胎致死(“The Journal of Biological Chemistry"，1999 年，第 274 卷，10963-10968 页；“Mammalian Genome"，2002年，第13卷，169-172页)。使用亚型选择性化合物的研究结果称，PII α在胰岛素信号转导中起到重要的作用，PI3Kci抑制剂导致胰岛素抵抗(“Cell"，2006年，第 125卷，733-747页)。也有报道称，PII β参与血小板凝集，PII β抑制剂具有抗血栓作用 (“Nature Medicine"，2005 年，第 11 卷，507-514 页)。与之相对，ΡΙ3Κδ 或 y 缺失的小鼠均能正常出生，在生长、寿命及繁殖等方面也未见问题(“Science"，2000年，第观7卷， 1040-1046 页；〃 Molecular and Cellular Biology"，2002 年，第 22 卷，8580-8591 页)。 特别是PII δ的表达局限性非常大，仅限于血细胞和淋巴组织，在PII δ缺失的小鼠中可见淋巴细胞的显著的活化障碍。已知淋巴细胞的活化与免疫、炎症密切相关，选择性地抑制 ΡΙ3Κ δ的化合物有可能成为兼具强烈的淋巴细胞活化抑制作用和安全性的免疫、炎症抑制剂。白细胞介素2(IL_2)是主要由活化T细胞产生的细胞因子的一种。IL-2经由其受体即IL-2受体来诱导淋巴细胞的增殖及活化。IL-2在免疫系统的活化信号转导中是非常重要的分子，其产生抑制剂(例如他克莫司和环孢菌素A)在临床上被用作免疫抑制剂。巴利昔单抗(Basiliximab)和达克珠单抗(Daclizumab)之类的抗IL_2受体单克隆抗体也在临床上被用作免疫抑制剂。B细胞是与T细胞相当的淋巴细胞的主要亚群之一，是成为体液免疫的主体的细胞。已知体液免疫在病原菌等的感染防御中起着极为重要的作用，但在类风湿性关节炎等自身免疫疾病中，发生体液免疫的异常活化，这与发病密切相关。在实际应用方面，抗CD20 抗体利妥昔单抗(Rituximab)在临床上被用作针对类风湿性关节炎的治疗药。作为PII δ选择性抑制剂，报道了喹唑啉-4-酮衍生物(专利文献1 幻，其对炎症、免疫疾病、血液肿瘤(白血病等)等显示出有用性。作为其它的PUK δ选择性抑制剂，报道了噻唑基脲衍生物(专利文献4)，其对炎症、免疫疾病等显示出有用性。作为三嗪和嘧啶衍生物，报道了下述化合物。专利文献5 9中揭示，式(A)的化合物具有抗肿瘤活性。专利文献10和非专利文献1中报道了式(A)的化合物在免疫系统细胞内的ΡΙ3Κ抑制作用，揭示了式(A)的化合物作为免疫抑制剂的有用性。但是，其中并未揭示本申请记载的化合物，也没有关于PUK δ选择性抑制作用的详细记载。(式中，R3表示H或二氟甲基等，R6表示吗啉代基、哌啶子基等环状基团或者可被 (V6烷基、羟基(V6烷基、吗啉代Cp6烷基取代的氨基等。其余标记参照该公报)专利文献11 22中揭示，式(B-I) (Β-4)的化合物具有PII抑制作用。但是， 其中并未揭示本申请记载的化合物，也没有关于PUK δ选择性抑制作用的记载。(式中的标记参照该公报)专利文献23和M中揭示，以式(C)表示的化合物具有PII抑制作用。但并未揭
示本申请记载的化合物。
权利要求
1.式(I)的化合物或其盐；
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，A1为CH且A2及A3为N、或者A2为CH 且A1及A3为N。
3.权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于，R1为
4.权利要求3所述的化合物或其盐，其特征在于，B1为键或亚甲基，B2为键。
5.权利要求4所述的化合物或其盐，其特征在于，R2相同或彼此不同，为H或低级烷基。
6.权利要求5所述的化合物或其盐，其特征在于，R3为H。
7.权利要求6所述的化合物或其盐，其特征在于，Rki为H、可被卤素或-OH取代的低级烷基、-低级亚烷基-ο-低级烷基、低级烯基、低级炔基、-低级亚烷基-苯基或-低级亚烷基-0-低级亚烷基-苯基，这里的所述苯基可被-0-低级烷基取代。
8.权利要求7所述的化合物或其盐，其特征在于，R11为Riw或-C(O)R1(l1。
9.权利要求6所述的化合物或其盐，其特征在于，Rki及R11与它们所结合的N—起形成含有1 4个选自0、S和N的杂原子的三 八元的单环杂环基，该单环杂环可被选自低级烷基、氧代基、卤代低级烷基、-低级亚烷基-OH、-C(O)O-低级烷基、-C(O)NR103R104^N(R0)2, 卤素、-CN、-OH、-0-低级烷基、-低级亚烷基-0-低级烷基或杂环基取代。
10.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其特征在于，选自下组N-[反-4- ({6- [2- ( 二氟甲基)-IH-苯并咪唑-1-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基}氧基)环己基]-N，N-二甲基甘氨酰胺、N-[反-4- ({6- [2- ( 二氟甲基)-IH-苯并咪唑-1-基]-2-吗啉-4-基嘧啶_4_基}氨基)环己基]-N，N-二甲基甘氨酰胺、4- [2- ( 二氟甲基)-IH-苯并咪唑-1-基]-N- ({反-4- [ (2-氟乙基)(甲基)氨基]环己基}甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺、4-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-({反-4-K2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]环己基}甲基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺、6- [2- ( 二氟甲基)-IH-苯并咪唑-1-基]-2-吗啉-4-基-N-[(反-4-吗啉-4-基环己基)甲基]嘧啶-4-胺、1_[{反_4-[({4-[2-(二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基] 嘧啶-2-基}氨基)甲基]环己基}(甲基)氨基]-2-甲基丙烷-2-醇、1- [ {反-4- [ ({4- [2- (二氟甲基)-IH-苯并咪唑-1-基]-6- [ (3S) -3-甲基吗啉-4-基] 嘧啶-2-基}氨基)甲基]环己基}(乙基)氨基]-2-甲基丙烷-2-醇、4-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-( {反-4-[乙基(1-甲氧基丙烷-2-基) 氨基]环己基}甲基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-胺、4-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-{[反-4-( 二丙基氨基)环己基]甲基} -6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-胺、3_[{反_4-[({4-[2-(二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶_2_基} 氨基)甲基]环己基}(甲基)氨基]-2-甲基丁烷-2-醇、6- [2- ( 二氟甲基)-IH-苯并咪唑-1-基]-N- ({反-4- [ (3S) -3-氟吡咯烷基]环己基}甲基)-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-胺、3_[{反_4-[({4-[2-(二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基] 嘧啶-2-基}氨基)甲基]环己基}(甲基)氨基]-2-甲基丁烷-2-醇、3_[{反_4-[({4-[2-(二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基] 嘧啶-2-基}氨基)甲基]环己基}(甲基)氨基]-2-甲基丁烷-2-醇、4-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-({反-4-[(l-甲氧基丙烷-2-基)(甲基)氨基]环己基}甲基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-胺、4-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-({反-4-[乙基(1-甲氧基丙烷-2-基) 氨基]环己基}甲基)-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-胺、4-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-({反-4-K2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]环己基}甲基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-胺、及6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-({反-4-K2S)-2-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]环己基}甲基)-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-胺。
11.一种药物组合物，该药物组合物含有权利要求1所述的化合物或其盐及制药学上可接受的赋形剂。
12.各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病和血液肿瘤等的预防或治疗用药物组合物，该药物组合物含有权利要求1所述的化合物或其盐。
13.权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病或血液肿瘤等的药物组合物中的用途。
14.权利要求1所述的化合物或其盐在用于预防或治疗各种脏器移植中的排斥反应、 变应性疾病、自身免疫疾病或血液肿瘤等中的用途。
15.各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病或血液肿瘤等的预防或治疗方法，该方法包括给予患者有效量的权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐ο
全文摘要
本发明提供一种各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病和血液肿瘤等的新型且优良的预防或治疗方法，该方法基于PI3Kδ选择性抑制作用和/或IL-2产生抑制作用和/或B细胞增殖抑制作用(包括活化抑制作用)。本发明人发现，三取代三嗪或三取代嘧啶衍生物显示出PI3Kδ选择性抑制作用和/或IL-2产生抑制作用和/或B细胞增殖抑制作用(包括活化抑制作用)，可作为各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病(哮喘、特应性皮炎等)、自身免疫疾病(类风湿性关节炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克罗恩病、全身性红斑狼疮等)或血液肿瘤(白血病等)等的预防或治疗剂，从而完成了本发明。
文档编号C07D403/04GK102317282SQ20108000784
公开日2012年1月11日 申请日期2010年2月10日 优先权日2009年2月12日
发明者今田直, 加藤浩二, 深堀英彦, 盐饱雅彦, 高桥史江 申请人:安斯泰来制药有限公司