专利名称：作为ccr2拮抗剂的哌嗪基乙基3-氨基吡咯烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为有用的治疗药物的新型化合物，所述治疗药物依靠活体内 CCR2(趋化因子受体幻拮抗效果来治疗炎症及其它多种疾病。具体地，通过鉴定3-氨基吡咯烷(3-aminopyrrolidine)衍生物的活性效果，从而提供一种有助于治疗或改善与上述生理作用相关的疾病的新型化合物。所述3-氨基吡咯烷及衍生物显示出对MCP-I (单核细胞趋化蛋白-1)受体-CCR2的拮抗作用。所述“与上述生理作用相关的疾病”，例如有风湿性关节炎、动脉硬化、多发性硬化症、哮喘及其它CCR2相关的各种疾病。
背景技术：
趋化因子(chemokine)为主要作用于活体内免疫体系的生理活性蛋白质，至今发现的物质有50来种，根据氨基酸序列上共同具有的半胱氨酸的不同结构，可分为4类，即 C、CC、CXC&CX3C。每个细胞因子与GPCR(G蛋白偶联受体)结合，从而显示出它们的生理作用，特别地，将作为CC细胞因子的MCP-I所结合的受体称为CCR2。已知MCP-I主要是在诱发炎症的过程中，对单核细胞(monocyte)的移动起到重要的作用(参考自然药物发现 (Nature Review Drug Discovery)，2002，1，347)。例如，确认了风湿性关节炎的情况下， MCP-I及CCR2过度表达(参考类风湿性关节炎(Art hritis Rheum)，2001，44，2750)，并且通过剔除小鼠(knockout mo us)的广泛研究，鉴定出了 MCP-I和CCR2的作用(参考疾病中的趋化因子(Chemokine in Disease)，1999，53-65)。CCR2被认为是对炎症疾病有希望的药物靶标，因此通过CCR2的拮抗效果，可以开发出各种与炎症相关的疾病的治疗药物。例如强生(Johnson&Johnson)公司进行了作为CCR2拮抗剂的二哌啶的开发。该化合物显示出了对CCR2受体的高结合力，并且阻断了在THP-I细胞株中的由MCP-I诱导的趋药性(chemotaxis)(参考:W02006-036527, W02007-106797)。另一方面，Millenium公司也将CCR2相关的人单克隆抗体MLN1202开发为炎症性疾病的治疗药物，在以动脉硬化为对象的临床试验中得到了肯定的结果，从而证明了 CCR2为对炎症疾病有希望的药物靶标。另一方面，作为代谢综合症重要特征的肥胖和抗胰岛素性与炎症有密切的关系。 慢性的营养过剩状态持续进行，使脂肪组织中的巨噬细胞浸润，从而导致局部炎症，这样会强化抗胰岛素性。此时，如果抑制MCP-I或作为其受体的CCR2，能够抑制巨噬细胞向脂肪组织的移动，从而减少脂肪组织的炎症，增大对胰岛素的敏感性。根据动物试验的结果可知缺乏CCR2的小鼠与正常的小鼠相比食量减少，即使摄取高脂肪的食物，肥胖也并不明显(参考自然(Nature)，2007，447，1116)。CCR2还能够作为阿尔茨海默氏病的治疗药物的可能性。已知在阿尔茨海默氏病患者脑中形成的斑块(plaque)状蛋白质-淀粉状蛋白-β (amyloid-beta)的蓄积过程与受小神经胶质细胞(microglia)调节的炎症反应路径相关。所述小神经胶质细胞为脑和中枢神经系统的免疫细胞。CCR2对该小神经胶质细胞的迁移起重要作用(参考自然医学 (Nature Medicine)，2007，13，432)。
在显示CCR2受体拮抗作用的低分子化合物中，以3-氨基吡咯烷为核心结构为公知技术。例如，W02004-050024中公开了一种在3-氨基吡咯烷上结合环烷烃的代表性的结构。并且W02000-069432中公开了一种化合物，所述化合物为在3-氨基吡咯烷上结合烷基后，在其上又连接了芳基或环烷基的化合物。这种化合物具有代表性的结构为3-氨基-苯甲基吡咯烷，有其对CCR2受体的拮抗作用的相关报道。此外，作为包括3-氨基吡咯烷结构的具有更多种结构的化合物已知有 W02003-075853中公开的化合物，其芳基砜取代在3-氨基吡咯烷的碳原子上。此外，在 W02007-053495, W02007-053498, W02007-053499中还公开了作为结合在3-氨基吡咯烧上的结构的包括杂原子的环烷烃。
发明内容
本发明要解决的技术问题本发明的目的在于提供包括哌嗪基乙基3-氨基吡咯烷结构的新型化合物， 即提供能够强烈抑制 MCP-I (monocyte chemotactic prot ein-1)和 CCR2 (chemokine receptor2)相互作用的化学式1所示的化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物、溶剂化物或多晶型物。此外，本发明的另一目的为提供含有化学式1所示化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分且用于预防治疗或改善由CCR2介导的炎症性疾病及症状的药物组合物。本发明的再一目的为提供化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为血管保护剂或免疫抑制剂的用途。解决技术问题的技术手段为了实现上述目的，本发明的化合物的特征为具有下列化学式1所示的结构。
权利要求
1.下列化学式1所示的化合物[化学式1]
2.根据权利要求1所述的化学式1所示的化合物，其特征在于，所述化学式1所示的化合物选自N-{[1-(2-(1-(苯基氨基羰基)-哌嗪-4-基)乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、Ν-{[1-0-(1-(对甲苯基氨基羰基)-哌嗪-4-基)_乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、[化学式3][化学式4]N-{[1-(2-(1-(4-氯代苯基氨基羰基)-哌嗪-4-基)-乙基)-吡咯烷-(3R) _基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[l42-(l-(甲氧基羰基)-哌嗪-4-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[1-(2-(1-(乙氧基羰基)-哌嗪-4-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[l42-(4-(3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷_(3R)_基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、 N-{[142-(4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷_(3R)_基-氨基甲酰基]-甲基}-3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142-(4-(4-氟代苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N- {[1- (2- (4- (4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142-(4-乙基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N- {[1- (2- (4-丙酰基哌嗪-1-基)乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142_(4-苯甲基哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、Ν-{[1-(1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N- {[1- (3- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)丁烷-2-基)_吡咯烷_(3R)_基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142_(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)丙烷-1-基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、Ν-{[1-(1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)丁烷-2-基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142_(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)丁基)_吡咯烷_(3R)_基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142_(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-甲基丙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、Ν-{[1-(1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)_吡咯烷_(3R)_基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、 Ν-{[1-(3-(4-(3-氯代苯基)哌嗪-1-基)丁烷-2-基)-吡咯烷_(3R)_基-氨基甲酰基]-甲基}-3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[1-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、Ν-{[1-(1-(4-环己基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)_吡咯烷(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142-(4-(2-羟基丁基)哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷_(3R)_基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[l42-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[l42-(4-(2-羟基-2-苯基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142-(4-(4-氯代苯基)-2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N- {[1- (2- (4- (4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[1-(2-(4-(4-乙基苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N- {[1- (2- (4- (3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[l42-(442-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N- {[1- (2- (4-苯基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[l42-(4-(苯甲酸基羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺及N- {[1- (2- (4-苯甲酰基-2，5- 二甲基哌嗪-1-基)乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺。
3.权利要求1的化合物的药学上可接受的盐、光学异构体、水合物、溶剂化物或多晶型物。
4.一种用于预防、治疗或改善由CCR2(趋化因子受体幻介导的炎症性疾病及症状的药物组合物，其含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
5.根据权利要求4所述的用于预防、治疗或改善由CCR2介导的炎症性疾病及症状的药物组合物，其特征在于，所述CCR2介导的炎症性疾病及症状选自过敏性鼻炎、呼吸道过敏性疾病，慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎、风湿性关节炎、葡萄膜炎、多发性硬化症、接触性皮炎、异位性皮炎、克罗恩病、大肠炎、肾炎、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、高血脂症，动脉硬化及再狭窄。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐作为血管保护剂或免疫抑制剂的用途。
全文摘要
本发明涉及显示出CCR2(趋化因子受体2，chemokine receptor 2)拮抗效果的化学式1所示的化合物及其盐或异构体。这些化合物对治疗、预防或改善风湿性关节炎、动脉硬化、多发性硬化症、哮喘及其它与CCR2相关的各种疾病有帮助。化学式1中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9与本说明书中的定义相同。
文档编号C07D207/273GK102498109SQ201080031168
公开日2012年6月13日 申请日期2010年6月11日 优先权日2009年7月10日
发明者吴裕那, 姜绍嬉, 孙正德, 李廷钰, 李承雨, 林智雄, 玉珉镐, 罗庸护, 金钟勳 申请人:杨智化学(株)