专利名称：含噻唑杂环α，β-不饱和酮类化合物、制备方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物及医药应用领域，尤其涉及含噻唑杂环α，β-不饱和酮类化合物的制备方法及应用。
背景技术：
恶性肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，分子生物学的发展为抗肿瘤药物的研究提供了新的靶点。谷胱甘肽转移酶(Glutathione transferases,GSTs)是广泛存在于动植物体内的II相代谢酶大家族，其作用是催化谷胱甘肽(glutathione，GSH)与外源性或内源性亲电化合物结合，形成水溶性大、毒性低的复合物，易于被III相代谢酶代谢失活， 参见Townsend DM. Tew KD :The role of glutathione-S-transferase in anti-cancer drug resistance. Oncogene 2003,22(47) :7369-7375. GSiTs 可分为膜结合微粒体家族和细胞质家族两大类，哺乳动物细胞质GST具有基因多态性，可分为七个亚型Alpha( α )、 Mu(y)、Pi(Ji)、Sigma(o )、Theta( θ )、Zeta(4)和 Omega(ω)，其中，GST Pi 是与肿瘤最密切相关的同工酶，在多种肿瘤细胞中都发现了高表达的GST Pi。c-Jun氮末端激酶(JNK，c-Jun N-terminal kinase)是有丝分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase)家族的一员，其在细胞应激反应、凋亡、分化及存活中起重要作用。研究表明，GST Pi可通过蛋白-蛋白相互作用抑制JNK，从而抑制细胞凋亡，参见:Adler V, Yin Ζ, Fuchs SY, Benezra Μ, Rosario L, Tew KD, Pincus MR, Sardana Μ, Henderson CJ, Wolf CR et al =Regulation of JNK signaling by GSTp. EMBO J 1999, 18(5) :1321-1334.另外，GST Pi也可以通过消耗细胞内的活性氧，抑制活性氧簇(R0S, reactive oxygen species)弓I起的细胞凋亡，参见Yin Ζ, Ivanov VN, Habelhah H, Tew K, RonaiZ -Glutathione S-transferase ρ elicits protection against H202_induced cell death via coordinated regulation of stress kinases. Cancer Res 2000,60 (15) 4053-4057。GST Pi 一方面作为II相代谢酶加速抗肿瘤药物的外排，另一方面作为细胞信号传导通路的内源性调节因子，与凋亡通路中重要的激酶及相关因子相互作用抑制其激活， 从而阻断细胞凋亡通路。依他尼酸(Ethacrynic acid，简写EA，式I)是第一个用于临床的GST Pi抑制剂， 但EA的利尿、耳毒性等毒副作用，及缺乏同工酶专属性均限制了其临床应用，参见Zhao G. Wang X :Advance in antitumor agents targeting glutathione-S-transferase. Curr Med Chem 2006,13(12) :1461_1471。
cl cl
c2h5-c-c^ Voch2cooh ο ^=7ι 以依他尼酸为先导化合物，保留化合物中α，β-不饱和酮基团，对其结构进行修饰，以生物电子等排体1，2，4_噁二唑环替代化合物结构中的羧酸基，所得化合物对GSTPi抑制活性以及对人急性早幼粒白血病细胞株(HL-60)生长抑制作用均有不同程度的提高，参见:a)Yang, X. ；Liu, G. ；Li, H. ；Zhang, Y. ；Song, D. ；Li, C. ；Wang, R. ；Liu, B.； Liang, W. ；Jing, Y. ；Zhao, G. ；Novel oxadiazole analogues derived from ethacrynic acid :design, synthesis, and structure-activity relationships in inhibiting the activity of glutathione S-transferase Pl-I and cancer cell proliferation. J. Med. Chem. 2010,53,1015-1022 ；b) CN101108832A 中国专利 200710015199. 5 “五元杂环化合物、制备方法及应用”；c) CN 101891697A中国专利201010215382. 1 “含1，2，4_噁二唑杂环α，β-不饱和酮类化合物”。另据报道，噻唑烷类化合物可以诱导GST π依赖性的结肠癌细胞的凋亡，参见Muller，J. ；Sidler, D. ；Nachbur, U. ；ffastling, J. ；Brunner, T. ；Hemphill, A. Thiazolides inhibit growth and induce glutathione-S-transferase Pi (GSTPl)-dependent cell death in human colon cancer cells.Int.J.Cancer. 2008, 123，1797-1806。因此，以依他尼酸为先导化合物，以生物电子等排体噻唑环替代化合物结构中的羧酸基，合成新型的EA衍生物，测定化合物对GST Pi抑制活性以及对人急性早幼粒白血病细胞株(HL-60)生长抑制活性，可获得新的抗肿瘤候选药物。
发明内容
本发明的任务在于提供一种具有抗肿瘤活性的含噻唑杂环α，β-不饱和酮类化合物。本发明的另一任务在于提供该化合物的制备方法及应用。发明综述α，β -不饱和酮类化合物是有效的GST Pi抑制剂，含噁二唑杂环的α，β -不饱和酮类化合物对HL-60细胞的生长抑制活性显著提高，参见中国专利文件CN101108832和中国专利文件CN101891697，本发明对α，β -不饱和酮类化合物进行结构优化，设计、合成了含噻唑杂环的α，β-不饱和酮类化合物，其创新点在于引入噻唑杂环，活性实验表明， 该类化合物具有良好的HL-60细胞生长抑制活性。发明详述一、含噻唑杂环α，β -不饱和酮类化合物，具有通式8的结构
权利要求
1.含噻唑杂环α，β-不饱和酮类化合物，结构如通式8所示
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢、甲基或氯；R2为甲基或氯；R3为甲基或乙基；R4为苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基或萘基；R5为氢、苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基或萘基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1为氢或甲基；R2为甲基或氯；R3为甲基或乙基；R4为苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基或2-萘基；R5为氢。
4.如权利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，是下列之一2-[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧代-丙基)苯氧亚甲基]-4-苯基噻唑(8a)、 2-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧代-丙基)苯氧亚甲基]-4-苯基噻唑(8b)， 2-[3-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧代-丙基)苯氧亚甲基]-4-苯基噻唑(8c)， 2-[2，3_ 二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧代-丁基)苯氧亚甲基]-4-对硝基苯基噻唑 (8d)，2-[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧代-丁基)苯氧亚甲基]-4-(2-萘基)噻唑(8e)， 2- [2，3- 二甲基-4- (2-亚甲基-1-氧代-丁基)苯氧亚甲基]-4-对三氟甲基苯基噻唑(8f)，2-[2，3- 二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧代-丙基)苯氧亚甲基]-4-对硝基苯基噻唑 (8g),2-[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧代-丙基)苯氧亚甲基]-4-(2-萘基)噻唑(8h)， 2-[2，3- 二甲基-4- (2-亚甲基-1-氧代-丙基)苯氧亚甲基]-4-对三氟甲基苯基噻唑(8i)，2-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧代-丁基)苯氧亚甲基]-4-对硝基苯基噻唑(8j)， 2-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧代-丁基)苯氧亚甲基]-4-(2-萘基)噻唑(8k)， 2- [3-氯-4- (2-亚甲基-1-氧代-丁基)苯氧亚甲基]-4-对三氟甲基苯基噻唑(81)， 2-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧代-丙基)苯氧亚甲基]-4-对硝基苯基噻唑(8m)， 2-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧代-丙基)苯氧亚甲基]-4-(2-萘基)噻唑(8η)， 2- [3-氯-4- (2-亚甲基-1-氧代-丙基)苯氧亚甲基]-4-对三氟甲基苯基噻唑(8ο)。
5.如权利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，是下列之一2-[2，3-二甲基-4-(2-亚甲基-1-氧代-丙基)苯氧亚甲基]-4-苯基噻唑(8a)， 2-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧代-丙基)苯氧亚甲基]-4-苯基噻唑(8b)， 2-[3-甲基-4-(2-亚甲基-1-氧代-丙基)苯氧亚甲基]-4-苯基噻唑(8c)， 2-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧代-丙基)苯氧亚甲基]-4-(4-硝基苯基)噻唑(8m)， 2-[3-氯-4-(2-亚甲基-1-氧代-丙基)苯氧亚甲基]-4-(2-萘基)噻唑(8η)，2-[3_氯-4-(2-亚甲基-1-氧代-丙基)苯氧亚甲基]-4-(4-三氟甲基苯基)噻唑 (8o)。
6.权利要求1所述的含噻唑杂环α，β-不饱和酮类化合物的制备方法，当R1为氢或甲基、R2为甲基或氯、R3为甲基或乙基、R4为苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基或萘基、R5 为氢时，步骤如下(1)将2-(取代苯氧基)乙酸1和氯化亚砜按摩尔比1 10混合均勻，加热至80°C，反应4h，减压蒸除氯化亚砜，用无水甲苯稀释，在冰浴条件下将所得的甲苯溶液加至氨水中， 并继续搅拌1. 5h,过滤，滤饼用乙醇-水重结晶，得中间体化合物2:2-(取代苯氧基)乙酰胺；(2)将上述中间体化合物2和五硫化二磷按摩尔比1 2加入到四氢呋喃中，每1摩尔中间体2用四氢呋喃250毫升，加热至50°C，反应1-1. 5h,冷却，将反应液倒入冰水中，静置池，乙酸乙酯萃取，减压蒸除乙酸乙酯，用乙酸乙酯重结晶，得中间体化合物3 :2-(取代苯氧基)乙硫酰胺；(3)将上述中间体化合物3、三氯化铝与丙酰氯或丁酰氯按摩尔比1 3 1.5加入到二硫化碳中，每1摩尔中间体3用二硫化碳3升，室温反应0.证，升温至50 0C，反应4h，冷却， 倾出上清液，向其中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，用柱层析纯化，柱层析用石油醚乙酸乙酯=3 1体积比，得中间体化合物4 :244-(1-氧代-烷基)取代苯氧基] 乙硫酰胺；(4)将取代甲基酮5和溴化铜按摩尔比1 2加入到乙酸乙酯和三氯甲烷中，每1摩尔取代甲基酮5用乙酸乙酯750毫升，每1摩尔取代甲基酮5用三氯甲烷750毫升，加热至60°C，反应5-12h，趁热过滤，滤液用10wt%盐酸溶液和蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用无水乙醇重结晶，得中间体化合物6 α -溴代取代甲基酮；(5)将上述步骤(3)制得的中间体化合物4和步骤(4)制得的中间体化合物6按摩尔比1 1加入到无水甲醇中，每1摩尔中间体化合物4用无水甲醇1升，加热回流反应Mh， 冷却，过滤，干燥得中间体化合物7 :2-[取代-4-(1-氧代-烷基)苯氧亚甲基]-4-芳基噻唑；(6)将上述步骤( 制得的中间体化合物7、多聚甲醛、二甲胺盐酸盐及冰醋酸按摩尔比1 1.0 1.5 1.0 1.5 0. 06 1. 0混合均勻，加热至100 150°C，减压，反应 1. 5h,冷却，用IOwt %的NaHCO3溶液调pH至8. 0，80 85°C下加热反应40min，冷却，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，用柱层析纯化，石油醚丙酮=20 1体积比，得目标产物8: 2-[取代-4- (2-亚甲基-1-氧代-烷基)苯氧亚甲基]-4-芳基噻唑。
7.如权利要求6所述的含噻唑杂环α，β-不饱和酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的2-(取代苯氧基)乙酸1为2-(2，3-二甲基苯氧基)乙酸、2-(3-氯苯氧基)乙酸或2-(3-甲基苯氧基)乙酸。
8.如权利要求6所述的含噻唑杂环α，β-不饱和酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的取代甲基酮5为苯乙酮、对三氟甲基苯乙酮、对硝基苯乙酮或2-萘基苯乙酮。
9.权利要求1 5任一项所述的含噻唑杂环α，β-不饱和酮类化合物的应用，用于制备抗肿瘤药物。
全文摘要
本发明涉及含噻唑杂环α，β-不饱和酮类化合物、制备方法及应用。所述含噻唑杂环α，β-不饱和酮类化合物结构如通式8所示，其中，R1为氢、甲基或氯；R2为甲基或氯；R3为甲基或乙基；R4为氢、苯基、对-硝基苯基、对-三氟甲基苯基或萘基；R5为氢、苯基、对-硝基苯基、对-三氟甲基苯基或萘基。本发明还提供该化合物的制备方法及应用。本发明的化合物具有良好的抑制GST Pi活性和抑制HL-60细胞生长活性，用于制备抗肿瘤药物。
文档编号C07D277/24GK102516196SQ20111040370
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月7日 优先权日2011年12月7日
发明者刘古月, 景永奎, 李婷, 李红彩, 杨新美, 赵桂森 申请人:山东大学