专利名称：氮杂吲唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明一般性地涉及可用作CYP17抑制剂的氮杂吲唑化合物。本申请提供氮杂吲唑化合物、包含这种化合物的组合物和它们的使用方法。本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种本发明化合物，所述本发明化合物可用于治疗涉及CYP17酶的病症如癌症和其它增生性疾病。
背景技术：
前列腺癌是美国男性癌症相关死亡率的第二大主要原因。2007年共有218，890例与前列腺癌相关的新发病例，其中有27，000例死亡。众所周知，雄激素(诸如睾酮和二氢睾酮)在雄激素受体水平驱动前列腺和前列腺癌的增长。激素敏感的晚期前列腺癌的护理标准涉及外科阉割(castration)或用促黄体生成释放激素激动剂/拮抗剂进行化学阉割，以从循环中除去性腺生成的雄激素。然而，大约90%的雄激素在睾丸中生成，其余10%通过肾上腺作用生成。因此，阉割并不能缓解所有的雄激素的作用。另外，一旦患者发展为雄激素抵抗的前列腺癌，雄激素也会在肿瘤水平生成，这使得抗雄激素治疗更加困难。细胞色素P450CYP17 负责二氢表雄烯二酮(dihydroepiandrostenedione)和雄烯二酮的生物合成，上述物质是雄激素和雌激素的前体。因此人体内所有雄激素和雌激素的生成均由CYP17介导。阻断该酶将抑制性腺素、肾上腺素和肿瘤雄激素的生成，并且可以提供一种治疗前列腺癌和雌激素受体阳性的乳腺癌患者的新选择。
作为前列腺癌的靶点，CYP17的临床概念的证据已经通过抗真菌的酮康唑和甾体CYP17抑制剂阿比特龙完成，其已经进展到前列腺癌的III期临床试验。仍然需要用作CYP17酶抑制剂的化合物。申请人:已经发现具有CYP17抑制剂活性的有效化合物。本申请提供这些用作药物的化合物，其具有所需要的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值，而上述性质就这些化合物的药物性(drugability)而言是重要的。
发明内容
通过提供氮杂吲唑化合物(包括其盐和前药)，本发明满足了前述需要，所述氮杂吲唑化合物可用作CYP17酶的抑制剂。本发明还提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种式(I)化合物，或其盐或前药。本发明还提供治疗与CYP17酶的活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药式(I)化合物或其药用盐或前药。本发明还提供用于制备式(I)化合物或其盐或前药的方法和中间体。本发明还提供式(I)化合物或其药用盐或前药，在治疗中使用。
本发明还提供式(I)化合物或其药用盐或前药用于制备用于治疗癌症的药物的用途。式(I)化合物和包含所述化合物的组合物是CYP17酶的抑制剂，以及可在治疗、预防或治愈各种CYP17酶相关病症中使用。包含这些化合物的药物组合物可用于在多种治疗领域如癌症中治疗、预防或减慢疾病或障碍的进展。随着继续披露，本发明的这些和其它特征将以展开的形式阐述。
通过参考下述
本发明。图1示出在短尾猴(cynomolgus monkeys)中实施例67的血衆药代动力学和睾酮的血浆水平。以lmg/kg的剂量，将实施例67化合物配制在体积为每千克猴I毫升的80%PEG-400/水中。然后将制剂在时间=0小时口服给药，并历时24小时取血样，以监测药物暴露和睾酮水平。( )实施例67 (nM) ； ( ■)睾酮(ng/dL)。
具体实施例方式本发明的第一方面提供式(I)化合物或其药用盐或前药，
权利要求
1.式(I)化合物或其药用盐，
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中:R1 为 H、F、Cl，或-CH3 ；R2为:⑴取代有0-4个Ra的CV4烷基；( )取代有0-2个Ra的C4_6环烷基；(iii)取代有0-6个Rb的苯基或萘基；(iv)取代有0-4个Re的单环杂环基；或(V)取代有0-4个Rti的5元至6元或9元至10元杂芳基；R3为:(i)H、F、Cl、Br、-CN、-ORd, -NReRe,或-C (O) ORf ；( )取代有0-4个Ra的CV3烷基；(iii)取代有0-2个Ra的C3_6环烷基；(iv)取代有0-5个Rb的苯基；(V)取代有0-5个Re的单环杂环基；或(vi)取代有0-3个Re的单环杂芳基；R4为:(i)H、F、Cl、Br、-CN、-ORd, -NReRe,或-C (O) ORf ；( )取代有0-4个Ra的CV3烷基；或(iii)取代有0-2个Ra的C3_6环烷基；每个Ra独立地为F、Br、-OH、-CN、C3_6环烷基、C1^2氟代烷基、-OCF3> -OCHF2、吗啉基，和/或取代有0-3个Rb的苯基； 每个Rb独立地为F、Cl、Br、CV4烷基、Q_2氟代烷基、C^2烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2,和 / 或-S (O) 2NRfRf ； 每个 R。独立地为 F、Cl、Br、-CN、-OH、C1^2 烷基、(^_2 氟代烷基、-OCF3> -NH2, -NH(CH3)，和/或-N(CH3)2，或者与相同原子连接的两个Re可形成=0 ； Rd为Cp2烧基或CV2氟代烧基； 每个Re独立地为: ⑴H; (ii)C卜2烧基或C卜2氣代烧基；和/或 (iii)C3_6环烧基；和 每个Rf独立地为H和/或Cm烷基。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中: R1为H或Cl ; R2为: ⑴取代有0-3个Ra的CV4烷基； (ii)C4_6环烧 基； (iii)取代有0-4个Rb的苯基； (iv)取代有0-4个Re的四氢吡喃基或四氢噻吩基；或 (V)噁唑基、噻唑基、吡啶基或苯并噻唑基，每个基团取代有0-2个Re ； R3为:(i)H、Cl、-OCH3> -OCH2CF3' -NHRe,或-C (O) OCH3 ；(ii)-CH3、-CF3、-CHCl2，或-CH2CN； (iii)环丙基； (iv)氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或吗啉基，每个基团取代有0-2个Re;或 (V)三唑基； R4为 H; 每个Ra独立地为-0H、环己基、-CF3、吗啉基，和/或取代有0-2个Rb的苯基； 每个 Rb 独立地为 F、Cl、Br、CV3 烷基、-CF3> C1^2 烷氧基、-OCF3> -C(O)OH,和 /或-S (O)2NH2 ； 每个Re独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3> -CF3,或者与相同原子连接的两个Re可形成=0 ;和 ReS H、-CH2CF3 或环丙基。
4.权利要求3的化合物或其药用盐，其中: R1为H或Cl ; R2为: (i)丁基或C4_6环烧基； ( )取代有-OH、-CF3、环己基或吗啉基的CV2烷基； (iii)取代有0-4个取代基的苯基，所述取代基独立选自F、Cl、Br、CV3烷基、Ch烷氧基、-CF3、-OCF3> -C (O) 0H,和 / 或-S (O) 2NH2 ；(iv)取代有0-2个取代基的苄基，所述取代基独立选自F、Cl，和/或-OCH3 ； (V)噻唑基、噁唑基或吡啶基，每个基团取代有0-2个独立选自以下的取代基:F、Cl、fc、-CH3、-CF3jP/*-CN ； (vi)苯并噻唑基；或 (vii)四氣卩比喃基或四亚甲基讽基；和R3 为 H、Cl、-CH3> -CF3> -CHCl2, -CH2CN, -OCH3> _0CH2CF3、-NH2, -C(O)OCH3> -NH(环丙基)、-NH(CH2CF3)、环丙基、吗啉基、三唑基、氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基，或羟基氧杂环丁烷基。
5.权利要求4的化合物或其药用盐，其中:W为CH。
6.权利要求4的化合物或其药用盐，其中:W为N。
7.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物选自 3-(4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_1_基)苯磺酰胺⑴； 1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶⑵； 1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3); 3-(4-(4-氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_1_基)苯磺酰胺⑷； 1-(4-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(5)； 1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(6)； 4-(4-环丙基嘧啶-5-基)-1- (4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(7)； 5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)嘧啶_4_胺⑶； 3-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡啶_4_基)氧杂环丁烷-3-醇(9)； 4-(4-氯吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(10)； 1-(4-氟苯基)-4-(卩比啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(11)； 3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡啶-4-甲酸甲酯(12)； 1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(13)； 4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(14)； 1-(2，5-二氯苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(15)； 4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2，4，6-三氟苯基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(16)； 1-(2，5-二氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(17)； 1-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(18)； 1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶(19)； 1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(20)； 1-叔丁基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(21)； 3-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_1_基)苯甲酸(22)； 4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(23)； 1-(环己基甲基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(24)； 1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(25)；1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(26)； 1-环己基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(27)； 1-异丁基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(28)； 1-(4-氟苄基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(29)； 1-(3-氯-5-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(30)； 4-(2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_1_基)乙基)吗啉(31)； 1-(5-氯吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(32)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(33)； 2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_1_基)苯并[d]噻唑(34)； 4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(35)； 4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(36)； 1-环丁基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(37)； 1-(6-氟吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(38)； 4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(39)； 2-甲基-5-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)噁唑-4-腈(40)； 1-(3-甲氧基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(41)； 1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(42)； 1-(2-甲氧基苄基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(43)； 1-(3-甲氧基苄基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(44)； 1-苄基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(45)； 1-(3-溴吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(46)； 4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(47)； 1-(2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(48)； 4-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_1_基)苯磺酰胺(49)； 1-(5-氟-2-甲基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(50)； 4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(51)； 1-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(52)； 1-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(53)； 1-(2-乙氧基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(54)； 1-(2-氯-6-氟苄基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(55)； 1-(1, 1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(56)； 1-(2，6-二氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(57)； 1-(5-氯-2-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(58)； 1-(2-溴苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(59)； 1-(3-溴苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(60)；4-(4-( 二氯甲基)吡啶-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(61)；3-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_4_基)吡啶_4_胺(62)； 2-(3-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_4_基)吡啶_4_基)乙腈(63)； 1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(64)； 4-(4-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1-(2，4- 二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(65)； 4-(4-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2，4- 二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(66)； 5-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_4_基)嘧啶_4_胺(67)； 1-(5-(1-(2，4- 二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(68)； 5-(1-(2, 3，5，6-四氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(69)； 5-(1-(2, 3，4-三 氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(70)； 5-(1-(3-溴吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(71)； 5-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(72)； 5-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶_4_基)嘧啶_4_胺(73)； 5-(1-(2, 6- 二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(74)； 5-(1-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(75)； 5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)嘧啶_4_胺(76)； 5-(1-(2, 4，6-三氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(77)； 5-(1-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(78)； 3-(4-(4-氨基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_1_基)苯磺酰胺(79)； 3-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_1_基)苯磺酰胺(80)； 1-(3-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(81)； 1-(2-氯-4-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(82)； 2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙醇(83)； 4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(84)； 4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(85)； 1-(5-甲基吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(86)； 2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_1_基)噻唑(87)； 4-甲基-2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)噻唑(88)； N-环丙基-5-(1- (4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(89)； 5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_4_基)-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺(90)； 4-(4- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)嘧啶-5-基)-1-(2，4- 二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(91)； 5-(3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(92)； 1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶(93)； 5-(1-(2-甲氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-嘧啶胺(94)；5-(1-(3，4- 二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-嘧啶胺(95)； 5-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-嘧啶胺(96)； 5-(1-(2，5- 二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-嘧啶胺(97)； 5-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4-嘧啶胺(98)； 1-(4-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(99)； 1-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(100)； 1-(2，5-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(101)； 4-(4- (3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(102)； 4-(4- (3，3- 二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2，4- 二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(103)； 5-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_4_基)嘧啶_4_胺(104)； 4-(5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_4_基)嘧啶_4_基)吗啉(105)； 1-(4-氟苯基)-4-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(106)； 5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶_4_胺(107);和 N-环丙基-5- (1- (2，4- 二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(108)。
8.药物组合物，其包含药用载体和权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
10.权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐，用于治疗癌症的疗法中。
全文摘要
本申请披露了式(I)的氮杂吲唑化合物或其药用盐，其中W为CR4或N；以及R1、R2、R3和R4如本申请中所定义。本申请还披露了在治疗至少一种CYP17相关病症如癌症中使用这种化合物的方法和包含这种化合物的药物组合物。
文档编号C07D471/04GK103140490SQ201180044703
公开日2013年6月5日 申请日期2011年7月14日 优先权日2010年7月15日
发明者U.维拉帕希, D.B.弗伦内森, M.G.索尔尼尔, J.F.奥斯丁, A.黄, J.A.巴洛格, D.M.瓦斯 申请人:百时美施贵宝公司