取代的苯并咪唑的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式(I)的取代的苯并咪唑化合物，其中R3、R5和A如在权利要求中所定义；制备所述化合物的方法；包含所述化合物的药物组合物和组合；以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于制备治疗或预防疾病、特别是过度增殖性病症和/或血管生成病症的药物组合物的用途。
【专利说明】取代的苯并咪唑
[0001]本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的苯并咪唑化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及用于制备所述化合物的中间体化合物。
[0002]发明背景
[0003]本发明涉及抑制Mps-1 (单极纺锤体I)激酶(也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检验点(也称作纺锤体检验点、纺锤体组装检验点)的活化中起到重要作用，由此确保有丝分裂过程中染色体适当地分离[Abrieu A等人，Cell，2001，106，83-93]。每一个分裂细胞需要确保将已复制的染色体等分至两个子代细胞中。进入有丝分裂后，染色体在它们的动粒处结合至纺锤体的微管。有丝分裂检验点是一种只要存在未结合的动粒就处于活化状态的监督机制，其防止有丝分裂细胞进入分裂后期并且由此使未结合的染色体完成细胞分裂[SuijkerbuijkSJ 和 Kops GJ,Biochemica et Biophysica Acta, 2008，1786，24-31;Musacchio A 和Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93] ? 一旦所有的动粒以正确的两性即两极方式与有丝分裂纺锤体结合，即可通过检验点，细胞进入分裂后期并且完成整个有丝分裂。有丝分裂检验点是由多种必需蛋白质形成的复杂网络组成的，包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除，Bub)家族成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，其中许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[Yuan B 等人，Clinical Cancer Research, 2006，12，405-10]。已通过 shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂证明了 Mps-1激酶活性在有丝分裂检验点信号转导中的重要作用[Jelluma N 等人，PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH 等人，CurrentBiology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK 等人，Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M等人，EMBO Reports, 2005，6，866-72]。
[0004]有充足的证据将减少的但是不完全的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[Weaver BA 和 Cleveland Dff, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; KingRW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14] ? 相反，已确认对有丝分裂检验点的完全抑制会导致严重的染色体错误分离并且在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJ 等人，Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85;Schmidt M 和 MedemaRH,Cell Cycle,2006,5,159-63;Schmidt M 和 Bastians H,Drug ResistanceUpdates, 2007, 10, 162-81]。因此，通过对Mps-1激酶或有丝分裂检验点的其他组分的药理学抑制取消有丝分裂检验点代表了治疗包括诸如癌症和肉瘤的实体肿瘤、白血病和淋巴系统恶性肿瘤在内的增殖性病症或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症的新方法。
[0005]已确定的抗有丝分裂药物，例如长春花碱、紫杉烷或埃博霉素，活化SAC，SAC通过使微管动力学稳定或不稳定诱导有丝分裂停止。该停止防止姐妹染色单体分离形成两个子细胞。有丝分裂长期停止促使细胞进入有丝分裂结束(mitotic exit)而不发生胞质分裂，或者有丝分裂失败，导致细胞死亡。
[0006]相反，Mpsl抑制剂诱导SAC失活，这促进细胞通过有丝分裂的进程，导致严重的染色体分离错误(chromosomal missegregation)并最终导致细胞死亡。
[0007]这些发现表明，Mpsl抑制剂应该具有治疗温血动物例如人类的以下病症的治疗价值:与失控的增殖性细胞过程增加有关的增殖性病症例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性疾病例如阿尔兹海默氏病、心血管疾病或真菌性疾病。
[0008]因此，Mpsl抑制剂代表应该作为单一药剂或与其他药物组合以补充治疗选择的有价值的化合物。
[0009]现有技术已公开了对Mps-1激酶显示抑制效力的不同化合物。W02010/124826A1公开了作为Mps-1激酶或TTK抑制剂的取代的咪唑并喹喔啉化合物；W02011/026579A1公开了作为Mps-1抑制剂的取代的氨基喹喔啉。W02011/013729A1公开了作为Mps-1抑制剂的稠合咪唑衍生物。W02011/063908A1、W02011/064328A1 及 W02011063907A1 公开了作为Mps-1激酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物。
[0010]然而，在Mps-1激酶抑制剂方面尚未公开苯并咪唑衍生物。已公开了苯并咪唑衍生物用于治疗或预防不同疾病:
[0011]EP0694535A1公开了作为速激肽受体拮抗剂的取代的苯并咪唑。US5552426公开了用于治疗或预防与β_淀粉样肽相关的病症(例如阿尔茨海默病)的取代的苯并咪唑。US5990146公开了取代的苯并咪唑及其在抑制细胞增殖和蛋白激酶酶活性中的用途。US6369092B1公开了通过将赘生细胞及相关病症暴露于取代的苯并咪唑衍生物而抑制赘生细胞及相关病症的方法。W01997/12613A1尤其公开了作为15-脂氧合酶抑制剂的取代的苯并咪唑。W01997/25041公开了用于治疗与过量神经肽Y相关的病症的取代的苯并咪唑。W01997/31635公开了用于治疗哺乳动物的睡眠时呼吸暂停的取代的苯并咪唑。W01997/33873公开了用于治疗哺乳动物的间质性膀胱炎或尿道综合征的取代的苯并咪唑。W02001/57020A1公开了具有针对哺乳动物因子Xa的活性的取代的苯并咪唑。W02007/112093Α2公开了用于炎症和免疫相关的用途的苯并咪唑基-吡啶化合物。W02009/000413A1公开了用于区域选择性合成苯并咪唑和氮杂苯并咪唑的铜催化法。W02009/039248A2公开了取代的苯并咪唑及其用于治疗具有来自黄病毒科的病毒的宿主的用途。
[0012]但是，上述【背景技术】没有记载如本文描述和定义的并在下文中称作“本发明化合物”的本发明通式(I)的特定取代的苯并咪唑化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物，或者它们的药理学活性。
[0013]此外，上述【背景技术】没有描述本发明化合物作为Mps-1抑制剂的用途。
[0014]现已发现所述本发明的化合物具有令人惊讶的有利性质，这构成了本发明的基础。
[0015]具体地，令人惊讶地发现所述本`发明的化合物有效抑制Mps-1激酶并因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病、或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
[0016]发明概述
[0017]本发明涵盖通式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:
[0018]
【权利要求】
1.通式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:
2.权利要求1的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中 R4a和R4d表示氢； R4b和R4。彼此独立地选自氧、1?素、-CNX1-C6-烷基-'C1-C6-烷氧基-、1?代-C1-C6-烧基-或卤代-C1-C6-烷氧基_。
3.权利要求1或2的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: A表示
4.权利要求1、2或3的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中:R3表示氢原子或卤原子、或者芳基_、杂芳基_、芳基-X-或杂芳基-X-基团； 所述芳基_、杂芳基_、芳基-X-或杂芳基-X-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。
5.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: R7表不齒原子、或者HO-、-CN > C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烧基-、HO-C1-C6-烷基-、3-至 7-元杂环烷基-、杂芳基-、-C (=0) N(H)R6a, -OR6、-SR6、-SF5或-S(=0)2R6 基团。
6.权利要求1、2、3、4或5中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: R5表不C1-C6-烷基-、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)或卤代-C1-C6-烷基-基团；所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-(3_至7-兀杂环烷基)或卤代-C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代。
7.权利要求1-6中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: m是整数O或I。
8.权利要求1-6中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中:
X 是 O、NR6、CR6aR6b、C (=CR6aR6b)、C (=0)或 C (OH) (R6a)。
9.如权利要求1所述的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，所述化合物选自: N-环丙基-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4- {6-(吡啶-4-基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酰胺， N-环丙基_4-{6-[ (5-氟-2-甲基苯基)氨基]-4_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [ (2, 3- 二氟苯基)氨基]-4- [ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6-溴-4-[ (2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-6-苯基-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺，N-环丙基-4- {6- (3-氟苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6- (3-氟苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4- {6- (3-氟苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4-{6-(3_氟苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}_2_甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺， N-(1-氰基环丙基)-4- {6- (3-氟苯氧基)-4- [ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6-(2，3- 二氟苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3，4- 二氟苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4- {6- (4-氯苯氧基)-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[(5-氟-2-甲基苯基)氨基]_4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[2-(羟基·甲基)苯基]-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6- (4-氯-3-氟苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， 4-(6-(4-氯苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (2，3- 二氟苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺 N-环丙基-4- {6- (3-氟-5-甲基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3，4- 二氟苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺 4- {6- (4-氯-3-氟苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺，N-乙基-2-甲基-4-{6-(l-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N，2- 二甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)_4_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， .4-(6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (2，3- 二氟苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6-苯氧基-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酰胺， .4-(6-(2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， .4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-Ν，2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， .4- {6- [4-(节氧基)苯氧基]-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， . 4- {6- [4-(节氧基)苯氧基]-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-乙基-2-甲基苯甲酰胺， . 4- {6- [4-(节氧基)苯氧基]-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， .4- {6- (4-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(4-羟基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-羟基苯氧基)-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， .4，4’ - {4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1，6- 二基}双(N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺)， .4-{1-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]_4_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-6-基}-N，2- 二甲基苯甲酰胺， .4-{1-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]_4_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-6-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (2-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-乙基-4- {6- (2-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， .4- {6- (2-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-2-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基_4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4-{6-[4-(吗啉-4-基)苯氧基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [4- (二氟甲氧基)苯氧基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [3- (二氟甲氧基)苯氧基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[(2-甲氧基苯基)氨基]-4-[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4-{6-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺，. . 4- {6- (2，3- 二氟苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N-乙基-2-甲基苯甲酰胺， .4- {6- (2，3- 二氟苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， .4-(6-(3-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺，N-乙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6- (3-氟-2-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， 4-{6-(4_氰基-2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4-{6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4-{6-[4-(1,3-噁唑-2-基)苯氧基]_4_[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4- {6- (3-氰基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4- {6- [4- (1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]_4_ [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[3-(环 丙基氨基甲酰基)苯氧基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[ (2-羟基苯基)氨基]-4_[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4-(6-(2, 3- 二氟苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， 4-(6-(2, 3- 二氟苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-Ν-乙基-2-甲基苯甲酰胺， 4- {6- (2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-(2_氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-Ν，2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (2-氟-4-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-2-羟基苯氧基)-4- [ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6- (3-氟-2-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3_氟-2-羟基苯氧基)_4_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6- (3-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4- {6- (3-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4- {6- [3-(五氟-λ 6-硫基)苯氧基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， 4- {6- (2-氟-4-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(2_氟-4-羟基苯氧基)_4_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6- (3-氟-4-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3_氟-4-羟基苯氧基)_4_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[ (3-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [ (IRS)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-羟基乙基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [ (IRS)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-羟基乙基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-(羟基甲基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[l-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[(IRS)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-甲氧基苄基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (5-氟-2-甲基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-羟基苯甲酰基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[3-( 二氟甲基)苯氧基]-4-[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-甲氧基苯甲酰基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺，N-环丙基-4- {6- (3-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4-(6-(3-氟-4-羟基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4- {6- (3-氟-4羟基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-[4-甲氧基-3-(甲硫基)苯氧基]-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-羟基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [4-甲氧基-3-(甲硫基)苯氧基]-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-(6-(2-氟-4-羟基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， 4-{6-[4-甲氧基-2-(甲硫基)苯氧基]-4-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N，2- 二甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-羟基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [4-甲氧基-2-(甲硫基)苯氧基]-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-乙基-4- {6- (2-氟-4-羟基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-[4-甲氧基-2-(甲硫基)苯氧基]_4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺。
10.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤: -使通式(II)的中间体化合物:
11.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤:-使通式(IV)的中间体化合物:
12.权利要求1-9中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。
13.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-9中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物，和药学可接受的稀释剂或载体。
14.药物组合物，其包含: -权利要求1-9中任一项的一种或多种化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物； 以及 -一种或多种选自以下的药剂:紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或紫杉酚；埃博霉素，例如伊沙匹隆、帕土匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博莱霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5_氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷;Ara-C ；2-氯_2’ -脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；钼衍生物，例如顺钼或卡钼；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔单抗。
15.权利要求1-9中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
16.权利要求1-9中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途。
17.权利要求12、15或16所述的用途，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答是由有丝分裂原激活蛋白激酶(MEK-ERK)途径介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
18.通式(II)的化合物:
19.通式(IV)的化合物:
【文档编号】C07D413/12GK103582632SQ201280026372
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年3月28日 优先权日:2011年3月31日
【发明者】U·克拉尔, M·科皮茨, D·阮, D·科泽蒙德, R·诺伊豪斯, G·西迈斯特 申请人:拜耳知识产权有限责任公司