一种喹唑啉-4(3h)-酮的制备方法及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明属药物合成【技术领域】，具体涉及化合物4-苯胺喹唑啉类药物的制备方法及其应用，尤其是化合物4-苯胺喹唑啉类药物其关键中间体喹唑啉-4-(对-酮的制备方法及其在药物合成中的应用。本发明通过氧化喹唑啉环衍生物制备其关键中间体喹唑啉-4(3H)-酮衍生物，其中的氧化试剂选用过氧化物，材料廉价易得，绿色环保。本发明的合成方法可应用于具有喹唑啉环药物的制备方法中，所涉及药物包括4-苯胺喹唑啉类药物和4-苯氧基喹唑啉类药物。
【专利说明】-种喹唑啉-4 (3H)-酮的制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属药物合成【技术领域】，涉及喹唑啉类化合物，具体涉及化合物4-苯胺喹 唑啉类药物的制备方法及其应用，尤其是化合物4-苯胺喹唑啉类药物其关键中间体喹唑 啉-4--酮的制备方法及其在药物合成中的应用。
【背景技术】
[0002] 喹唑啉类化合物在医药和农药领域有着广泛的应用，如抗肿瘤，抗病毒，抗炎，抗 高血压，抗结核，杀菌，杀虫等。特别是在抗肿瘤领域，现有技术公开了有多个4-苯胺喹唑 啉类小分子抑制剂已成功上市，在肿瘤的治疗中发挥着重要作用。已经上市的4-苯胺喹唑 啉小分子抑制剂有吉非替尼，埃罗替尼，拉帕替尼，凡德他尼等（如式1所示），此外，还有若 干的苯胺喹唑啉类小分子抑制剂处在临床研究中。
【权利要求】
1. 一种喹唑啉-4 (3H)-酮的制备方法，其特征在于，按式5的反应式通过氧化喹唑啉环 衍生物制备喹唑啉-4 (3H)-酮衍生物，其中采用的氧化剂为过氧化物，
式5 其中，底物喹唑啉衍生物和产物喹唑啉-4(3H)_酮衍生物是指无取代、单取代或者多 取代的喹唑啉环衍生物和喹唑啉-4 (3H)-酮衍生物，底物与产物相对应； 其中，R1, R2, R3，和R4为相同或者不同的基团。
2. 按权利要求1所述的喹唑啉-40---酮的制备方法，其特征在于，所述的R1, R2, R3，和R4分别选自氢原子，卤素原子，氨基，羟氨基，羟基，脲基，Ν-(C1-8烷基）胺基，N， N-二- (C1-8烷基）胺基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫代吗 啉-4-基，4-烷基取代的哌嗪-1-基，齒取代烷胺基，羟基烷胺基，烷氧基烷胺基，羧基取代 的烷胺基，氨基取代的烷胺基，含1-8个碳原子的酰胺基，含3-8个碳原子的2-烯酰胺基， 丙烯酰胺基，氨基取代的2-烯酰胺基，N，N-二-(C1-8烷基）胺基取代的2-烯酰胺基，苯甲 酰胺基，磺酰胺基，苯磺酰胺基，齒代烷基酰胺基，羟代烷酰胺基，烷氧烷酰胺基，氨基烷酰 胺基，烷胺基烷酰胺基，二烷胺基烷酰胺基，1-8个碳原子的烷氧基，3-8个碳原子的环烷基 氧基，齒取代烧氧基，轻基取代的烧氧基，烧氧基取代的烧氧基，氣基取代的烧氧基，烧胺基 烧氧基，二烧胺基烧氧基，哌陡 _1_基烧氧基，吗啉基_1_烧氧基，哌嗪_1 _基烧氧基，4-烧 基取代的哌嗪_1_基烧氧基，批咯烧_1 _基烧氧基，二氟甲氧基，1_8个碳原子的煙基，齒代 煙基，轻基代煙基，烧氧基煙基，轻基烧氧基煙基，烧氧基烧氧基煙基，醜氧基煙基，氣基取 代的烃基，烷胺基烃基，二烷胺基烃基，哌啶基烃基，吗啉基烃基，哌嗪基烃基，4-烷基取代 的哌嗪基烃基或吡咯烷基烃基。
3. 按权利要求2所述的喹唑啉-4 (3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述的 烃基为含1-8个碳原子的烷烃基，烯烃基或炔烃基。
4. 按权利要求2所述的喹唑啉-4 (3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述的 R2和R3可链接成环，组成6到16元环，环内含杂原子或者不含杂原子。
5. 按权利要求1所述的喹唑啉_4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述的底物喹唑啉 衍生物和产物喹唑啉-4 (3Η)-酮衍生物是指无取代、单取代或者多取代的喹唑啉环衍生物 和喹唑啉-4(3Η)_酮衍生物，底物与产物相对应；其中R 1, R2, R3，和R4为相同或者不同的 基团，分别选自氢原子，氨基，N-^8烷基）胺基，N，N-二-(C1-8烷基）胺基，吡咯烷-1-基， 哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，4-烷基取代的哌嗪-1-基，含1-8 个碳原子的酰胺基，含3-8个碳原子的2-烯酰胺基，丙烯酰胺基，氨基取代的2-烯酰胺基， N，N-二-(C1-8烷基）胺基取代的2-烯酰胺基，1-8个碳原子的烷氧基，3-8个碳原子的环 烧基氧基，齒取代烧氧基，轻基取代的烧氧基，烧氧基取代的烧氧基，氣基取代的烧氧基，烧 胺基烧氧基，二烧胺基烧氧基，哌陡 _1_基烧氧基，吗啉基_1_烧氧基，哌嗪_1 _基烧氧基， 4-烧基取代的哌嗪基烧氧基，批咯烧基烧氧基，二氟甲氧基，1-8个碳原子的煙基， 哌啶基烃基，吗啉基烃基，哌嗪基烃基，4-烷基取代的哌嗪基烃基，吡咯烷基烃基； 所述烃基为含1-8个碳原子的烷烃基，烯烃基或炔烃基； R2和R3可链接成环，组成6到16元环，环内含杂原子或者不含杂原子。
6. 按权利要求1所述的喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂选自 双氧水，过氧乙醇，过氧叔丁醇，过氧乙酸，过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸。
7. 按权利要求1所述的喹唑啉_4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述的质子酸选自 硫酸，盐酸或磷酸。
8. 按权利要求1所述的喹唑啉_4 酮的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂 为：丙酮，甲醇，四氢呋喃，乙腈，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
9. 按权利要求1所述的喹唑啉_4(3H)-酮的制备方法，其特征在于，所述方法中温度控 制在室温至溶剂回流之间，即25度至150度之间。
10. 权利要求1-9任一项的方法在制备具有喹唑啉环化合物的方法中的用途，所述的 具有喹唑啉环化合物是4-苯胺基喹唑啉类和4-苯氧基喹唑啉类抗肿瘤药物。
【文档编号】C07D239/88GK104211649SQ201310209007
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月30日 优先权日:2013年5月30日
【发明者】张倩, 晋建文, 张琳, 董孟杰, 刘振峰 申请人:复旦大学