一种制备2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-1-硫代吡喃葡萄糖的方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-1-硫代吡喃葡萄糖的方法。是以1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖为原料，与硫脲在无水丙酮中回流，成盐后再在偏重亚硫酸钠存在下温和水解制得。主要特征在于反应中1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖及其他反应物之间的摩尔比，以及反应过程中温度、时间控制，从而大大提高了产品的收率。另外本发明还具有原料易获取，操作简单，反应时间较短，溶剂可回收利用降低成本等优点。
【专利说明】—种制备2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-l-硫代吡喃葡萄
糖的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备2，3，4，6-四-O-乙酰基-β -D-1-硫代吡喃葡萄糖的方法。【背景技术】
[0002]心脑血管疾病是一类严重威胁人类健康和寿命的常见病，是导致中老年人死亡的头号疾病。近年来，随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，心脑血管疾病在我国的发病率和死亡率呈迅速上升趋势，是中国居民死因构成中上升最快的疾病，已成为威胁中国公众健康的重要疾病。这给社会造成了巨大的负担，因此开展心脑血管疾病防治药物的研究具有重要的理论和现实意义。
[0003]目前已发现的抗心肌缺血治疗靶点包括离子通道、内皮素(ET)受体、一氧化氮通路、肾素一血管紧张素系统、激肽释放酶一激肽系统。对心肌进行抗缺血治疗是治疗冠心病的重要措施之一，目前应用于心脑血管疾病的预防和治疗的药物种类繁多，如丹参素、灯盏花素、金丝桃苷、葛根素、红景天苷、小檗胺、川芎嗪、荭草苷。红景天苷是其中较有特点的化合物之一，它是从中药红景天中分离得到的糖氧苷类化合物。近年来国内很多文献对红景天胶囊抗高原缺氧进行了报道，显示了很好的抗高原缺氧活性。高原缺氧导致的心脑血管病不仅威胁高原地区人员的身体健康，而且直接关系到人们进入高原后工作、任务的完成质量。据WHO统计报告，全世界居住在海拔2500m以上人数为2.2亿，其中亚洲占56%。另外，每年还约有8千万人短期到高原生活，即总计约3.0亿人受到低氧环境的影响。随着开发大西北进度的加快和青藏铁路线的开通，去高原参加建设及旅游人群将日益增多，受低氧环境影响的人群也将日趋庞大。据研`究表明，大多数初进高原的人都会出现各种不同程度的高原缺氧反应，如:头痛乏力、食欲不振、恶心呕吐、眩晕等，少数还会出现严重的脑水肿和肺水肿，严重者甚至导致死亡，因此成功合成红景天苷及其类似物至关重要。
[0004]合成红景天苷及其类似物的原料有2，3，4，6_四-O-乙酰基-β _D_1_硫代吡喃葡萄糖和取代溴苄，而成功合成红景天苷及其类似物至关重要的一步就是合成2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-1-硫代吡喃葡萄糖。本工艺采用以1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-a -D-吡喃葡萄糖为原料，与硫脲反应，成盐后再温和水解制得制得，降低了成本，提高了目标产物的收率。另外本发明还具有原料易获取，操作简单，反应时间较短，溶剂可回收利用降低成本的优点，对产品的生产有重大的意义。
【发明内容】
[0005]本发明所要解决的核心技术问题是提供一种制备2，3，4，6_四-O-乙酰基-β -D-1-硫代吡喃葡萄糖的方法，建立高效的合成路线。
[0006]本发明解决其技术问题采用的技术方案是:一种制备2，3，4，6_四-O-乙酰基-β -D-1-硫代吡喃葡萄糖的方法，包括以下步骤:
[0007](I)将1-漠_2，3,4,6_四_0_乙酸基_ ct-D-卩比喃匍萄糖及硫服溶于四氧咲喃、丙酮有机溶剂中(1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖与硫脲的摩尔比为I: 0.9-1.2)60-70°C下剧烈搅拌回流15-30分钟后，有大量白色固体析出，加入一定量上述有机溶剂，继续回流I-2小时后，冷却抽滤，用冷的溶剂洗涤固体，晾干。
[0008](2)将上一步所得固体溶于二氯甲烷、乙酸乙酯有机试剂中，加入水和偏重亚硫酸钠，加热回流5-8小时，冷却后分出有机层，水洗三次，无水硫酸钠、无水硫酸镁干燥，减压出去溶剂，得固体，收率80%以上。
[0009]进一步，步骤(I)中将1-溴-2，3，4，6-四_0_乙酰基-a -D-吡喃葡萄糖及硫脲溶于丙酮中效果最好。
[0010]进一步，步骤(I)中65°C下剧烈搅拌回流15分钟后，有大量白色固体析出，加入1.7倍上述溶剂，继续回流I小时后，冷却抽滤效果最佳。
[0011]进一步，步骤(2)中将上一步所得固体溶于二氯甲烷中效果最好。
[0012]进一步，步骤⑵中加热回流6小时，冷却后分出有机层，水洗三次，无水硫酸镁干燥效果最好。
[0013]本发明之一种制备2, 3,4,6-四-O-乙酸基-β -D-1-硫代卩比喃匍萄糖的方法，米用了以1-溴-2，3，4，6_四-O-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖为原料，与硫脲在无水丙酮中回流，成盐后再在偏重亚硫酸钠存在下温和水解制得，大大提高了目标产物的收率，且使用过后的丙酮溶剂可回收利用，降低了成本。另外本发明还具有原料易得、较廉价，步骤简单，易操作，环境较友好等优点，产品收率可达80%以上，高效液相色谱纯度在98%以上。
【具体实施方式】
[0014]以下结合实施例对本发明作进一步说明。
[0015]实施例1
[0016]将10g(25mmol) 1-溴-2, 3,4,6_ 四 _0_ 乙酰基-a -D-卩比喃葡萄糖及 1.9g(25mmol)硫脲溶于70mL无水丙酮中，65°C下剧烈搅拌回流。15min后，有大量白色固体析出，加入120mL丙酮，继续回流lh。冷却后抽滤，用冷丙酮洗涤固体，晾干，得9.9g固体。
[0017]将上一步所得固体6.5g (13.3mmol)溶于50mL 二氯甲烷，加入25mL水和3.05g(16mmol)偏重亚硫酸钠,加热回流6h,冷却后分出有机层,水洗三次,无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得4g固体，产率81.9%。
[0018]实施例2
[0019]将103g(0.25mol)l_ 溴 _2，3，4，6_ 四 _0_ 乙酰基 _ a-D-吡喃葡萄糖及19g(0.25mmol)硫脲溶于700mL无水四氢呋喃中，70°C下剧烈搅拌回流。15min后,有白色固体析出，加入1300mL丙酮，继续回流lh。冷却后抽滤，用冷四氢呋喃洗涤固体，晾干，得96g固体。
[0020]将上一步所得固体65g (0.13mol)溶于500mL 二氯甲烷，加入300mL水和31g(0.16mol)偏重亚硫酸钠，加热回流6h，冷却后分出有机层，水洗三次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得39g固体，产率80.1%。
[0021]实施例3
[0022]将10.3g(25mmol) 1-溴-2,3,4,6-四 _0_ 乙酰基- a -D-批喃葡萄糖及
1.9g(25mmol)硫脲溶于70mL无水丙酮中，70°C下剧烈搅拌回流。15min后,有大量白色固体析出，加入130mL丙酮，继续回流2h。冷却后抽滤，用冷丙酮洗涤固体，晾干。
[0023]将上一步所得固体6.5g (13.3mmol)溶于50mL乙酸乙酯，加入25mL水和
3.05g(16mmol)偏重亚硫酸钠,加热回流8h,冷却后分出有机层,水洗三次,无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得3. 8g固体，产率80.6%。
【权利要求】
1.一种制备2, 3,4,6-四-O-乙酸基-β -D-1-硫代卩比喃匍萄糖的方法,其特征在于，包括以下内容:将1-溴_2，3，4，6-四-O-乙酰基- a -D-吡喃葡萄糖及硫脲溶于有机溶剂中剧烈搅拌回流，有大量白色固体析出后，加入一定量上述有机溶剂，继续回流，冷却抽滤，用冷的溶剂洗涤固体，晾干。将上述所得固体溶于二氯甲烷、乙酸乙酯有机试剂中，加入水和偏重亚硫酸钠，加热回流，冷却后分出有机层，水洗，无水硫酸钠、无水硫酸镁干燥，减压出去溶剂，得固体，收率在80%以上。
2.根据权利要求1所述的制备2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-1-硫代吡喃葡萄糖的方法，其特征在于1-溴_2，3，4，6-四-O-乙酰基-a -D-吡喃葡萄糖与硫脲的摩尔比为1:1效果最好。
3.根据权利要求1所述的制备2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-1-硫代吡喃葡萄糖的方法，其特征在于将1-溴_2，3，4，6-四-O-乙酰基-C1-D-吡喃葡萄糖及硫脲溶于丙酮中效果最好。
4.根据权利要求1所述的制备2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-1-硫代吡喃葡萄糖的方法，其特征在于65°C下剧烈搅拌回流15分钟后，有大量白色固体析出，加入1.7倍上述溶剂，继续回流I小时后，冷却抽滤效果最佳。
5.根据权利要求1所述的制备2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-1-硫代吡喃葡萄糖的方法，其特征在于将上述所 得固体溶于二氯甲烷中，加入水和偏重亚硫酸钠效果最好。
6.根据权利要求1所述的制备2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-1-硫代吡喃葡萄糖的方法，其特征在于加热回流6小时，冷却后分出有机层，水洗三次，无水硫酸镁干燥效果最好。
【文档编号】C07H13/06GK103450291SQ201310349844
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年8月13日 优先权日:2013年8月13日
【发明者】张梅, 彭学东, 赵金召, 叶俊 申请人:张家港威胜生物医药有限公司