蓝萼甲素衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及医药【技术领域】。本发明提供一类具有通式I所示的蓝萼甲素衍生物，本发明的化合物经体外抗肿瘤实验测试，结果显示本发明的蓝萼甲素衍生物均有明显的抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。
【专利说明】蓝萼甲素衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及蓝萼甲素衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002]香茶菜属植物是我国民间广泛使用的草药，它们大都具有清热解毒、活血化淤、抗菌消炎，抗肿瘤等功效。蓝萼甲素是从唇形科香茶菜属植物中分离出的一贝壳杉烯二萜类天然有机化合物。
[0003]已有的研究结果表明蓝萼甲素对肺癌、肠癌、白血病等有抗肿瘤作用(参见文献Gao et.al.，Toxicol, in Vitro, 2011，25:51-36 ;中国专利CN200910044882.0，发明名称为“蓝萼香茶菜中二萜类化合物在制备抗癌药物中的应用”，申请公布号:CNlO 1455652)。
[0004]另有中国专利CN200910048554.8 (发明名称为“蓝萼甲素衍生物、制备方法及其用途”，申请公布号:CN101851273A)公开了以蓝萼甲素为母体，在其羟基上引入了多肽链结构，对肺癌A549细胞,小鼠Lewis肺癌具有活性。
[0005]还有发明公开了一类蓝萼甲素脂肪酸酯衍生物对人胃癌细胞AGS、人食管癌细胞株Eca-109、人肝癌细胞SMMC-7721、肺癌细胞A549、KB肿瘤细胞、宫颈癌细胞Hela、人结肠癌细胞SW480有活性(参见中国专利CN200910056458.8，发明名称为“蓝萼甲素的脂肪酸衍生物及其制备方法和应用”，申请公布号:CN101993359A ;中国专利CN200910056457.3，发明名称为“蓝萼甲素酸酯衍生物及其制备方法和应用”，申请公布号:CN101993370A)。
[0006]另有发明在羟基引入了苯磺酰基团对肺癌细胞A549、人肝癌细胞SMMC-7721、乳腺癌细胞MCF-7、人食管癌细胞株Eca-109、人口腔上皮肿瘤KB细胞、宫颈癌细胞Hela、结肠癌细胞SW480具有抑制作用(参见中国专利CN200910056459.2，发明名称为“酰氯化蓝萼甲素衍生物及其制备方法和应用”，申请公布号:CN101993373A);另有发明引入了阿魏酸的结构对人胃癌细胞AGS、人肝癌细胞SMMC-7721、肺癌细胞A549、人肾癌-A498细胞、人结肠癌细胞SW480具有抑制活性等(参见中国专利CN200910056456.9，发明名称为“蓝萼甲素的阿魏酸衍生物及其制备方法和应用”，申请公布号:CN102260173A)。以上公开化合的物，均未报道关于抗白血病的作用。
[0007]另有中国专利申请CN201210015481.4公开了一类以醛或酮与蓝萼甲素的7和14位的羟基反应得到缩醛或缩酮，并公开了这些化合物对人绒毛癌细胞JEG-3、人肝癌!fepG2肿瘤细胞、人肺癌A549细胞、人口腔上皮肿瘤KB细胞、人白血病K562和HL-60细胞。(参见，发明名称为“一种蓝萼甲素衍生物及其制备方法和应用”，申请公布号:CN102584780A)。
[0008]可见蓝萼甲素和蓝萼甲素衍生物是新药研发的热点。
【发明内容】
[0009]本发明的目的在于提供一类新的蓝萼甲素衍生物，本发明的另一目的是提供该类化合物在制备预防或治疗癌症的药物中的应用。[0010]本发明提供了一类蓝萼甲素衍生物，其化学结构如通式I所示:
【权利要求】
1.一类蓝萼甲素衍生物及其在药理上可接受的盐或水合物，其化学结构如通式I所示:
2.根据权利要求1所示的一类蓝萼甲素衍生物及其在药理上可接受的盐或水合物，其特征在于，Rl和R2的组合为如下: 当R1SH时，R2选自: (A)对氟苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对氟苯甲酰基，对氯苯甲酰基，对溴苯甲酰基，对碘苯甲酰基；
3.根据权利要求1所示的一类蓝萼甲素衍生物及其在药理上可接受的盐或水合物，其特征在于，所述的蓝萼甲素衍生物为:. .7.-对氟苯甲酰蓝萼甲素； .14-对氟苯甲酰蓝萼甲素 .7-对氯苯甲酰蓝萼甲素； .14-对氯苯甲酰蓝萼甲素； .14-间碘苯甲酰蓝萼甲素； .7.-间碘苯甲酰蓝萼甲素； .14- (3’，4’-二氯桂皮酰基)蓝萼甲素； .14-桂皮酰基蓝萼甲素； .7，14-二(2-((5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)硫)乙酰)蓝萼甲素； .7- (-Boc-苯丙氨酰基)蓝萼甲素； .7- (Boc-缬氨酰基)蓝萼甲素； .14- (Boc-缬氨酰基)蓝萼甲素； .7- (4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧-丁酰基)蓝萼甲素；. 14- (4-氧戊酰基)蓝萼甲素； .7- (4-氧戊酰基)蓝萼甲素； .7-(对硝基苯乙酰基)蓝萼甲素； .14-(对硝基苯乙酰基)蓝萼甲素，或 .7，14-二乙酰基蓝萼甲素。
4.如权利要求1所示的一类蓝萼甲素衍生物及其在药理上可接受的盐或水合物在制备抗肿瘤药物或保健品中的应用。
5.如权利要求1所示的一类蓝萼甲素衍生物及其在药理上可接受的盐或水合物在制备治疗白血病药物中的应用。
【文档编号】C07D319/08GK103601641SQ201310535621
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月1日 优先权日:2013年11月1日
【发明者】金永生, 刘洪川, 陈海生, 赵卫权 申请人:中国人民解放军第二军医大学