一种萘托酮及其类似物的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种反应条件简单，后处理简单，产率高，生产成本低的萘托酮及其类似物的制备方法，即在碱存在下，通式(I)所示化合物与通式(II)或(III)所示化合物以多氟醇为溶剂于室温发生反应制备通式(IV)或(V)所示的化合物，其化学反应式如下：其中R为H、C1～C4的烷基、氯或溴，R’为H或C1～C4的烷基，X为氯或溴，所述多氟醇为三氟乙醇或六氟异丙醇，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、三氟乙醇钠或三乙胺。
【专利说明】一种萘托酮及其类似物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化合物的制备方法，具体涉及萘托酮及其类似物的制备方法。
【背景技术】 [0002]蔡托丽(Naphthonone)是一种镇咳药。文献Helvetica Chimica Actal929,12(1)，3-16报道利用2-氯环己酮与2-萘酚反应，成功合成出了萘托酮。美国专利2882201A.公开萘托酮具有很好的镇咳药效，就其化学结构而言，实际上萘托酮的核磁碳谱中并没有羰基碳的峰，分子内的羰基与羟基相互反应，以半缩酮异构体形式存在，属于巴西烷(Brazan)类物质的四环结构(如下式中结构Va所示)，英文化学名为7a，8，9,10,11,lla_hexahydronaphtho[2,l-b]benzofuran-7a_ol0 The Journal of OrganicChemistryl966,31 (8),2646-2648报道,通过化学衍生的方法证实了该半缩酮异构体结构。
[0003]萘托酮是一种有效的镇静止咳药，有一定的催眠效果，主要治疗因上呼吸道刺激而产生的咳嗽，尤其适合于辅助治疗因某些严重肺病产生的咳嗽，如支气管炎、肺硬化、肺气肿等。该药具有很好的安全范围:致死量测试，小鼠单剂口服4克/千克都未见不良反应；累积毒性测试，小鼠连续正常给药13个月未见不良反应；成瘾性测试，病人在连续服药
1-6周后停止给药未见任何不良反应。同时萘托酮的醚类、脂类衍生物都具有一定的镇静止咳效果。萘托酮及其类似物具有较大的潜在应用价值，其制备方法也受到药物研究工作者和化学工作者的关注。
[0004]
【权利要求】
1.一种萘托酮及其类似物的制备方法，其特征在于:在碱存在下，通式(I)所示化合物与通式(II)或(III)所示化合物以多氟醇为溶剂于室温发生反应制备通式(IV)或(V)所示的化合物，其化学反应式如下:
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述烷基为甲基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述碱为碳酸钠或碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中R为H、甲基、氯或溴，R’为H或甲基，X为氯或溴，所述碱为碳酸钠或碳酸钾。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，R为H或溴，R’为H或甲基，X为氯，所述碱为碳酸钠。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其中所述碱、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩尔比为(I~3):1:(1~2)，室温反应的时间为8~24小时。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述碱、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩尔比为1.5:1:1.1，室温反应的时间为8~12小时。
8.根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其具体步骤如下:将所述碱、通式(I)所示化合物在所述多氟醇中均匀混合得到混合液，再在所述混合液中滴加通式(II)或(III)所示化合物的所述多氟醇溶液，在室温搅拌下反应8~24小时，反应结束后经处理所得粗品再进行重结晶或硅胶柱层析分离得到通式(IV)或(V)所示化合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其具体步骤如下:所述碱、通式(I)所示化合物在所述多氟醇中均匀混合得到混合液，再在所述混合液中滴加通式(II)或(III)所示化合物的所述多氟醇溶液，在室温搅拌下反应8~24小时，反应结束后经处理得到固体粗产品，再经乙醇重结晶或硅胶柱层析分离得到通式(IV)或(V)所示的化合物，其中所述碱、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩尔比为(1~3):1:(1~2)，所述硅胶柱层析的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中所述反应时间为8~12小时；所述碱、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩尔比为1.5:1:1.1,所述混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为(I~10):1。
【文档编号】C07D307/77GK103613568SQ201310680916
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年12月16日 优先权日:2013年12月16日
【发明者】唐强, 罗娟, 蒋启华, 蒋文高 申请人:重庆医科大学