萘二酮化合物的制作方法

专利名称：：萘二酮化合物的制作方法萘二酮化合物相关申请本申请主张2006年4月7日提交的美国临时申请No.6(V790259的优先权，其内容通过引用引入本文。駄舰本发明大致涉及用以治疗发炎相关的失调或微生物感染的方法及组合物。背录技术发炎是身体对损伤、感染、或抗原刺激的防御反应。在某些情况下，发炎在致病因子移除后仍安然地持续着。例如，其常常和皮肤炎、气喘、及血管生成相关征兆共存。已经开发了一些用于抑制不欲见的发炎反应的疗法。但是这些疗法中有许多疗法由于成效不佳或副作用的缘故，并不令人满意。因此仍有需要一种新疗法，以治疗不欲见的发炎。微生物感染(Microbialinfection)是造成发炎的一个主要原因，例如，带有痤搭杆菌(Propionibacteriumacnes)的感染导致青春痘(acnevulgaris)(面疱(pimples))、皮肤溃疡、及相关性发炎。通常使用抗生素来治疗由痤疮杆菌或其它微生物所引发的感染。但是因为这些微生物易于产生抗药性，所以仍然在寻求新的治疗剂，以治疗微生物感染。
发明内容本发明涉及用以治疗发炎相关的失调或微生物感染的方法及组合物。一方面，本发明的特征在于抑制5-脂氧酶(5-lipoxygenase)活性的方法，或以式(I)的萘二酮(naphthalenedione)化合物来治疗痤疮(acne)、牛皮癣(psoriasis)、慢性异位性皮肤炎(chronicatopicdermatitis)、或感染性皮肤溃疡的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R,及R4每个独立地是H、d-CV烷基、或C(O)Ra;R2、R3、R5、及R7每个独立地是H、卤素、氰基、氨硫基(aminothio)、d-C6烷基磺酰基、C,-Q芳基磺酰基、C,-C6烷基、ORb、SRb、或NHRb;为C,-C6垸基或C(O)Rc;且Rs及R9每个独立地是H、卤素、氰、氨硫基、d-C6垸基磺酰基、Q-C6芳基磺酰基、CVCV烷基、或ORd;其中Ra及Rc每个独立地是C,-C6垸基；且Rb及Ro每个独立地是H或d-C6垸基。参照式(I)，上述萘二酮化合物的一个亚组为其中&为C(O)Rc的化合物。在这些化合物中，Rc可为CH3、CH(CH3)2、CH=CH(CH3)2、或CH(CH3)(CH2CH3);R卜R2、R3、R4、R5、及R每个是H;且尺8及119每个是CH3。萘二酮化合物的例子包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>乙酸(R)-l-(5，8-二羟基-l,4-二酮-l，4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>乙酸(S)-1-(5,8-二羟基-1，4-二酮-1，4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>异丁酸(R)-l-(5，8-二羟基-l，4-二酮-l，4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>异丁酸(S)-l-(5,8-二羟基-l，4-二酮-l,4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>3-甲基丁-2-烯酸(11)-1-(5，8-二羟基-1,4-二酮-1,4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>3-甲基丁-2-烯酸(S)-1-(5,8-二羟基-1,4-二酮-1,4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>2-甲基丁酸(R)-l-(5,8-二羟基-l,4-二酮-l,4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯；以及<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>2-甲基丁酸(S)-l-(5,8-二羟基-l，4-二酮-l，4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯。术语"垸基"指饱和或非饱和、线状或分支的烃部分，诸如-CH3、-CH2-CH=CH2、或分支的-QH7。文中所提及的烷基包括经取代的部分和未经取代的部分。烷基上可能的取代基包括，但不限定于，C2-do烯基、C2-do炔基、C3-C8环垸基、Cs-C8环烯基、C3-C20环垸基、CrC20杂环烷基、d-C,o垸氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C广Qo垸氨基、Q-C加二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、羟基、卤素、巯基、Crdo垸硫基、芳硫基、Q-Cu)垸基磺酰基、芳基磺酰基、酰氨基、氨酰基、氨硫基酰基、脒基(amidino)、胍(guanidine)、脲基(urddo)、氰基、硝基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基、及羧酸酯。上述萘二酮化合物也可用于治疗微生物的感染，例如痤疮杆菌(Propionibacteriumacne)，或是用于促进由微生物感染所引起的皮肤溃疡的复原，这类感染的例子也包括脓疱性皮肤炎(pustulardermatitis)。具体地，可以对有所需要的受试者施用有效量的此种萘二酮化合物或组合物。同样地涵盖在本发明范围内的是(1)使用上述化合物以治疗5-脂氧酶介导的皮肤病(例如牛皮癣及慢性异位性皮肤炎)或微生物感染(例如痤疮)，或是治疗感染性皮肤溃疡；及(2)使用该化合物以生产用于刚刚所描述的应用的药剂。下方叙述中提出了本发明的一个或多个实施方式的细节。而本发明的其它特征、目的及优势将由说明书及权利要求所彰显。发明详细说明本发明在部分上基于不预期地发现某些萘二酮化合物对于抑制5-脂氧酶及抑制一些微生物的生长有所成效。该酶存在于某些细胞(例如，制造白三烯(leukotrienes)的细胞)内。其是白三烯生物合成不可或缺的关键酶，是在发炎及过敏过程中的重要介质。据此，这些萘二酮化合物可通过抑制5-脂氧酶的活性而用以治疗炎症性失调，例如发炎相关的皮肤炎。据此，在本发明范围涵盖组合物，其包括合适的载剂及在总论部分中所述的一或多种萘二酮化合物。该组合物可以是药学组合物(其包含药学上可接受的载剂)或化妆品组合物(其包含美容上可接受的载剂)。萘二酮化合物优选地以纯形式加入组合物中。纯化合物指基本上不含天然组合分子的化合物，即按干重量计纯度至少为75%。纯度可利用任何恰当的标准方法测量，例如，采用HPLC分析。上述萘二酮化合物可经化学合成或以药草纯化精制，例如其可由紫草科(Boraginaceaefamily)植物中分离，包括新疆紫草(Arnebiaeuchroma(Royle)Johnst.)、紫草(LithospermumerythrorhizonSieb.etZucc.)、崔乌風(LappulamyosotisV.Wolf)及滇紫草(OnosmapaniculatumBur.etFranch)。本发明组合物的实例包括，但不限定于，食品、食品添加剂、营养补给品、以及化妆品和药物制剂。其外形可以是片剂、悬剂、移植物、溶液、乳剂、胶囊、粉剂、糖浆、组合液、软膏、乳液、乳膏、糊、胶等。作为膳食补给品，也可包括诸如矿物质或氨基酸的附加营养剂。膳食组合物也可以是饮料或食物产品。当使用于本文时，"饮料"或"食物"分别泛指任何种类的液态及固态/半固态物质，其用于养育动物，以及用于保持动物(包括人类)的正常或加速成长。饮料产品的实例包括，但不限定于，以茶类饮料、果汁、咖啡、及牛奶。食物产品的实例包括果酱、饼干、谷类加工食品、巧克力、点心条、药草萃取物、乳制品(如冰淇淋和乳酪)、大豆制品(如豆腐)、及米制品。本发明的组合物可包括载剂。根据组合物的种类，载剂可以是合适的膳食载剂、化妆品载剂、或药学上可接受的载剂。药学上可接受的载剂的实例包括，但不限定于，生物相容的载体(biocompatiblevehicles)、佐药、添加剂、及稀释剂，以得到能够用作服用剂型的组合物。"药学上可接受的载剂"，在将其施用给受试者时或施用后，并不会引起不欲见的生理作用。在药学组合物中的载剂必须在其与有效成分兼容方面也是"可接受的"，且优选能够稳定有效成分。可利用一或多种助溶剂作为递送有效萘二酮化合物的药物载剂。其它载剂的实例包括硅胶(colloidalsiliconoxide)、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠(sodiumlaurylsulfate)、及D&C黄色10号。以上述任何形式所呈现的上述组合物可用于治疗发炎相关的失调或治疗多种微生物感染，例如，其可用于治疗斑疹(maculareruptions)、痲疹(measles)、喉咙痛、痈(carbuncles)、烧伤、直肠溃疡、糖尿病患者的足部溃烂、痔疮、感染性结痂、褥疮、外伤、或渗液型皮肤炎(oozingdermatitis)。"治疗"指向具有上述疾病或状况、该疾病症状、或该疾病或状况倾向的受试者以赋予诸如治愈、舒缓、改变、影响、改善、或避免疾病或状况、其症状或其倾向的疗效为目的而施用有效量的本发明组合物。发炎相关的失调以局部或全身、急性或慢性发炎为特征。实例包括发炎性皮肤病(如皮肤炎、湿疹、异位性皮肤炎、过敏性接触皮肤炎、荨麻疹、坏死性血管炎(necrotizingvasculitis)、表皮血管炎(cutaneousvasculitis)、过敏性血管炎(hypersensitivityvasculitis)、嗜酸球性肌炎(eosinophilicmyositis)、多发性肌炎(polymyositis)、皮肌炎(dermatomyositis)、及嗜酸性筋膜炎(eosinophilicfasciitis))、发炎性肠道疾病(如克隆氏症(Crohn'sdisease)及溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis))、过敏性肺部疾病(如过敏性肺炎(hypersensitivitypneumonitis)、嗜酸茅立细胞性肺炎(eosinophilicpneumonia)、迟发性过敏反应(delayed-typehypersensitivity)、间质性月巿病(interstitiallungdisease)或称ILD、特发性月巿纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis)、及与类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)有关的ILD、牛皮癣、气喘、及过敏性鼻炎(allergicrhinitis)。实例还包括自体免疫性疾病(如类风湿性关节炎、干癣性关节炎(psoriaticarthritis)、全身性红斑性狼疫(systemiclupuserythematosus)、重症肌无力症(myastheniagravis)、幼年发病型糖尿病(juvenileonsetdiabetes)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、自体免疫性甲状腺炎(autoimmunethroiditis)、僵直性脊椎炎(ankylosingspondylitis)、全身性硬化症(systemicsclerosis)、及多发性硬化症(multiplesclerosis))、急性及慢性发炎性疾病(如全身性过敏反应(systemicanaphylaxia)或称过敏性反应(hypersensitivityresponses)药物过敏、昆虫叮咬过敏、移植排斥(allograftrejection)、及移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease))、修格兰氏症候群(Sjogren'ssyndrome)、人类免疫缺陷病毒感染、癌症(如脑、乳房、前列腺、结肠、肾、卵巢、甲状腺、肺及血癌)、及肿瘤转移。"有效量"指欲赋予受试者治疗效果所需要的有效萘二酮化合物的量。如本领域技术人员所知，有效剂量将视受治疗疾病的种类、给药路径、赋形剂的使用、及与其它疗法共同治疗的可能性而变。本发明的药学化合物可以非经肠道、口服、鼻腔、直肠、局部、或口腔用药。文中所使用的"非经肠道"指皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、关节滑液内、胸骨内、脊髓膜内(intrathecal)、病灶内(intralesional)、或颅内(intracranial)注身寸，也指任何适当的注入技术。无菌注射组合物可以是非经肠道可接受的无毒稀释剂或溶剂中的溶液或悬液，诸如在1，3-丁二醇中的溶液。可以利用的可接受载剂及溶剂是甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、及等渗氯化钠溶液。此外，传统上使用固定油类作为溶剂或悬浮介质(如合成的单-或双-甘油脂)。另外，诸如油酸及其甘油脂衍生物的脂肪酸，尤其以其聚氧乙基化的形式，由于是如橄榄油或海狸油的药学上可接受的天然油类，在制备注射剂方面是有用的。这些油类溶液或悬液也可含长链醇类稀释剂或分散剂、羧甲基纤维素、或类似的分散剂。其它常用的表面活性剂或稳定剂，诸如Tweens或Spans,或其它常用于制作药学上可接受的固体、液体或其它剂型的类似乳化剂或生物利用率(bioavailability)增强剂也可用于配制的目的。口服用药的组合物可以是任何口服上可接受的剂型，包括胶囊、片剂、乳剂及悬浮水溶液、分散体及溶液。至于片剂方面，常用的载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加诸如硬脂酸镁的润滑剂。对于胶囊形式的口服用药，有用的稀释剂包括乳糖及干玉米淀粉。而当口服施用悬浮水溶液或乳剂时，其有效成分可悬浮或溶解于结合了乳化剂或悬浮剂的油相中。如果需要，也可添加一些甘味料、调味料或着色剂。鼻腔喷雾剂或吸入剂组合物可依照药物配制领域中公知的技术而制备。例如，这种组合物可使用苯甲醇或其它适当的防腐剂制备成盐溶液，用以增进生物利用率的吸收促进剂、氟化碳和/或本领域己知的其它助溶剂或分散剂。也可将含有有效萘二酮化合物的组合物以用于直肠用药的栓剂形式给药。局部型组合物含有安全且有效量的皮肤医学上可接受的载剂应用于皮肤。一般而言，局部型组合物可以是固体、半固体、乳膏、或液体。其可以是软膏、乳液、泡沫、乳膏、凝胶、乳剂、悬液或溶液形式的化妆品或皮肤医学用品。皮肤医学上可接受的载剂的细节供述于下。可以利用体外分析(见如下实施例1-5)初筛上述萘二酮化合物在治疗上述疾病的功效，并之后通过动物试验及临床试验证实。对于本领域技术人员，其它方法也将是显而易知。本发明的组合物可单独使用，或与其它生物学上有效的成分并用。不管是单独使用或和其它有效成分并用，其可在一段时间内以单剂量或多剂量给予受试者。各种给药模式对本领域技术人员将是显而易见的。组合物用药的剂量范围是大至足以产生所需疗效的范围，而剂量不应大到产生任何有害的副作用，诸如不欲见的交叉反应等。通常剂量会随受试者的年龄、体重、性别、症状、及症状程度以及所预定的效用而改变。而剂量可在无过度实验下由本领域技术人员确定。剂量可在发生任何反向显示、耐药力、或类似状况的情况下调整。本领域技术人员可快易地评估这些因素，并基于这信息确定本发明的组合物在用于预定用途上的特定有效浓度。在本发明范围内也涵盖化妆品组合物，该组合物包含安全且有效量的、适于局部施用于皮肤的皮肤学上可接受的载剂，其使得有效的萘二兩化合物及可选择的组分以适当浓度递送至皮肤。因此该载剂作为稀释剂、分散剂、溶剂等，以确保有效物质在适当浓度下均匀分布并施用到所选择的靶位上。载剂可以是固体、半固体或液体。优选地以乳液、乳膏、或凝胶形式，特别是具有足够的厚度或产率值(yieldpoint)的载剂以使有效物质免于沉淀。该载剂可以是惰性的或其自身具有皮肤学上的效用。其也应该在物理和化学上与文中所述的有效化合物兼容，且不应不适当地减损与组合物有关的安稳定性、功效、或其它使用效用。用于化妆品组合物的载剂类型根据组合物的产品形式的类型而定。化妆品组合物可能做成各种产品形式，诸如本领域已知的形式。其包括，但不限定于，乳液、乳膏、凝胶、条、喷雾、软膏、糊及泡沫。这些产品形式可包括若干种类的载剂，其包括，但不限定于，溶液、气雾剂、乳剂、凝胶、固体及脂质体。优选的载剂可包含皮肤学上可接受的亲水性稀释剂。合适的亲水性稀释剂包括水、有机亲水稀释剂，诸如C,"C4单醇和低分子量的二醇及多元醇(包括例如分子量200-600的丙二醇、聚乙二醇)、例如分子量425-2025的聚丙二醇、甘油、丁二醇、1,2,4-丁三醇、山梨醇酯、1,2，6-己三醇、乙醇、异丙醇、山梨醇酯、乙氧化醚类、丙氧化醚类、及其组合。该组合物优选包括至少约60%的亲水稀释剂。优选的载剂也包含乳剂，其具有亲水相(特别是水相)，和疏水相(如脂质、油类、或油性物质)。如本领域技术人员所公知，根据组合物的成分，亲水相将分散在疏水相中，反之亦然，以分别形成亲水或疏水的分散相或连续相。本领域技术人员公知的术语"分散相"指以微粒或小滴存在，而悬浮并被包围在连续相中的相。分散相也被称作内相或不连续相。乳剂可以是或可以包含(例如在三相或其它多相乳剂中)水包油的乳剂或油包水的乳剂，诸如硅烷包水的乳剂。水包油的乳剂通常包括1%至50%(优选1%至30%)的分散疏水相以及1%至99%(优选40%至90%)的连续亲水相；油包水的乳剂通常包括1%至98%(优选40%至90%)的分散亲水相以及1%至50%(优选1%至30%)的连续疏水相。乳剂也可包括凝胶网络，诸如G.M.Eccleston在1996年11月的Cosmetics&Toiletries第101巻第73-92页ApplicationofEmulsionStabilityTheoriestoMobileandSemisolidO/WEmulsions中的相关描述，其通过引用引入本文。本文优选的组合物是水包油的乳剂。本发明化妆品组合物的优选的实例具有约5,000至约200,000mPa.s(厘泊)的表面黏度(apparentviscosity)。例如，优选的乳液具有约10,000至约40,000mPa.s的表面黏度；而优选的乳膏具有约30,000至约160,000mPa.s的表面黏度。可使用BrookfieldDVIIRV黏度计(TD转轴在5rpm转速下测定)或是使用与其等效仪器确定表面黏度。组合物制备后，使得其稳定，通常是在组合物制备后处于25°C±1°C及大气压力下至少24小时，确定组合物的黏度。而组合物的表面黏度在转轴经30秒转动后于25。C士1。C的温度下测量。本发明的化妆品组合物通常配制成具有pH值为9.5或更低，且pH值通常在4.5至9的范围内，更优选5至8.5。一些实例，尤其是那些包含额外的有效试剂(诸如水杨酸)的实例，为了得到更多的活化以能达全效，需要更低的pH值。这些组合物通常配制成pH值2.5至5，更优选2.7至4。化妆品组合物可包含各种可选择的组分，前提是该可选择的组分在物性和化性上与文中所述的基本组成物兼容，且不会不当地减损与组合物相关的稳定性、功效、或其它使用上的效用。可选择的组分可在本发明组合物的载剂中分散、溶解等。示例性的可选择组分包括软化剂、吸油剂、抗微生物制剂、粘结剂、缓冲剂、变性剂、化妆用收敛剂、外用止痛剂、成膜剂、湿润剂、遮光剂、香料、色料、皮肤缓和修复剂、防腐剂、推进剂、皮肤吸收促进剂、溶剂、悬浮剂、乳化剂、清洁剂、增稠剂、助溶剂、蜡、防晒剂、晒黑剂、抗氧化剂及/或自由基清除剂、螯合剂、抗痘剂、消炎剂、脱屑剂/去角质剂、有机羟基酸、维生素、以及天然萃取物。这类物质的实例描述于Harry'sCosmeticology，第7版，Harry&Wilkinson(Hill出版社，伦敦1982);PharmaceuticalDosageForms—DisperseSystems,Lieberman,Rieger&Banker，第1巻(1988)及第2巻(1989),MarcelDeckere公司；TheChemistryandManufactureofCosmetics,第2版，deNavarre(VanNostrand1962-1965);及TheHandbookofCosmeticScienceandTechnology，第1版，Knowlton&Pearce(Elsevier1993)也可用于本发明。本发明的化妆品组合物通常由制作局部性组合物的领域中己知的常规方法制备。这类方法通常涉及在施以或未施以加热、冷却、真空等时，于一个或多个步骤中将成分混合至相对均匀的状态。该化妆品组合物有益于调理或改善皮肤状况，包括调理可看见或可触知的皮肤皱纹或裂纹，例如在皮肤肌理或颜色方面可看见或可触知的皱纹或裂纹，更尤其是那些和皮肤发炎、老化、或其它内在因子(例如皮肤内部的生化变化)或外在因子(如紫外线辐射、环境污染、风、热、低湿度、粗糙的表面活性剂、及研磨料)有关的皱纹或裂纹。调理皮肤状况可以预防性或治疗性地进行。预防性调理包括延缓、最小化、或预防可见或可触的皮肤皱纹或裂纹。另一方面，治疗性调理包括改善、减少、最小化或消除这类皱纹或裂纹。调理皮肤状况包括增进皮肤外表感觉，例如提供更平滑、更均匀的外观或触觉，并减少老化迹象。化妆品组合物以安全且有效的量局部施用于皮肤。施用量、施用次数、以及使用的时段根据所提供的组合物的有效程度及所欲调理的程度而有很大不同。该组合物通常可每日施用一次，但施用率可从约一周一次变化至高达一日三次或更多。本发明的化妆品组合物在被施用于皮肤后，基本上立即对皮肤状况提供明显的改善。这种立即的改善包含覆盖或遮盖皮肤瑕疵，诸如肌理裂纹(包含那些和皮肤发炎或老化有关的裂纹，如增大的毛孔)，或提供更为均匀的皮肤色泽。该组合物在长期(如一周、一年、或受试者一生时间)局部施用后也对皮肤状况提供明显的改善。优选地通过施用皮肤乳液、乳膏、化妆品等形式的组合物进行调理皮肤状况，该组合物(即"驻留"(leave-on)组合物)意图长期留在皮肤上以得到一些美感上的、预防上的、治疗上的、或其它的好处。该组合物施用于皮肤后，该"驻留"组合物优选地留在皮肤上至少15分钟，甚且高达12小时。如下的具体实施例可被解释为仅作描述之用，并不在任何方面以任何方式限定发明的其它部分。相信本领域技术人员基于文中的描述，不须进一步推敲，即可运用本发明至极致。所有文中引述的文献全数并入作为参考。此外，所有如下提出的机制并不以任何方式限定权利要求的范围。实施例实施例l:从新疆紫草(Amebiaeuchroma(Royle)Johnst)中分离出一些化合物。具体地，将1.65kg的药材浸泡在32L丙兩中3天，然后经200目的滤器过滤。将滤液于真空下浓縮而得到草药萃取物。将100毫克该萃取物溶解于50毫升的100%甲醇中。将此溶液经声波处理30分钟，并经0.45微米的滤膜过滤。再进行HPLC处理，并以75%甲醇洗提。检测出6种化合物，并以HPLC分离。分析型HPLC的层析条件为流动相(A)H20:CH3CN:AcOH二800毫升200毫升10毫升，(B)H20:CH3CN:MeOH:AcOH二100毫升450毫升450毫升l毫升；流速，0.8毫升/分钟；检测波长，515纳米柱温，40。C;梯度，线性由10XB至100%B;运行时间，60分钟。收集含每种化合物的分馏部分。真空下，将收集的分馏部分中的溶剂移除得到残余物。在乙酸乙酯和水间区分开每种残余物。将水的部分丢弃。然后在真空下除去乙酸乙酯，得(R)-5，8-二羟基-2-(l-羟基-4-甲基戊-3-烯基)萘-1,4-二酮((R)-5,8-dihydroxy-2-(1-hydroxy-4-methylpent-3~enyl)naphthalene-1，4-dione)("SK")、乙酸(R)-l-(5，8-二羟基-1,4-二酮-1，4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯((R)匿1-(5，8-dihydroxy-1，4-dioxo-1，4陽dihydronaphthalen-2-yl)-4-methylpent-3-enylacetate)("ASK")、5,8-二羟基-2-4-甲基戊-3-烯基)萘-1,4-二酮(5,8-dihydroxy-2-(4-methylpent-3-enyl)naphthalene-l,4-dione)("DSK，，)、异丁酸(R)-l-(5，8-二羟基-l，4-二酮-l，4-二氢萘-2-基)斗甲基戊-3-烯基酯((R)-1-(5，8-dihydroxy陽1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)-4-methylpent-3-enylisobutyrate)("ISK")、P，f3-二甲基丙烯酸(11)-1-(5,8-二羟基-1，4-二酮-1,4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯((R)-l-(5,8-dihydroxy-1，4-dioxo-1，4-dihydronaphthalen-2-yl)-4-(methylpent画3-enyl(3，P-dimethylacrylate)("BSK")、及2-甲基丁酸l-(5,8-二羟基-l，4-二酮-1,4-二氢萘-2_基)-4-甲基戊-3-烯基酯(l-(5,8-dihydroxy-l,4-dioxo-l,4-dihydronaphthalen-2-yl)-4-methylpent-3-enyl2-methylbutanoate)("MBSK")。再于显微镜下检查分离出的每种化合物的颜色、形状、晶型及外观。其结果概述于下表l中。表l由新疆紫草分离出的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>实施例2:利用Carter等于1991年在J.Pharmacol.Exp.Ther.,256(3):929-937及Safayhi等于2000年在PlantaMedica，66:110-113中所述而修改的方法研究上述化合物(1或lOpM)以及由新疆紫草制备的萃取物对5-脂氧酶活性的影响。发现它们抑制5-脂氧酶的活性。使用降二氢愈创木酸(Nordihydroguaiareticacid)(NDGA)、没食子儿茶素-3没食子酸酯(epigallocatechin-3gallate)(EGCG)及环吡酮胺(CiclpiroxOlamine)作为阳性对照，其结果概述于下表2A和2B中。表2A5-脂氧酶I的抑制化合物浓度0iM)抑制％5-脂氧酶，IC5Q(|aM)^I0.390SK101010.3卯ASK10991.46DSK10537.01ISK10981.54BSK10991.2MSK10981.37NDGA(参照)0.177表2B5-脂氧酶II的抑制化合物或萃取物SS抑制％~~5-脂氧酶,IC5()新疆紫草萃取物1微克慮升^~~0.519微克/毫升紫草萃取物l微克/毫升640.625微克/毫升EGCG1005887.2pMSKl微克/毫升510.845微克/毫升DSK10微克/毫升645.47微克/毫升环吡酮胺30pM6616.9jxMNDGA(参照)0.113iaM己知5-脂氧酶是白三烯在生物合成中的关键酶，是发炎及过敏过程中的重要介质。这结果暗示这些化合物具有抗发炎及抗敏感的双重活性。使用不同浓度的化合物重复实验，得到了类似的结果。实施例3:研究上述化合物及萃取物对痤疮杆菌(引发青春痘(面疱)的细菌剂)的活性。具体地，利用Modugno等于1994年在AntimicrobialAgentsandChemotherapy,38:2362-2368及Misiek等于1973年在AntimicrobialAgentsChemtherapy,3:40-48中所述而修改的方法检查该化合物或萃取物对细菌(ATCC6919)生长的抑制。其结果概述于表3中。表3抗痤疮杆菌的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>其结果说明上述化合物及萃取物可用来治疗痤疮杆菌感染。实施例4:研究上述化合物及萃取物对金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)的活性。金黄色葡萄球菌是人类皮肤和黏膜常见的移植细菌(coloniser)，其可造成各种皮肤感染、尿道感染、肺炎、细菌血症(bacteraemia)及食物中毒。虽然这种细菌的大部分株系对许多抗生素(如甲氧西林(methicillin))敏感，仍有一些对抗生素有抗药性。在此实施例中，利用Modugno等于1994年在AntimicrobialAgentsandChemotherapy,38:2362-2368及Misiek等于1973年在AntimicrobialAgentsChemotherapy,3:40-48中所述而修改成的方法来研究前述化合物或萃取物对甲氧西林抗性-金黄色葡萄球菌(ATCC33591)生长的抑制。其结果概述于下表4中表4抗甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>其结果证明上述化合物及萃取物可用来治疗金黄色葡萄球菌的感染，例如甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)。使用不同浓度的化合物重复上述对痤疮杆菌和金黄色葡萄球菌的实验。有效的浓度范围概述于下表5中表5抗微生物活性_<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>BSK2.883.7MBSK2.781.0环吡酮胺37.337.3111.8庆大霉素2.1不适用氨苄青霉素不适用0.3实施例5:研究SK及ASK对抗白色念珠菌(Candidaalbicans)的活性。白色念珠菌(有时称作丛梗孢科(monilia))是正常存在于人类皮肤上和黏膜中(诸如阴道、嘴、及直肠)的真菌，其也可行经血流而影响喉咙、小肠及心瓣膜。其所引发的感染导致鹅口疮(thrush)、尿布疹、念珠菌阴道炎(vaginalitismoniliasis)(通常称为酵母菌感染)、念珠菌灰指甲(candidalonychomycosis)、甲沟炎(paronychia)、龟头包皮炎(balanitis)及对食道及消化道的损害。血流中的感染可影响肾脏、心脏、肺、眼睛或其它器官，引起高烧、寒冷、贫血及有时发生疹子或休克。在本文中，利用Modugno等和Misiek等(上文)所述而修改的方法研究前述化合物或萃取物对白色念珠菌(Candidaalbicans)(ATCC10231)生长的抑制。其结果概述于下表6中表6抗白色念珠菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>其结果说明SK及ASK可用来治疗白色念珠菌感染其它实施例本说明书公开的所有特征可以任何组合进行合并。本说明书所公开的每个特征均可用替代特征所代替，而达到相同、相等、或类似的效果。因此，除非提出明确的说明，所公开的每个特征仅仅是相等或类似特征的通用系列的范从上面的描述，本领域技术人员可轻易地确定本发明的基本特征，并可在不背离本发明的精神及范围下，对本发明做出不同的变化及修饰，使其适于各种用法及状况。因此其它实施例也在如下权利要求的范围内。权利要求1.一种抑制5-脂氧酶活性的方法，包括将5-脂氧酶与有效量的式(I)的化合物接触其中R1及R4每个独立地是H、C1-C6烷基或C(O)Ra；R2、R3、R5及R7每个独立地是H、卤素、氰基、氨硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6芳基磺酰基、C1-C6烷基、ORb、SRb或NHRb；R6为C1-C6烷基或C(O)Rc；及R8及R9每个独立地是H、卤素、氰、氨硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6芳基磺酰基、C1-C6烷基或ORd；其中Ra及Rc每个独立地是C1-C6烷基；且Rb及Rd每个独立地是H或C1-C6烷基。2.如权利要求l所述的方法，其中所述5-脂氧酶在细胞中。3.如权利要求l所述的方法，其中所述R6是C(0)Rc。4.如权利要求3所述的方法，其中所述Rc是CH3、CH(CH3)2、CH《H(CH3)2或CH(CH3)(CH2CH3)。5.如权利要求4所述的方法，其中所述R,、R2、R3、R4、R5及R每个是H;和R8及R9每个是CH3。6.如权利要求5所述的方法，其中所述&、R2、R3、R4、Rs及R7每个是H;和Rs及R9每个是CH3。7.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是乙酸(R)-l-(5,8-二羟基-1,4-二酮-1,4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯或乙酸(8)-1-(5,8-二羟基-1,4-二酮-1，4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯。8.—种治疗痤疮的方法，包括给予需要的受试者有效量的式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Rj及R4每个独立地是H、d-C6垸基或C(0)Ra;R2、R3、R5及R7每个独立地是H、卤素、氰基、氨硫基、CVC6烷基磺酰基、CrC6芳基磺酰基、CrQ烷基、ORb、SRb或NHRb;R6为d-C6烷基或C(0)Rc;及Rs及R9每个独立地是H、卤素、氰、氨硫基、d-C6烷基磺酰基、d-Q芳基磺酰基、CVC6垸基或ORd;其中&及Rc每个独立地是Q-C6垸基；且Rb及Rd每个独立地是H或9.如权利要求8所述的方法，其中所述R6是C(0)Rc。10.如权利要求9所述的方法，其中所述Rc是CH3、CH(CH3)2、CH:CH(CH3)2或CH(CH3)(CH2CH3)。11.如权利要求9所述的方法，其中所述Ri、R2、R3、R4、Rs及R7每个是H;和Rs及R9每个是CH3。12.如权利要求8所述的方法，其中所述Ri、R2、R3、R4、Rs及R7每个是H;和Rg及R9每个是CH3。13.如权利要求8所述的方法，其中所述化合物是乙酸(R)-l-(5，8-二羟基-1，4-二酮-1,4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯或乙酸(8)-1-(5,8-二羟基-1，4-二嗣一i，4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯。14.一种治疗牛皮癣的方法，包括给予需要的受试者有效量的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>射R,及R4每个独立地是H、CrC6烷基或C(0)Ra;R2、R3、Rs及R7每个独立地是H、卤素、氰基、氨硫基、d-C6烷基磺酰基、CrC6芳基磺酰基、d-C6垸基、ORb、SRb或NHRb;R6为d-C6垸基或C(0)Rc;及Rs及R9每个独立地是H、卤素、氰、氨硫基、C广C6烷基磺酰基、d-C6芳基磺酰基、CrC6垸基或OR^;其中Ra及Rc每个独立地是CrC6烷基；且Rb及Rd每个独立地是H或Ci-C6院基o15.如权利要求14所述的方法，其中所述R6是C(0)Rc。16.如权利要求15所述的方法，其中所述Rc是CH3、CH(CH3)2、CH=CH(CH3)jCH(CH3)(CH2CH3)。17.如权利要求16所述的方法，其中所述R"R2、R3、R4、Rs及R7每个是H;和Rs及R9每个是CH3。18.如权利要求14所述的方法，其中所述R^、R2、R3、R4、Rs及R7每个是H;和R^及R9每个是CH3。19.如权利要求14所述的方法，其中所述化合物是乙酸(R)-l-(5,8-二羟基一1,4-二酮-1，4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯或乙酸(8)-1-(5，8-二羟基-1,4-二酮-1，4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯。20.—种治疗慢性异位性皮肤炎的方法，包括给予需要的受试者有效量之式(I)化合物3巾R,及R4每个独立地是H、d-C6垸基或C(0)Ra;R2、R3、R5及R7每个独立地是H、卤素、氰基、氨硫基、d-C6垸基磺酰基、CVC6芳基磺酰基、d-C6烷基、ORb、SRb或NHRb;R6为C!-C6垸基或C(0)Rc;及Rs及R9每个独立地是H、卤素、氰、氨硫基、C,-C6烷基磺酰基、CrC6芳基磺酰基、Q-C6垸基或ORd;其中&及Rc每个独立地是CrCV烷基；且Rb及Rd每个独立地是H或C厂C6院基o21.如权利要求20所述的方法，其中所述R6是C(0)Rc。22.如权利要求21所述的方法，其中所述Rc是CH3、CH(CH3)2、CH:CH(CH3)2或CH(CH3)(CH2CH3)。23.如权利要求22所述的方法，其中所述R"R2、R3、&、115及117每个是H;及Rs及R9每个是CH3。24.如权利要求20所述的方法，其中所述化合物是乙酸(R)-l-(5,8-二羟基-1,4-二酮-1，4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯或乙酸(8)-1-(5，8-二羟基-1，4-二酮-1，4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯。25.—种治疗感染性皮肤溃疡的方法，包括给予需要的受试者有效量之式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)，其中R,及R4每个独立地是H、d-C6垸基或C(0)Ra;R2、R3、R5及R7每个独立地是H、卤素、氰基、氨硫基、d-C6垸基磺酰基、Ct-C6芳基磺酰基、CrQ垸基、ORb、SRb或NHRb;R6为d-C6烷基或C(0)Rc;及Rs及R9每个独立地是H、卤素、氰、氨硫基、d-C6垸基磺酰基、CVQ芳基磺酰基、CVC6垸基或ORd;其中Ra及Rc每个独立地是Q-C6垸基；且Rb及Rd每个独立地是H或Ci-C6焼基。26.如权利要求25所述的方法，其中所述R6是C(O)Rc。27.如权利要求26所述的方法，其中所述Rc是CH3、CH(CH3)2、CH=CH(CH3)jCH(CH3)(CH2CH3)。28.如权利要求27所述的方法，其中所述R,、R2、R3、&、115及117每个是H;及Rs及R9每个是CH3。29.如权利要求25所述的方法，其中所述化合物是乙酸(R)-l-(5,8-二羟基-1,4-二酮-1，4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯或乙酸(8)-1-(5,8-二羟基-1，4-二酮-1，4-二氢萘-2-基)-4-甲基戊-3-烯基酯。全文摘要本发明涉及包含如所示式(I)的化合物的组合物，其中每个变数定义于说明书中。本发明还公开了使用这些组合物的方法以治疗痤疮、牛皮癣及感染性皮肤溃疡。文档编号A61K31/32GK101484155SQ200780001630公开日2009年7月15日申请日期2007年4月9日优先权日2006年4月7日发明者庄武璋,朱伊文,李明宗,简督宪申请人:顺天生物科技股份有限公司