专利名称：治疗用酰胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类化合物，该化合物是微粒体的甘油三酯转移蛋白和/或阿朴脂蛋白B(Apo B)分泌抑制剂，并因之用于预防和治疗动脉粥样硬化及其临床后遗症以降低血清脂质，及预防和治疗相关疾病。本发明还涉及含有该类化合物的组合物以及用该类化合物治疗动脉粥样硬化，肥胖和相关疾病和/或病痛的方法。
微粒体的甘油三酯转移蛋白(MTP)催化甘油三酯、胆甾烯基酯和磷脂的转移，它作为一种可能的因素影响含Apo B脂蛋白、活质分子的集合，促进动脉粥样硬化损伤的形成，参见欧洲专利公开号0 643 057 A1及0 584 446 A2，及Wetterau et al.，Science，258，999-1001，(1992)。抑制MTP和/或抑制Apo B分泌的化合物自然能用于治疗动脉粥样硬化。这种化合物由于抑制MTP和/或Apo分泌能使血清胆甾醇和甘油三酯水平降低因而还用于治疗其它疾病，这些疾病包括血胆甾醇过多、血甘油三酯过多、胰腺炎和肥胖；以及与胰腺炎，肥胖和糖尿病有关的血胆甾醇过多，血甘油三酯过多和高血酯。
本发明提供了式1化合物及其药物学上可接受的盐其中X是CH2、CO、CS或SO2；Y选自直接键(即共价键)，多到20个碳原子的脂肪族亚烃基、该烃基可以被羟基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)酰氧基或(C6-C10)芳基单取代、NH、和O，条件是如果X是CH2，则Y是直接键；Z选自以下基团(1)H、卤素、氰基，(2)羟基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)酰基、噻吩基羰基、(C1-C10)烷氧羰基，(3)(C1-C10)烷基氨基、二(C1-C10)烷基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基氨基，条件是Y不是O或NH，(4)未取代的乙烯基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基及其稠合的苯并衍生物、(C7-C10)多环烷基、(C4-C8)环烯基、(C7-C10)多环烯基，(5)(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳硫基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷氧基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷硫基、(C3-C8)环烷氧基、(C4-C8)环烯氧基，(6)选自单环基和稠合多环基的杂环基，所述基团含总数5-14个环原子，含独立地选自氧、氮和硫的总数为1-4个的杂原子，所述基团的每个环可以分别是饱和的、部分不饱和的或芳香的，条件是如果X是CH2，则Z是H或选自(4)和(6)的基团，其中，当Z含一个或多个环时，所述的每个环可以独立地带有0-4个独立地选自下述的取代基卤素、羟基、氰基、硝基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、卤代苯硫基、苄基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷基氨基、(C1-C10)烷基氨基羰基、二(C1-C10)烷基氨基、二(C1-C10)烷基氨基羰基、二(C1-C10)烷基氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C3)全氟烷基、(C1-C3)全氟烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)酰氧基、(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基及吡咯烷基。
关于作为“杂环基”的Z是指含至少一个独立地选自O，N和S的环杂原子的任何单环或稠合环系，因此，只要该体系也含有至少一个稠环(该稠环含有至少一个上述杂原子)，含有一个或多个碳环稠合的饱和、部分不饱和或芳香环(通常是苯并环)的多环稠合环系就属于上述杂环的定义范围。作为取代基，这些杂环可以连接到碳环(例如苯并)或杂环分子的残基上。
关于含“一个或多个环”的Z，是指Z中的任何(单或稠环)环部分，该环可以是碳环或杂环、饱和的、部分不饱和的、及芳香的或非芳香的。
关于稠合多环体系或基团，是指体系中的所有环是稠合的。
关于本说明书中的“卤素”，除另有说明以外包括氟、氯、溴和碘。
关于“芳基”取代基(例如(C6-C10)芳基)，是指该环或取代基是碳环，如上所述，作为术语“杂环基”的亚类，包括含一个或多个杂原子的芳香部分。
关于“酰基”取代基，是指和羰基连接的脂族或环状烃部分，取代基通过羰基键连。
关于“烷基”和“烷氧基”，包括直链和支链基团，但应该理解为对于如“丙基”或“丙氧基”这样的个别基团仅是指直链(“正链”)基团，支链异构体如“异丙基”或“异丙氧基”被特别指出。
式1的中心苯并一杂环体系，即通过其单环氮原子连接到-XYZ上的稠合双环体系，本文中通常是指“1，2，3，4-四氢异喹啉”当本发明的化合物命名为2-取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酰胺时，习惯上最经常使用它。当作为化合物中的取代基命名时，该中心环系也称为6-取代的“3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基”部分，这种命名不经常使用。
如上定义的式1化合物的一个小组包括下述化合物及其药学上可接受的盐其中X是CH2、CO、或SO2；Y选自直接键、NH、(C1-C10)亚烷基和(C2-C10)亚烯基，它们中的任何一个都可被苯基取代，条件是如果X是CH2，则Y是直接键；Z选自以下基团
(1)H，(2)(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基，(3)(C1-C10)烷基氨基、二(C1-C10)烷基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基氨基，条件是Y不是NH，(4)未取代的乙烯基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基，(5)(C6-C10)芳氧基，(6)选自饱和的、部分不饱和的或芳香的五-和六-元的杂环基、及其稠合苯并衍生物，其中所述基团可以含有总数为1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，条件是如果X是CH2，则Z选自(4)和(6)的基团，其中，当Z含一个或多个环时，所述的每个环可以独立地带有0-3个独立地选自下述的取代基卤素、羟基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3)全氟烷氧基、(C1-C10)酰基和(C1-C10)酰氧基。
更特定的一个小组包括上述小组中的一些化合物及其药学上可接受的盐，其中X是亚甲基，Y是直接键，并且Z选自(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、和(C4-C8)环烯基，它们中的每一个可以带有0-3个上述小组中对于Z所指出的独立的取代基、未取代的乙烯基。每个的特定含义在下文中说明。
另一更特定的小组包括上述小组中的一些化合物及其药学上可接受的盐，其中X是亚甲基或CO，Y是直接键，并且Z选自噻吩基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、及其稠合双环(邻位)苯并衍生物，包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基，它们中的每一个可以带有0-3个上述小组中对于Z的独立的取代基。
Z作为杂环基的特定含义(该杂环基可带有上述小组中对于Z指出的0-3个独立取代基)包括2-和3-噻吩基；2-和3-苯并[b]噻吩基；1-，2-和4-咪唑基；2-苯并咪唑基；2-，4-和5噻唑基；2-苯并噻唑基；3-，4-和5-异噁唑基；2-喹喔啉基；1-，2-和-3-吡咯烷基；2-，3-和4-吡啶基；2-和4-嘧啶基；2-，3-和4-喹啉基；1-，3-和4-异喹啉基；1-，2-和3-吲哚基；1-，2-和3-异吲哚基；2-和3-四氢呋喃基；1-，2-和3-吡咯基；2-和3-呋喃基；2-和3-苯并[b]呋喃基；1-，3-和4-吡唑基和1，2，4-三唑-3-基。
优选的一组化合物包括下述化合物及其药学上可接受的盐，其中X是CH2或CO，Y是直接键，Z是H、未取代的乙烯基、苯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、1，2，4-三唑基、吡啶基和嘧啶基。它们中的每一个可以带有上述小组中指出的0-3个独立取代基。这个优选组中的Z(作为杂环基)的特定含义包括上述指出的相应特定含义。
在上述优选组中的一个小组包括其中X是CO的那些化合物。
在上述优选组中的另一个小组包括其中X是CH2的那些化合物。
本发明还提供适于治疗包括动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖、血胆甾醇过高、血甘油三酯过高、高血脂和糖尿病的药物组合物，该组合物包括上述定义的式1化合物和药学上可接受的载体。
本发明化合物可能是通过抑制MTP来抑制或降低Apo B的分泌，尽管其它机理也有可能。该化合物用于任何Apo B、血清胆固醇、和/或甘油三酯水平过高的疾病。因之，本发明还提供了治疗动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖、血胆甾醇过高、血甘油三酯过高、高血脂和糖尿病的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物，特别是人类施用足以减少阿朴蛋白质B分泌量的上述定义的式1化合物。上述疾病的一个小组包括动脉粥样硬化、肥胖、胰腺炎和糖尿病，更特定的小组是动脉粥样硬化症。
这里所用的术语“治疗”包括预防和疾病的缓减治疗。
本发明进一步提供了在哺乳动物中，特别是人类中降低Apo B分泌的方法，该方法包括上述哺乳动物施用降低Apo B(分泌)量的上述定义的式1化合物。
本发明的另一方面还提供了某些中间体4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[3-(2-羟乙基)-4-羟甲基-苯基]-酰胺，2-(2-羟甲基-5-硝基-苯基)-乙醇，6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯，6-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯，和2-(5-氨基-2-羟甲基-苯基)-乙醇。
本领域的技术人员应该理解，式1的某些化合物含有不对称的取代碳原子，因此能够以光学活性的及外消旋的形式存在并被分离。某些化合物可能存在同质多晶现象。应该理解为本发明包括任何外消旋的，光学活性的，同质多晶的或立体异构的形式或其混合物，这些形式均具有用于治疗动脉粥样硬化，肥胖和上述其它疾病的性质，怎样制备光学活性形式(例如，通过用重结晶技术拆分外消旋体、通过光学活性原料来合成、通过手性合成、或通过用手性固定相进行色谱分离)以及怎样用下述标准试验测定治疗上述疾病的效果，是本领域技术人员公知的。
一般技术的化学工作人员应该承认，本发明中所述的某些取代基或某些部分的结合决定了某些化合物在生理条件下是不稳定的(例如含有可胺键合的或缩醛键合的化合物)，这些化合物不是优选的。
为本发明目的的“脂肪族烃亚基”是指仅含碳和氢的二价开链有机基团，该基团作为连接基团是指上述Y，该基团可以是直链的或支链的，和/或饱和或含直到三个不饱和键的(双键或三键或其混合物)基团，两个价键可以在不同碳原子或同一个碳原子上，因此“亚烷基”属于该定义范围内，该基团一般分类为(C1-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、或(C2-C20)亚炔基。尽管更长的链基团确实也是可行的，并且也属于本发明的范围，但如实施例所述，该基团通常含1-10个碳原子。
亚烷基包括有1-20个，优选1-10个碳原子的从相应的饱和非环烃除去两个氢原子得到的那些饱和烃基，含1-10个碳原子的具体基团包括有式(CH2)n，其中n是1-10的直链基，如亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基等，也包括亚乙基、亚丙基、亚丁基和仲亚丁基等的亚烷基，还包括支链异构体如1，1-二甲基二亚甲基，1，1-二甲基四亚甲基，2，2-二甲基三亚甲基和3，3-二甲基五亚甲基。
亚烯基包括有2-20个，优选2-10个碳原子的从相应的至少含一个双键的非环烃除去两个氢原子得到的直链或支链基团，有一个双键的具体的亚烯基包括亚乙烯基、亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基和异亚丁烯基。含两个双键的亚烯基(有时本领域称为链亚二稀基)包括3-甲基-2，6-亚庚二烯基；2-甲基-2，4-亚庚二烯基；2，8-亚壬二烯基；3-甲基-2，6-亚辛二烯基和2，6-亚癸二烯基，含三个双键的亚烯基(链亚三烯基)的具体基团是9，11，13-亚十七三烯基。
亚炔基包括有2-20个，优选2-10个碳原子的从相应的至少含一个三键的非环烃除去两个氢原子得到的直链或支链基团，具体的亚炔基包括亚乙炔基、亚丙炔基、1-亚丁炔基、1-亚戊炔基、1-亚己炔基、2-亚丁炔基、2-亚戊炔基、3，3-二甲基-1-亚丁炔基等。
以下是上述命名的其它部分和其它取代基的具体基团，但不作为对本发明的限制。通过说明书应注意到，假如通过不同环原子能被连接的环或多环基没有指出特定的连接点，无论通过碳原子还是三价氮原子所有的连接点都可以的。例如，(未取代的)“萘基”是指萘-1-基和萘-2-基；“吡啶基”是指2-、3-或4-吡啶基；“吲哚基”是指通过1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-中的任何位置连接的。
(C1-C10)烷氧基的具体基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基等。
(C1-C10)烷硫基的具体基团包括相应于上述(C1-C10)烷氧基的含硫化合物，包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基等。
(C1-C10)酰基的具体基团包括(C1-C10)链烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基，还包括其它通常的环状酰基如苯甲酰基。
(C1-C10)酰氧基的具体基团包括(C1-C10)链烷酰氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和异丁酰氧基，还包括其它通常的环状酰氧基如苯甲酰氧基。
(C1-C10)烷氧羰基的具体基团包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基和异丁氧羰基。
(C1-C10)烷基氨基的具体基团包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基和异丁氨基。
二-(C1-C10)烷基氨基的具体基团包括二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基和二异丁氨基。
(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基氨基的具体基团是苄基氨基、(1-苯乙基)氨基和(2-苯乙基)氨基。
(C6-C10)芳基的具体基团是苯基和萘基。
(C3-C8)环烷基的具体基团是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
(C3-C8)环烷基的稠合苯并衍生的具体基团包括1，2，3，4-四氢萘基，2，3-二氢化茚基，芴基。
多环烷基的具体基团包括金刚烷基和2-双环[2.2.1]庚基。
(C4-C8)环烯基的具体基团包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基。
多环烯基的具体基团包括双环[3.1.1.]庚-2-烯基。
(C6-C10)芳氧基的具体基团包括苯氧基和萘氧基。
(C6-C10)芳硫基的具体基团包括苯硫基和萘硫基。
(C6-C10)芳基(C1-C10)烷氧基的具体基团包括苄氧基和苯乙氧基。
(C6-C10)芳基(C1-C10)烷硫基的具体基团包括苄硫基和苯乙硫基。
(C3-C8)环烯氧基的具体基团包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、和环庚氧基。
(C4-C8)环烯氧基的具体基团包括环丁烯氧基、环戊烯氧基、环己烯氧基、和环庚烯氧基。
五元单环基的杂环取代基的具体基团包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基和1，3，4-噻三唑基等。
六元单环基的杂环取代基的具体基团包括2H-和4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吗啉基、硫代码啉基、1，3，5-三嗪基等。
五元杂环基稠合苯并衍生物的杂环取代基的具体基团包括吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、和咔唑基。
六元杂环基稠合苯并衍生物的杂环取代基的具体基团包括喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，2，3-二氮杂萘基、酚噻嗪基，丫啶基和酚噁嗪基。
除了上述列举的稠合苯并体系以外，稠合多环基的杂环基团的具体实例包括嘌呤基和喋啶基。
(C1-C10)烷基的具体基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
(C1-C3)全氟烷基的具体基团包括三氟甲基、五氟乙基和七氟丙基。
(C1-C3)全氟烷氧基的具体基团包括三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本发明的化合物经常能根据由1，2，3，4-四氢异喹啉环(见式1)的环氮原子和-XYZ中的基团一起形成的连接基团进行分类，上述基团将XYZ部分连接到所述环氮原子上。这些类包括
关于上述连接基团，对于酰胺和硫代酰胺(分别为X＝CO或CS)，Y优选直接键或亚烃基。在其中Y是直接键的化合物中，键合优选通过羰基或硫代羰基连接到Z中的脂族(即开链)碳原子上。所述脂族碳原子可以是含一个或多个杂原子的链的一部分。键合也可优选通过羰基或硫代羰基连接到环碳原子。“环碳原子”是指含在(饱和的，部分不饱和的或芳香的)碳环或杂环中的饱和或不饱和碳原子。对于其中Y是亚烃基的化合物，键合是通过羰基或硫代羰基连接到Y中的脂族碳原子上的。
对于其中分别为X＝CO或CS以及Y＝NH的脲或硫脲，键合是优选通过(如所示最右部分)氨基连接到Z中的环碳原子上，对于某些脲和硫脲(X＝CO，Y＝直接的键)，(最右部分)的氨基氮是Z的一部分。在此情况下，优选的键合是通过最右部分的氨基基团连接到Z残留部分中的脂族碳原子上。
对于本发明的磺酰胺，X＝SO2和Y优选亚烃基，或直接连接。对于其中Y是亚烃基的磺酰胺，通过磺酰基连接到Y中的脂族碳原子上。对于其中Y是直接键的磺酰胺，优选通过该磺酰基连接到Z中的环碳原子上。对于其中Y是直接键的磺酰胺，也可以连接到作为Z为一部分的NH上，在这种情况下，是通过X直接连接到Z中的氨基氮原子上。
N-烷基类(X＝CH2，Y＝直接键)，优选通过亚甲基连接到Z中的环碳原子上。
对于其中X＝CO和Y＝O的氨基甲酸酯，优选通过键中的氧代(O)部分连接到Z残留部分的环碳原子上。对于其中X＝CO，Y＝直接键的氨基甲酸酯，氧代链是Z的一部分，并且优选连接到Z残留部分中的环或脂族碳原子上，最优选连接到Z残留部分中的脂族碳原子上。
对于其中Y是亚烃基的式1化合物，与Z连接是通过Y中的脂族碳原子，优选与Z中的H或环碳原子或杂原子连接。
当以下及在实施例中按基团分类化合物时，指的是按上述结构的分类。
优选的化合物包括以下化合物，只要可能，它们是按照在上述部分结构中所示的连接基团的类型分类的。酰胺类4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苯基-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苯氧基-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-戊酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-环丁烷-羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(噻吩-2-基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-丁酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-乙氧基-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[(4-氟-苯基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-丁-3-烯酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-甲氧基-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-乙硫基-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(6-二乙基-氨基甲酰基-环己-3-烯羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(环戊-1-烯基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-己-3-烯酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(噻吩-3-基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，和4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(吡啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；脲类6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苯基酰胺，6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸己基酰胺，6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄基酰胺，6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰酸)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸[(R)-1-苯基-乙基]-酰胺，和6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰酸)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸吡啶-2-基酰胺；磺酰胺类4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(丙烷-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-二甲基氨磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基-酰胺，和4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-三氟甲氧苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；硫脲类4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-环丙基硫代氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺；N-烷基类4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2，6，6-三甲基-环己-2-烯基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2，4-二氯-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1，5a，6，9，9a，9b-六氢-4H-二苯并呋喃-4a基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-噻吩-2-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-吡咯-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-呋喃-2-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，乙酸5-{ 6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰酸)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基}-呋喃-2-基甲基酯，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-噻吩-3-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2，5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-喹啉-2-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-嘧啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-硝基苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-吡咯-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-噻唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，和4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[(2-烯丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺；氢基甲酸酯类6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯，特别优选的化合物包括4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(噻吩-2-基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羧基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸(1-苯基乙基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-噻唑-2-基甲基)-1，2，34-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，和4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺。
在以下的讨论中采用的普通化学略语和首写字母缩写词有Me(甲基)；Et(乙基)；THF(四氢呋喃)；BOC(叔丁氧羰基，保护基)；Ms(甲磺酰基)；TFA(三氟乙酸)；Ac(乙酰基)；RP(反相)；HPLC(高压液相色谱)。
式I化合物能够用包括制备类似化合物的化学领域公知的方法制备。这些制备上述定义的式I化合物的方法提供了本发明的另一特征，并用下述过程说明。其中除另有说明以外，一般基团的含意如上所述。该方法包括用一种试剂(它构成了分子右边的XYZ部分)处理式II化合物， 式II化合物构成了分子左边部分，(即由式II中从四氢异喹啉环氮原子上除去的氢组成的部分)。构成分子右边部分的试剂通常可以买到或在科学文献中可以找到。式II化合物是4′-三氟甲基联苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)酰胺，本文为了方便简称作“化合物II”。构成本发明化合物分子左边部分是6-[(4′-三氟甲基)联苯-2-基羰基氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基部分。
该方法一般能依下述步骤进行(a)对于其中X是羰基的式I化合物，是通过在偶联剂存在下用式Z-Y-COOH的羧酸处理化合物II。偶联剂一般用碳化二亚胺，优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺，通常简写为EDC，可以买到。如USP 5,416,193所公开的那样，EDC能与聚合物很好结合。该反应通常在室温下及惰性溶剂中进行，但如果需要可进行加热。反应周期很宽，从几分钟到48小时，一般是过夜。
(b)对于其中X是羰基或硫代羰基的式I化合物，在碱存在下用相应羧酸或硫代羧酸的活化形式处理化合物II。典型的活化形式分别是式Z-Y-COCl或Z-Y-CSCl相应的酰基氯。该碱例如胺类它可与聚合物很好键合，简化提纯步骤，典型的键合聚合物的碱是键合的吗啉代-甲基聚苯乙烯。该反应通常于室温下进行，同时搅拌、振荡或用其它形式搅拌必要的一段时间，使反应进行到合适的程度，该时间一般为2-48小时，典型的为过夜。
如上述(a)和(b)所披露的方法制备的化合物所形成的结构类型，前述称为酰胺类及硫代酰胺类。
(c)对于其中X是羰基或硫代羰基并且Y是NH的式I化合物，通过分别用式Z-N＝C＝O的相应异氰酸酯或式Z-N＝C＝S的硫代异氰酸酯来处理化合物II而制备。所产生的化合物的结构类型是本发明称作脲或硫脲的这类化合物。该反应一般在惰性溶剂，典型的在卤代烃如1，2-二氯乙烷中进行，典型的反应时间为2-48小时，一般过夜。
(d)对于其中X是磺酰基的式I化合物，通过用式Z-Y-SO2Cl的相应磺酰氯处理式化合物II来制备。该反应通常在惰性溶剂如卤代烃(例如1，2-二氯乙烷)中，于室温下进行数小时或更长时间，一般过夜。
(e)对于其中X是CH2并且Y是直接键的式I化合物，通过在三乙酰氧基硼氢化钠存在下用式Z-CHO的醛处理式II化合物来制备。这实质上是还原胺化反应在Abdel-Magid et，al.，TetrahedronLett，31(39)，5595-5598(1990)中有报导。所得产物是N-烷基结构类型的。该反应在适当的溶剂如卤代烃中进行，同时进行振荡或搅拌，不然在室温下需几小时至几天，但如果需要，可加热来加快反应速率。
(f)对于其中X是CH2和Y是直接键的式I化合物，通过在甲磺酰氯(一般为2个当量)存在下用相应的式Z-CH2-NH2化合物处理下式的化合物来制备 (g)对于其中X是硫代羰基的式I化合物，通过用五硫化磷P4S10处理式1的相应化合物(其中X是CO)来制备。该反应通常使用化学计量的P4S10(如果需要也可过量)，并且于惰性溶剂如吡啶，二甲苯、苯、氯苯或甲苯中与相应的酰胺一起加热来完成。该反应通常回流数分钟至数小时完成。
式II化合物可用如流程1所述方法，以及在实施例1中说明的方法制备。在流程1中，2-(4-溴苯基)乙胺氢溴酸盐和甲酸乙酯在碱存在下反应生成N-[2-(4-溴苯基)乙基]甲酰胺，该甲酰胺再于多磷酸中用五氧化二磷处理进行环化，随后用卤化氢气体(例如HCl)处理形成7-溴-3，4-二氢异喹啉的氢卤酸盐。该氢卤酸盐经还原得到7-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉。然后将还原产物于浓硫酸中用硝酸钾处理进行硝化并进行适当的分步分离，得到7-溴-6-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉。该硝化产物然后于碱存在下与碳酸二叔丁基酯反应，以便保护四氢异喹啉环氮原子，由此得到7-溴-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯。该酯于pd/碳酸钙存在下进行氢化，得到相应的6-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸酯。该胺然后与4′-三氟甲基联苯基-2-羧酸反应，生成6-[4′-三氟甲基联苯基-2-羰基氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯，将该化合物用常规方法脱保护得到化合物II，4′-三氟甲基联苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)酰胺。
流程1
另外，式II化合物能通过流程2所示的第2条路线制备。在流程2中，硝基苯甲酸(1)用丙二酸二甲酯在碱存在下处理得到化合物(2)。化合物(2)用醇碱水溶液处理进行水解并脱羧得到化合物(3)，如果需要，化合物(3)于甲苯或其它烃类溶剂中用乙酸酐处理得到酸酐(3a)。还原化合物(3)或(3a)得到相应的二醇(4)，再用甲磺酰氯处理得到二甲磺酸酯，随后用氨环化得到化合物(5)。化合物(5)通常进行N-保护产生化合物(6)，再经还原得到相应的胺(7)。胺(7)用4′-三氟甲基联苯基-2-羧酸的酰氯(用亚硫酰二氯处理相应的游离酸制备)处理，得到化合物II相应的酰胺类似物(8)。如流程1中所述，化合物(8)通过常规方法脱保护得到化合物II。
流程2
式III化合物能从流程2中的二醇(4)开始，按照流程3所述方法制备。在流程3中，二醇(4)在铂/碳催化剂存在下用氢气还原制备相应的氨基二醇(9)，氨基二醇(9)用4′-三氟甲基联苯基-2-羧酸的酰氯处理得到化合物III，如所指出的，化合物III然后在催化剂存在下用氨环化得到化合物II。
流程3还指出，化合物III在碱及催化剂存在下也能直接用式Z-CH2-NH2的相应的胺处理制备式I化合物，即流程3中所指的式Ia，其中X是CH2及Y是直接键。
流程3
本领域技术人员熟知的普通的提纯的分离方法和技术可用于分离本发明的化合物，这些技术包括各种类型的色谱技术(HPLC，使用普通吸附剂如硅胶的柱色谱法及簿层色谱法)，重结晶和分级萃取技术(如液-液萃取法)。
本申请的化合物能形成阳离子盐如酸加成盐，并称为“药学上可接受的盐”，这些盐可规定为，但不限于下述盐盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。对于许多化合物，多加成盐是可能的。
本发明化合物的酸加成盐用相应的酸和碱形式的化合物反应很容易制得。当该盐是一元酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐)，二元酸的一氢盐(例如硫酸氢盐、琥珀酸盐)或三元酸的二氢盐(例如磷酸二氢盐、柠檬酸盐)时，至少使用一摩尔当量的酸，通常使用过量摩尔的酸。但是，当所需的盐是如硫酸盐，半琥珀酸盐，磷酸氢盐或磷酸盐时，通常使用适当的并且是精确化学当量的酸。游离碱和酸一般在共溶剂中结合，所需的盐从其中沉淀出来。或者通过浓缩和/或加入非溶剂被分离出来。
本发明化合物可用于口服给药，因此与药学上可接受的载体或稀释剂相结合以适合于口服的剂型方式使用。合适的药学上可接受的载体包括惰性的固体填料或稀释剂以及无菌的水或有机溶液。活性化合物将以药物组合物的形式提供，其数量为足以提供下述范围的所需剂量。因此，对于口服给药，本发明化合物能和适当的固体或液体载体或稀释剂结合形成胶囊、片剂、粉剂、糖浆、溶液，悬浮液等。如果需要，药物组合物还可含其它成份如调味剂、甜味剂、赋形剂等。
片剂、丸剂、胶囊等还可含有粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的物质外，还可含有液体载体如脂肪油。
还可以加入各种其它物质作为包衣或改进剂量单位的物理形态。例如，片剂可以用虫胶，糖或其两者包衣。糖浆和酏剂除含有活性组份外，可以含有蔗糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯和丙酯作为防腐剂，着色剂及调味剂如樱桃或柑橘。
这些活性化合物也可用于非肠道给药。对于非肠道给药。该化合物可以和无菌的水或有机介质结合制成注射用溶液或悬浮液。这些活性化合物的溶液或悬浮液可以在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合而制备。分散液也可以用芝麻油或花生油、乙醇、水、多元醇(例如甘油、丙二醇、液态的聚乙二醇)及其适当的混合物，植物油，N-甲基葡糖胺，聚乙烯吡咯烷酮及其在油中的混合物和本发明化合物的水溶性药学上可接受的盐的水溶液来制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂应含有防腐剂以便不使微生物生长。用上述方法制备的注射溶液可用于静脉、腹膜内、皮下或肌肉内给药。
适于注射用药的剂型包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，该剂型必须是无菌的并且必须是容易流动的以便其能容易地装入注射器。在制备和储存条件下，它必须是稳定的，并且必须是防微生物如细菌和真菌的污染。
式I化合物的给药剂量按照本领域公知的原则改变，一般原则是考虑被治疗疾病的严重程度及给药途径。一般而言，式I化合物用于对温血动物(如人类)给药时，通常的日有效剂量(一次给药或分数次给药)例如在约0.1-15mg/kg体重的范围内是可以接受的，优选约1-5mg/kg体重。可接受的日总剂量一般是1-1000mg，优选5-350mg。
本发明化合物也可和其它药物，包括其它脂降低剂的药物联合使用。这些药物包括胆甾醇生物合成抑制剂，特别是HMG CoA还原酶抑制剂及角鲨烯合成酰抑制剂；胆汁酸螯合剂；fibrates；胆甾醇吸收抑制剂和烟酸。
假如试验化合物在下述任何筛选中是有活性的，那么它就被认为是活性的。
本发明化合物的活性通过测定Hep G2细胞中对apo B分泌的抑制来评估。
将HepG2细胞在有10％牛胎儿血清(生长培养基；Gibco)的Dul-becco′s Modified Eagles培养基的96孔培养皿中，于含5％二氧化碳的潮湿空气中生长，直到大约70％融合(confluent)。试验化合物以10-20mM溶于二甲亚砜中，然后在生长培养基中被稀释到1μM。在生长培养基中制备该储备液的一系列1∶1稀释液，每孔100μl加入到含HepG2细胞的96孔培养皿的每个孔中，24小时后收集生长的培养基，通过特定的ELISA对apo B和apo A1(作为对照)的浓度进行测定。以化合物在培养基中使apo B的分泌降低而不影响apo A1的分泌来鉴定抑制剂。对于apo B的ELISA操作如下对人的apo B(Ch-emico)的单克隆抗体在磷酸盐缓冲盐水/叠氧化物(PBS＋0.02％叠氮化钠)中稀释至5μg/ml，在96孔培养皿(NVNC Maxisorb)的每一孔中加100μl。室温培养过夜，移出抗体溶液，这些孔用PBS/叠氮化物洗涤3次。塑料上的非-特定部位在1％(W/V)牛血清白蛋白(BSA，于PBS/叠氮化物中制备)溶液中通过培养穴孔1-3小时而将其保护起来。来自Hep G2细胞或apo B标准的100μl生长培养基的各种稀释液(在PBS/叠氮化物中于0.004％吐温20/1％BSA中制备)被加进到每个孔中并培养18小时。孔被抽吸并洗涤3次(PBS中的0.1％吐温20)，然后加入100μl第二抗体[即山羊抗人apo B(Chemicon)]的1/1000稀释液。于室温培养3小时后，抽吸该溶液，孔再按上述方法洗涤3次。结合了碱性磷酸盐的兔抗-山羊1gG 100μl 1∶1600稀释液(在PBS/1％BSA/2 mM MgCl2中)(Sigma)被加入到每一孔中并于室温培养1小时，抽吸后，孔用上述方法洗涤4次，将100μl 25mM碳酸氢钠/2mM MgCl2中的1mg/ml对硝基苯苄基磷酸酯(pNPP；Sigma)(pH 9.5)加进到每个孔中并培养20-30分钟，通过加入50μl 0.2N NaOH终止反应。在405nm处读出每个孔的吸收，减去650nm处的本底。Apo B浓度从由提纯的LDL标准构成的标准曲线计算，该提纯LDL标准在同一试验中是平行的。Apo A1用类似的方法测定，只是用apo A1的抗体(Chemicon)代替apo B的抗体，并且抗原的培养是在37℃而不是在室温下进行。
假如试验化合物直接抑制MTP的活性，则其活性也可被确认。
化合物抑制MTP活性可以通过在可溶性人MTP存在下观察放射性甘油三酯的抑制从给体囊泡向受体囊泡转移来定量。制备MTP的方法是根据Wetterau和Zilversmit的方法(Biochem，Biophys，Acta(1986)875610)。简单地说，将于-80℃冷冻的人的肝块在冰上解冻，切碎并用冰冷的0.25M蔗糖洗数次。其后所有的步骤都在冰上操作。使用Potter-Elvehjem聚四氟乙烯研棒制备0.25M蔗糖中的50％匀浆。用0.25M蔗糖将匀浆稀释至1∶1，于4℃，10,000×g下离心20分钟，小球再次悬浮于蔗糖中并再于10,000×g下离心20分钟，合并上清液，通过在105,000×g下离心75分钟使微粒体成小球，弃去上清液，将微粒体的小球悬浮于最小体积的0.25M蔗糖中，用0.15M Tris-HCl PH8.0稀释到3ml/每克开始时肝重量，将该悬浮液分为12份，于105,000×g下离心75分钟。弃去上清液，将微粒体小球于-80℃冷冻储存到需用时。在完成上述试验之前，为制备MTP，将解冻的小球悬浮在12ml冷的50mM Tris-HCl、50mMKCl、5mM MgCl(PH7.4)中，边混合边慢慢加入1.2ml 0.54％脱氧胆酸盐(PH7.4)溶液，以便分裂微粒体的膜。缓慢混合下在冰上培养30分钟后，将悬浮液于105,000×g下离心75分钟，将含可溶MTP蛋白的上清液透析2-3天，4次改变试验缓冲液(150mMTris-HCl、40mM NaCl、1mM EDTA、0.02％NaN3，PH7.4)人肝MTP于4℃下储存，在刚要使用之前用试验缓冲液稀释为1∶5。MTP的制剂，储存至30天时未发现显著的转移活性损失。
脂质体的制备是在氮气氛下，室温浴声处理400μM卵胆碱磷酯(PC)、75μM牛心脂和0.82μM[14C]三油酸甘油酯(110Ci/mol)在试验缓冲液中的分散体。将氯仿中的脂类以适当的数量加入，并且在用试验缓冲液水合之前于氮气流中进行干燥。受体质脂体的制备是在氮气氛下，室温浴声处理1.2mM PC，2.3μM三油酸甘油酯和30PM[3H]-PC(50Ci/mol)在试验缓冲液中的分散体。该给体和受体脂质体于7℃ 160,000×g下离心2小时。小心除去含少量单层脂质体的上方80％的上清液，于4℃储存，直到用作转移试验。
使用转移试验测定MTP活性，该试验开始先将给体和受体囊泡与可溶的MTP及试验化合物混合。往100μl 5％BSA(对照)或试验化合物的5％BSA中加入500μl试验缓冲液、100μl给体脂质体、200μl受体脂质体和100μl稀释的MTP蛋白。于37℃培养45分钟后，通过在试验缓冲液中加入500μl 50％(W/V)DEAE纤维素悬浮液而终止甘油三酯的转移。搅拌4分钟。结合到DEAE纤维素的给体脂质体通过低速离心被选择性地沉淀。含受体脂质体的一部分上清液被计数，并且用3H和14C的数值计算受体脂质体的百分回收率并使用一级动力学计算百分甘油三酯转移。试验化合物对甘油三酯转移的抑制作用是以其与非试验化合物对照组比较时的14C放射性降低来表示。
试验化合物作为MTR抑制剂的活性也能按下述试验方法在体内进行测定。
雄性小鼠(20-30g，不同种的)，通过口服管饲法用悬浮于0.5％甲基纤维素水溶液中的试验化合物给药(0.25ml/25g体重)，用化合物溶液在几天内多次给药或者小鼠处死前90分钟一次给药，并收取血液制备血清，用商品酶试样(甘油三酯G；Wako Fine Ch-emicals)鉴定血清的甘油三酯浓度。通过和用赋形剂给药的对照组小鼠比较其降低血清甘油三酯的能力来确认MTP抑制剂。
本发明通过以下实施例来说明，但应当理解，本发明不受这些实施例中的具体细节的限制。
实施例1
这个实施例说明式II中间体化合物的制备方法N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-甲酰胺将500g(1.78mol)2-(4-溴-苯基)-乙胺氢溴酸盐，1升(12.4mol)甲酰乙酯和248ml(1.78mol)三乙胺合并，加热回流3小时。将反应物用去离子水和乙酸乙酯各1升处理。将有机层分出，并用1升水及1升盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到378g固体。
MS(Cl)245(M＋NH4+)7-溴-3，4-二氢-异喹啉盐酸盐在12升三领圆底烧瓶中，将4kg多磷酸加热到150℃并搅拌。在搅拌着的多磷酸中，以每份约176.7g加入三份530g(3.75mol)五氧化二磷。五氧化二磷溶解后，加入378g(1.66mol)N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-甲酰胺。然后将反应温度升至200℃并保持两小时。这时，使反应温度冷却至160℃并将其倒入16升冰。将该混合物搅拌0.5小时，用10N氢氧化钠溶液碱化至PH12，并用3升二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用1升饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩成油状物。将该油状物溶于2.5升甲醇并用无水HCl气体饱和。将所得溶液浓缩至-升体积并加入1升乙醚。将所得沉淀过滤，用乙醚洗涤并风干，得到219g固体。
MS(Cl)210(M＋H+)7-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉将219g(0.89mol)7-溴-3，4-二氢-异喹啉盐酸盐和1.5升水合并，加热至50℃。在0.5小时中分批加入33.7g(0.89mol)硼氢化钠，此时温度升至62℃。然后将反应物冷却至环境温度并用1升二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用1升饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到173g油状物。
MS(Cl)212(M＋H+)7-溴-6-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉在5升三颈圆底烧瓶中，将173g(0.813mol)7-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉小心地溶于950ml浓盐酸中。将所得溶液冷却至-5℃并滴加82.7g(0.186mol)硝酸钾在1升浓硫酸中形成的溶液。加完后，将反应物在-5℃放置15分钟并倒入3升冰中。将所得混合物用50％氢氧化钠溶液碱化至PH14。将该碱溶液用1升二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用1升水和1升饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到201g油状物。将预先吸附在硅胶上的油状物装上4kg的硅胶柱，用1-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。将含产物的流份合并，浓缩，得到115g固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)；7.38(s，1H)；4.10(s，2H)；3.20(t，2H)；2.90(t，2H)。7-溴-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯将115g(0.447mol)7-溴-6-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉，45.2g(0.447mol)TEA，97.5g(0.447mol)重碳酸二叔丁酯，3.2升二噁烷和0.5升水合并，在环境温度下搅拌1.5小时。将反应物浓缩除去二噁烷，加入1升饱和碳酸氢钠并用1升二氯甲烷萃取两次。将有机层用盐水萃取，用硫酸镁干燥并浓缩。将所得固体用异丙醇重结晶，得到118g固体。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.89(s，1H)；7.81(s，H)；4.58(s，2H)；3.56(t，2H)；2.81(t，2H)；1.42(s，9H)。6-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯将59g(0.16mol)7-溴-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯，碳酸钙之上10g的5％的钯和存在于1升乙酸之中的49g乙酸铵在Parr shaker上氢化5小时。将反应物用硅藻土过滤，浓缩，用4N氢氧化钠碱化至PH12，并用二氯甲烷萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到40g油状物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.87(s，2H)；4.27(s，2H)；3.44(t，2H)；2.57(t，2H)；1.39(s，9H)。6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯将7.6g(29mmol)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸，7.1g(29mmol)6-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯，100mg DMAP和6.1g(32mmol)EDCI在130ml二氯甲烷中混合12小时。将反应物用2×150ml 1N HCl，2×150ml 1N NaOH，150ml水。盐水萃取，浓缩，得到14g米色泡沫状物。
MS(Cl)519(M＋Na+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.49(s，2H)；3.60(t，2H)；2.77(t，2H)。4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氧异喹啉-6-基)-酰胺将4g(8mmol)6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯和6ml(78mmol)TFA在60ml二氯甲烷中混合5小时。加入40ml二氯甲烷并将有机相用3×50ml饱和碳酸氢钠和盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，得到3.10gm固体。
MS(Cl)397(M＋H+)下列化合物，按前面所述的准则分类为酰胺，按方法A所述的步骤合成。方法A在具有螺丝盖的玻璃管形瓶中加入150Ml 0.020M酰氯在1，2-二氯乙烷中形成的溶液(3.0μmol)，接着加入83μl 0.030M4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺在1，2-二氯乙烷(2.5μmol)中形成的溶液，接着加入25mg由吗啉代甲基聚苯乙烯结合的聚合物(@2.5μmol/gm＝62μmol)。在20℃摇动16小时后，取出10μl并用甲醇稀释至100μl，进行RPHPLC和MS分析。滤除聚合物，并将滤液真空浓缩至干。实施例2按照上述方法A，通过在由吗啉结合的聚合物的存在下，使化合物II与3-环戊基丙酰氯反应，制备4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-环戊基-丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺。
MS(Cl)521(M＋H+)实施例3-39按照与实施例2中所述相似的方法，通过化合物II与合适的酰氯反应，制备下列化合物。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苯基乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)519(M＋H+)
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.68和4.53(s，2H)；3.80和3.61(t，2H)；2.76和2.59(t，2H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)501(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(呋喃-2-羧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)491(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(4-氯-丁酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)501(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苄氧基乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)545(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(4-庚基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)599(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)517(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)582(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-十四烷酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)607(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3，3-二甲基-丁酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)495(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苯氧乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)531(M＋H+)乙酸2-氧代-1-苯基-2-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙基酯MS(Cl)573(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)507(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2，2，5，7-四甲基-1-氧代-1，2-二氢化茚-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)611(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-辛酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)523(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-十八碳-9-烯酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)661(M＋H+)
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(喹喔啉-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)553(M＋H+)4′-氧代-4-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丁酸甲酯MS(Cl)511(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[(2-(联苯基-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)577(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-戊酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)481(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-异丁酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)467(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-癸酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)551(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-十八烷酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)663(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-己酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)495(M＋H+)
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-苯基-丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)529(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)507(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-环丁烷羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)479(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-乙基-己酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)523(M＋H+)3-氧代-3-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸甲酯MS(Cl)497(M＋H+)5-氧代-5-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-戊酸甲酯MS(Cl)525(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-氯-丙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)487(M＋H+)5-氧代-5-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-戊酸乙酯MS(Cl)539(M＋H+)
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[(3-甲氧基-苯基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)545(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(噻吩-2-基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)521(M＋H+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.68和4.60(s，2H)；3.97(s，2H)；3.80和3.69(t，2H)； 2.71(m，2H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-丁酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)467(M＋H+)4-氧代-4-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丁酸甲酯MS(Cl)511(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-十八碳-11烯酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)661(M＋H+)方法B由EDC结合的聚合物将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸(20gm，0.104mol)在400ml二氯甲烷、200ml水、和100ml浓氢氧化铵间分配。将水层用2×100ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层用100ml 10％氢氧化铵溶液，100ml水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤异真空浓缩，得到无色透明的油状物，将该油状物溶于350ml DMF，加入Merrifield树脂(100gm，2％dvb，200-400目，1.0mmol/gm)，并将该混合物在100℃加热搅拌16小时。冷却后，将树脂过滤，用2×100ml DMF，2×300ml THF洗涤，并在50℃真空干燥20小时。IR 2131 cm-1。反应在具有螺丝盖的玻璃管形瓶中加入50μl 0.050M酸在1，2-二氯乙烷(2.5μmol)中形成的溶液，接着加入50μl、0.050M化合物II在1，2二氯乙烷(2.5μmol)中的溶液，接加入30μl、0.017MDMAP在1，2-二氯乙烷(0.5μmol)中形成的溶液，接着加入25mg由1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺结合的聚合物(@1.0μmol/gm＝25μmol)。在20℃摇动16小时后，取出10μl并用甲醇稀释至100μl，进行RPHRLC和MS分析。滤除聚合物，并将滤液真空浓缩至干。
实施例40按照上述方法B，通过在由EDC结合的聚合物的存在下，使化合物II与萘-2-基乙酸反应，制备4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(萘-2-基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺。
MS(Cl)565(M＋H+)实施例41-97按照与实施例40中所述相似的方法，通过在由EDC结合的聚合物的存在下，化合物II与合适的相应羧酸反应，制备下列化合物。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺
MS(Cl)481(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2，2-二甲基-戊酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)509(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-羟基-2-苯基-丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)545(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-苯基-丁酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)54 3(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-4-氧代-戊酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)509(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-乙基-丁酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)495(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸-(2-乙氧乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)483(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[(4-氟-苯基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)533(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苯硫基乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺
MS(Cl)547(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苄硫基乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)561(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-丁酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)481(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-氯-丁酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)501(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸-(2-丁-3-烯酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)465(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1-乙酰-吡咯烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)536(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)570(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(吡啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)502(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(喹啉-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)552(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1-苯基-环戊烷-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)569(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(a-甲氧基-苯基-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)545(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-氯-2，2-二甲基-丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)515(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-氰基乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)464(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-甲氧乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)469(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[(4-氯-苯基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)549(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-乙硫基乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)499(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-苯基-丙-2-酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)525(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-羟基-丁酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)483(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[(1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)554(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(6-甲基-吡啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)516(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(吡啶-2-基-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)516(M＋H+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.67(s，2H)，399(s，2H)；3.77(m，2H)；2.76和2.65(t，2H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[(4-硝基-苯基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)560(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(6-二乙基氨基甲酰基-环己-3-烯羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)604(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(金刚烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺
MS(Cl)559(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[(3-氯-苯基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)549(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-二苯基乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)591(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[(2，4-二氯-苯基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)583(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-苯二甲酰亚氨基-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)584(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(联苯-4-基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)591(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-O-甲苯基乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)529(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-m-甲苯基乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)529(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(4-苯基-丁-3-烯酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺
MS(Cl)541(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(环戊-1-烯基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)505(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)605(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(金刚烷-1-基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)573(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(9H-芴-9-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)589(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[(3-三氟甲基-苯基)-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)583(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-环己烷羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)521(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[2-(1，3-二氧代-异吲哚-2-基)-丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)598(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(4-甲基-2-氧代-戊酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)509(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-甲氧基-环-己-烷羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)537(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-己-3-烯酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)493(M＋H+)2-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯MS(Cl)594(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(四氢-呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)495(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(a-氧代-噻吩-2-基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)552(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(噻吩-3-基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)521(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢化茚-1-基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)600(M＋H+)
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1-乙酰基-吡咯烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)536(M＋H+)4′-三氟甲氧基-联苯基-2-羧酸[2-(双环[2.2.1]庚-2-基-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)533(M＋H+)实施例98将化合物II(200mg，0.50mmol)，吡啶甲酸(62mg，0.60mmol)和EDCl(116mg，0.60mmol)在二氯甲烷中混合14小时。将反应物浓缩并经硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂70-100％EtOAc/HeX)。产物为4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(吡啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，产率98％。
MS(Cl)502(M＋H+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.81和4.69(s，2H)；3.92和3.73(t，2H)；2.83(m，2H)。方法C在具有螺丝盖的玻璃管形瓶中加入150μl 0.020M异氰酸酯在1，2-二氯乙烷中形成的溶液(3.0μmol)，接着加入83μl 0.030M4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺(化合物II)在1，2-二氯乙烷中形成的溶液(2.5μmol)。在20℃摇动16小时后，取出10μl并用甲醇稀释至100μl，进行RPHPLC和MS分析。将反应物真空浓缩至干。
实施例99按照方法C所述，通过使化合物II与异氰酸苯酯反应，制备6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苯基酰胺。
MS(Cl)516(M＋H+)1H NMR(250MHz，DMSO)δ4.56(s，2H)；3.66(t，2H)；2.77(t，2H)。
实施例100-103按照与实施例99中所述相似的方法，通过使化合物II与合适的异氯酸酯反应，制备下列化合物。
6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸己基酰MS(Cl)524(M＋H+)({6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸}-氨基)-乙酸乙酯MS(Cl)526(M＋H+)6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄基酰胺MS(Cl)530(M＋H+)6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸[(R)-1-苯基-乙基]-酰胺注按方法C所述，使用化合物II和(R)-(+)-异氰酸-α-甲基苄基酯制备的产物。
MS(Cl)544(M＋H+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ5.06(m，1H)；4.66(d，1H)；4.46(s，2H)；3.56(t，2H)；2.78(t，2H)；1.52(d，3H)
实施例104按照与Ohsawa，A.；Arai，H.；Igeta，H.Chem.Pharm.Bull，1980，28，3570中所述相似的方法，制备6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸吡啶-2-基酰胺。产率23％。
MS(Cl)517(M＋H+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.60(s，2H)；3.69(t，2H)；2.86(t，2H)方法D在具有螺丝盖的玻璃管形瓶中加入150μl 0.020M磺酰氯在1，2-二氯乙烷中形成的溶液(3.0μmol)，接着加入83μl 0.030M化合物II在1，2-二氯乙烷中形成的溶液(2.5μmol)，接着加入25mg由吗啉代甲基聚苯乙烯结合的聚合物(@2.5μmol/gm＝62μmol)。在20℃摇动16小时后，取出10μl并用甲醇稀释至100μl，进行RP-HPLC和MS分析。滤除聚合物并将滤液真空浓缩至干。
实施例105按照方法D所述，使化合物II与萘-1-磺酰氯反应，制备4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(萘-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺。
MS(Cl)604(M＋NH4+)实施例106-111按照如实施例105中的方法D，使化合物II与合适的磺酰氯反应，制备下列化合物。
2-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基}-苯甲酸甲酯
MS(Cl)595(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(丙-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)520(M＋NH4+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-氯-丙-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)555(M＋NH4+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(5-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)534(M＋NH4+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-二甲氨基磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)521(M＋NH4+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-三氟甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)638(M＋NH4+)实施例112这个实施例说明其中在XYZ上将XYZ连接到四氢异啶啉环上的基团为硫代氨基甲酰基的化合物的制备。
在具有螺丝盖的玻璃管形瓶中加入150μl 0.020M硫代异氰酸酯(硫代异氰酸环丙酯)在1，2-二氯乙烷中形成的溶液(3.0μmol)，接着加入83μl 83μl 0.030M 4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺在1，2-二氯乙烷中形成的溶液(2.5μmol)。在20℃摇动16小时后，取出10μl并用甲醇稀释至100μl，进行RPHPLC和MS分析。将反应物真空浓缩至干，得到4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-环丙基硫代氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺。
MS(Cl)496(M＋H+)方法F室温下，将醛(7.5μmol)，化合物II(5μmol)，乙酸(7.5μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(10μmol)在300μl 1，2-二氯乙烷中形成的溶液摇动60小时。取出7.5μl样品并用93μl甲醇稀释，进行TLC和MS分析。将剩余样品真空蒸发至干。将粗品固体溶于500μl乙酸乙酯并用300μl 5％碳酸氢钠洗涤。将有机层真空浓缩至干。
实施例113按照方法F所述，使化合物与2，6，6-三甲基环己-2-烯醛反应，制备4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2，6，6-三甲基-环己-2-烯基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺。
MS(Cl)533(M＋H+)实施例114-162按照实施例113，通过方法F，使化合物II与合适的醛反应，制备下列化合物。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-环己-3-烯基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)491(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)501(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(4-二甲氨基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)530(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)517(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-氟-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)505(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3，4-二氯-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)555(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(4-异丙基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)529(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-联苯-4-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)564(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-苯氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)580(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(4-甲氧基-萘-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)568(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-萘-1-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)538(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(4-甲硫基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)533(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)605(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(4-叔-丁基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)544(M＋2)3-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基}-环己烷甲酸乙酯MS(Cl)566(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-叔-丁硫基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)576(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)494(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-氟-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)505(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)531(M＋H+)4′-三氧甲基-联苯基-2-羧酸(2-萘-2-甲基甲)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)538(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)568(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)624(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1，3，4-三甲基-环己-3-烯基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)533(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[2-(4-氯-苯硫基)-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)629(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2，4-二氯-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)555(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1，5a，6，9，9a，9b-六氢-4H-氧芴-4a-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)585(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺MS(Cl)603(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)555(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)531(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-苄氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)594(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(4-苯氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)579(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(4-二甲氨基-萘-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)580(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(4-吡咯烷-1-基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺
MS(Cl)557(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-噻吩-2-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)493(M＋H+)1NMR(250MHz，DMSO)δ3.83(s，2H)；3.52(s，2H)；2.69(m，4H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2(1H-吲哚-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)526(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-吡咯-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)476(M＋H+)1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.54(s，2H)；3.43(s，2H)；2.72(m，2H)；2.60(m，2H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-呋喃-2-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)477(M＋H+)1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.65(s，2H)；3.47(s，2H)；2.71(m，2H)；2.65(m，2H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1M-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)598(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)581(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)582(M＋2)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苯并呋喃-2-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)527(M＋H+)乙酸5-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基}-呋喃-2-基甲基酯MS(Cl)549(M＋H+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.02(s，2H)；3.70(s，2H)；3.60(s，2H)；2.83(t，2H)；2.75(t，2H)；2.07(s，3H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)507(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-噻吩-3-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)493(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺MS(Cl)540(M＋H+)2-甲基-5-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基}-呋喃-3-甲酸乙酯MS(Cl)563(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2，5-二甲氧基)-四氢呋喃-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)541(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)557(M＋NH4+)2-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基}-环丙烷甲酸乙酯MS(Cl)523(M＋H+)方法G按照类似于Abdel-Magid，A.F.；Maryanoff，C.A.；Carson，K.G.在Tetrahedron Lett.1990，31，5595中描述的步骤，经还原胺化作用制备下列化合物。除某些修改，通常是溶剂和反应温度的选择方面的修改外，该方法与方法F基本相同并使用了三乙酰氧基硼氢化钠，所有的修改是对每个化合物的。另外，除非另外指出，使用1.5-2当量的羰基化合物。这部分所制备的化合物是以游离碱被分离的。在大多数情况下，用于生物学领域的游离碱，通过常规方法，被转化成单一盐酸盐。
实施例163使用类似于上述Abdel-Magid等的方法，经下列修改，通过使化合物II与苯甲醛反应制备4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺溶剂DCE56％产率MS(Cl)487(M＋H+)1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.62(s，2H)；3.46(s，2H)；2.74(m，2H)；2.63(m，2H)。
实施例164-193使用类似于Abdel-Magid等的方法，经所指出的适当修改，使化合物II与合适的醛反应，制备下列化合物。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺溶剂THF62％产率MS(Cl)488(M＋H+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.82(s，2H)；3.63(s，2H)；2.84(m，2H)；2.77(m，2H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-吡啶-4-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺溶剂THFMS(Cl)488(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-喹啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺溶剂THFMS(Cl)488(M＋H+)
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-喹啉-2-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺溶剂DCE66％产率MS(Cl)538(M＋H+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.99(s，2H)；3.67(s，2H)；2.82(m，4H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺溶剂DCE63％产率MS(Cl)502(M＋H+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.79(s，2H)；3.63(s，2H)；2.81(s，2H)；2.76(s，2H)； 2.55(s，3H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺MS(Cl)568(M＋H+)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(6-甲酰基-吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺溶剂DCE；使用10当量的醛MS(Cl)516(M＋H+)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺溶剂DCE
MS(Cl)521(M＋H+)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺溶剂DCE69％产率MS(Cl)521(M＋H+)1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.64(s，2H)；3.47(s，2H)；2.74(t，2H)；2.64(t，2H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(4-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺溶剂DCEMS(Cl)521(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-嘧啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺溶剂二氯甲烷；使用6当量的醛61％产率MS(Cl)489(M＋H+)1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.87(s，2H)；3.60(s，2H)；2.77(m，4H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-硝基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺溶剂DCE76％产率MS(Cl)532(M＋H+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.75(s，2H)；3.58(s，2H)；2.84(t，2H)；2.7 3(t，2H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺溶剂DCEMS(Cl)517(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-三氟甲基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺溶剂DCEMS(Cl)555(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-氰基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺溶剂DCEMS(Cl)512(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-羟基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺溶剂DCEMS(Cl)503(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3，5-二氯-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺溶剂DCEMS(Cl)556(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺溶剂DCEMS(Cl)622(M＋H+)乙酸3-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基}-苯基酯溶剂DCEMS(Cl)545(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-氨磺酰-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺溶剂DCEMS(Cl)566(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺溶剂7∶3 THF∶DCE59％产率MS(Cl)477(M＋H+)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.79(s，2H)；3.58(s，2H)；2.82(m，2H)； 2.74(m，2H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺溶剂DCE57％产率MS(Cl)490(M＋H+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.64(s，3H)；3.57(s，2H)；3.51(s，2H)；2.77(t，2H)；2.65(t，2H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺溶剂DCE83％产率MS(Cl)527(M＋H+)1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.89(s，2H)；3.58(s，2H)；2.76(m，4H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺溶剂DCE66％产率MS(Cl)477(M＋H+)1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.56(s，2H)；3.46(s，2H)；2.72(m，2H)；2.63(m，2H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-噻唑-2-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺溶剂DCE38％产率MS(Cl)494(M＋H+)1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.99(s，2H)；3.64(s，2H)；2.76(s，4H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺溶剂DCE
MS(Cl)557(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺溶剂7∶3 THF∶DCE72％产率MS(Cl)491(M＋H+)1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.66(s，2H)；3.63(s，3H)；2.47(s，2H)；2.70(m，2H)；2.62(m，2H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺溶剂THFMS(Cl)491(M＋H+)4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺溶剂EtOH；温度70℃42％产率MS(Cl)478(M＋H+)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.87(s，2H)；3.63(s，2H)，2.79(s，4H)。
4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺溶剂THF；使用3当量的醛MS(Cl)411(M＋H+)实施例194
这个实施例说明如流程2所示的式II化合物的制备。各标题化合物圆括号中的数码与流程2中的数码一致。a.2-(羧基-5-硝基-苯基)丙二酸二甲酯(2)将2-氯-4-硝基苯甲酸(75g，372mmol)在丙二酸二甲酯(900mL)中的溶液用氮气喷射15分钟。一次加入甲醇钠(48.3g，894mmol)，反应物放热至48℃。十五分钟后，将溴化铜(I)(4.5g，37mmol)一次加入并将反应物在70℃加热24小时。通过nmr检测可知反应完成了70％，在85℃加热5小时后，反应物中2-氯-4-硝基苯甲酸完全耗尽。在冷却后的反应物中加入水(900mL)，接着加入己烷(900mL)。将水层分出，加入甲基(900mL)，用硅藻土过滤，分出水层。将新鲜甲苯(1800mL)加入水层，并用6N HCl水溶液(90mL)酸化两相混合物。白色沉淀生成，将反应混合物搅拌18小时，将产物滤出并干燥，得到白色固体(78.1g，70％)，mp＝153℃。
1H NMR(CD3)2)SO δ8.37(d，J＝2Hz，1H)，8.30(d，J＝1Hz，2H)，5.82(s，1H)，3.83(s，6H)。
13C NMR(CD3)2)SO δ168.0，167.3，149.4，137.1，135.8，132.5，125.4，123.7，54.5，53.4。
C11H10NO8分析计算值C，48.49； H，3.73；N，4.71。实测值C，48.27；H，3.72； N，4.76。b.2-羧甲基-4-硝基-苯甲酸(3)将氢氧化钠(5g，125mmol)在水(200mL)中的溶液加入2-(羧基-5-硝基-苯基)丙二酸二甲酯(25.0g，84mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中。3小时后，反应完成，真空除去甲醇，将反应物冷却至0℃并用浓HCl(37mL)酸化。将水层用乙酸乙酯(200mL然后100mL)萃取两次，将合并的有机层用硫酸镁干燥，真空除去大部分溶剂，然后加入二氯甲烷(30mL)。将白色固体滤出并干燥，得到19.3g白色固体状产物，mp＝180-83℃。IR(KBr)3080，3055，2983，1707，1611，1585，1516，1491，1424，1358，1298，1237cm-1。
13C NMR(CD3)2)SO δ172.3，167.5，149.2，138.8，137.3，132.1，127.2，122.4，39.8。C9H17NO6分析计算值C，48.01；H，3.13； N，6.22。实测值C，47.67； H，3.19；N，6.31。c.2-(2-羟甲基-5-硝基-苯基)-乙醇(4)在0℃及15分钟内用硼烷-THF配合物(53.3mL，53.3mmol)处理2-羧甲基-4-硝基-苯甲醇(3.0g，13.3mmol)的THF(60mL)溶液。将反应物搅拌18.5小时，用THF/水(1∶1，30mL)猝灭，加入水(20mL)并将液层分离。将水层用THF(30mL)再萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到白色固体产物(2.05g，78％)mp＝79-81℃。
IR(KBr)3277，3192，2964，2932，1614，1525，1507，1170，1134，1089，1067cm-1。
13C NMR(CD3)2SO δ149.1，146.6，139.2，127.8，124.3，121.3，61.2，60.6，34.9。
C9H11NO4分析计算值C，54.82；H，5.62；N，7.10。实测值C，54.54；H，5.49；N，7.07。c′.2-(2-羟甲基-5-硝基-苯基)-乙醇(4)，选择性制法将2-羧甲基-4-硝基-苯甲酸(13g，57.7mmol)，乙酸酐(5.45mL，57.7mmol)和甲苯(130mL)的混合物加热回流5小时。真空除去溶剂，得到黄色固体状6-硝基-异苯并二氢吡喃-1，3-二酮(流程2中化合物3(a))(10.51g，88％)。在0℃及40分钟内向6-硝基-异苯并二氢吡喃-1，3-二酮(2g，9.66mmol)在THF(40mL)中的溶液中滴加硼烷四氢呋喃配合物(35.6mL，1M，在THF中)。将反应物在25℃搅拌18小时，冷却至0℃，用甲醇(30mL)猝灭，并搅拌1小时。真空除去溶剂，加入乙醇乙酯(30mL)并用10％盐酸水溶液洗涤有机相。将酸性水层用乙酸乙酯(30mL)再萃取，将合并的有机层用硫酸镁干燥，并真空蒸发至只剩2mL乙酸乙酯。将该溶液经硅胶过滤，用二氯甲烷(30mL)洗涤，以除去杂质。将硅胶用乙酸乙酯洗涤，真空除去溶剂，得到一个固体，将其在二氯甲烷中成浆，过滤，得到白色固体状二醇，1.38g，73％。d.6-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(5)10分钟内将甲磺酰氯(0.9mL，11.63mmol)滴入2-(2-羟甲基-5-硝基-苯基)-乙醇(1.0g，5.07mmol)，三乙胺(1.8mL，12.91mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。30分钟后，TLC显示反应完全。1H NMR(CD3Cl)δ8.17-11(m，2H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，5.3 6(s，2H)，4.49(t，J＝6Hz，2H)，3.25(t，J＝6Hz，2H)，3.08(s，3H)，3.98(s，3H)。将反应混合物用10％ HCl水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，真空除去二氯甲烷并用THF(3×100mL)冲洗。产物1.9g无需进一步纯化而直接用于下步反应。在-78℃将氨(50mL)加入二甲磺酸酯(1.9g)在THF(30mL)的溶液中。将反应物24℃温热60小时，蒸除氨，真空除去溶剂，得到粗产物(786mg，82％)。加入甲苯并将该溶液用磺酸镁过滤，真空除去溶剂，得到721mg(75％)琥珀色油。
1H NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.15(t，J＝6Hz，2H)，2.89(t，J＝6Hz，2H)，1.98(bs，1H)。e.6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(6)将BOC-酐(1.44mL，6.26mmol)加入6-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(840mg，4.71mmol)在含三乙胺(0.72mL，5.17mmol)的二氯甲烷(17mL)中的溶液中。5小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离两相，将有机层用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到灰白色固体状产物(1.2g，92％)。mp＝138-41℃。
IR(KBr)3056，3018，2982，2935，1734，1684，1612，1522，1399，1236cm-1。1H NMR(CDCl3)δ8.04(t，J＝5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.26(t，J＝5Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.68(t，J＝6Hz，2H)，2.93(t，J＝6Hz，2H)，1.49(s，9H)。f.6-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔-丁酯(7)在50psi下用50％ Pt-C(50％水润湿的，10mg)将THF(2mL)中的6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(82mg，0.29mmol)氢化5小时。滤出催化剂，真空除去溶剂，通过硅胶色谱法，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到42mg(57％)产物。
IR(KBr)3005，2975，2928，1685，1627，1509，1423，1365，1166cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ6.90(d，J＝6Hz，1H)，6.56(d，J＝6Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.47(s，2H)，3.60(m，J＝6Hz，4H)，2.73(t，J＝6Hz，2H)，1.49(s，9H)。
上述实施例194制得的产物可按实施例1公开的方法与4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸反应，得到N-保护的化合物II，然后脱保护得到化合物II。
实施例195这个实施例说明如流程3所示的式II化合物的制备。圆括号中的数码与流程3中的数码一致。a.4′-三氟甲基-联苯基-2-甲酰氯将4′-(三氟甲基)-2-联苯基甲酸(9.08g，34mmol)，亚硫酰氯(12mL)和二甲基甲酰胺(0.05mL)的溶液加热回流2小时。通过NMR检测反应完全后，通过用甲苯(56mL)排代而蒸除亚硫酰氯。真空除去溶剂，得到白色固体状酰氯(9.46g，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.12(dd，J＝1Hz，J＝8Hz，1H)，7.70-7.37(m，7H)。13C NMR CD3Cl δ(CO)168。b.4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸-[3-(2-羟乙基)-4-羟甲基-苯基]-酰胺(10)将Pt-C(50％水润湿的，200mg)加入2-(2-羟甲基-5-硝基苯基)-乙醇(1.0g，5mmol)的THF(40mL)溶液，并在50psi下将反应物氢化2小时。NMR显示反应完全，生成了2-(5-氨基-2-羟甲基苯基)-乙醇(流程3中化合物(9))；1H NMR(CD3Cl)δ7.08(d，J＝2Hz，1H)，6.54-6.50(m，2H)，4.51(s，2H)，3.82(t，J＝6Hz，2H)，3.80-2.95(bs，4H)，2.84(t，J＝6Hz，2H)。
滤除催化剂，加入三乙胺(1.4mL，10mmol)，接着在1小时内滴加4′-三氟甲基-联苯基-2-甲酰氯(1.44g，5mmol)的THF(10mL)溶液。将反应物搅拌24小时，真空除去溶剂，加入乙酸乙酯(40mL)。将有机相用水(2×40mL)洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，用甲苯(3×40mL)冲洗。除去溶剂后，得到2.11g白色固体，将其再置于二氯甲烷(21mL)中18小时，滤出产物，干燥，得到白色固体状标题产物1.71g(81％)。
1H NMR(CD3)2SO δ10.22(s，1H)，7.73(d，J＝8Hz，2H)，7.62-28(m，8H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，4.96(bs，1H)，4.96(bs，1H)，4.43(s，2H)，3.51(t，J＝7Hz，2H)，2.67(t，J＝7Hz，2H)。
IR(KBr)3264，3232，31278，3124，3106，2956，2928，1649，1613，1533，1328，1129cm-1。
13C NMR(CD3)2SOδ(酰胺CO)167.7，脂族碳62.3，61.1，36.0。C27F3H20NO3分析计算值C，66.50；H，4.85；N，3.37。实测值C，66.29；H，4.79；N，3.27。c.4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺(化合物II)在0℃下将甲磺酰氯(0.085mL)加入4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸-[3-(2-羟乙基)-4-羟甲基苯基]-酰胺(2，4mg，0.51mmol)和三乙胺(0.18mL)在THF(8.5mL)中的溶液中。30分钟后，TLC显示反应完成。将反应物冷却至-78℃并加入氨，然后将反应物在25℃搅拌18小时。真空除去溶剂，加入二氯甲烷和1NHCl水溶液，并将反应物搅拌1小时。相分离后将水相用氢氧化钠水溶液碱化至PH12。将有机相用二氯甲烷(4×10mL)萃取，真空除去溶剂，得到108mg白色固体，将其通过硅胶色谱法纯化，用含0.5％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱。得到白色固体状产物(40mg，20％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.76-6.83(m，11H)，3.89(s，2H)，3.52(d，J＝7Hz，0.5H)，3.04(t，J＝6Hz，2H)，2.74(m，0.5H)，2.66(t，J＝7Hz，2H)，2.27(s，1H)。
13C NMR CD3Clδ(仅脂族碳)47.8，43.6，29.1。
实施例196-197说明如流程3所示的本发明化合物的制法。
实施例1964′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺在0℃下将甲磺酰氯(0.041mL)加入4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸-[3-(2-羟-乙基)-4-羟甲基-苯基]-酰胺(100mg，0.24mmol)和三乙胺(0.084mL)在THF(2mL)中的溶液中。30分钟后，TLC显示反应完全。加入苄基胺(0.132mL)，将反应物在25℃搅拌18小时，并在50℃搅拌60小时。真空除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(15mL)，和PH9的缓冲液洗涤，相分离，将有机相用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到白色固体状粗产物(204mg)，将其再置于CDCl3中，过滤，干燥，得到白色固体将产物(46mg，39％)。mp＝230-32℃。
1H NMR(CD3)2SO δ7.73(d，J＝8Hz，2H)，7.60-23(m，12H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.43(s，2H)，2.71(m，2H)，2.62(m，2H)。
C30F3H25N2O分析计算值C，74.06；H，5.18；N，5.76。实测值C，74.08；H，5.38；N，5.76。
实施例1974′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-烯丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺在-20℃，将甲磺酰氯(0.041mL，0.53mmol)滴入三乙胺(0.084mL，0.60mmol)和4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[3-(2-羟乙基)-4-羟甲基-苯基]-酰胺(0.1g，0.24mmol)的THF(2mL)溶液。滴加完成后十五分钟，加入烯丙基胺(0.09mL，1.2mmol)，将反应物在25℃搅拌18小时，然后在60℃搅拌70小时。真空除去溶剂，加入二氯甲烷(10mL)，用PH12的水(10mL)洗涤有机相。真空除去有机溶剂，得到281mg粗产物。将其通过硅胶色谱法纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色固体状产物(91mg，87％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)-7.60-7.42(m，5H)，6.93-6.83(m，3H)，6.00-5.86(m，1H)，5.27-5.17(m，2H)，3.55(s，2H)，3.15(d，J＝7Hz，2H)，2.83(t，J＝6Hz，2H)，2.69(t，J＝6Hz，2H)，1.66(bs，1H)。
13C NMR CD3Clδ(仅脂族碳)61.4，55.6，50.3，29.1。
权利要求
1.式I化合物及其药物学上可接受的盐 其中X是CH2、CO、CS或SO2；Y选自直接键，多到20个碳原子的脂肪族亚烃基、该烃基可以被羟基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)酰氧基、或(C6-C10)芳基单取代，NH和O，条件是如果X是CH2，则Y是直接键；Z选自以下基团(1)H、卤素、氰基，(2)羟基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)酰基、噻吩基羰基、(C1-C10)烷氧羰基，(3)(C1-C10)烷基氨基、二(C1-C10)烷基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基氨基，条件是Y不是O或NH，(4)未取代的乙烯基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基及其稠合的苯并衍生物、(C7-C10)多环烷基、(C4-C8)环烯基、(C7-C10)多环烯基，(5)(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳硫基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷氧基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷硫基、(C3-C8)环烷氧基、(C4-C8)环烯氧基，(6)选自单环基和稠合多环基的杂环基，其中所述基团含总数5-14个环原子、其中有独立地选自氧、氮和硫的总数为1-4个的环杂原子，所述基团的每个环可以分别是饱和的，部分饱和的或芳香的，条件是如果X是CH2，则Z是H或选自(4)和(6)的基团，其中，当Z含一个或多个环时，所述的每个环可以独立地带有0-4个独立地选自下述的取代基卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、卤代苯硫基、苄基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷基氨基、(C1-C10)烷基氨基羰基、二(C1-C10)烷基氨基、二(C1-C10)烷基氨基羰基、二(C1-C10)烷基氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C3)全氟烷基、(C1-C3)全氟烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)酰氧基、(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基及吡咯烷基。
2.按照权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐其中X是CH2、CO、或SO2；Y选自直接键、NH，(C1-C10)亚烷基和(C2-C10)亚烯基、它们中的任何一个都可被苯基取代，条件是如果X是CH2，则Y是直接键；Z选自以下基团(1)H，(2)(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基，(3)(C1-C10)烷基氨基、二(C1-C10)烷基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基氨基，条件是Y不是NH，(4)未取代的乙烯基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基，(5)(C6-C10)芳氧基，(6)选自饱和的，部分不饱和的或芳香的5和6元的杂环基，及其稠合苯并衍生物，其中所述基团可以含有总数为1-3个独立地选自氧、氮和硫的环杂原子，条件是如果X是CH2，则Z选自(4)和(6)的基团，其中，当Z含一个或多个环时，所述的每个环可以独立地带有0-3个独立地选自下述的取代基卤素、羟基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3)全氟烷氧基、(C1-C10)酰基和(C1-C10)酰氧基。
3.按照权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中X是亚甲基，Y是直接键，并且Z选自(C6-C10)芳基，(C3-C8)环烷基，(C4-C8)环烯基，它们中的每一个可以带有0-3个上述独立的取代基。
4.按照权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中X是亚甲基或CO，Y是直接键，并且Z选自噻吩基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、异唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、及其稠合双环(临位)苯并衍生物，它们中的每一个可以带有0-3个上述独立的取代基。
5.按照权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐其中X是CH2或CO；Y是直接键；Z是H、未取代的乙烯基、苯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、1，2，4-三唑基、吡啶基和嘧啶基。
6.按照权利要求5的化合物，其中X是CO。
7.按照权利要求5的化合物，其中X是CH2。
8.按照权利要求1的化合物，其中由式1中的1，2，3，4-四氢异喹啉的环氮原子和在-XYZ中将该XYZ部分连接到所述环氮原子上的基团形成的连接基团选自
9.按照权利要求8的化合物，其中连接基团是酰胺。
10.按照权利要求9的化合物，选自4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苯基-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苯氧基-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-戊酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-环丁烷-羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(噻吩-2-基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-丁酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-乙氧基-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{2-[(4-氟-苯基)-乙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-甲基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-丁-3-烯酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-甲氧基-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-乙硫基-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(6-二乙基-氨基甲酰基-环己-3-烯羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(环戊-1-烯基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-己-3-烯酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(噻吩-3-基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，和4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(吡啶-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺。
11.按照权利要求8的化合物，其中所述的连接基团是脲。
12.按照权利要求11的化合物，选自6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苯基酰胺，6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸己基酰胺，6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄基酰胺，6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰酸)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸[(R)-1-苯基-乙基]-酰胺，和6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰酸)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸吡啶-2-基酰胺。
13.按照权利要求8的化合物，其中所述的连接基团是磺酰胺。
14.按照权利要求13的化合物，选自4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(丙烷-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-二甲基氨磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，和4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-三氟甲氧苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺。
15.按照权利要求8的化合物，其中所述的连接基团是硫脲。
16.按照权利要求15的化合物，是4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-环丙基硫代氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺。
17.按照权利要求8的化合物，其中所述的连接基团是N-烷基。
18.按照权利要求17的化合物，选自4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2，6，6-三甲基-环己-2-烯基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2，4-二氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1，5a，6，9，9a，9b-六氢-4H-二苯并呋喃-4a基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-噻吩-2-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-吡咯-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-呋喃-2-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，乙酸5-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰酸)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基}-呋喃-2-基甲基酯，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-噻吩-3-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2，5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-喹啉-2-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-嘧啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(3-硝基苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-吡咯-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-噻唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1-甲基-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺，和4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[(2-烯丙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺。
19.按照权利要求8的化合物，其中所述连接基团是氨基甲酸酯。
20.按照权利要求19的化合物，是6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羧基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯。
21.按照权利要求8的化合物，其中所述连接基团是硫代酰胺。
22.按照权利要求8的化合物，选自4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(噻吩-2-基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]酰胺，6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羧基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸([R]-1-苯基乙基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-噻唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]酰胺，和4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]酰胺。
23.按照权利要求22的化合物，是4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(噻吩-2-基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺。
24.按照权利要求22的化合物，是6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羧基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺。
25.按照权利要求22的化合物，是4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺。
26.按照权利要求22的化合物，是4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺。
27.按照权利要求22的化合物，是4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2-噻唑-2-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺。
28.按照权利要求22的化合物，是4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺。
29.一种药物组合物，它包括权利要求1定义的式1化合物及药学上可接受的载体。
30.按照权利要求29的组合物，还包括一种降脂剂。
31.治疗选自下述疾病的方法动脉粥样硬化，胰腺炎、肥胖、血胆甾醇过高，血甘油三酯过高，高血脂和糖尿病，该方法包括对需要治疗的动物施用足以降低阿朴脂蛋白B分泌数量的权利要求1定义的式1化合物。
32.按照权利要求31的方法，其中所述疾病选自动脉粥样硬化，胰腺炎，肥胖和糖尿病。
33.按照权利要求32的方法，其中所述疾病是动脉粥样硬化。
34.在哺乳动物体内降低apo B分泌的方法，包括对所述动物施用apo B分泌降低数量的权利要求1定义的式1化合物。
35.选自下述的化合物4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[3-(2-羟乙基)-4-羟甲基-苯基]-酰胺，2-(2-羟甲基-5-硝基-苯基)-乙醇，6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰酸叔丁基酯，6-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯，和2-(5-氨基-2-羟甲基-苯基)-乙醇。
36.权利要求35定义的化合物，选自4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺，4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[3-(2-羟乙基)-4-羟甲基-苯基]-酰胺。
37.权利要求35定义的化合物，它是6-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯。
全文摘要
式I化合物其中X、Y、Z的定义如说明书，该化合物用于降低apoB分泌和治疗如动脉粥样硬化等疾病。
文档编号C07C335/00GK1141918SQ9610811
公开日1997年2月5日 申请日期1996年6月7日 优先权日1995年6月7日
发明者乔治·常, 彼得·H·多尔夫, 乔治·J·奎里克 申请人:美国辉瑞有限公司