作为促性腺激素释放激素拮抗剂的噻吩并吡啶衍生物的制作方法

专利名称：：作为促性腺激素释放激素拮抗剂的噻吩并吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物和其盐。本发明进一步涉及用于制备这些噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物和其盐的方法，和含有这些噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物的药物组合物。
背景技术：
：垂体前叶激素的分泌受从靶器官对于不同激素分泌的外周激素，和从垂体前叶上部中心器官的丘脑下部分泌的分泌-加速或-抑制激素(在本说明书中，这些激素一起称为“下丘脑激素”)的控制。在本阶段，作为下丘脑激素，九种激素已被确定，包括，例如，促甲状腺激素释放激素(TRH)或促性腺激素释放激素{GnRH有时LH-RH(黄体化激素释放激素)}(参见Seirigaku2，由M.Iriku和K.Toyama编辑，Bunkohdo出版，pp.610-618，1986)。这些下丘脑激素被假设通过被认为存在于垂体前叶中的受体表示其作用(参见同上)，与这些激素，包括人的激素匹配的受体具有的研究已经展开(ReceptorKisoToRinsho，由H.Imura，等人编辑，AsakuraShoten，pp.297-304，1993出版)。因此，在这些受体上专一性和选择性作用的拮抗剂或激动剂控制下丘脑激素的作用和垂体前叶激素的分泌。结果，它们被期望用作垂体前叶激素依赖的疾病的预防和治疗剂。作为具有GnRH拮抗活性的化合物，许多化合物包括，例如，GnRH衍生物如直链肽，(US专利5140009和5171835)，环状六肽衍生物[日本公开特许61(1986)-191698]或双环肽衍生物[医药化学杂志，Vol.36，pp.3265-3273，1993]已被公开。然而，这些化合物，所有的肽，留下许多问题，例如，剂量形式，药物稳定性，作用周期和代谢稳定性。可口服给药的GnRH拮抗药物，尤其是已经需要的，对于激素-依赖的癌症，例如前列腺癌，和对于子宫内膜异位和早熟青春期具有治疗作用，但不引起短暂垂体促性腺作用(急性作用)的非-肽药物，是非常需要的。本发明的目标在于提供具有杰出的促性腺激素释放激素拮抗活性以及作为杰出的促性腺激素释放激素拮抗剂的新颖的噻吩并[2，3-b]吡啶化合物。发明公开因此，本发明提供(1)下式化合物其中R1和R2分别是氢或通过碳原子，氮原子，氧原子或硫原子键连的基团，R3是非强制性取代的同-或杂-环基团，R4是非强制性取代的杂环基或通过杂原子键连的基团，R5是氢或通过碳原子键连的基团，n是0至3的整数，条件是当R4是四唑基或通过杂原子键连的基团且n是1时，R3不是下式基团其中R7是非强制性取代的5-7员杂环残基，该杂环残基具有可以构成环的羰基，硫代羰基，非强制性氧化的硫原子或可以转化为它们的基团，D是直接键或在环A和环B之间具有两个或更少原子长度的间隔基，而A和B独立地是非强制性取代的非强制性地含有一个杂原子的芳香烃残基，或非强制性取代的杂环残基，或其盐，(2)根据上述(1)的化合物，其中R1是通过碳原子或氮原子键连的基团，(3)根据上述(1)的化合物，其中R1是非强制性取代的C1-20烃残基，(4)根据上述(1)的化合物，其中R1是非强制性取代的C1-6烷基，(5)根据上述(3)的化合物，其中R1的C1-20烃残基被(1)卤素，(2)硝基，(3)氰基，(4)非强制性取代的氨基，(5)非强制性取代的羟基，(6)下式的基团-S(O)t-R6，其中t是0至2的整数，而R6是氢原子或非强制性取代的烃残基，非强制性取代，(6)根据上述(1)的化合物，其中R2是非强制性取代的C1-20烃残基，(7)根据上述(1)的化合物，其中R2是非强制性取代的C6-14芳基，(8)根据上述(6)的化合物，其中R2的烃残基被(1)非强制性取代的氨基，(2)非强制性取代的羟基，(3)非强制性取代的氨基甲酰基，(4)非强制性取代的羧基，(5)非强制性取代的烯基，(6)酰基或(7)硝基非强制性取代，(9)根据上述(1)的化合物，其中R3是非强制性取代的同环基团，(10)根据上述(9)的化合物，其中R3是非强制性取代的C6-14芳基，(11)根据上述(9)的化合物，其中R3的同环基被(1)卤素，(2)硝基，(3)非强制性取代的羟基，(4)下式的基团-S(O)t-R6，其中t是0至2的整数，而R6是氢原子或非强制性取代的烃残基，非强制性取代，(12)根据上述(1)的化合物，其中R4的杂环基是5-至8-员杂环基，(13)根据上述(1)的化合物，其中R4的杂环基是在环中具有至少一个氮原子的5-至8-员杂环基，(14)根据上述(1)的化合物，其中R4的通过杂原子键连的基团是非强制性取代的氨基，非强制性取代的羟基或非强制性取代的巯基，(15)根据上述(1)的化合物，其中R4的非强制性取代的杂环基上的取代基是(1)卤素，(2)硝基，(3)非强制性取代的羟基，(4)下式的基团-S(O)t-R6，其中t是0至2的整数，而R6是氢原子或非强制性取代的烃残基，(5)非强制性取代的氨基，或(6)C1-10烃残基，(16)根据上述(14)的化合物，其中非强制性取代的氨基，非强制性取代的羟基或非强制性取代的巯基是(1)可以被C1-6烷氧基-羰基或氨基甲酰基非强制性取代的C1-10烃残基，(2)C1-10酰基，或(3)下式的基团-S(O)t-R6，其中t是0至2的整数，而R6是氢原子或非强制性取代的烃残基，(17)根据上述(1)的化合物，其中R5是氢原子或非强制性取代的C1-20烃残基，(18)根据上述(17)的化合物，其中在非强制性取代的C1-20烃残基上的烃残基是C1-10烷基，(19)根据上述(1)的化合物，其中R1是可以非强制性地被卤素或N-C7-13芳烷基-N-C1-6烷基氨基取代的烷基，R2是可以被选自由(i)硝基，(ii)C1-6烷氧基和(iii)可以被C1-6烷酰基非强制性取代的氨基组成的一组基团中的一个基团非强制性取代的C6-14芳基，R3是一-或二-卤代C6-14芳基，R4是(1)通过碳原子键连的具有至少一个氮原子的5-或6-员杂环基，(2)可以被选自(i)可以被C1-6烷氧基-羰基或氨基甲酰基非强制性取代的C1-6烷基，(ii)C1-6烷酰基和(iii)C1-6烷基磺酰基组成的一组基团中的一个基团非强制性地取代的羟基，(3)下式的基团-S(O)t-R6’，其中t是0至2的整数，而R6’是C1-6烷基，或(4)可以被C1-6烷酰基非强制性取代的氨基，R5是氢原子而n是1，(20)3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-4，7-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-5-(噁唑-5-基)-7-(2-氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶或其盐，(21)4，7-二氢-2-(4-异丁酰基氨基苯基)-(3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-异丙氧基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶或其盐，(22)4，7-二氢-2-(4-异丁酰基氨基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-异丙基磺酰氧基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶或其盐，(23)制备下式化合物或其盐的方法其中R1’是通过氮原子键连的基团，R2，R3，R4和R5具有与上述(1)相同的定义，n是0至3的整数，m是0至6的整数，该方法包括使下式化合物其中X是离去基和具有与上述相同之定义的其他基团，与式R1’-H的化合物反应，其中R1’具有与上述相同之定义，(24)药物组合物，含有如上述(1)所定义的化合物和载体，赋形剂或其稀释剂，(25)根据上述(24)的药物组合物，具有拮抗促性腺激素-释放激素活性，(26)根据上述(25)的药物组合物，是用于治疗或预防性激素依赖的疾病，(27)治疗患有促性腺激素-释放激素衍生的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括对哺乳动物施用有效量的在上述(1)中定义的化合物，和(28)在上述(1)中定义的化合物用于制备患有性激素依赖疾病的哺乳动物拮抗促性腺激素-释放激素活性的药物组合物。本发明化合物，4，7-二氢-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的核示于如下在式(I)，(II)或(III)中由R1，R2或R5表示的通过碳原子键连的基团包括，例如，(1)烃残基，(2)酰基，(3)氨基甲酰基，和(4)通过杂环的碳原子键连的杂环基。这些基团各自可以非强制性地被取代。进一步地，作为通过碳原子键连的基团，(5)羧基或其酯或酰胺和(6)氰基被提到。羧基的酯包括下式的基团-COO-R11，其中R11是氢原子，烃残基或杂环基。这些烃残基和杂环基各自可以被非强制性取代。羧基的酰胺包括下式的基团-CO-NR12R13，其中R12是氢原子，烃残基或杂环基或通过硫原子键连的基团。R13表示氢原子或烃残基。R12和R13与相邻的氮原子一起形成5至7员环状氨基，或与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基。这些烃残基，杂环基，环状氨基，含氮杂环基可以被非强制性地取代。由R1和R2表示的通过氮原子键连的基团的例子包括(1)硝基，(2)下式基团-NR14R15，其中R14表示氢原子，烃残基，烃残基-氧基，酰基，羟基，杂环基，下式的基团-SOp-R16，其中p是整数1或2，而R16表示氢原子或烃残基，并且基团-NR14R15可以形成环状氨基。这些烃残基，烃残基-氧基，酰基，羟基，杂环基和环状氨基各自可以被非强制性取代。R1和R2的通过氧原子键连的基团的例子包括下式的基团-O-R17，其中R17是氢原子，烃残基，酰基或杂环基。这些烃残基，酰基和杂环基各自可以被非强制性取代。R1，R2和R12的通过硫原子键连的基团的例子包括下式的基团-S(O)t-R18，其中R18是氢原子，烃残基或杂环基，而t是0至2的整数。这些烃残基和杂环基各自可以被非强制性取代。通过杂原子键连的基团的例子包括通过氮原子键连的基团，通过氧原子键连的基团，通过硫原子键连的基团。这些基团与R1和R2中定义的相同。在上述可被非强制性取代的烃残基和可被非强制性取代的烃残基-氧基中的烃残基包括具有1至20个碳原子的烃残基。作为C1-20烃残基的例子，可以提到的有(1)C1-15烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，等等，其中，C1-10烷基或C1-6烷基是优选的；(2)C3-10环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，等等，其中C3-6环烷基是优选的；(3)C2-10烯基，例如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基烯丙基，丁二烯基，己三烯基，3-辛烯基，等等，其中C2-6烯基是优选的，(4)C2-10炔基，例如乙炔基，2-丙炔基，异丙炔基，丁炔基，叔丁炔基，3-己炔基，等等，其中，C2-6炔基是优选的；(5)C3-10环烯基，例如环丙烯基，环戊烯基，环己烯基，等等，其中C3-6环烯基是优选的；(6)C6-14芳基例如苯基，1-或2-萘基，蒽基，菲基，苊基，蒽基，等等，其中苯基和萘基是优选的；和(7)C7-20芳烷基，例如苄基，苯乙基，二苯甲基，三苯甲基，等等，其中苄基和苯乙基是优选的。所说的烃残基可以非强制性地带有的取代基包括(1)卤素，(2)硝基，(3)亚硝基，(4)氰基，(5)可以被如下基团非强制性取代的羟基(i)C1-6烷基，它可以被羟基，C1-6烷氧基，C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，羟基-C1-3烷氧基，C1-6烷基-羰基，羧基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，5至7员含氮杂环基或卤素，(ii)C1-4酰基，(iii)C7-20芳烷基，它可以被卤素，C1-3烷氧基或C1-4烷基非强制性取代，(iv)C6-14芳基，它可以被卤素非强制性取代，(v)C2-6烯基，(vi)C3-7环烷基，(vii)C1-3烷氧基-羰基，(viii)一-或二-C1-6烷基氨基，(ix)C2-6烯基-氨基，(x)C1-3烷氧基-羰基，(xi)C1-6烷基-羰基，(xii)C3-6环烷基-氧基羰基或(xiii)三氟磺酰基，(6)下式的基团-S(O)f-R21，其中f是0至2的整数，R21表示氢原子或可以被非强制性取代的烃残基，烃残基具有与前面定义相同的意义，其中，C1-20烷基尤其是C1-6烷基，C6-14芳基，C7-20芳烷基是优选的，作为烃残基的例子，可被提到的有卤素，硝基，氰基，羟基，氧代基，硫代基，羧基，氰基-C6-14芳基，卤代-C6-14芳基，等等，(7)非强制性取代的氨基，它由下式表示-NR22R23，其中各个R22和R23独立地是氢，C1-6烷基，C1-6酰基或下面提到的5至8员杂环基，或如上所述通过氮原子键连的基团，(8)下式基团-CO-R24其中R24是(i)氢，(ii)羟基，，(iii)C1-10烷基，(iv)可以被由卤素或硝基非强制性取代的C6-14芳基取代的C1-6烷氧基，(v)C3-6环烷基，(vi)C6-14芳基，(vii)C6-14芳氧基，(viii)C7-20芳烷基，(ix)在上面(7)定义的非强制性取代的氨基或(x)下面提到的非强制性取代的5-至8-员杂环基，尤其是，C1-10酰基是优选的，(9)含有1-4个选自氧(O)，硫(S)和氮(N)的杂原子作为环成员的5-至8-员杂环基，杂环基被(i)卤素，(ii)C1-4烷基，(iii)C1-3烷氧基，(iv)C1-4烷硫基，(v)可以被卤素非强制性取代的苯氧基，(10)磺基，(11)C6-14芳基例如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，蒽基，等等，它们可以非强制性地被1至4个(a)羟基，(b)氨基，(c)一-或二-C1-6烷基氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，等等，(d)C1-6烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，己氧基，等等或(e)卤素取代，(12)C3-7环烷基，(13)C1-6亚烷二氧基，例如亚甲二氧基，亚乙二氧基，亚丙二氧基，2，2-二亚甲二氧基，等等，(14)氧代基，(15)硫代基，(16)C2-4炔基，(17)C3-10环烷基，(18)C2-10烯基，例如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，丁二烯基，己三烯基，等等，其中，C2-6烯基是优选的，(19)C7-20芳烷基，它具有与上面定义相同的意义，(20)脒基，和(21)叠氮基。上面在烃残基上的取代基可以还有取代基。这类取代基包括(1)羟基，(2)氨基，(3)一-或二-C1-4烷基氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，等等，C1-4烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，等等，(5)卤素和(6)硝基。取代基的数量优选地是1至4，更优选地1至2。当上述非强制性取代的烃残基是环烷基，环烯基，芳基或芳烷基时，各个基团可以具有1至3个C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基作为取代基。C1-6烷基可以进一步被1至3个羟基，氧代基，C1-3烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，C1-3烷硫基，卤素或氨基甲酰基取代。作为取代的烷基的例子，被提到的有(1)甲酰基，即被氧代基取代的甲基，(2)羧基，即被氧代基和羟基取代的甲基，(3)C1-6烷氧基羰基，即被氧代基和烷氧基取代的甲基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，(4)羟基-C1-6烷基，例如羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，(5)C1-3烷氧基-C1-6烷基，例如甲氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丁基，丙氧基甲基，丙氧基乙基。在上述非强制性取代的烃残基中，取代基的数量优选地是1至6，更优选地是1至5，还更优选地是1至3，而最优选地是1至2。在取代基上取代的取代基的数量优选地是1至3，更优选地是1或2。作为在非强制性取代的酰基中的酰基，被提到的有从C1-24脂族羧酸衍生的酰基。酰基的进一步的例子包括甲酰基，C1-6烷基羰基，例如乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，叔丙基羰基，C1-6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，C6-4芳基-羰基，例如苯甲酰基，C6-4芳氧基-羰基，例如苄基羰基，和C7-19芳烷氧基-羰基(例如苄氧基)。其中，C1-10酰基是优选的。作为在非强制性取代的酰基中的取代基，被提到的有在非强制性取代的烃残基中的那些。在C1-10酰基上的取代基与在烃残基上的那些相同。非强制性取代的氨基甲酰基的例子包括可以被非强制性取代的C1-20烃残基非强制性取代的氨基甲酰基。作为非强制性取代的C1-20烃残基，被提到的有上文所述的那些。取代的氨基甲酰基的具体例子包括一-或二-C1-15烷基-氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，己基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，甲基乙基氨基甲酰基。在氨基甲酰基上的取代基与在烃残基上的相同。作为在与构成碳原子键连的非强制性取代的杂环基中的杂环基，提到除碳原子外具有1至4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的5至8员杂环基；二环或三环稠合-环杂环基构成上述杂环基和其他环基。杂环基的例子包括(1)除碳原子之外，含有1至4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的5-员环状基团，如噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡咯啉基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，咪唑基，咪唑啉基，异噁唑基，异噻唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，4-噻二唑基1，2，3-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，三嗪基，三唑烷基，和1H-或2H-四唑基；(2)除碳原子之外，含有1至4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的6-员环状基团，如吡啶基，嘧啶基，硫代吗啉基，吗啉基，三嗪基，吡咯烷基，哌嗪基，吡喃基，硫代吡喃基，1，4-噁嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻嗪基，三嗪基，氧代三嗪基，哒嗪基和吡嗪基。(3)除碳原子之外，含有1至4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的双环或三环稠合环基，例子有苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，四唑并[1，5-b]哒嗪基，三唑并[4，5-b]哒嗪基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，吲哚烷基，吲哚基，喹啉烷基，1，8-萘烷基，嘌呤基，喋啶基，二苯并呋喃基，咔唑基，丫啶基，菲啶基，苯并二氢吡喃基，苯并噁嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。杂环基可以带有的取代基的例子包括(1)C1-6烷基，(2)C2-6烯基，(3)C2-6炔基，(4)C3-6环烷基，(5)C5-7环烯基，(6)C7-11芳烷基，(7)C6-14芳基，(8)C1-6烷氧基，(9)C6-14芳氧基，例如苯氧基，(10)C1-6烷酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基和异丁酰基，(11)C6-14芳基羰基，例如苯甲酰基，(12)C1-6烷酰氧基，例如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基和异丁酰氧基，(13)C6-14芳基羰基氧基，例如苯甲酰基氧基，(14)羧基，(15)C1-6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正苯氧基羰基，异苯氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基和叔丁氧羰基，(16)氨基甲酰基，(17)N-一-C1-4烷基氨基甲酰基，例如N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N-丙基氨基甲酰基，N-异丙基氨基甲酰基和N-丁基氨基甲酰基，(18)N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基，(例如N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N，N-二丙基氨基甲酰基和N，N-二丁基氨基甲酰基)，(19)环状氨基羰基，例如1-丫啶基羰基，1-氮杂环丁烷基羰基，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，N-甲基哌嗪基羰基和吗啉代羰基，(20)卤素，(21)一-或三-卤代C1-4烷基，例如氯甲基，二氯甲基，三氟甲基和三氟乙基，(22)氧代基，(23)脒基，(24)亚氨基，(25)氨基，(26)一-或二-C1-4烷基氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基和二丁基氨基，(27)除碳原子和一个氮原子之外，含有1至3个选自氧原子，硫原子和氮原子的3-至6-员环状氨基，例如丫啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶基，吗啉代，二氢吡啶基，N-甲基哌嗪基和N-乙基哌嗪基，(28)C1-6烷酰基氨基，例如甲酰胺基，乙酰氨基，三氟乙酰氨基，丙酰胺基，丁酰胺基和异丁酰胺基，(29)苯甲酰胺基，(30)氨基甲酰基氨基，(31)N-C1-4烷基氨基甲酰基氨基，例如N-甲基氨基甲酰基氨基，N-异丙基氨基甲酰基氨基和N-丁基氨基甲酰基氨基，(32)N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基氨基，例如N，N-二甲基氨基甲酰基氨基，N，N-二乙基氨基甲酰基氨基，N，N-二丙基氨基甲酰基氨基，和N，N-二丁基氨基甲酰基氨基，，(33)C1-3亚烷二氧基(例如亚甲二氧基和亚乙二氧基)，(34)-B(OH)2，(35)羟基，(36)环氧基(-O-)，(37)硝基，(38)氰基，(39)巯基，(40)磺基，(41)亚磺基，(42)膦酰基，(43)二羟基硼烷基，(44)氨基磺酰基，(45)C1-6烷基氨基磺酰基(例如N-甲基氨基磺酰基，N-乙基氨基磺酰基，N-丙基氨基磺酰基，N-异丙基氨基磺酰基和N-丁基氨基磺酰基)，(46)二-C1-6烷基氨基磺酰基例如N，N-二甲基氨基磺酰基，N，N-二乙基氨基磺酰基，N，N-二丙基氨基磺酰基和N，N-二丁基氨基磺酰基，(47)C1-6烷硫基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，仲丁硫基和叔丁硫基，(48)苯硫基，(49)C1-6烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基)，(50)苯基亚磺酰基，(51)C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基和丁基磺酰基，和(52)苯基磺酰基。取代基的数量范围为1至6，优选地为1至3。上述通过碳原子键连的非强制性取代的杂环基的例子包括除碳原子之外，含有1至4个如氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的5-至8-员环状基团或其稠合环。通过碳原子键连的，除碳原子之外，含有1至4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的(1)5-员环状基团的例子包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-，4-或5-噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-吡唑基，2-或3-吡咯烷基，2-4-或5-咪唑基，2-咪唑啉基，2-咪唑烷基，3-，4-或5-异噁唑基，3-，4-或5-异噻唑基，3-或5-(1，2，4-噁二唑基)，2-，5-或6-(1，3，4-噁二唑基)，3-或5-(1，2，4-噻二唑基)，2-或5-(1，3，4-噻二唑基)，4-或5-(1，2，3-噻二唑基)，2-或5-(1，2，3-三唑基)，3-或5-(1，2，4-三唑基)，和5-(1H-或2H-四唑基)。通过碳原子键连的，除碳原子之外，含有1至4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的6-员环状基团的例子包括2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基，2-或3-硫代吗啉基，2-或3-吗啉基，3-或6-三嗪基，2-，3-或4-哌啶基，2-或3-哌嗪基，2-或3-吡喃基，2-或3-硫代吡喃基，2-或3-(1，4-噁嗪基)，2-或3-(1，4-噻嗪基)，1-或4-(1，3-噻嗪基)，3-或6-三嗪基，3-或4-哒嗪基，2-或3-吡嗪基和3-或4-哒嗪基。通过碳原子键连的，除碳原子之外，含有1至4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的双环或三环稠合环状基团的例子包括苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，四唑并[1，5-b]哒嗪基，三唑并[4，5-b]哒嗪基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，吲哚烷基，吲哚基，喹啉烷基，1，8-萘烷基，嘌呤基，喋啶基，二苯并呋喃基，咔唑基，丫啶基，菲啶基，苯并二氢吡喃基，苯并噁嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。在通过碳原子键连的杂环基上的取代基与在上述杂环基上的相同。含有氮原子的5至7员环状氨基，即环状氨基或含有氮原子的杂环基的例子有吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，吡唑烷基，吡唑啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1，2，3-三嗪基，1，2，3-三唑烷基，1，2，3-三唑基，1，2，3，4-四唑基，哌啶基，哌嗪基，丫庚因基，六亚甲基氨基，噁唑烷基，吗啉代，噻唑烷基或硫代吗啉代。作为更优选的环状氨基，被提到的有吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代和硫代吗啉代。环状氨基可以被取代。取代基的例子包括(1)C1-6烷基，(2)C6-14芳基，(3)C7-10芳烷基，(4)二苯甲基，(5)C1-6烷基羰基，(6)C6-14芳基羰基，(7)C1-6烷氧基羰基。作为优选的取代基，有C1-6烷基，优选地C1-3烷基。在由R3表示的非强制性取代的同环基团中同环基团的例子包括3-至7-员由碳原子组成的环状烃基，例如，C6-10芳基，例如苯基，萘基；C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基；和C3-7环烯基，例如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基和环庚烯基。所说的同环基团可以带有的取代基的例子包括(1)可以被卤素非强制性取代的C1-15烷基(其中C1-6烷基是优选的)，(2)C3-10环烷基，(3)C2-10烯基，(4)C2-10炔基，(5)C3-10环烷基，(6)C6-10芳基，(7)C7-20芳烷基，(8)硝基，(9)羟基，(10)巯基，(11)氧代基，(12)硫代基，(13)氰基，(14)氨基甲酰基，(15)羧基，(16)C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基和乙氧基羰基)(17)磺基，(18)卤素，(19)C1-6烷氧基，(20)C6-10芳氧基，例如苯氧基，(21)C1-6酰氧基，例如乙酰氧基，丙酰氧基，(22)C1-6烷硫基，例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基和叔丁硫基，(23)C6-10芳硫基，例如苯硫基，(24)C1-6烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基，(25)C6-10芳基亚磺酰基例如苯基亚磺酰基，(26)C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基和乙基磺酰基，(27)C6-10芳基磺酰基，例如苯基磺酰基(28)氨基，(29)C1-6酰氨基，例如乙酰氨基和丙酰胺基，(30)一-或二-C1-4烷基氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，(31)C3-8环烷基氨基，例如环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基和环己基氨基，(32)C6-10芳基氨基，例如苯氨基，(33)C1-6烷酰基，例如甲酰基，乙酰基和己酰基，(34)C1-6烷酰氧基，例如乙酰氧基，丙酰氧基，(35)C6-10芳基羰基，例如苯甲酰基，和(36)除碳原子之外，含有1至4个如氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的5-至6-员杂环基团(例如2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-咪唑基，1，2，3-或1，2，4-三唑基，1H-或2H-四唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-或4-哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，和吲哚基。取代基数量的范围优选地是1至3，更优选地是1至2。在化合物(1)中，R1优选的例子是通过碳原子键连的基团或通过氮原子键连的基团。作为通过碳原子键连的基团，被提到的有非强制性取代的C1-20烃残基，尤其是非强制性取代的C1-10烷基或非强制性取代的C1-6烷基。作为在R1的非强制性取代的C1-20烃残基中的取代基，有(1)卤素，(2)硝基，(3)氰基，(4)非强制性取代的氨基，(5)非强制性取代的羟基，(6)下式的基团-S(O)t-R6(其中t是0至2的整数，而R6是氢原子或非强制性取代的烃残基)。R1更优选的例子是如N，N-二取代的氨基烷基的取代的氨基烷基，R1最优选的例子是N-芳烷基-N-烷基氨基烷基，尤其是N-C7-11芳烷基-N-C1-6烷基氨基-C1-6烷基。作为R2优选的例子，有通过碳原子键连的基团，尤其是非强制性取代的C1-20烃残基，更特别地是非强制性取代的C6-14芳基。作为取代基优选的例子，有(1)非强制性取代的氨基，(2)非强制性取代的羟基，(3)非强制性取代的氨基甲酰基，(4)非强制性取代的羧基，(5)非强制性取代的烯基，(5)酰基或(6)硝基。在非强制性取代的芳基中的优选的取代基包括(1)烷氧基，(2)烷基羰基，(3)烷基氨基羰基，(4)非强制性取代的烯基，其优选的取代基包括烷基羰基或烷基氨基羰基，或(5)非强制性取代的氨基，其优选的取代基包括烷基或被烷酰基，烷酰基或羟基非强制性取代的烷基。特别地，烷酰基氨基或烷氧基是更优选的。作为R2的优选的基团，有可以被选自由(i)硝基，(ii)C1-6烷氧基和(iii)可以被C1-6烷酰基非强制性取代的氨基组成的一组基团非强制性取代的C6-14芳基。作为R3的优选的基团，有非强制性取代的同环基团，更优选地，非强制性取代的C6-14芳基。在非强制性取代的同环基团中的取代基，有(1)卤素，(2)硝基，(3)非强制性取代的羟基，(4)下式的基团-S(O)t-R6(其中t是0至2的整数，而R6是氢原子或非强制性取代的烃残基)。作为R3更优选的基团，有被一个或两个卤素取代的芳基。作为芳基，苯基是最优选的。R3最优选的基团是被氟取代的苯基。作为在R4的非强制性取代的杂环基中的杂环基的优选的例子，有非强制性取代的3-至8-员杂环基，尤其是在环中具有至少一个氮原子的非强制性取代的杂环基，更优选的是在环中具有至少一个氮原子的5-至6-员杂环基。作为杂环基优选的例子，有噁唑基，异噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，氧代咪唑基，噻嗪基。其中，异噁唑基是最优选的。杂环基上取代基优选的例子有(1)卤素，(2)硝基，(3)非强制性取代的羟基，(4)下式的基团-S(O)m-R6(其中m是0至2的整数，而R6是氢原子或非强制性取代的烃残基)。(5)非强制性取代的氨基，或(6)C1-10烃残基。在R4的非强制性取代的氨基，非强制性取代的羟基或非强制性取代的巯基上的取代基的优选的例子有(1)可以被C1-6烷氧基羰基或氨基甲酰基非强制性取代的C1-10烃残基，(2)C1-10酰基，或(3)下式的基团-S(O)t-R6，其中t是0至2的整数，而R6是氢原子或非强制性取代的烃残基。优选地R4是(1)通过碳原子键连的具有一个氮原子和一个氧原子的5-或6-员杂环基，(2)可以被选自由(i)可以被C1-6烷氧基羰基或氨基甲酰基非强制性取代的C1-6烷基，(ii)C1-6烷酰基和(iii)C1-6烷基磺酰基组成的一组基团非强制性取代的羟基，(3)下式的基团-S(O)t-R6，其中t是0至2的整数，而R6’是C1-6烷基，或(4)可以非强制性地被C1-6烷酰基取代的氨基。作为基团R5氢原子或烃残基是优选的，尤其是氢原子或C1-20烃残基是更优选的。其中，氢原子或C1-10烷基是更优选的。氢原子是最优选的。在式(I)中，n优选地是1。在上面定义中，作为卤素的例子有氟，氯，溴，碘。作为C1-6烷基的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基。C1-4烷基的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。C1-3烷基的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基。C2-10烯基的例子有乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，异丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，丁二烯基，己三烯基，3-辛烯基。C2-6烯基的例子有乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基和己三烯基。C2-4烯基的例子有乙烯基，烯丙基，异丙烯基和丁烯基。C2-10炔基的例子有乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，炔丙基，和3-己炔基。C2-6炔基和C2-4炔基的例子有乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基。C3-10环烷基的例子有环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基。C3-8环烷基的例子有环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基。C3-7环烷基的例子有环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基。C3-6环烷基的例子有环丙基，环丁基，环戊基，环己基。C3-7环烯基的例子有环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，而C5-7环烯基的例子有环戊基，环己基。C6-14芳基的例子有苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，蒽基。C6-10芳基的例子有苯基和萘基。尤其是苯基是最优选的。C7-20芳烷基的例子有苄基和苯乙基，二苯甲基，三苯甲基。C7-15芳烷基和C7-13是苄基，苯乙基，二苯甲基。C7-11芳烷基和C7-10是苄基，α-methylkenyl和苯乙基。C1-6烷氧基的例子有甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，C1-4烷氧基的例子有甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基。C1-3烷氧基的例子有甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基。C1-6酰基的例子有下式的C1-6烷酰基-CO-R25，其中R25是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基。C1-4酰基的例子有下式的C1-4烷酰基-CO-R25’，其中R25’是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基。优选的含有1至4个氧，硫或氮的杂原子的5-至7-员杂环基的例子有噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，呋咱基，四氢呋喃基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噁二唑基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基1，2，3-三嗪基，1，2，3-三唑烷基，1，2，3-三唑基，1，2，3，4-四唑基，哌啶基，哌嗪基六亚甲基氨基，噁唑烷基或噻唑烷基。作为更优选的杂环基，被提到的有5-至6-员杂环基。尤其是，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基吗啉基和硫代吗啉基是优选的。由A和B表示的，非强制性取代的芳香烃或非强制性含有杂原子的杂环残基的例子包括芳香烃残基如苯基，和4-至7-员含有一个或多个N，S和O的单环或稠合杂环残基，例如吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，异噁唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，indolizinyl，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基和喋啶基(优选苯基)。作为间隔基团，任何一个都可以作为例子，只要它是二价链，其中构成直链的原子数量是1或2，它也可以具有侧链，更具体地，低级(1-4C)亚烷基，-CO-，-O-，-S-，-NH-，-CO-NH-，-O-CH2-，-S-CH2-，和-CH＝CH-。R7是非强制性取代的具有作为可以构成环的基团的羰基，硫代羰基，非强制性氧化的硫原子或可以转化为它们的基团的5-至7-员杂环残基。基团R7的例子有2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，2，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基，2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基。(对于R7，D，A环，B环，参考EP520423A)。可由本身已知的方法制备的下式化合物其中R1，R2，R3，R4，R5和n具有与上面定义相同的意义，具有相似活性并可以类似的方式使用。本发明化合物(I)，和其盐可以简单地通过本身已知的方法，由如下制备方法举例的方法制备。制备方法1本发明化合物母核的制备根据K.Gewald，E.SchinkeandH.Bottcher，化学学报(德)，99，94-100(1996)，和下面图解1的方法，具有活性亚甲基的合适的酮或醛(i)与氰基乙酸酯衍生物和硫反应将其转化为2-氨基噻吩衍生物(ii)。更具体地，在使用酮(R1’≠H)的情况下，将其与氰基乙酸酯衍生物在乙酸和乙酸铵存在下，在合适的溶剂如甲苯中加热回流给出烷亚基氰基乙酸酯衍生物，然后将其在合适的溶剂例如乙醇中，在硫和碱存在下加热给出2-氨基噻吩衍生物(ii)。而且，在使用醛(R＝H)的情况下，将其在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺中，在氰基乙酸酯衍生物，硫和碱存在下加热给出2-氨基噻吩衍生物(ii)。将这样得到的化合物(ii)根据Kuwata等人[参见德国专利2435025]的方法，与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯加热给出加合物(iii)。该加合物在合适的溶剂，即不有害地影响反应的溶剂，例如醇如乙醇和甲醇中，在碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化钾和氢氧化钠存在下，在约10至70℃的温度范围搅拌给出噻吩羧酸衍生物(iv)。然后，这样得到的噻吩羧酸衍生物(iv)通过在多聚磷酸酯(PPE)中加热进行闭环给出噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物(v)。化合物(v)在合适的溶剂，例如酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中，在下式化合物Xa-(CH2)n-R3，其中Xa是卤原子，n和R3具有与上面定义相同的意义，和碱，例如有机碱如吡啶和三乙胺存在下，在约10至100℃的温度范围搅拌给出由式(vi)表示的4，7-二氢-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酯衍生物。前述制备方法示于图解1中。在图解1中，R1”指C1-6烷基或氢原子，R’指C1-6烷基，Xa指卤原子，而Et指乙基。基团R2，R3，R5和n具有与上面定义相同的意义。作为Xa的卤素的例子有氟，溴，氯，碘。图解1制备方法2以与制备方法1基本上相同的方式，如下面图解2举例说明的，可以通过KarlGewald，化学学报(德)，98，3571-3577(1965)；K.Gewald和E.Schinke，化学学报(德)，99，2712-2715(1966)披露的方法合成的，5-位未取代的2-氨基噻吩衍生物(vii)与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯在加热下，根据Kuwata等人，德国专利2435025的方法反应，给出加合物(viii)。加合物在约10至60℃的温度范围，例如醇如乙醇和甲醇中，在合适的碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钾和氢氧化钠存在下搅拌，给出噻吩羧酸衍生物(ix)。往化合物(ix)中引入基团R2”给出化合物(x)。R2”的引入反应有，例如，用发烟硝酸-浓硫酸或硝酸钠-浓硫酸硝化，用酰氯-氯化铝酰化，用氯化氧磷-二甲基甲酰胺或N-甲基甲酰苯胺甲酰化，并用N-溴代丁二酰亚胺或溴-吡啶卤化。然后，化合物(x)在多聚磷酸酯(PPE)中加热进行闭环给出噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物(xi)。化合物(xi)经过与化合物(v)变成化合物(vi)相类似的反应得到化合物(xii)，其中R2”是硝基，酰基，甲酰基或卤素。上述方法示于图解2，在图解2中，R2”表示硝基，酰基，甲酰基或卤素，其他基团具有与上述相同之定义。图解2制备方法3在5-位具有甲酰基的化合物的制备如在后面图解3中举例说明的，在合适的溶剂，例如醚类如四氢呋喃，乙醚和二噁烷中，4，7-二氢-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酯衍生物(v)与合适的还原剂，例如氢化铝锂一起，在约0至80℃的温度范围搅拌给出还原的化合物(xiii)。化合物(xiii)与下式的化合物Xa-(CH2)n-R3，其中Xa是卤原子，n和R3具有与上面定义相同的意义，在合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺中，在10℃至100℃在温度范围搅拌下反应给出由式(xiv)所示的4，7-二氢-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物。所说的衍生物与合适的氧化剂，例如二氧化锰一起，在合适的溶剂，例如二氯甲烷或氯仿中，在约10至80℃搅拌给出5-甲酰基衍生物(xv)。上述方法示于图解3中。在图解3中，基团R1”，Xa，R2，R3，R5和n具有与上面定义相同的意义。图解3制备方法4从5-甲酰基衍生物制备5-羰基衍生物在下面的图解4中举例说明5-甲酰基衍生物(xv)与下式的Grignard试剂R21MgXa，其中R21是C1-6烷基而Xa是卤原子，一起在约0至80℃的温度范围，在合适的溶剂，例如醚类如四氢呋喃和乙醚中搅拌给出相应的二级醇衍生物(xvi)。化合物(xvi)与合适的氧化剂，例如金属氧化物如二氧化锰一起，在合适的溶剂例如卤代烃如二氯甲烷和氯仿中，在约10至80℃的温度范围搅拌，给出5-羰基衍生物(xvii)。上述制备方法4示于图解4中在图解4中，R21是C6-14芳基，C1-6烷基或非强制性取代的C1-6烷基，而其他基团具有与上面定义相同的意义。图解45-酮基衍生物的制备如下面图解5举例说明的，通过使化合物(vi)或(xii)进行酯交换反应制备的4，7-二氢-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酯衍生物(xviii)在约10至100℃的温度范围，与事先从合适的铝试剂，例如三甲基铝和二异丁基氢化铝(DIBAL)和胺制备的氨化铝衍生物一起，在合适的溶剂，例如卤代烃如二氯甲烷和醚类如四氢呋喃，乙醚和二噁烷中搅拌，给出4，7-二氢-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酰胺衍生物(xix)。衍生物(xix)与Grignard试剂一起，在合适的溶剂，例如四氢呋喃和乙醚中，在约-78℃至80℃的温度范围搅拌，给出相应的酮衍生物(xx)。上述制备方法5示于图解5中在图解5中，R22是C1-6烷基或C6-14芳基，R23和R24分别是氢原子或通过碳原子键连的基团。R25是通过碳原子键连的基团。其他基团具有与上面定义相同的意义。图解5制备方法6其中在2-位具有芳基的化合物的制备在下面图解6中举例说明其2-位是卤素并通过类似于所说的方法2制备，或通过其中在2-位具有氢原子的化合物用N-溴代丁二酰亚胺或溴-吡啶卤化而制备的化合物(xxi)被溶于合适的溶剂，例如醚类如1，2-二甲基乙烷，四氢呋喃，二噁烷；醇类如乙醇中。往该溶液中加入芳基硼酸衍生物，例如苯基硼酸，3-甲氧基苯基硼酸，4-乙氧基羰基苯基硼酸。而且，在惰性气体，例如氩气存在下，往混合物中加入催化剂，例如钯金属如四(三苯膦)钯。混合物在约10℃至100℃搅拌几分钟至几小时。除去不溶物后，得到所需的化合物(Ia)。上述制备方法示于图解6中。在图解6中，X”是卤素，R31是非强制性取代的C6-14芳基，而其他基团具有与上面定义相同的意义。图解6制备方法7在5-位具有2，5-二氧代-4-咪唑烷基的衍生物的制备在下面图解7中说明在上面制备方法3或其类似方法中得到的甲酰基衍生物与亚硫酸氢钠在合适的溶剂，例如水，乙醇中反应。反应在约0℃至80℃搅拌下进行，给出硫酸加合物(xxii)。在等当量至过量碱，例如碳酸铵存在下，往加合物(xxii)中加入在合适的溶剂，例如含水乙醇，含水四氢呋喃，二噁烷中的氰基化合物，例如氰化钾，氰化钠。反应在0℃至80℃搅拌下，当需要时在回流下进行，给出咪唑烷基衍生物(Ib)。上述方法示于图解7中。在图解7中，所有的基团都具有与上面定义相同的意义。图解7制备方法8在5-位具有噁唑基的化合物的制备在下面图解8中说明在5-位具有甲酰基的衍生物(xv)与等当量至过量的甲苯磺酰基甲基异烟肼在合适的溶剂，例如甲醇，乙醇中，在等当量至过量的碱，例如碳酸钾的存在下反应。反应在0℃至80℃，搅拌下，并当需要时在回流下进行，给出在5-位具有噁唑基的衍生物(Ic)。上述制备方法示于图解8中。在图解8中，其他基团具有与上面定义相同的意义。图解8制备方法9在5-位具有4-咪唑基或4-噻唑基的化合物的制备在下面图解9中说明在所说的制备方法4或5中得到的4，7-二氢-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物(xxiv)被溶于合适的溶剂，例如乙酸，甲醇，四氢呋喃，乙醚，二噁烷中。在室温下或冰-冷却下往溶液中滴加等当量至稍过量的卤化剂，例如溴或碘。混合物在0℃至80℃的温度甲苯给出α-卤代酮衍生物(xxv)。所说的α-卤代酮衍生物(xxv)被溶于合适的溶剂，例如甲醇，四氢呋喃，乙醚，二噁烷，二甲基甲酰胺中。在室温下或冰-冷却下往溶液中滴加等当量至稍过量的脒衍生物。混合物在0℃至80℃的温度搅拌，并且如果需要，将体系加热，给出4-咪唑衍生物(Id)。α-卤代酮衍生物(xxv)在合适的溶剂，例如甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺中，在约10℃至100℃的温度，搅拌下反应给出4-噻唑基衍生物(Ie)。与上面类似，α-卤代酮衍生物与硫代乙醇酸酰胺反应，然后进行闭环反应给出1，4-噻嗪基衍生物。上述咪唑基衍生物和噻唑基衍生物的制备方法示于图解9中。在图解9中，R43是氢原子，C1-6烷基或C6-14芳基。R44是氢原子，C1-6烷基或C6-14芳基。R1，R2，R3，R5和n具有与上面定义相同的意义。图解9制备方法10在5-位具有2-噁唑基的化合物的制备方法示于下面的图解10中通过上面制备方法5的第一步得到的4，7-二氢-5-氨基甲酰基-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物(xvi)被溶于合适的溶剂，例如甲醇，乙醇，四氢呋喃，二噁烷，并在室温下或冰-冷却下往溶液中滴加等当量或稍微过量的α-卤代酮化合物。混合物在0℃至80℃，如果需要在加热回流下搅拌，给出2-噁唑基衍生物(If)。上述方法示于图解10中。在图解10中，R45是氢原子，C1-6烷基或C6-14芳基。Xa是卤原子而R1，R2，R3，R5和n具有与上面定义相同的意义。图解10制备方法11在5-位具有2-噻唑基的化合物的制备示于下面的图解11中在室温下或冰-冷却下，往4，7-二氢-5-氨基甲酰基-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物(xxvi)在合适的溶剂，例如甲苯，四氢呋喃，二噁烷的溶液中加入等当量或稍微过量的硫代酰胺试剂，例如Lawessons试剂。混合物在0℃至80℃的温度下搅拌，并且如果需要，进行加热回流，给出4，7-二氢-5-硫代氨基甲酰基-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物(xxvii)。所说的硫代氨基甲酰基衍生物(xxviii)被溶于合适的溶剂，例如甲醇，乙醇。四氢呋喃，二噁烷中，并在室温下或冰-冷却下，往溶液中滴加等当量或稍微过量的α-卤代酮化合物。混合物在0℃至80℃的温度下搅拌，并加热回流，给出2-噻唑基衍生物(Ig)。上述方法示于图解11中。在图解11中，R46是氢原子，C1-6烷基或C6-14芳基。Xa是卤原子。R1，R2，R3，R5和n具有与上面定义相同的意义。图解11制备方法12在5-位具有3-吡唑基的化合物的制备示于下面的图解12中在室温下或冰-冷却下，往通过制备方法5得到的4，7-二氢-5-乙酰基-4-氧代噻吩并[2，3-b]嘧啶(xxviii)在合适的溶剂，例如甲醇，乙醇，四氢呋喃，二噁烷的溶液中滴加等当量或稍微过量的甲酰基乙基酯和碱，例如乙醇钠。混合物在0℃至80℃的温度下搅拌，给出α-甲酰基酮衍生物(xxx)。α-甲酰基酮衍生物(xxx)被溶于合适的溶剂，例如水，甲醇，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺中。并在室温下或冰-冷却下，往溶液中加入等当量或稍微过量的肼衍生物或其盐。混合物在0℃至80℃的温度下搅拌，并且如果需要，进行加热回流，给出3-吡唑基衍生物(Ih)。上述方法示于图解12中。在图解12中，R1，R2，R3，R5和n具有与上面定义相同的意义。图解12制备方法13在5-位具有2-三唑基的化合物的制备示于下面的图解13中将通过制备方法11得到的4，7-二氢-5-硫代氨基甲酰基-4-氧代噻吩并[2，3-b]嘧啶衍生物(xxxi)溶于合适的溶剂，例如乙醚，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二噁烷二氯甲烷中。在0℃至80℃的温度下往溶液中加入等当量或稍微过量的碘代甲烷，如果需要，将混合物加热回流，给出四盐衍生物。在室温下或冰-冷却下，往衍生物在合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺中的溶液，或往没有溶剂的衍生物中加入过量的甲酸酰肼。将混合物在室温至200℃搅拌，给出2-三唑基衍生物(Ii)。上述方法示于图解13中。在图解13中，基团具有与上面定义相同的意义。图解13制备方法14在5-位具有2-噁唑啉基的化合物的制备在下面图解14中说明在冰冷却下，将2，7-二氢-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酯(xxxviii)滴加到过量的乙醇胺的氨化铝的二氯甲烷溶液中。混合物在室温下搅拌4小时产生氨化物衍生物。在冰-冷却下往氨化物衍生物在合适的溶剂，例如二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃的溶液中加入亚硫酰氯。混合物在0℃至室温搅拌给出2-噁唑啉基衍生物(Ij)。上述方法示于图解14中。在图解14中，R1，R2，R3，R5和n具有与上面定义相同的意义。图解14制备方法15其中R4是通过氮原子键连的基团的化合物(I)的制备在下面图解15中说明可以通过类似于制备方法4或5制备的化合物(xxxv)被溶于合适的溶剂，例如吡啶中。往该溶液中加入等当量至稍微过量的羟胺衍生物或其盐，混合物在室温或升高的温度下反应，产生肟衍生物(xxxvi)。该肟衍生物(xxxvi)被溶于合适的溶剂，例如吡啶中，往该溶液中加入等当量或稍微过量的酰化剂，例如酰卤，酸酐，磺酰卤。混合物在室温下或加热条件下反应1至12小时，给出转位形式(Ik)。转位形式(Ik)被溶于合适的溶剂，例如乙醇，并往该溶液中加入碱，例如氢氧化钠溶液，将混合物搅拌约2小时引起碱性水解反应，从而产生伯胺衍生物(Im)。上述方法示于图解15中。在图解15中，R1，R2，R3，R5和n具有与上面定义相同的意义。Ac的意思是乙酰基。图解15从这样得到的伯胺衍生物(Im)通过烷基化，酰化，磺酰化，脒化(imidation)等等可以制备各种衍生物。制备方法16其中R4是通过氧原子键连的基团的化合物(I)的制备在下面图解16中说明可以通过在制备方法4或5中所述的方法得到的化合物(xxxvii)被溶于合适的溶剂，例如二氯甲烷中。往该溶液中加入稍微过量，例如1.2至1.5当量的过酸，例如氯代苯甲酸，将混合物搅拌6小时给出转位形式(In)。转位形式(In)通过将转位形式(In)与碱，例如2N氢氧化钠溶液，在合适的溶剂，例如四氢呋喃中，在室温或加热，例如40至60℃搅拌，反应1至12小时，给出醇衍生物(Io)。醇衍生物(Io)被溶于合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺，往该溶液中加入碱，例如碳酸钾，和烷基卤化物，例如异丙基溴，混合物在室温至加热，例如40至80℃搅拌1至24小时，给出烷氧基衍生物(Ip)。进一步地，当烷氧基是异丙氧基时，烷氧基衍生物(xviii)被溶于合适的溶剂，例如二氯甲烷中，并往溶液中加入过量的Lewis酸，例如三氯化硼，混合物在冰-冷却下或室温下搅拌6小时，给出脱烷基化醇衍生物(Io)。上述方法示于图解16中。在图解16中，R1，R2，R3，R5和n具有与上面定义相同的意义。R30和R4’是烷基。Xa是卤原子。图解16从得到的醇衍生物(xvii)通过烷基化，酰化，烯基化，磺酰化等等可以制备各种衍生物。制备方法17其中R4是通过硫原子键连的基团的化合物的制备示于下面的图解17中首先，硫代乙醇酸与碱金属碘化物反应，然后产物与二甲基氨基亚甲基化合物反应给出化合物(xxxviii)。在上面制备方法1，图解1中得到的2-氨基噻吩衍生物(xxxix)被溶于合适的溶剂，例如乙醇，往溶液中加入碱，例如氢氧化钠水溶液，引起碱性水解给出化合物(xxxx)。化合物(xxxx)通过与化合物(xxxviii)在合适的溶剂中，或没有任何溶剂，在加热，例如80至150℃反应1至6小时，给出氨基取代的衍生物(xxxxi)。衍生物(xxxxi)在合适的溶剂，例如二苯基醚中，例如在150至250℃加热30分钟至3小时给出环状形式的(xxxxii)。环状形式(xxxxii)与在制备方法6中，在与式Xa-(CH2)n-R3的化合物的反应中所述的类似方法，与式Xa-(CH2)n-R3的化合物反应，给出化合物(Iq)。进一步地，化合物(Iq)通过搅拌与等当量至过量的过酸化合物，例如间氯苯甲酸，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，在冰-冷却下反应5分钟至约2小时，给出砜衍生物(Ir)。上述方法示于图解17中。在图解17中，R1，R2，R3和n具有与上面定义相同的意义。R4”是烷基。图解17制备方法18其中在2-位具有被可以非强制性取代的烯基取代的苯基的化合物的制备示于下面的图解18中4，7-二氢-2-(4-氨基苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]嘧啶衍生物(Is)与重氮化剂，例如亚硝酸钠，亚硝酸异戊基酯，在合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，乙腈，水，等等中反应，给出重氮盐。往重氮盐中加入1当量至过量的烯基衍生物，例如烯化合物，和钯催化剂，例如二(二苄亚基丙酮)钯。反应在搅拌下，在0℃至80℃进行，给出所需的产物，即化合物(It)。上述制备方法示于图解18中。在图解18中，R32和R33独立地是烯基，R34是氢原子或C1-6烷基。其他基团具有与上面定义相同的意义。图解18制备方法19具有被(1)非强制性取代的烷基或(2)非强制性取代的同环基团取代的氨基苯基的化合物的制备示于下面的图解19中4，7-二氢-2-(4-氨基苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]嘧啶衍生物(Iu)被溶于合适的溶剂，例如乙酸，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷中。往溶液中加入1当量至过量的Michael接受体衍生物，例如丙烯酸酯，或环氧乙烷衍生物，例如环氧化物。反应在搅拌下，在0℃至80℃进行，给出所需的化合物(Iv)。上述制备方法示于图解19中。在图解19中，R35至R39是烷基，-R40是基团-C(R36)-CO-R35或基团-C(O)R36R39。其他基团具有与上面定义相同的意义。图解19制备方法20具有被(1)非强制性取代的烷基或(2)非强制性取代的同环基团取代的氨基苯基的化合物的制备示于下面的图解20中4，7-二氢-2-(4-氨基苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]嘧啶衍生物(Iw)被溶于合适的溶剂，例如吡啶，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，二噁烷中。往溶液中加入1当量至过量的酰氯或酸酐，例如三氟乙酸酐。反应在搅拌下，在0℃至80℃进行，给出衍生物(Ix)。所得的衍生物(Ix)被溶于合适的溶剂，例如吡啶，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，二噁烷，丙酮，并往溶液中加入1当量至过量的碱，例如碳酸钾，三乙胺，氢化钠，和1当量至过量的卤代烷基，例如碘代甲烷，碘代丙烷，苄基碘。反应在搅拌下，在0℃至80℃进行。所得的衍生物用稍微过量的1N氢氧化钠在合适的溶剂，例如四氢呋喃，二噁烷，乙醇，甲醇，丙酮中进行碱性水解给出所需的衍生物(Iy)。上述制备方法示于图解20中。在图解20中，基团R41表示C1-6烷基或三氟甲基。基团R42是非强制性取代的烷基或非强制性取代的同环基团。其他基团具有与上面定义相同的意义。图解20制备方法21交换在3-位的基团化合物在3-位的基团可以通过下面图解21说明的方法交换。化合物(Iz)与N-溴代丁二酸亚胺(NBS)一起在合适的溶剂，例如卤代烃如四氯化碳和氯仿中，在α，α’-偶氮二丁腈(AIBN)存在下，在约30至100℃的温度范围搅拌，给出化合物(II’)，如果需要，化合物(II’)与脂族羧酸，烷基磺酸，或烷基芳基磺酸进行反应引起在3-位基团的交换。化合物(II’)与1当量至稍微过量的(约3mol)的一级或二级胺，例如R1’-H反应给出化合物(III’)。反应可以在不损害反应的合适溶剂中进行。作为溶剂，可被提到的有酰胺类如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，腈类如乙腈，醇类如乙醇，还有二乙氧基乙烷，四氢呋喃，二噁烷，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙醚，丙酮和乙酸乙酯可被使用。作为碱，可被提到的有三级有机胺，例如三甲胺，三乙胺，二异丙基胺，吡啶1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)，和无机盐，例如无水碳酸钾。反应在约10至100℃的温度下进行。反应时间约至8小时。当反应在搅拌下进行时，反应平稳地进行。此反应给出化合物(III’)。上述制备方法3示于下面的图解21中在图解21中，基团R1”，R1’，R2，R3，R5和m具有与上面定义相同的意义。m是0至6的整数。X是离去基团。作为由X表示的离去基团，被提到的有，例如，可以被亲核试剂如具有杂原子，例如氧原子，硫原子，氮原子，带负电荷的烃残基。离去基团优选的的例子包括卤素，(例如碘，溴，氯)，烷酰氧基，(例如乙酰氧基)，烷基磺酰氧基，(例如甲磺酰氧基)，烷基芳基磺酰氧基(例如对甲苯磺酰氧基)。图解21在5-位具有基团R4的化合物可以通过与上面类似的方法制备。22.其他方法在化合物(I)上的取代基可以通过本身已知和常规的方法转化为其他取代基。这类方法的例子示于如下。(i)作为取代基的硝基可以被转化为氨基，将起始化合物溶于合适的溶剂，例如乙醇，甲醇，并且(a)往溶液中加入Pd/C，并将混合物在室温下，氢气氛中反应1至12小时，或(b)往溶液中加入铁粉和盐酸，混合物在室温下反应1至12小时。(ii)通过将起始化合物溶于合适的溶剂，例如四氢呋喃，二甲亚砜，往溶液中加入作为碱的碳酸钾，吡啶和三乙胺和酸酐或酰卤，氨基可以被转化为酰化的氨基。混合物在搅拌下于室温反应1至10小时。(iii)从氨基化合物开始，具有氨基的化合物被转化为烯基-氨基化合物。例如，将起始化合物溶于合适的溶剂，例如乙酸，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，乙腈中，往溶液中加入重氮化试剂，例如亚硝酸钠，亚硝酸异戊基酯，往溶液中加入钯催化剂，例如二(二亚苄基丙酮)钯和1当量至过量的烯基衍生物，混合物在室温至加热(约80℃)的温度搅拌1至12小时。(iv)可以将一个碳原子引入氨基，例如，往在合适溶剂，例如乙酸，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷中的起始化合物中加入丙烯酸衍生物或环氧乙烷衍生物，例如环氧化合物。混合物在0至80℃搅拌6至24小时。(v)可以将一个硫原子引入氨基，例如，在合适溶剂，例如吡啶，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，二噁烷中的起始化合物中加入硫的卤化物。混合物在0至80℃搅拌6至24小时。(vi)取代基，甲酰基，可以通过将起始化合物溶于合适的溶剂，例如四氢呋喃中，并往混合物中加入有机硼烷衍生物，例如二甲基硫醚硼烷，混合物在室温至加热回流的温度反应几小时，例如1至3小时，从而转化为甲基。(vii)从甲氧基衍生物开始，通过将原料溶于合适的溶剂，例如二氯甲烷中，并往溶液中加入1当量至过量的Lewis酸，例如氯化铝，或硫醇化合物或硫化物，例如二甲基硫醚，混合物在冰-冷却至室温的温度反应1至10小时，然后将所得的羟基衍生物溶于合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺，往溶液中加入碱，例如氢氧化钠或碳酸钾，和烷基卤化物，混合物在室温下反应1至12小时，可以制备actonyloxy衍生物。(viii)可以通过将原料溶于合适的溶剂，例如二氯甲烷，往溶液中加入1当量至过量的Lewis酸，例如氯化铝，和硫醇化合物或硫化物，例如二甲基硫醚，混合物在冰-冷却至室温的温度反应1至10小时，将甲氧基变为异丙氧基。(ix)将具有卤原子的原料溶于合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺，往溶液中加入芳基硼酸衍生物，碱，例如碳酸钠，钯化合物例如四(三苯膦)钯(0)作为催化剂，混合物被回流1至6小时，可以引入氨基羰基。(x)通过将起始化合物与氧化剂，例如间氯过苯甲酸，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，在冰-冷却至加热的温度反应，可以将烷硫基转化为烷基亚磺酰基化合物或烷基磺酰基化合物。如果强烈加热或通过用过量氧化剂处理，得到烷基磺酰基化合物。作为上面所得的本发明化合物(I)的盐，生理上可接受的酸加成盐是优选的。这类盐的例子包括与无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸和磷酸的盐，或与有机酸，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，苯磺酸，和对甲苯磺酸的盐。而且，当本发明的化合物(I)具有酸基如-COOH时，化合物(I)可以与无机碱，例如碱金属或碱土金属如钠，钾，钙和镁；氨，或有机碱，例如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺和N，N-二苄基乙二胺形成盐。上面所制备的本发明化合物或其盐可以通过常规分离手段如重结晶，蒸馏和色谱分离和纯化。在化合物(I)以游离形式被制备的情况下，可以通过本身普通的手段或与其类似的方法转化为其盐。反之，当其以盐的形式得到时，可以将其转化为游离形式或任何其他盐。在本发明的化合物或其盐是光学活性化合物时，可以通过常规光学拆分分离为d-化合物和I-化合物。因为本发明化合物(I)或其盐，以后有时简称为“本发明化合物”，具有GnRH拮抗活性并且低毒性，还可以通过口服给药稳定地吸收，并在长时间表示GnRH拮抗活性，所以它们可以安全地用于治疗雄性激素或雌性激素依赖的疾病以及治疗哺乳动物，例如人，猴子，牛，马，猫，兔子，大鼠和小鼠的由这些激素的过度分泌引起的疾病，通过GnRH受体拮抗作用抑制促性腺激素的分泌。更具体地，本发明化合物可以有效地作为预防或治疗几种激素依赖疾病，例如，性激素依赖的癌症，例如前列腺癌，宫颈癌，乳腺癌，垂体腺瘤，良性前列腺肥大，子宫肌瘤，子宫内膜异位，早熟的青春期，经闭，月经前综合征，多囊卵巢综合征和粉刺的预防或治疗剂。而且，本发明化合物也可以有效地作为两性的生育控制剂，例如妊娠控制剂和月经循环控制剂。本发明化合物还可以用作男性或女性的避孕剂和作为女性的排卵-诱导剂。通过用归因于其给药停止的回弹作用，本发明化合物可以用作不育症治疗剂。而且，本发明化合物可以在畜牧业领域用于调节动物的动情期周期，和用于改善食用肉的品质或促进动物的生长。本发明化合物也可以用作鱼的产卵促进剂。本发明化合物可以单独使用，也可以通过与甾族或非甾族抗雄性激素剂结合给药而有效地使用。本发明化合物也可以用于抑制血浆中睾丸酮浓度的升高，该升高在GnRH超级拮抗剂如醋酸亮丙瑞林的给药中发生。本发明化合物也可以通过与用于癌症的化疗剂结合给药有效地使用。在治疗前列腺癌时，化疗剂的例子包括异环磷酰胺，UFT，阿霉素，培来霉素，顺氯氨铂等等。在治疗乳腺癌时，化疗剂的例子包括Cyclophohamide，5-FU-，UFT，甲氨喋呤，阿霉素，巴丝裂霉素C，米托蒽醌等等。当本发明化合物在畜牧业或渔业领域作为上述疾病的预防和治疗剂时，可以根据本身已知的手段口服或非口服给药。例如，可以与药用载体结合，并以固体制剂如片剂，胶囊，粒剂或粉剂口服给药，或非口服如静脉内，皮下或肌内注射，或栓剂或舌下给药的片剂给药。而且，还可以以缓释制剂如舌下给药的片剂，或微胶囊舌下，皮下或肌内给药。剂量可以随，例如病情，年龄，性别，体重和被给药的主体的敏感性的不同；给药的时间和间隔，治疗的剂量形式和医药制剂的种类；和有效成分的种类，而变化，其范围通常，虽然不限于，相对于1kg哺乳动物体重，从约0.1至30mg，优选地约0.1至30mg，更优选地约0.1至1mg，该剂量通常一天一次或分为2至4次。当用于畜牧业或渔业时，日剂量随类似于上述的条件而变化，相对于1kg体重的主体动物或鱼，其范围为约0.01至5mg，优选地为约0.03至3mg，每天一次或分为2至3次。作为上述药用载体，常规的各种有机或无机载体可被使用，它们可以在固体组合物中作为赋形剂，润滑剂，粘结剂，崩解剂；并在液体和固体组合物中作为溶剂，增溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲剂和减痛剂被掺入。而且，根据需要，还可以使用其他添加剂如防腐剂，抗氧化剂，着色剂和甜味剂。上述赋形剂优选的例子包括乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，结晶纤维素和更挥发性的二氧化硅。上述润滑剂的例子包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石和胶体二氧化硅。上述粘结剂的例子包括结晶纤维素，蔗糖，D-甘露醇，糊精，羟基丙基纤维素，羟基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。上述崩解剂优选的例子包括淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交叉羧甲基纤维素钠，交叉羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠。上述溶剂的例子包括注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油和玉米油。上述增溶剂优选的例子包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苯甲酸苄基酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠和柠檬酸钠。上述悬浮剂优选的例子包括表面活性剂如硬脂基三乙醇胺，月桂基硫酸钠，月桂基氨基丙酸，卵磷脂，氯苄烷胺和一硬脂酸甘油酯；和亲水聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，羟基乙基纤维素和羟基丙基纤维素。上述等渗剂优选的例子包括氯化钠，甘油和D-甘露醇。上述缓冲剂优选的例子包括缓冲溶液如磷酸，乙酸，碳酸和柠檬酸的。上述减痛剂优选的例子包括苄基醇。上述防腐剂优选的例子包括对羟基苯甲酸酯，氯代丁醇，苄基醇，苯乙基醇，脱氢乙酸和山梨酸。上述抗氧化剂优选的例子包括亚硫酸盐和抗坏血酸。根据本身已知的方法，往本发明的化合物中加入，例如，悬浮剂，增溶剂，稳定剂，等渗剂和防腐剂，然后将混合物配制成静脉内，皮下或肌内注射剂。当需要时，这些注射剂可以通过本身已知的方法做成冻干的制剂。上述药物组合物的例子有口服剂(例如稀释的粉剂，粒剂，胶囊和片剂)，注射剂，滴注剂，外用剂(例如经鼻制剂，经皮制剂，等等)，软膏(例如直肠软膏，阴道软膏，等等)等等。这类药物组合物可以通过本身已知的常用于制备药物组合物的方法制备。本发明的化合物或其盐既可以与分散剂，例如Tween80(AtlasPowder，U.S.A)，HCO80(NikkoChemicals，Japan)，聚乙二醇，羧甲基纤维素，藻酸钠，等等，防腐剂，例如苯甲酸甲酯，苯甲酸丙酯，苄基醇，等等，等渗剂，例如氯化钠，甘露醇，山梨醇，葡萄糖，等等，一起以水注射剂的形式，也可以或通过溶于，悬浮于或乳化于植物油，例如橄榄油，芝麻油，棉籽油，玉米油等等，丙二醇等等中以油注射剂的形式制成注射剂。在制备口服用的药物组合物时，本发明的化合物或其盐通过，例如，与填充剂，例如乳糖，蔗糖，淀粉等等，崩解剂，例如淀粉，碳酸钙等等，粘结剂，例如淀粉，阿拉伯胶，羧甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，羟基丙基纤维素，等等，或润滑剂，例如滑石，硬脂酸镁，聚乙二醇6000，等等压制成模。如果需要，该组合物通过本身已知的方法用掩盖味道的物质，作为肠衣或用于延长作用的缓释而包衣。包衣剂的例子有羟基丙基甲基纤维素，乙基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚氧乙烯乙二醇，Twenn80，pluronicF68，纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟基甲基纤维素乙酸丁二酸酯，Eudragit(异丁烯酸与丙烯酸的共聚物；由Rohm，Germany制备)，铁的红色氧化物等等。根据本身已知的方法，在肠衣和芯之间可以提供次包衣层。在制备外用组合物时，本发明化合物或其盐用本身已知的方法给出固体，半固体或液体药剂作为外用。例如，固体制剂如下制备。本发明化合物在加入/混合填充剂，例如甘醇，甘露醇，淀粉，微晶纤维素，等等，增稠剂，例如天然胶，纤维素衍生物，丙烯酸聚合物，等等，或加入之后，制成粉状组合物。对于液体组合物，油或水悬浮液通过几乎与注射液相同的方法制备。在半固体组合物的情况下，优选的是水或油凝胶或软膏。它们各自可以与pH调节剂，例如碳酸，磷酸，柠檬酸，盐酸，氢氧化钠，等等，防腐剂，例如对羟基苯甲酸盐，氯代丁醇，氯苄烷胺，等等化合。在制备软膏时，例如，本发明化合物或其盐可以制成油性或水性固体，半固体或液体软膏。可以用于上述组合物中的油基材料的例子有高级脂肪酸的甘油酯，例如可可脂，Witepsols(由Dynamite-Nobel制备)，等等，中级脂肪酸，例如Miglyols(由Dynamite-Nobel制备)，等等，和植物油，例如芝麻油，黄豆油，棉籽油，等等。水基材料的例子有聚乙二醇和丙二醇，而用于水凝胶的基质的是天然胶，纤维素衍生物，乙烯聚合物，丙烯酸聚合物，等等。通过下面的参考实施例和实施例，本发明将被更具体地描述，但它们并不限制本发明的范围。1H-NMR谱用VarianGEMINI200(200MHz)型光谱仪，JEOLLAMBDA300(300MHz)型光谱仪或BruckerAM500(500MHz)型光谱仪，用四甲基甲硅烷作内标。所有的δ值以ppm表示。用于本说明书中的符号具有如下意义s单峰，d双峰，t三重峰，dt双三峰，m对重峰，br宽峰参考实施例12-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸乙酯的制备在45℃搅拌下，往氰基乙酸(6.1g，50mmol)，硫磺(1.61g，50mmol)，三乙胺(3.5ml，25mmol)和二甲基甲酰胺的混合物中滴加苯基乙醛(50％的邻苯二甲酸二乙酯溶液；12.05g，50mmol)20分钟。混合物在45℃搅拌9小时，将反应混合物浓缩。产生的残余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，然后各自(硫酸镁)，接着减压蒸出溶剂。残余物进行硅胶层析，接着从乙醚-己烷中结晶给出浅黄色片状物(5.55g，45％)，m.p.124.5-125.5℃(参考文献中的值为123-124℃)。C13H13NO2S的元素分析C(％)H(％)N(％)计算63.13；5.30；5.66实测62.99；5.05；5.631H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.lHz)，4.30(2H，d，J＝7.1Hz)，5.97(2H，br)，7.17-7.46(6H，m).IR(KBr)3448，3320，1667，1590cm-1.参考实施例22-氨基-4-甲基-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯的制备将4-甲氧基苯基丙酮(16.5g，0.10mol)，氰基乙酸乙酯(12.2g，0.10mol)，乙酸铵(1.55g，20mmol)，乙酸(4.6ml，80mmol)和苯(20ml)的混合物加热回流24小时，同时用Dean和Stark装置除去反应混合物中产生的水。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。有机层用氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，接着减压蒸出溶剂。往残余物的乙醇(30ml)溶液中加入硫磺(3.21g，0.10ml)和二乙胺(10.4ml，0.10mol)。混合物在50-60℃搅拌2小时然后浓缩，浓缩液用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤并干燥(硫酸镁)，接着减压蒸出溶剂。残余物进行硅胶层析，并从乙醚-己烷结晶给出浅黄色片状物(11.5g，40％)，m.p.79-80℃。C15H17NO3S的元素分析C(％)H(％)N(％)S(％)计算61.83；5.88；4.81；11.01实测61.81；5.75；4.74；10.821H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.28(3H，s)，3.83(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，6.05(2H，brs)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz).IR(KBr)3426，3328，1651，1586，1550，1505，1485cm-1.FAB-MSm/z291(M+)参考实施例32-氨基-4-甲基-5-苯基噻吩-3-羧酸乙酯的制备以与参考实施例2类似的方法，用苯基丙酮代替4-甲氧基苯基丙酮。也用氰基乙酸乙酯(10.5g，86.5mmol)，乙酸铵(1.34g，17mmol)，乙酸(3.96ml，69.2mmol)和硫磺(2.78g，86.5mmol)和二乙胺(8.95ml，86.5mmol)，并从乙醚-己烷重结晶，得到无色针状物(9.05g，40％)，m.p.64-65℃。参考文献的值是95℃。C14H15NO2S的元素分析C(％)H(％)N(％)计算64.34；5.79；5.36实测64.51；5.77；5.291H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.33(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.09(2H，br)，7.24-7.42(5H，m).IR(KBr)3388，3278，1665，1584，1549，1481cm-1.参考实施例4{3-乙氧羰基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-2-基}氨基亚甲基丙二酸二乙酯的制备往在参考实施例2中制备的化合物(10g，343.3mol)中加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(7.45g，34.5mmol)。将反应混合物在120℃搅拌2小时。冷却后，往反应混合物中加入乙醚以沉淀晶体。通过过滤收集沉淀的晶体并用乙醚再洗一次，接着在减压下用五氧化磷干燥给出浅黄色晶体(14.2g，90％)，m.p.122-123℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，3.85(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，8.22(1H，d，J＝13.4Hz)，12.74(1H，d，J＝13.1Hz).IR(KBr)2984，1720，1707，1688，1653，1599，1518，1499cm-1.参考实施例5(3-乙氧羰基-5-苯基-4-甲基噻吩-2-基)氨基亚甲基丙二酸乙酯的制备以类似于参考实施例4所述的方法，得到目标化合物。m.p.108-109℃参考实施例6(1){3-羧基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-2-基}氨基亚甲基丙二酸二乙酯的制备在60-70℃搅拌下，往在参考实施例4中制备的化合物(7.0g，15.2mol)在二噁烷(20ml)中的溶液中加入氢氧化钾(5.0g，75.7mmol)的乙醇(30ml)溶液。将反应混合物在相同的温度范围搅拌1小时并在室温下放置1小时。在冷却下，往反应混合物中加入2N盐酸(40ml，80mmol)。将反应混合物减压浓缩。过滤收集产生的黄色沉淀，然后用冷水和乙醇的混合物洗涤，接着在减压下用五氧化磷干燥给出黄色粉末(6.1g，93％)，m.p.184-187℃。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.30(3H，s)，3.80(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.37(2H，d，J＝8.7Hz)，8.08(1H.d.J＝13.6Hz)，12.41(1H，d，J＝13.6Hz).IR(KBr)3422，2980，1719，1653，1607，1551，1512cm-1.(2)(3-羧基-5-苯基-4-甲基噻吩-2-基)氨基亚甲基丙二酸乙酯的制备用在参考实施例5中得到的化合物，以类似于参考实施例6(1)所述的方法，得到目标化合物。m.p.187-190℃。参考实施例7(1)4-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯的制备在190℃搅拌下，往多聚磷酸酯(PPE)(90ml)中以小批加入在参考实施例5中制备的化合物(6.0g，13.8mmol)。将反应混合物倒入冰-水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(硫酸镁)，接着减压蒸出溶剂。残余物进行硅胶层析给出黄色粉末(3.65g，77％)。作为元素分析的样品，将粉末从乙醇重结晶给出黄色晶体，m.p.162-163℃。C18H17NO4S的元素分析C(％)H(％)N(％)S(％)计算62.96；4.99；4.08；9.34实测62.89；5.04；4.01；9.341H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.47(3H，t，J＝7.1Hz)，2.63(3H，s)，4.87(3H，s)，4.49(2H，q，J＝7.1Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，8.84(1H，s)，12.11(1H，s).IR(KBr)3434，2992，1692，1601，1582，1535，1504cm-1.FAB-MSm/z344(MH+)(2)4-羟基-2-苯基-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯的制备用在参考实施例6(2)中得到的化合物，以类似于参考实施例7(1)的方法给出标题化合物。m.p.155-157℃。参考实施例84-羟基-5-羟基甲基-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶的制备在室温下(15-35℃，以后用同样的范围)，往氢化铝锂(0.0326g，0.87mmol)在无水四氢呋喃中的悬浮液中滴加参考实施例7制备的化合物(0.20g，0.58mmol)在无水四氢呋喃(3ml)中的溶液。然后将混合物在室温下搅拌30分钟，往其中加入Rochelle盐的水溶液。在此方法中，当需要时，将反应混合物加热回流以完成反应。沉淀用乙醇和氯仿洗涤，将其与滤液合并，接着减压浓缩。将浓缩物分配于乙酸乙酯和氯化钠水溶液之间。将有机层干燥(硫酸镁)，减压下蒸出溶剂给出白色晶体(0.13g，74％)。mp＞300℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.55(3H，s)，3.81(3H，s)，4.41(2H，s)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，s).IR(KBr)3210，2930，1613，1506，1255cm-1.FAB-MSm/z302(MH+)参考实施例9(1)4，7-二氢-5-羟基甲基-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备在室温下往参考实施例8中制备的化合物(4.00g，13.3mmol)的二甲基甲酰胺(300ml)溶液中加入碳酸钾(2.78g，20.0mol)，2-氟苄基氯(2.89g，20.0mol)和碘化钾(1.10g，6.6mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将浓缩物分配于二氯甲烷和水之间。水层用二氯甲烷萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(硫酸镁)，然后减压蒸出溶剂。将残余物进行硅胶层析给出浅黄色非晶型产物，将其从乙酸乙酯重结晶给出无色晶体，m.p.159-160℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.67(3H，s)，3.85(3H，s)，4.59(2H，s)，5.19(2H，s)，6.96(2H，d)，7.1-7.2(3H，m)，7.3-7.5(3H，m)，7.47(1H，s).(2)4，7-二氢-2-苯基-3-甲基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯的制备用参考实施例7(2)中得到的化合物，类似的过程给出标题化合物。m.p.184-186℃。参考实施例104，7-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-甲酰基-7-(2-氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备往参考实施例9(1)得到的化合物(4.10g)的氯仿溶液中加入二氧化锰(20.5g)。混合物在室温下搅拌1小时。硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，所得的残余物用硅胶柱层析纯化，从二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶给出无色晶体(3.72g，产率83％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.66(3H，s)，3.85(3H，s)，5.26(2H，s)，6.96(2H，d)，7.1-7.4(6H，m)，8.17(1H，s)，10.44(1H，s).参考实施例112-异丙硫基乙酸甲酯的制备在冰-冷却下，往硫代乙醇酸甲酯(75g，707mmol)的甲醇(500ml)溶液中加入碳酸钾(107.4mg，777mmol)和异丙基碘(150g，882mmol)。将混合物降至室温并搅拌2天，在60℃搅拌1小时。将反应混合物分配在乙醚(800ml)和水之间。水层用乙醚(200ml)萃取，将萃取液合并，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，除去溶剂。产生的油状产物(105g，100％)不经纯化用于下步反应。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(6H，d，J＝6.6Hz)，3.01-3.09(1H，m)，3.25(2H，s)，3.72(3H，s).参考实施例122-(N，N-二甲基氨基亚甲基)-2-异丙硫基乙酸甲酯的制备将参考实施例11中得到的化合物(105g，707mmol)，和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(150g，1260mmol)溶于苯(500ml)中。混合物被加热回流5小时，同时除去反应体系中产生的水。这样得到的反应混合物通过蒸馏纯化给出油状产物(19g，13％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.19(6H，d，J＝6.6Hz)，2.89-2.98(1H，m)，3.26(6H，s)，3.72(3H，s)，7.88(1H，s).参考实施例132-氨基-5-苯基-4-甲基噻吩-3-羧酸的制备将参考实施例3中得到的2-氨基-5-苯基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(13g，50mmol)溶于乙醇(125ml)。往溶液中加入2N氢氧化钠溶液(150ml)，混合物在120℃加热回流3小时。将反应混合物浓缩至干，残余物分配于乙酸乙酯(500ml)和水之间。水层用乙酸乙酯(200ml)萃取，将萃取液合并，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸出溶剂给出浅褐色晶体(11.45g，100％)。参考实施例14(3-氧羰基-5-苯基-4-甲基噻吩-2-基)氨基亚甲基-(2-异丙硫基)乙酸甲酯的制备将参考实施例13所得的化合物(13.31g，57mmol)和参考实施例12所得的化合物(19g，93mmol)溶于甲苯(50ml)，溶液在120℃加热回流1.5小时。将反应混合物浓缩至干，残余物通过硅胶柱色谱纯化，给出浅黄色针状物(15.25g，77％)。m.p.119-121℃。质谱m/z347(m+)1H-NMR(CDCl3)δ1.26(6H，d，J＝6.3Hz)，2.25(3H，s)，3.15-3.24(1H，m)，3.79(3H，s)，6.40(1H，s)，7.29-7.41(5H，m)，7.78(1H，d，J＝13.2Hz)，8.18(1H，d，J＝13.8Hz).参考实施例154-羟基-2-苯基-3-甲基-5-异丙基噻吩并[2，3-b]吡啶在加热下(240-260℃)，将参考实施例14所得的化合物(15.25g，43.9mmol)加入二苯基醚(150ml)中。混合物在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至干，残余物从二氯甲烷-正己烷重结晶给出浅黄色晶体(16g，103％)。C17H17NOS2·0.1H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)计算64.36；5.46；4.41实测64.31；5.52；4.26质谱m/z316(m+1)1H-NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝6.6Hz)，2.64(3H，s)，3.07-3.16(1H，m)，7.37-7.54(5H，m)，8.45(1H，s).实施例14，7-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(噁唑-5-基)-7-(2-氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备将参考实施例10所得的化合物(0.30g，0.73mmol)，甲苯磺酰基甲基异腈(0.144g，0.73mmol)，碳酸钾(0.102g，0.73mmol)加入甲醇(50ml)中将混合物加热回流2小时。将反应混合物减压浓缩至干。将这样得到的残余物分配于乙酸乙酯和水之间。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取液合并，用氯化钠水溶液洗涤并干燥(硫酸镁)，减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物给出浅黄色固体形式，该固体形式从二氯甲烷-乙酸乙酯-己烷重结晶给出无色晶体(0.182g，56％)。m.p.235-236℃C25H19N2O3SF的元素分析C(％)H(％)N(％)计算67.25；4.29；6.27实测66.56；4.25；6.081H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.71(3H，s)，3.85(3H，s)，5.29(2H，s)，6.95(2H，d)，7.14(2H，t)，7.25(1H，td)，7.3-7.4(3H，m)，7.83(1H，s)，8.07(2H，m).FAB-MSm/z447(MH).实施例24，7-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴甲基-5-(噁唑-5-基)-7-(2-氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备将实施例1所得的混合物(0.10g，0.22mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(0.041g，0.24mmol)，α，α’-偶氮二异丁腈(33mg，0.024mmol)，氯仿(5ml)和四氯化碳(40ml)的混合物加热回流1小时。冷却后从反应混合物中滤出不溶物。滤液用氯仿稀释，有机层用氯化钠水溶液洗涤并干燥(硫酸镁)，然后减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化给出浅黄色固体形式，然后将其从氯仿-乙酸乙酯-己烷重结晶给出黄色针状物(0.08g，69％)。m.p.234-236℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.87(3H，s)，5.08(2H，s)，5.30(2H，s)，7.01(2H，d)，7.1-7.3(3H，m)，7.40(1H，m)，7.58(2H，d)，7.84(1H，s)，8.10(2H，d).实施例33-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-4，7-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-5-(噁唑-5-基)-7-(2-氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备在冰-冷却下，往实施例2所得的化合物(0.07g，0.16mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入乙基二异丙基胺(0.0243g，0.19mmol)和N-苄基甲基胺(24.2μl，0.19mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，残余物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。水层用乙酸乙酯萃取，与有机层合并，干燥(硫酸镁)。除去溶剂后，残余物用硅胶柱层析纯化，给出无色粉末(0.52g，67％)。将粉末用乙酸乙酯-己烷-二氯甲烷重结晶给出白色晶体(0.022g，28％)。m.p.144-150℃C33H28N3O3SF·3H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)计算63.96；5.53；6.78实测63.82；4.74；6.981H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.76(3H，br)，3.88(3H，s)，4.42(2H，br)，4.62(2H，br)，5.49(2H，s)，7.05(2H，d)，7.1-7.5(11H，m)，7.90(1H，s)，8.01(1H，s)，8.39(1H，s).FAB-MSm/z566(MH+).实施例44，7-二氢-2-苯基-3-甲基-5-乙酰基氨基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备在0℃，往O-甲基-N-甲基羟胺盐酸盐(25.3g，259.0mmol)和二异丙基乙基胺(33.5g，259.0mmol)在无水二氯甲烷(400ml)中的溶液滴加三甲基铝的己烷溶液(15％，83.0ml，129.7mmol)。将混合物温热至室温并再搅拌1小时。在冰-冷却下(0℃)，30分钟的周期内，往此溶液中加入参考实施例9(2)制备的化合物(28.5g，64.8mmol)在无水二氯甲烷(200ml)中的溶液。混合物在室温下再搅拌1小时，往其中加入氯仿(200ml)，混合物用水洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩给出固体。该固体从氯仿-乙酸乙酯-乙醚重结晶给出在5-位是N-甲基-O-异羟肟酸的化合物。在温和的加热下，将这样得到的化合物(27.4g，60.4mmol)溶于无水四氢呋喃(THF)(500ml)。保持在0℃，在10分钟的周期内，往此溶液中滴加甲基氯化镁的THF溶液(3M，30.2ml，90.5mmol)。将混合物再搅拌1小时。反应混合物分配于乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)之间。水层再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。浓缩物用硅胶层析，再从乙酸乙酯-己烷重结晶，给出4，7-二氢-2-苯基-3-甲基-5-乙酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶。在吡啶(40ml)中溶解4，7-二氢-2-苯基-3-甲基-5-乙酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶(3.66mg，0.89mmol)，和盐酸羟胺(68mg，1.0mmol)。混合物在60℃搅拌1小时，将反应混合物浓缩至于，所得的残余物分配于氯仿(100ml)和水之间。水层用氯仿(100ml)萃取，萃取液合并，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂。这样得到的残余物用硅胶层析纯化给出固体形式(390mg)。从氯仿-乙醚重结晶给出白色晶体(308mg，82％)。将所得的晶体(150mg)溶于吡啶(5ml)，往溶液中滴加对甲苯磺酰氯(74mg，0.39mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，所得的残余物分配于氯仿(100ml)和水之间。水层用氯仿(100ml)萃取，将萃取液合并，氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得的残余物用硅胶柱层析纯化给出非晶型产物(46mg)。质谱m/z425(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.70(3H，s)，5.23(2H，s)，6.99(2H，t)，7.3-7.5(6H，m)，8.53(1H，s)，9.11(1H，s).实施例54，7-二氢-2-苯基-3-甲基-5-氨基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备将实施例4所得的化合物溶于乙醇，并往溶液中加入过量的2N盐酸水溶液。混合物在加热下进行碱性水解24小时给出标题化合物。质谱m/z383(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ2.71(3H，s)，3.3-4.3(2H，brs)，5.14(2H，s)，6.98(2H，t)，7.17(1H，s)，7.3-7.5(6H，m).实施例64，7-二氢-2-(4-硝基苯基)-3-甲基-5-乙酰氧基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备将以上面实施例4所述的方法得到的4，7-二氢-2-苯基-3-甲基-5-乙酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶(500mg，1.1mmol)溶于二氯甲烷(50ml)。往溶液中加入间氯过苯甲酸(570mg，1.65mmol)，将混合物搅拌1.5小时。冷却后，将反应混合物分配于二氯甲烷(100ml)和碳酸氢钠水溶液之间。水层用二氯甲烷(100ml)萃取，用氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并减压除去溶剂。这样得到的残余物通过硅胶柱层析纯化，用氯仿-乙醚重结晶给出浅黄色晶体(347mg，67％)。m.p.216-217℃。实施例74，7-二氢-2-(4-硝基苯基)-3-甲基-5-异丙氧基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备将实施例6所得的化合物(2.16g，4.75mmol)溶于四氢呋喃(100ml)。往溶液中加入1N氢氧化钠(12ml)，混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，所得的残余物分配于二氯甲烷(200ml)和水之间。水层用二氯甲烷(200ml)萃取，合并萃取液，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得的残余物通过硅胶柱层析纯化给出非晶型产物(1.80g)。将上面所得的化合物(1.41g，3.29mmol)溶于二甲基甲酰胺(40ml)。往溶液中加入异丙基碘(2.02g，16.46mmol)和碳酸钾(2.27g，16.46mmol)，混合物在50℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩至干，将残余物分配于氯仿(300ml)和水之间。水层用氯仿(300ml)萃取并合并萃取液，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂。所得的残余物通过硅胶柱层析纯化，从氯仿-乙醚-正己烷重结晶给出浅黄色晶体(550mg，36％)。m.p.188-189℃质谱m/z471(M+)1H-NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d)，2.75(3H，s)，4.67(1H，m)，5.18(2H，s)，7.01(2H，t)，7.3-7.5(2H，m)，7.61(2H，d)，8.29(2H，d).实施例8(1)用实施例7所得的化合物并通过类似于实施例2的方法，制备下列化合物。4，7-二氢-2-(4-硝基苯基)-3-溴甲基-5-异丙氧基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶。黄色非晶型物。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d)，4.68(1H，m)，5.04(2H，s)，5.27(2H，s)，7.03(2H，t)，7.4-7.5(2H，m)，7.85(2H，d)，8.33(2H，d).(2)用实施例8(1)所得的化合物并通过类似于实施例3的方法，制备下列化合物。4，7-二氢-2-(4-硝基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-异丙氧基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶。黄色非晶型物。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d)，2.23(3H，s)，3.70(2H，s)，4.23(2H，s)，4.64(1H，m)，5.22(2H，s)，7.01(2H，t)，7.1-7.5(7H，m)，8.11(2H，d)，8.23(2H，d).(3)用实施例8(2)所得的化合物并通过类似于下面提到的实施例20的方法，制备下列化合物。4，7-二氢-2-(4-氨基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-异丙氧基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶。无色非晶型物。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d)，2.18(3H，s)，3.70(2H，s)，3.92(2H，brs)，4.18(2H，s)，5.16(2H，s)，6.70(2H，d)，6.95(2H，t)，7.1-7.5(7H，m)，7.60(2H，d).(4)用实施例8(3)所得的化合物并通过类似于下面提到的实施例21的方法，制备下列化合物。4，7-二氢-2-(4-异丁酰基氨基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-异丙氧基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶。黄色非晶型物。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(6H，d)，1.35(6H，d)，2.42(3H，s)，2.95(1H，m)，3.73(2H，s)，4.25(2H，s)，4.63(1H，m)，5.35(2H，s)，6.99(2H，t)，7.2-7.5(8H，m)，7.69(1H，s)，7.95(2H，d)，9.82(1H，brs).实施例94，7-二氢-2-(4-异丁酰基氨基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-羟基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备将实施例8(4)所得的化合物(360mg，0.57mmol)溶于二氯甲烷(25ml)。往溶液中加入三氯化硼的二氯甲烷(2.29ml)溶液(1.0M)，化合物在冰-冷却下(0℃)搅拌1.5小时。往反应混合物中加入水，将溶液分配于氯仿(100ml)和碳酸氢钠水溶液之间。水层用氯仿(100ml)萃取，合并萃取液，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压除去溶剂。这样得到的残余物通过硅胶柱层析纯化给出浅红色非晶型物(210mg，63％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(6H，d)，2.12(3H，s)，2.60(1H，m)，3.63(2H，s)，4.14(2H，s)，5.17(2H，s)，6.98(2H，t)，7.1-7.3(5H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.5-7.9(5H，m).实施例104，7-二氢-2-(4-异丁酰基氨基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-异丙基磺酰氧基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶盐酸盐的制备将实施例9所得的混合物(50mg)溶于二氯甲烷(5ml)。在冰-冷却下，往溶液中滴加异丙基磺酰氯(31mg，0.27mmol)和三乙胺(17mg，0.17mmol)。加完后，将混合物搅拌1小时，将反应混合物浓缩至干，残余物分配于二氯甲烷(50ml)和水之间。水层用二氯甲烷(50ml)萃取，合并萃取液，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化给出非晶型产物(30mg，51％)。以类似于下面实施例22提到的相似方法，得到标题化合物盐酸盐的白色晶体(13g，41％)。盐酸盐m.p.172-177℃质谱m/z694(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d)，1.55(6H，dd)，2.55(3H，d)，2.67(1H，m)，4.01(1H，m)，4.2-4.5(3H，m)，4.60(1H，dd)，5.70(2H，s)，7.24(2H，t)，7.3-7.5(7H，m)，7.56(1H，m)，7.83(2H，d)，8.86(1H，s)，10.26(1H，s)，10.81(1H，brs).实施例114，7-二氢-2-(4-异丁酰基氨基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-异丁酰氧基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶盐酸盐的制备将实施例9所得的化合物进行类似于实施例10的操作，用异丁酰氯代替异丙基氯，得到标题化合物。m.p.169-172℃质谱m/z658(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ1.16(6H，d)，1.30(6H，dd)，2.59(3H，d)，2.64(1H，m)，2.90(1H，m)，4.06(1H，m)，4.3-4.6(3H，m)，5.65(2H，s)，7.2-7.5(9H，m)，7.57(1H，m)，7.85(2H，d)，8.66(1H，s)，10.23(1H，s)，11.70(1H，brs).实施例124，7-二氢-2-(4-异丁酰基氨基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-乙氧羰基甲氧基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶和其盐酸盐的制备将实施例9所得的化合物进行类似于实施例7的操作，用乙酸乙酯溴化物代替异丁酰氯，得到标题化合物和其盐酸盐。游离形式。1H-NMR(CDCl3)δ1.2-1.3(9H，m)，2.20(3H，s)，2.83(1H，brs)，3.74(2H，s)，4.1-4.2(4H，m)，4.82(2H，s)，5.22(2H，s)，6.97(2H，t)，7.0-7.3(7H，m)，7.39(1H，m)，7.58(1H，brs)，7.83(2H，brs).盐酸盐m.p.190-194℃.massm/z674(M+1)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(6H，d)，1.23(3H，t)，2.61(3H，d)，2.67(1H，m)，4.18(2H，q)，4.2-4.6(4H，m)，4.87(2H，s)，5.62(2H，s)，7.3-7.5(9H，m)，7.56(1H，m)，7.83(2H，d)，8.37(1H，s)，10.28(1H，s)，11.87(1H，brs).实施例134，7-二氢-2-(4-异丁酰基氨基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-氨基甲酰基甲氧基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备将实施例12所得的游离形式(87mg，0.17mmol)溶于3ml乙醇，往溶液中加入8.6M铵-乙醇(2ml)。将混合物搅拌16小时，反应混合物浓缩至干。产生物通过硅胶柱层析纯化，并从氯仿-乙醚重结晶给出白色晶体。m.p.237-238℃质谱m/z645(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ1.28(6H，d)，2.11(3H，s)，2.56(1H，m)，3.65(2H，s)，4.14(2H，s)，4.47(2H，s)，5.21(2H，s)，5.58(1H，brs)，7.01(2H，t)，7.1-7.3(6H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.62(2H，d)，7.78(2H，d)，8.78(1H，brs).实施例144，7-二氢-2-苯基-3-甲基-5-异丙硫基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备在室温下，往参考实施例15所得的化合物(6.0g，19mmol)的二甲基甲酰胺(250ml)溶液中加入碳酸钾(2.89g，21mmol)，2，6-二氟苄基氯(3.40g，21mmol)和碘化钾(0.79g)。将反应混合物浓缩至干，残余物分配于氯仿(500ml)和水之间。水层用氯仿(200ml)萃取，合并萃取液，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。这样得到的残余物通过硅胶柱层析纯化得到无色非晶型产物(10.7g，48％)，并从二氯甲烷-正己烷重结晶给出浅黄色晶体。m.p.129-131℃C24H21NOS2F2·0.3H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)计算64.49；4.87；3.13实测64.53；4.79；3.18质谱m/z442(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ1.24(6H，d，J＝6.6Hz)，2.67(3H，s)，3.61-3.70(1H，m)，5.20(2H，s)，6.98(2H，t，J＝8.04Hz)，7.33-7.43(6H，m)，7.86(1H，s).实施例154，7-二氢-2-苯基-3-甲基-5-异丙基亚磺酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备将实施例14所得的化合物(2.20g，50mmol)溶于二氯甲烷(200ml)。在冰-冷却下，往该溶液中滴加在二氯甲烷(200ml)中的间氯过苯甲酸(0.99g，21mmol)。加完后，将混合物搅拌10分钟，反应混合物分配于氯仿(300ml)和饱和碳酸氢钠之间。水层用氯仿(100ml)萃取，合并萃取液，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。这样得到的残余物通过硅胶柱层析纯化给出无色非晶型产物(2.16g，85％)，并从二氯甲烷-乙醚-正己烷重结晶，给出浅黄色晶体。m.p.217-219℃C24H21NO2S2F2·0.2H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)计算62.51；4.68；3.04实测62.48；4.57；3.02质谱m/z458(M+)1H-NMR(CDCl3)δ1.04(6H，d，J＝6.8Hz)，2.63(3H，s)，3.44-3.60(1H，m)，5.29-5.41(2H，Abq，J＝15.3Hz)，6.94-7.48(8H，m)，7.87(1H，d，J＝1.44Hz).实施例164，7-二氢-2-苯基-3-甲基-5-异丙基磺酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备在实施例15中，以副产物得到标题化合物浅黄色晶体(0.1g，8％)。m.p.231-233℃。C24H21NO2S2F2·0.2H2O的元素分析计算60.87；4.47；2.96实测61.16；4.33；3.07质谱m/z474(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，2.64(3H，s)，4.07-4.16(1H，m)，5.33(2H，s)，7.00(2H，t，J＝8.1Hz)，7.37-7.45(6H，m)，8.37(1H，s).实施例174，7-二氢-2-(4-硝基苯基)-3-甲基-5-异丙基亚磺酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备在冰-冷却下，往实施例15所得的化合物(915mg，2mmol)的浓硫酸(12ml)溶液中滴加亚硝酸钠的浓硫酸(4ml)溶液30分钟。将混合物搅拌3小时，并将反应混合物分配于氯仿(300ml)和冰-水之间。水层用氯仿(100ml)萃取，合并萃取液，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸出溶剂。这样得到的残余物从二氯甲烷-乙醚-正己烷重结晶，给出黄色晶体(1.03g，100％)。m.p.212-214℃C24H20N2O4S2F2·0.2H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)计算56.95；4.06；5.53实测56.91；4.03；5.47质谱m/z503(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ1，04(6H，d，J＝6.9Hz)，1.51(3H，d，J＝7.1Hz)，2.68(3H，s)，3.47-3.56(1H，m)，5.31-5.43(2H，Abq，J＝15.0Hz)，7.01(2H，t，J＝8.1Hz)，7.37-7.47(1H，m)，7.58-8.32(4H，Abq，J＝8.7Hz)，7.90(1H，s).实施例184，7-二氢-2-(4-硝基苯基)-3-溴甲基-5-异丙基亚磺酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备将实施例17所得的化合物(980mg，2mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(0.36g，2.04mmol)和α，α-偶氮二异丁腈(AIBN)(60mg，0.37mmol)悬浮于四氯化碳(250ml)中。将混合物加热回流3小时。冷却后，将反应混合物分配于氯仿(300ml)和碳酸氢钠水溶液之间。水层用氯仿(100ml)萃取，合并萃取液，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸出溶剂。这样得到的残余物从二氯甲烷-正己烷重结晶给出黄色晶体(1.09g，96％)。m.p.176-181℃C24H19N2O4S2F2Br·0.4H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)计算49.58；3.39；4.76实测49.09；3.36；4.79质谱m/z581，583(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.51(3H，d，J＝7.1Hz)，3.50-3.60(1H，m)，4.88-4.99(2H，Abq，J＝9.6Hz)，5.38(2H，s)，7.02(2H，t，J＝8.1Hz)，7.39-7.49(1H，m)，7.81-8.38(4H，Abq，J＝8.5Hz)，7.95(1H，s).实施例194，7-二氢-2-(4-硝基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-异丙基亚磺酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备将实施例18所得的化合物(1.04g，1.8mmol)溶于二甲基甲酰胺(70ml)。在室温下往溶液中加入二异丙基氨基乙基(1.15g，8.9mmol)和N-甲基苄基胺(0.54g，4.5mmol)，将混合物再搅拌1小时将反应混合物浓缩至干，残余物分配于乙酸乙酯(300ml)和水之间。水层用乙酸乙酯(100ml)萃取，合并萃取液，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸出溶剂。这样得到的残余物通过硅胶柱层析纯化给出固体形式(1.09g)，从二氯甲烷-乙醚-正已烷重结晶给出黄色晶体(1.03g，93％)。m.p.98-103℃C32H29N3O4S2F2·0.8H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)计算60.42；4.85；6.61实测60.40；4.70；6.71质谱m/z622.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ1.04(6H，d，J＝6.8Hz)，1.52(3H，d，J＝7.1Hz)，2.19(3H，s)，3.47-3.56(1H，m)，3.63(2H，s)，4.01-4.25(2H，Abq，J＝11.9Hz)，5.32-5.43(2H，Abq，J＝15.3Hz)，7.02(2H，t，J＝8.1Hz)，7.13-7.48(6H，m)，7.90(1H，s)，8.06-8.28(4H，Abq，J＝8.8Hz).实施例204，7-二氢-2-(4-氨基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-异丙基亚磺酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备将实施例19所得的化合物(0.54g，0.87mmol)和铁粉(0.26g，4.3mmol)加入甲醇(10ml)中，并往混合物中滴加浓盐酸(5ml)。将混合物在冰-冷却下搅拌5小时。往反应混合物中小心地加入饱和碳酸氢钠(30ml)。加入氯仿(50ml)和硅藻土之后，将混合物过滤。水层用氯仿(100ml)萃取，合并萃取液，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸出溶剂。这样得到的残余物从二氯甲烷-正己烷重结晶给出浅黄色晶体(0.46g，89％)。m.p.105-115℃C32H31N3O2S2F2·0.5H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)计算63.98；5.37；6.99实测64.09；5.50；6.82质谱m/z592(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，1.50(3H，d，J＝7.1Hz)，2.11(3H，s)，3.48-3.58(1H，m)，3.61(2H，s)，3.87(2H，brs)，3.96-4.18(2H，Abq，J＝12Hz)，5.28-5.39(2H，Abq，J＝15.3Hz)，6.71-7.63(4H，Abq，J＝8.7Hz)，6.98(2H，t，J＝8.1Hz)，7.12-7.44(6H，m)，7.85(1H，s).实施例214，7-二氢-2-(4-异丁酰基氨基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-异丙基亚磺酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶的制备在冰-冷却下，往实施例20所得的化合物(0.41mg，0.69mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(0.70g，7.0mmol)和异丁酰氯(0.36g，3.5mmol)。混合物在冰-冷却下搅拌1小时。往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，混合物用氯仿(20ml)萃取。萃取过的水层再用氯仿(20ml)萃取，合并萃取液，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸出溶剂。这样得到的残余物通过硅胶柱层析纯化给出非晶型产物(0.35g，77％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04(6H，d，J＝6.8Hz)，1.27(3H，d，J＝6.8Hz)，1.51(3H，d，J＝7.1Hz)，2.16(3H，s)，2.07-2.67(1H，m)，3.48-3.60(1H，m)，3.68(2H，s)，4.02-4.22(2H，Abq，J＝12Hz)，5.31-5.42(2H，Abq，J＝15.0Hz)，6.99(2H，t，J＝8.1Hz)，7.14-7.45(6H，m)，7.68-7.75(4H，m)，7.86(1H，s)，7.93(1H，s).实施例224，7-二氢-2-(4-异丁酰基氨基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-异丙基亚磺酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶盐酸盐的制备将实施例21所得的化合物(0.35g，0.53mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。在冰-冷却下往溶液中加入1M氯化氢的乙醚溶液(1.06ml，1.06mmol)。混合物搅拌30分钟，减压蒸出溶剂。这样得到的残余物从二氯甲烷-正己烷重结晶给出浅黄色晶体(0.30g，77％)。m.p.185-187℃C36H37N3O4S2F2·HCl·2H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)计算58.88；5.76；5.72实测59.08；5.74；5.78质谱m/z662(M+1)1H-NMR(CDCl3)δ0.98-1.46(6H，m)，1.13(6H，d，J＝6.3Hz)，2.64-2.73(1H，m)，2.67(3H，d，J＝4.6Hz)，3.33-3.43(1H，m)，4.20-4.60(4H，m)，5.69-5.96(2H，m)，7.21-7.871(12H，m)，8.37(1H，s)，10.29(1H，s)，10.78(0.5H，s)，10.88(0.5H，s).实施例23在实施例16所得的化合物进行与实施例17，18，19，20，21或22所述相似的反应，或在实施例22中所得的化合物进行与实施例15或16所述相似的反应，产生下列化合物4，7-二氢-2-(4-异丁酰基氨基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-异丙基磺酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶。上述实施例中的化合物列于下面表1至3中。表1表2表3</tables>实施例24用实施例3中制备的化合物，乳糖(165mg)，玉米淀粉(25mg)，聚乙烯基醇(4mg)和硬脂酸镁(1mg)，通过常规方法制备片剂。实施例25将实施例3制备的化合物溶于注射用蒸馏水使整个体积为100ml。将此溶液通过0.22μm膜滤器(由SumitomoElectricIndustries，Ltd.或ZartoliusInc.制备)进行灭菌过滤，各2ml分装到无菌小瓶中，接着冻干制备100mg/小瓶的冻干的注射用组合物。实施例26用实施例中制备的化合物，乳糖(165mg)，玉米淀粉(25mg)，聚乙烯基醇(4mg)和硬脂酸镁(1mg)，通过常规方法制备片剂。实施例27将实施例8(4)制备的化合物溶于注射用蒸馏水使整个体积为100ml。将此溶液通过0.22μm膜滤器(由SumitomoElectricIndustries，Ltd.或ZartoliusInc.制备)进行灭菌过滤，各2ml分装到无菌小瓶中，接着冻干制备100mg/小瓶的冻干的注射用组合物。实施例28用实施例10中制备的化合物，乳糖(165mg)，玉米淀粉(25mg)，聚乙烯基醇(4mg)和硬脂酸镁(1mg)，通过常规方法制备片剂。实施例29将实施例10制备的化合物溶于注射用蒸馏水使整个体积为100ml。将此溶液通过0.22μm膜滤器(由SumitomoElectricIndustries，Ltd.或ZartoliusInc.制备)进行灭菌过滤，各2ml被分装到无菌小瓶中，接着冻干制备100mg/小瓶的冻干的注射用组合物。实施例30(1)实施例3中制备的化合物5g(2)乳糖.结晶纤维素(颗粒)330g(3)D-甘露醇29g(4)低取代的羟基丙基纤维素20g(5)滑石25g(6)羟基丙基纤维素50g(7)天冬酰苯丙氨酸甲酯3g(8)甘草亭酸二钾3g(9)羟基丙基甲基纤维素291030g(10)二氧化钛3.5g(11)黄色三氧化二铁0.5g(12)轻质二氧化硅1g在精制的水中悬浮或溶解(1)，(3)，(4)，(5)，(7)和(8)。(2)的核颗粒用悬浮液或溶液包裹以制备原始的细粒，将其用(9)-(11)包裹以制备包衣的细粒，将其与(12)混合，给出500g含有1％实施例3制备的化合物的细粒。将500mg这样制备的细粒包装。试验实施例1(1)125I-亮丙瑞林的制备将10μl3×10-4M亮丙瑞林的水溶液和在0.1MHEPES缓冲溶液(pH7.4)中的10μl0.01mg/ml乳过氧化物酶放入试管内，往其中加入10μl[37MBq在0.1MHEPES缓冲溶液(pH7.4)中]Na125I溶液。将混合物搅拌，往其中加入10μl0.001％的过氧化氢，然后将反应在室温下进行20分钟。往反应混合物中加入700μl0.05％TFA终止反应。产物通过逆相HPLC的手段纯化。HPLC的条件如下。125I-亮丙瑞林在停留时间26至27分钟洗脱。柱TSK胶ODS-80TMCTR(4.6mm×10cm)洗脱剂溶剂A(0.05％TFA)溶剂B(40％乙腈-0.05％TFA)0分钟(100％溶剂A)-3分钟(100％溶剂A)-7分钟(50％溶剂A+50％溶剂B)-40分钟(100％溶剂B)洗脱温度室温流速1ml/min.(2)含有人GnRH受体的CHO(ChineseHamsterOvary)细胞的膜成分的制备将表达人GnRH受体的CHO细胞(109)悬浮于用5mMEDTA补充的磷酸-缓冲的食盐水(PBS-EDTA)中。悬浮液在100×g进行离心分离5分钟。往细胞的颗粒中加入10ml用于细胞的均化的缓冲溶液(10mM碳酸氢钠，5mMEDTA(二乙胺四乙酸)，pH7.5)，将其用Polytron均化器均化。在400×g进行离心分离15分钟。将上层清液放入超离心管中，在100000×g进行离心1小时给出膜成分的沉淀。将沉淀悬浮于2ml试验缓冲溶液(25mMTris-HCl，1mMEDTA，0.1％BSA(胎牛血清)，0.25mMPMSF，1μg/ml胃酶抑素，201μg/ml亮抑蛋白酶肽，100μg/ml膦酰二肽，0.03％叠氮化钠，pH7.5)，将其在100000×g离心1小时。作为沉淀回收的膜成分再悬浮于20ml试验缓冲溶液中，将其放入小瓶中并在-80℃储存直到使用。(3)125I-亮丙瑞林结合的抑制速率的测定将在上面(2)中制备的表达人GnRH受体的CHO细胞的膜成分用试验缓冲溶液稀释至200μg/ml，将各188μl分入试管中。将2μl2mM溶于60％DMSO和10μl38nM125I-亮丙瑞林中的化合物同时加入表达人GnRH受体的CHO细胞的膜成分中。为了测定最大结合量，制备出用于反应的用2μl2mM60％DMSO和10μl38nM125I-亮丙瑞林补充的溶液。而且，为了测定非专一性结合的量，也同时制备出用于反应的用2μl溶于60％DMSO的100μM亮丙瑞林和10μl38nM125I-亮丙瑞林补充的溶液。将反应在25℃进行60分钟。将反应混合物在用聚乙烯亚胺加工的Whatman玻璃过滤器(GF-F)抽吸下分别进行过滤。过滤完成后，用γ-计数器测量保留在滤纸上的125I-亮丙瑞林的放射活性。通过计算PMB＝(TB-SB)/(TB-NSB)×100(TB最大结合放射活性，SB当加入化合物时得到的放射活性，NSB非-专一性结合率活性)，测定各个试验化合物的结合抑制率(PMB)(％)。除此之外，通过改变试验化合物的浓度，测定抑制率，试验化合物以50％抑制(TB-NSB)的浓度，即PMB＝50％的浓度，(IC50值)通过Hill标绘计算。将在实施例8(4)，10，11或12中得到的化合物进行上述测量方法，得到的IC50值示于下表4中。表4125I-亮丙瑞林的结合抑制率工业实用性本发明的促性腺激素-释放激素拮抗剂通过口服给药被稳定地吸收，并在很长时间表示GnRH拮抗活性。因此，本发明化合物可被用作用于治疗或预防几种激素依赖性疾病，例如，性激素依赖的癌症，例如前列腺癌，宫颈癌，乳腺癌，前列腺肥大，子宫肌瘤，子宫内膜异位，早熟的青春期，经闭综合征，多囊卵巢综合征和粉刺的预防或治疗剂，或作为两性的生育控制剂，例如月经控制剂。而且，在畜牧业领域，本发明的促性腺激素-释放激素拮抗剂被用于控制动物的动情期，改善食用肉的品质，调节动物的生长，也可以在渔业用作产卵促进剂。权利要求1.下式化合物其中R1和R2分别是氢或通过碳原子，氮原子，氧原子或硫原子键连的基团，R3是非强制性取代的同-或杂-环基团，R4是非强制性取代的杂环基或通过杂原子键连的基团，R5是氢或通过碳原子键连的基团，n是0至3的整数，条件是当R4是四唑基或通过杂原子键连的基团且n是1时，R3不是下式基团其中R7是非强制性取代的5-7员杂环残基，该杂环残基具有可以构成环的羰基，硫代羰基，非强制性氧化的硫原子或可以转化为它们的基团，D是直接键或在环A和环B之间具有两个或更少原子长度的间隔基，而A和B独立地是非强制性取代的非强制性地含有一个杂原子的芳香烃残基，或非强制性取代的杂环残基，或其盐。2.根据权利要求1的化合物，其中R1是通过碳原子或氮原子键连的基团。3.根据权利要求1的化合物，其中R1是非强制性取代的C1-20烃残基。4.根据权利要求1的化合物，其中R1是非强制性取代的C1-6烷基。5.根据权利要求3的化合物，其中R1的C1-20烃残基被(1)卤素，(2)硝基，(3)氰基，(4)非强制性取代的氨基，(5)非强制性取代的羟基，(6)下式的基团-S(O)t-R6，其中t是0至2的整数，而R6是氢原子或非强制性取代的烃残基，非强制性取代。6.根据权利要求1的化合物，其中R2是非强制性取代的C1-20烃残基。7.根据权利要求1的化合物，其中R2是非强制性取代的C6-14芳基。8.根据权利要求1的化合物，其中R2的C1-20烃残基被(1)非强制性取代的氨基，(2)非强制性取代的羟基，(3)非强制性取代的氨基甲酰基，(4)非强制性取代的羧基，(5)非强制性取代的烯基，(6)酰基或(7)硝基非强制性取代。9.根据权利要求1的化合物，其中R3是非强制性取代的同环基团。10.根据权利要求9的化合物，其中R3是非强制性取代的C6-14芳基。11.根据权利要求9的化合物，其中R3的同环基被(1)卤素，(2)硝基，(3)非强制性取代的羟基，(4)下式的基团-S(O)t-R6，其中t是0至2的整数，而R6是氢原子或非强制性取代的烃残基，非强制性取代。12.根据权利要求1的化合物，其中R4的杂环基是5-至8-员杂环基。13.根据权利要求1的化合物，其中R4的杂环基是在环中具有至少一个氮原子的5-至8-员杂环基。14.根据权利要求1的化合物，其中R4的通过杂原子键连的基团是非强制性取代的氨基，非强制性取代的羟基或非强制性取代的巯基。15.根据权利要求1的化合物，其中R4的非强制性取代的杂环基上的取代基是(1)卤素，(2)硝基，(3)非强制性取代的羟基，(4)下式的基团-S(O)t-R6，其中t是0至2的整数，而R6是氢原子或非强制性取代的烃残基，(5)非强制性取代的氨基，或(6)C1-10烃残基。16.根据权利要求14的化合物，其中非强制性取代的氨基，非强制性取代的羟基或非强制性取代的巯基是(1)可以被C1-6烷氧基-羰基或氨基甲酰基非强制性取代的C1-10烃残基，(2)C1-10酰基，或(3)下式的基团-S(O)t-R6，其中t是0至2的整数，而R6是氢原子或非强制性取代的烃残基。17.根据权利要求1的化合物，其中R5是氢原子或非强制性取代的C1-20烃残基。18.根据权利要求17的化合物，其中在非强制性取代的C1-20烃残基上的烃残基是C1-10烷基。19.根据权利要求1的化合物，其中R1是可以非强制性地被卤素或N-C7-13芳烷基-N-C1-6烷基氨基取代的烷基，R2是可以被选自由(i)硝基，(ii)C1-6烷氧基和(iii)可以被C1-6烷酰基非强制性取代的氨基组成的一组基团中的一个基团非强制性取代的C6-14芳基，R3是一-或二-卤代C6-14芳基，R4是(1)通过碳原子键连的具有至少一个氮原子的5-或6-员杂环基，(2)可以被选自由(i)可以被C1-6烷氧基-羰基或氨基甲酰基非强制性取代的C1-6烷基，(ii)C1-6烷酰基和(iii)C1-6烷基磺酰基组成的一组基团中的一个基团非强制性地取代的羟基，(3)下式的基团-S(O)t-R6’，其中t是0至2的整数，而R6’是C1-6烷基，或(4)可以被C1-6烷酰基非强制性取代的氨基，R5是氢原子而n是1。20.4，7-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-(噁唑-5-基)-7-(2-氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶或其盐。21.4，7-二氢-2-(4-异丁酰基氨基苯基)-(3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-异丙氧基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶或其盐。22.3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-4，7-二氢-2-(4-异丁酰基氨基苯基)-5-异丙基磺酰氧基-7-(2，6-二氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶或其盐。23.制备下式化合物或其盐的方法其中R1’是通过氮原子键连的基团，R2，R3，R4和R5具有与权利要求1相同的定义，n是0至3的整数，m是0至6的整数，该方法包括使下式化合物其中X是离去基和具有与上述相同之定义的其他基团，与式R1’-H的化合物反应，其中R1’具有与上述相同之定义。24.一种药物组合物，含有如权利要求1所定义的化合物和载体，赋形剂或稀释剂。25.根据权利要求24的药物组合物，被用于拮抗促性腺激素-释放激素活性。26.根据权利要求25的药物组合物，被用于治疗或预防性激素依赖性疾病。27.用于治疗患有促性腺激素-释放激素衍生的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括对哺乳动物施用有效量的在权利要求1中定义的化合物。28.在权利要求1中定义的化合物用于制备患有性激素依赖疾病的哺乳动物拮抗促性腺激素-释放激素活性的药物组合物。全文摘要本发明具有促性腺激素－释放激素拮抗活性的噻吩并嘧啶衍生物和组合物可以作为预防或治疗几种激素依赖疾病,例如,性激素依赖的癌症(例如前列腺癌,宫颈癌,乳腺癌,垂体腺瘤),良性前列腺肥大,子宫肌瘤,子宫内膜异位,早熟的青春期,经闭,月经前综合征,多囊卵巢综合症和粉刺的预防或治疗剂;有效地作为两性的生育控制剂(例如妊娠控制剂和月经循环控制剂);可以用作男性或女性的避孕剂,作为女性的排卵－诱导剂;可以用作利用其给药停止的回弹作用的不育症治疗剂;并可以在畜牧业领域用于调节动物的动情期周期,和用于改善食用肉的品质或促进动物的生长的药剂;用作鱼的产卵促进剂。文档编号C07D495/04GK1200124SQ96197675公开日1998年11月25日申请日期1996年10月18日优先权日1995年10月19日发明者古矢修一,长展生,原田征隆,佐佐木聪申请人:武田药品工业株式会社