专利名称：具血管生成抑制性的噻二唑基哒嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明系有关作为血管生成抑制性的新颖3-(3-取代-1，2，4-噻二唑-5-基)哒嗪衍生物，及其制法；还涉及有关含其的组合物，及其作为药物的用途。
血管生成作用，也即表皮细胞形成新血管的作用，在许多生理及病理生理过程中扮演重要角色。血管供应的发展为正常组织的生长、成熟与维持所必需。其也是伤口愈合所必需。血管生成作用对固体肿瘤生成及转移很重要且涉及许多种其它病理症状，如新血管青光眼、糖尿病性视网膜病、牛皮癣及类风湿关节炎。这类病症的特征为血管生成作用提高，此期间休眠的内皮细胞活化，分解细胞外母质障壁，增殖，并移动形成新血管。为了控制这类依赖血管生成作用的病症，极需使用具有血管生成抑制性质的化合物。
相关技术已揭示数种抑制血管生成作用的化合物，也称为血管阻滞剂、血管抑制剂或血管生成拮抗剂。例如皮质固醇为一种熟知的血管生成抑制剂(福克曼(Folkman))等人，Science 2301375，1985，“在含有肝素或肝素片断下抑制血管生成作用的一类新颖类固醇(“Anew class of steroids inhibits angiogensis in the presenceof heparin or a heparin fragment”)；福克曼等人，Science 221719，1983，”于羟基-脱氢皮质酮存在下，由肝素或肝素片断引起的血管生成抑制作用及肿瘤复原作用(Angiogenesis inhibition andtumor regression caured by heparin or a heparin fragmentin the presence of cortisone)。
EP0,398,427(1990年11月22日公告)揭示抗鼻病毒的哒嗪胺类，且EP0,435,381(1991年7月3日公告)说明具有抗细小核糖核酸病毒活性的哒嗪胺类(pyridazinamines)EP0,429,344(1991年5月29日公告)揭示作为胆碱能激动剂的胺基哒嗪衍生物。
本发明化合物不同于先有技术化合物的处在于其必定经噻二唑基部分取代，特别是，这类化合物意外地具有血管生成抑制性质。
本发明系有关下式化合物
其N-氧化物型、医药上可接受的酸加成盐及立体化学异构型，其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、胺基、单-或二(C1-6烷基)胺基、Ar1、Ar1NH-、C3-6环烷基、羟甲基或苄氧甲基；R2与R3为氢，或共同形成如下式的二价基-CH＝CH-CH＝CH-；R4、R5与R6分别选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、氰基、叠氮基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或Het1；或当R4与R5相邻时，可共同形成如式-CH＝CH-CH＝CH-的基；A为如下式的二价基
(a-1)，-O-Alk1-X- (a-4)，
(a-2)，-O-Alk1-X-Alk2-(a-5)，或
(a-3)，-S-Alk1-X- (a-6)其中X为单键，-O-、-S-、C＝O、-NR8或Het2；R7为氢、C1-6烷基或Ar2甲基；R8为氢、C1-6烷基或Ar2甲基；Alk1为C1-6亚烷基；Alk2为C1-4亚烷基；Ar1为苯基；经1、2或3个分别选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三卤甲基、胺基或硝基的取代基取代的苯基；Ar2为苯基；经1、2或3个分别选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三卤甲基、胺基或硝基的取代基取代的苯基；Het1为选自下列的单环杂环噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、或噁唑啉基；且各单环杂环可视需要于碳原子上经C1-4烷基取代；及Het2为四氢呋喃；经C1-6烷基取代的四氢呋喃；二氧六环；经C1-6烷基取代的二氧六环；二氧戊环；或经C1-6烷基取代的二氧戊环。
上述定义及下文中采用的“卤素”一般指氟、氯、溴及碘；C1-4烷基的定义为含1至4个碳原子的直链及分支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等等；C1-6烷基包括C1-4烷基及含有5至6个碳原子的其较高碳数同系物，例如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等等；C2-4亚烷基指含有2至4个碳原子的二价直链与分支链的饱和烃基，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等等；C1-4亚烷基包括C2-4亚烷基及亚甲基；及C1-6亚烷基包括C1-4亚烷基，及含有5至6个碳原子的其较高碳数同系物，例如1，5-戊二基、1，6-己二基等等。“C＝O”指羰基。
本发明化合物中，二价基A为(a-2)或(a-3)时，-NR7-部分的氮最好连接该化合物的哒嗪基部分。同样地，二价基A为(a-4)、(a-5)或(a-6)时，氧或硫原子最好连接哒嗪基部分。二价基A的实例为例如
上述医药上可接受的酸加成盐包括式(I)化合物可形成的医药活性非毒性酸加成盐。具有碱性性质的式(I)化合物可经适当酸处理，转化成其医药上可接受的酸加成盐。适当酸包括例如无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸；等等酸类；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己胺磺酸、水杨酸、对胺基水杨酸、二羟萘酸、等等酸类。
酸加成盐一词也包括式(I)化合物可形成的水合物及溶剂加成盐。这类形式实例为例如水合物、醇盐，等等。
上文采用的式(I)化合物的立体化学异构型一词指式(I)化合物中，由相同键结的相同原子但具有无法交换的不同立体结构构成的所有可能化合物。除非另外说明，否则化合物的化学式涵括该化合物可能具有的所有可能立体化学异构型的混合物。该化合物可包含该化合物基本分子结构的所有非对映异构物及/或对映异构物。本发明范围内包括式(I)化合物所有立体化学异构型的纯型或其互相的混合物。
有些式(I)化合物也可呈其互变异构型。虽然上式中并未指明这类形式，但仍包括在本发明范围内。
式(I)化合物的N-氧化物型包括这类式(I)化合物中，一个或数个氮原子被氧化成所谓N-氧化物，特别是其中一个哒嗪氮被氧化的N-氧化物。
下文中采用的“式(I)化合物”一词也包括医药上可接受的酸加成盐型及所有立体化学异构型。
一类有利的化合物包括式(I)化合物中，符合下列一项或多项条件的a)R1为氢，C1-6烷基，胺基或二(C1-6烷基)胺基；b)R2与R3为氢；c)R4、R5与R6分别选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、硝基、C1-6烷氧碳基或Hat1。
d)二价基A为(a-2)或(a-3)，其中R7为氢或C1-6烷基，或A为(a-6)，其中X为O；该(a-2)、(a-3)或(a-6)中的Alk1为C2-4亚烷基较佳。
一类特定化合物为这样的式(I)化合物，其中R1为氢，C1-4烷基或二(C1-4烷基)胺基；R2与R3为氢；R4、R5与R6分别选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基、C1-4烷氧羰基或Het1；且二价基A为(a-2)或(a-3)、(a-4)或(a-6)，其中Alk1为C2-4亚烷基较佳。
一类较佳化合物为这样的式(I)化合物。其中二价基A为(a-2)或(a-3)、(a-4)或(a-6)，其中Alk1为C2-4亚烷基。
一类更佳化合物为这样的较佳化合物，其中Alk1为丁二基。
最佳者为6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕-3-哒嗪胺N-甲基-6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕-3-哒嗪胺，及6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯硫基〕丁基〕-3-哒嗪胺，及其医药上可接受的酸加成盐，其立体异构型、或N-氧化物。
本发明化合物的一般制法为由式(II)哒嗪与式(III)中间物反应。
上述及下列反应式中，W代表合适的反应性脱离基，例如卤素，例如氟、氯、溴、碘，或有些情况下，W也可为磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、等等类似的反应性脱离基。该反应系依相关技术已知的方法进行，例如由二种反应物共同于反应惰性溶剂中，例如W，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲基异丁基酮，等等中，最好于碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠或三乙胺的存在下，共同搅拌。该反应宜在室温至反应混合物的回流温度间进行。
式(I)化合物中，二价基A1为式(a-2)、(a-4)或(a-6)的基，其中X为单键，该化合物由式(I-a)代表，其制法系由式(V)苯酚与式(IV)中间物缩合，例如采用米兹诺反应(Mitsunobureactian)(Synthesis，1，1981)。该反应系于反应惰性溶剂中，如例如THF，且于三苯基膦及偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)的存在下进行。
此外，式(I-a)化合物也可依相关技术已知的O-烷化反应制备，其系由式(VI)中间物，其中W为如上述的脱离基，与式(V)苯酚反应，其中A1如上述定义。
该O-烷化反应宜由混合反应物进行，可视需要于反应惰性溶剂中，可视需要添加适当碱如，例如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、等等，来捕捉反应过程中形成的酸。此外，宜先转化式(V)苯酚形成其合适盐型，如，例如碱金属或碱土金属，其系由(V)与如上述定义的适当碱反应，随后使用该盐型与式(VI)中间物反应。搅拌及稍微加温可促进反应速率；特别是，该反应可在反应混合物的回流温度下进行。此外，该烷化反应宜在惰性气氛下，如，例如不含氧的氩气或氮气下进行。
式(I)化合物的另一种制法为由式(I)化合物根据相关技术已知的基团转化反应互相转化。例如式(I)化合物中，二价基A为式(a-2)至(a-6)基，其中X为Het2且该Het2为二氧六环时，可于酸性条件下水解，转化成相应的式(I)化合物，其中该X为C＝O。
式(I)化合物也可依相关技术上已知用于转化三价氮形成N-氧化物型的方法，转化成相应的N-氧化物型。该N-氧化反应通常由式(I)起始物与适当有机或无机过氧化物反应。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸，如，例如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸，过氧烷酸，例如过氧乙酸、烷基过氧化物，例如第三丁基过氧化物。合适溶剂为例如水、低碳数烷醇类，例如乙醇，等等，烃类，例如甲苯、酮类，例如2-丁酮，卤化烃类，例如二氯甲烷，及这类溶剂的混合物。
起始物及某些中间物为已知化合物，且可自商品取得或可根据相关技术一般已知的反应制得。
式(II)中间物的制法可由式(VII)化合物，其中W为如上述定义的合适脱离基，与式(VII)中间物反应，视需要可以其酸加成盐形式添加。
式(III)中间物，其中二价基A代表式(a-2)基时，该中间物由中间物(III-a)代表，或其中该基A代表式(a-3)时，该中间物由中间物(III-b)代表，其可由相应卤代类似物，即中间物(IX)或(X)与式(XI)中间物反应。
进行该反应时，由式(IX)或(X)中间物与式(XI)中间物于反应惰性溶剂中，如，例如THF，于氧化钙的存在下反应。该温度可视需要升高至室温和反应混合物回流温度之间，且若需要时，该反应可于高压釜中，于加压下进行。
式(IX)或(X)中间物也可与式(XI)中间物反应，其中氮上一个氢原子被适当保护基团如苄基取代。若需要时，可先进行相关技术已知的官能基转化反应，然后才采用相关技术已知的方法，如，例如使用Pd/C，于氢气存在下氢化，脱除该保护基团。
式(IV)中间物，其中A1代表式(a-2)、(a-4)或(a-6)的二价基，其中X为O，其制法可由式(II)中间物与式(XII)中间物，于反应惰性溶剂中如，例如N，N-二甲基甲酰胺中，且可视需要于合适碱，如，例如碳酸钠的存在下反应。
式(I)化合物及某些中间物的结构可能具有一个或多个立体中心，因而呈R或S构型。例如式(I)化合物中，二价基A为式(a-2)至(a-6)基，其中Alk1为C2-6亚烷基时，可能具有一个立体中心，如，例如化合物88及89。
依上述方法制备的式(I)化合物可合成对映异构物的外消旋混合物形式，其可依相关技术上已知的解析互相分离。式(I)外消旋化合物可经由与合适手征性酸的反应，转化成相应的非对映异构性盐型。该非对映异构性盐型随后可例如经由选择性结晶法或部分结晶法分离，然后利用碱释出对映异构物。另一种分离式(I)化合物的对映异构型的方法涉及采用手征性固定相进行的液相层析法。合适的手征性固定相为例如多糖，特别是纤维素或直链淀粉衍生物。市售以多糖为主的手征性固定相商品为Chiral Cel CA、OA、OB、OC、OD、OF、OG、OJ及OK，Chiralpak AD、AS、OP(+)及OT(+)。与该多糖手征性固定相组合使用的适当洗脱液或移动相为己烷，等等，经醇类如乙醇、异丙醇，等等修饰。该纯立体化学异构型也可衍生自适当起始物的相应纯立体化学异构型，但其条件为该反应为立体专一性反应。较佳者，若需要专一性立体异构物时，该化合物可利用立体专一性制法合成。这类方法宜采用纯对映异构性起始物。
式(I)化合物具有有价值的医药性质，其可于活体内及试管内抑制血管生成，如医药实例C.l.所证实。
就其医药活性而言，式(I)化合物、其医药上可接受的酸加成盐、立体化学异构型或其N-氧化物型均为血管生成作用的抑制剂，因此，血管生成抑制剂适用于控制或治疗依赖血管生成作用的病变，如，例如眼部新血管疾病、新血管青光眼、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织增生、血管瘤、血管纤维瘤、牛皮癣、骨关节炎及类风湿关节炎。此外，血管生成性抑制剂也适用于控制固体肿瘤生长，如，例如乳房、前列腺、黑色素瘤、肾、结肠、子宫颈等癌症，及转移。
因此，本发明揭示用作药物的式(I)化合物及式(I)化合物在制造用于治疗与血管形成相关病变方面的药物用途。
就主题化合物在治疗或预防依赖血管形成作用的病变方面的用途而言，本发明提供一种为罹患这类病变的温血动物治疗的方法，该方法包括全身投与医疗有效量的式(I)化合物、其N-氧化物或其医药上可接受的酸加成盐。
就其有用的医药性质而言，这类化合物可调配成投药用的各种不同医药形式。为了制备本发明的医药组合物，由有效量的特定化合物(呈碱型或酸加成盐型)作为活性成分，与医药上可接受的载体均匀混合，该载体可呈各种不同形式，这由投药所需的制剂形式而定。这类医药组合物需呈适合最好经口、直肠或非经肠式注射投药的单位剂型。例如制备口服剂型组合物时，可采用任何常用的医药介质，如，例如水、甘油、油类、醇类，等等，用于制备口服液制剂如悬浮液、糖浆、酊剂及溶液；或使用固体载体如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、结合剂、崩解剂、等等，用于制备散剂、丸剂、胶囊及锭剂。由于锭剂与胶囊方便投药，因此代表最适用的口服单位剂型，其中当然采用固体医药载体。用于非经肠式组合物的载体通常包含无菌水，至少大部分为无菌水，但也可包含其它成份，例如协助溶解的成份。可制备注射液，例如其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。注射用悬浮液也可使用适当载体、悬浮剂，等等制备。在适合经皮肤投药的组合物中，载体可视需要包含渗透性加强剂及/或合适的湿化剂，可视需要与少量任何性质的合适添加物组合，该添加物不应对皮肤造成显著不良效果。该添加物可促进投药给皮肤及/或有助于制成所需组合物。这类组合物可依各种不同方式投药，例如呈经皮式贴布、定点式投药、软膏。(I)的酸加成盐由于可提高其相应碱型在水中的溶解度，因此较适用于制备水性组合物。
上述医药组合物特别适于调配成投药方便且剂量均一的单位剂型。本说明书及申请专利范围所采用的单位剂型系指适合单位投药的物理性分离单位，各单位含有预定量的活性成分，其用量经计算可与所需的医药载体组合产生所需的医疗效果。这类单位剂型实例为锭剂(包括有凹痕或包衣的锭剂)、胶囊、丸剂、散剂药包、扁片、注射用溶液或悬浮液、茶匙量、汤匙量，等等，及其分开的多重组合。
用于经口投药的医药组合物可呈固体剂型，例如锭剂(包括仅供吞咽及可嚼式型)、胶囊或膜衣锭、可按常规方式，采用医药上可接受的赋形剂制备如结合剂(例如预胶凝化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石或矽石)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或湿化剂(例如月桂基硫酸酯钠)，锭剂可依相关技术已知的方法包覆包衣。
口服用液体制剂可呈例如溶液、糖浆或悬浮液等形式、或可呈干物，临用前与水或其它合适载剂组成。这类液体制剂可依常规方法制备，可视需要使用医药上可接受的添加物制备如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用油脂)；乳化剂(例如卵磷脂或金合欢胶)；非水性载体(例如杏仁油、油酯或乙醇)；及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
医药上可接受的甜味剂最好包括至少一种强味甜味剂如糖精、糖精钠或糖精钙、阿斯巴甜(aspartame)、亚苏芬钾(asesulfamepotassium)、环己胺磺酸钠、阿力甜(alitame)、二氢查耳酮甜味剂、蒙纳林(monellin)、蛇菊苷或铵糖(sucralose)、4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三去氧半乳糖蔗糖)，以糖精、糖精钠或糖精钙较佳，且可视需要使用松散的甜味剂如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖、氢化葡萄糖糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。
强味甜味剂通常使用低浓度。例如若使用糖精钠时，其浓度范围为0.04％至0.1％(w/v)(以最终调配物的总体积为基准计)，且在低剂量调配物中，为约0.06％较佳，在高剂量调配物中则约0.08％。松散的甜味剂可有效地大量使用，其范围约10％至约35％，最好约10％至15％(w/v)。
可在低剂量调配物中遮蔽苦味成分的医药上可接受的香料以水果香料较佳，如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓香料。组合两种香料时，可能产生非常好的结果。在高剂量调配物中，可能需要更强的香料，如焦糖巧克力(Caramel Chocolate)香料，凉薄荷香料(Mint coolFlavour)、奇幻香料(Fanttasy Flavours)等医药上可接受的强味香料。最终组合物中各香料的含量浓度范围为0.05％至1％(w/v)。宜采用该强味香料的组合。较佳香料为在调配物的酸性条件下不产生任何变化或丧失味道与色泽的香料。
本发明化合物也可调配成积贮式制剂。这类长效性调配物可经由植入(例如皮下或肌内)或肌内注射投药。因此，例如这类化合物可与合适的聚合性或疏水性材料调配(例如于可接受油中配成乳液)或与离子交换树脂调配，或配成难溶性衍生物，例如难溶性盐。
本发明化合物可调配成用于非经肠式投药，经由注射，宜经静脉内、肌肉或皮下注射，例如通过浓药团注射或连续静脉内灌流。注射用调配物可呈单位剂型，例如安瓶或多剂量容器，其中添加防腐剂。组合物可含于油性或水性载剂中，呈悬浮液、溶液或乳液，且可包含调配剂如等张性剂、悬浮剂、安定剂及/或匀散剂。或者，活性成分可呈散剂形式，临用前方使用合适载剂，例如无菌无热原水再组成。
本发明化合物也可调配成经直肠用组合物，如塞剂或暂留式灌肠剂，例如含有常规塞剂基质如可可奶油或其它甘油酯。
用于鼻内投药时，本发明化合物可呈例如液体喷雾、散剂或滴液形式使用。
相关技术专家们很容易由下文出示的试验结果来决定有效量。通常，有效量为0.0001毫克/公斤至10毫克/公斤体重，特别是0.01毫克/公斤至1毫克/公斤体重。可能适合在一天内分二、三、四或多个小剂量间隔投与所需的剂量。该小剂量可调配成单位剂型，例如每单位剂型含0.01至500毫克，特别是0.1毫克至200毫克活性成分。
下列实例仅供说明实验部分下文中，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“DCM”指二氯甲烷，“DIPE”指二异丙基醚，且“THF”指四氢呋喃。A.中间物的制法实例A.1取3-氯-6-甲基哒嗪(0.3摩尔)与亚硫酰氯(400克)搅拌并回流一夜。蒸发溶剂。残质溶于DCM(500毫升)中。混合物冷却至0℃。添加1-亚胺基-乙胺盐酸盐(1∶1)(33克)。于0℃下滴加氢氧化钠(50％，80毫升)。使混合物回升至室温后，搅拌1小时，倒至冰水中，搅拌30分钟，经矽藻土过滤。分离有机层、脱水、过滤，及蒸发溶剂。残质于乙醇(800毫升)、矽胶(20克)及活性炭Norit(3克)中煮沸。混合物经矽藻土过滤，蒸发滤液。残质经玻璃滤器上的矽胶纯化(洗脱液DCM)。收集纯洗脱份，蒸发溶剂。残质自乙醇中结晶。滤出沉淀物及干燥，产生18.3克(29％)3-氯-6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哒嗪(中间物1)。
依类似方式，制备3-氯-6-(1，2，4-噻二唑-5-基)哒嗪(中间物2)及5-(6-氯-3-哒嗪基)N，N-二甲基-1，2，4-噻二唑-3-胺(中间物3)。实例A.2取含4-(4-溴丁氧基)-1，2-二氯苯(0.03摩尔)、甲胺(20克)与氧化钙(7克)的THF(100毫升)混合物于125℃的高压釜中搅拌一夜。混合物经矽藻土过滤，滤液蒸发。残质溶于DIPE中，混合物经矽藻土过滤。滤液经HCl/2-丙醇转化成盐酸盐(1∶1)。滤出沉淀物，干燥，产生6克(70.3％)4-(3，4-二氯苯氧基)-N-甲基-1-丁胺(中间物4，mp.132℃)。实例A.3取含1-溴-3-(三氟甲基)苯(0.1摩尔)、1，6-己二胺(0.5摩尔)与氧化亚铜(1克)的混合物于140℃下搅拌5小时，并静置一夜。加水，以DCM萃取混合物。有机层脱水，过滤及蒸发。残质经玻璃滤器上的矽胶纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2至90/10)。收集纯洗脱份，并蒸发。油状残质溶于DIPE，并于2-丙醇中转化成盐酸盐(2∶1)。滤出沉淀物，干燥，产生10克(30％)N-〔3-(三氟甲基)苯基〕-1，6-己二胺二盐酸盐(中间物5)。
依类似方法，制备N-苯基-1，4-丁二胺二盐酸盐(中间物6)。实例A.4a)取含1-(4-溴丁氧基)-3-(三氟甲基)苯(0.11摩尔)与苄胺(0.6摩尔)的二甲基乙酰胺(250毫升)混合物于80℃下搅拌6小时后，倒至水中，以甲苯萃取。分离有机相，脱水，过滤及蒸发溶剂。残质于DIPE中转化成盐酸盐(1∶1)。
滤出沉淀物并干燥。残质于水中搅拌。滤出沉淀物及干燥，产生23.3克(59％)N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕苯甲胺盐酸盐(中间物7)。
b)取含中间物7(0.03摩尔)与多聚甲醛(2克)的甲醇(150毫升)混合物使用pd/C(2克)为催化剂，于噻吩(4％，2毫升)与乙酸钾(4克)的存在下氢化。待吸收氢气(1当量)后，滤出催化剂，滤液蒸发。残质于水中搅拌，混合物以DCM萃取。分离的有机层脱水，过滤及蒸发溶剂。残质溶于DIPE中，以HCl/2-丙醇转化成盐酸盐(1∶1)。滤出沉淀物，干燥，产生8.22克(73％)N-甲基-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕苯甲胺盐酸盐(中间物8)。
c)取含中间物8(0.019摩尔)的甲醇(150毫升)混合物使用pd/C(10％，2克)为催化剂进行氢化。待吸收氢气(1当量)后，滤出催化剂，蒸发滤液。残质经NaOH溶液转化成游离碱。水溶液以甲苯萃取。有机层分离、脱水、过滤及蒸发溶剂。残质于DIPE中转化成盐酸盐(1∶1)。滤出沉淀物，干燥，产生1.21克(22.5％)N-甲基-4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕-1-丁胺(中间物9)。实例A5取含中间物1(0.08摩尔)、4-甲胺基-1-丁醇(0.11摩尔)与碳酸钠(10克)的DMF(150毫升)混合物于60℃下搅拌4小时。蒸发溶剂。残质溶于DCM中，混合物搅拌，经矽藻土过滤，滤液蒸发。残质经玻璃滤器上的矽胶纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 100/0至97/3)。收集纯洗脱份，蒸发溶剂，产生22.2克(100％)4-〔甲基-〔6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-哒嗪基〕胺基〕-1-丁醇(中间物10)。B.最终化合物的制法实例B.1取含中间物1(0.02摩尔)、中间物9(0.0212摩尔)及碳酸钠(0.03摩尔)的DMF(60毫升)混合物于60℃下搅拌加热一夜。混合物蒸发。残质溶于甲苯与水的混合物中，分层。水层以甲苯萃取。
合并的有机层脱水，过滤及蒸发溶剂。残质经玻璃滤器上的矽胶纯化(洗脱液DCM)。收集纯洗脱份，蒸发溶剂，残质自2-丙醇中结晶。滤出沉淀物，干燥，产生2.77克(33％)N-甲基-6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕-3-哒嗪胺(化合物52)。实例B.2滴加含于少量THF中的偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(0.016摩尔)至含中间物10(0.008摩尔)、4-三氟甲基苯酚(0.01摩尔)与三苯基膦(0.016摩尔)的THF(60毫升)混合物中，同时以冰冷却。混合物于室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂。残质经玻璃滤器上的矽胶纯化(洗脱液DCM)。收集纯洗脱份，蒸发溶剂，残质溶于DIPE中，转化成盐酸盐(1∶1)。滤出沉淀物，干燥。此部分于DIPE中煮沸，过滤及干燥，产生1.31克(36％)N-甲基-6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔4-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕-3-哒嗪胺盐酸盐(化合物55)。实例B.3取含化合物(95)(0.0065摩尔)的硫酸水溶液(1％，200毫升)搅拌回流一夜。反应混合物冷却，滤出沉淀物，以水洗涤，干燥，产生3克(100％)5-〔〔6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-哒嗪基〕胺基〕-1-〔3-(三氟甲基)苯基〕-1-戊酮(化合物69)。实例B.4a)取含3-氯-6-氰基-哒嗪(0.03摩尔)的三乙胺(12毫升)与DMF(50毫升)混合物于冰浴上搅拌。使二硫化氢通过混合物20分钟。混合物搅拌一夜。使氮氧通过混合物1小时。
混合物倒至水中。滤出沉淀物，以水洗涤，溶于DMF中，蒸发溶剂，产生3克(48％)6-氢硫基-3-哒嗪羧硫酰胺(中间物11)。
b)取含中间物11(0.017摩尔)的DMF(80毫升)混合物于室温下搅拌。分批添加氢化钠(50％，0.02摩尔)。混合物搅拌30分钟。滴加含1-(4-氯丁氧基)-3-(三氟甲基)苯(0.02摩尔)的DMF(20毫升)混合物。混合物于室温下搅拌一夜，蒸发溶剂。残质于DIPE(100毫升)中搅拌，过滤及干燥，产生3.1克(47％)6-〔〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕硫〕-3-哒嗪羧硫酰胺(中间物12)。
c)取含中间物12(0.009摩尔)与N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(0.015摩尔)的甲苯(100毫升)混合物搅拌及回流3小时。
蒸发溶剂，产生4.1克(100％)N-〔1-(二甲胺基)亚乙基〕-6-〔〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕硫〕-3-哒嗪羧硫酰胺(中间物13)。
d)取含中间物13(0.009摩尔)与吡啶(0.02摩尔)的乙醇(80毫升)搅拌。添加含羟胺-O-磺酸(0.01摩尔)的甲醇(20毫升)混合物。混合物搅拌一夜。蒸发溶剂。残质溶于DCM中。有机溶液以稀NaOH溶液及水洗涤，脱水，过滤及蒸发溶剂。残质经矽胶管柱层析纯化(洗脱液DCM)。收集纯洗脱份，蒸发溶剂。残质自2-丙醇中结晶。滤出沉淀，干燥，产生1克(26％)3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-6-〔〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕硫〕哒嗪(化合物94)。实例B.5取含化合物(101)(0.0094摩尔)的HCl(80毫升)混合物搅拌回流25分钟。混合物于冰上冷却，以浓NH4OH溶液碱化，以DCM萃取。分离有机层，脱水，过滤及蒸发溶剂。残质经玻璃滤器上的矽胶纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH)。收集纯洗脱份，蒸发溶剂。残质溶于2-丙醇中，经HCl/2-丙醇转化成盐酸盐。使混合物结晶析出。滤出沉淀物，干燥，产生1.1克(2％)化合物(102)。
表F.1至F.5列出根据上述实例之一制备的化合物，且表F.6列出上述实验部分制备的化合物中碳、氢及氮元素分析的实验值及理论值。表F.1
表F.2
<
表F.3
<
表F.4
>*CH2部分连接带有R4的苯基表F.5
表F.6<
C.医药实例实例C.1依R.F.尼可希亚(Nicosia)述于“实验室研究法”(LaboratoryInvestigation)，vol.63，p.115，1990的方法，采用血管生成作用的老鼠主动脉环模式，于试管内测定血管生成性抑制活性。由化合物抑制微血管形成的能力与载剂处理的对照组环比较。培养8天后，采用影像分析系统定量(微血管面积)，该系统包括光学显微镜、CCD相机及依J.尼山诺夫(Nissanov)、R.W.吐曼(Tuman)、L.M.克鲁弗(Gruver)及J.M.弗特南多(Fortunato)述于“实验室研究法”，vol.73(#5)，p.734，1995的自动化定制的影像分析程式。于数个浓度下测试化合物，以决定抑制效力(IC50)。
权利要求
1.一种式(I)化合物
其N-氧化物型、医药上可接受的酸加成盐、及立体化学异构型，其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、胺基、单-或二(C1-6烷基)胺基、Ar1、Ar1NH-、C3-6环烷基、羟甲基或苄氧甲基；R2与R3为氢，或共同形成如下式的二价基-CH＝CH-CH＝CH-；R4、R5与R6分别选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、硝基、胺基、氰基、叠氮基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧羰基或Het1；或当R4与R5相邻时，可共同形成如式-CH＝CH-CH＝CH-的基；A为如下式的二价基
(a-1)，-O-Alk1-X- (a-4)，
(a-2)，-O-Alk1-X-Alk2-(a-5)，或
(a-3)，-S-Alk1-X- (a-6)；其中X为单键，-O-、-S-、C＝O、-NR8-或Het2；R7为氢、C1-6烷基或Ar2甲基；R8为氢、C1-6烷基或Ar2甲基；Alk1为C1-6亚烷基；Alk2为C1-4亚烷基；Ar1为苯基；经1、2或3个分别选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三卤甲基、胺基或硝基的取代基取代的苯基；Ar2为苯基；经1、2或3个分别选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三卤甲基、胺基或硝基的取代基取代的苯基；Het1为选自下列的单环杂环噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、或噁唑啉基；且各单环杂环可视需要于碳原子上经C1-4烷基取代；及Het2为四氢呋喃；经C1-6烷基取代的四氢呋喃；二氧六环；经C1-6烷基取代的二氧六环；二氧戊环；或经C1-6烷基取代的二氧戊环。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢，C1-6烷基或二(C1-6烷基)胺基；R2与R3为氢；R4、R5与R6分别选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基、C1-6烷氧羰基或Het1；且二价基A为(a-2)或(a-3)、(a-4)或(a-6)。
3.根据权利要求1的化合物，其中二价基A为(a-2)、(a-4)或(a-6)，其中Alk1为C2-4亚烷基。
4.根据权利要求3的化合物，其中Alk1为亚丁基。
5.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕-3-哒嗪胺N-甲基-6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯氧基〕丁基〕-3-哒嗪胺，及6-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-〔4-〔3-(三氟甲基)苯硫基〕丁基〕-3-哒嗪胺，及其医药上可接受的酸加成盐或其立体异构型。
6.一种组合物，其包含医药上可接受的载体，及作为活性成分的医疗有效量的根据权利要求1至5中任一项的化合物。
7.一种制备根据权利要求6的医药组合物的方法，其中医药上可接受的载体与根据权利要求1至5的化合物均匀混合。
8.根据权利要求1至5中任一项的化合物用作药物。
9.根据权利要求1至5中任一项的化合物在制造用于治疗依赖血管生成作用的病变方面药物的用途。
10.一种制备根据权利要求1的化合物的方法，包括a)由式(II)中间物与式(III)中间物于反应惰性溶剂中，且视需要于合适碱的存在下反应；
b)由式(IV)中间物，其中二价基A1为式(a-2)、(a-4)或(a-6)的基，其中X为单键，与式(V)苯酚于反应惰性溶剂中及于DIAD存在下缩合，产生式(I-a)化合物
其中上列反应式中，基R1、R2、R3、R4、R5、R6及A均如权利要求第1中的定义，且W为适当的脱离基；c)由式(VI)中间物与式(V)中间物于反应惰性溶剂中，且可视需要于合适碱的存在下反应；
d)或由式(I)化合物依相关技术已知的转化反应互相转化；或若需要时，由式(I)化合物转化成医药上可接受的酸加成盐，或反之由式(I)化合物的酸加成盐经碱转化成游离碱型，且若需要时，制备其立体化学异构型。
全文摘要
本发明系有关右式化合物,其N－氧化物型、医药上可接受的酸加成盐及立体化学异构型,其中R
文档编号C07D417/14GK1261364SQ98806480
公开日2000年7月26日 申请日期1998年6月22日 优先权日1997年6月24日
发明者R·A·斯托克布勒克斯, M·A·瑟斯特斯, M·J·M·范德阿尔, M·G·M·卢伊克斯, M·威廉斯, R·W·图曼 申请人:詹森药业有限公司