专利名称：亚环己基胺的顺式选择性催化氢化方法
技术领域：
本发明涉及新的，有创造性的亚环己基胺及其前体的顺式催化氢化方法。
环己基胺尤其可以用作抗氧剂及药学活性物质，一个重要的环己基胺是舍曲林(sertraline) 舍曲林(1S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺，作为抗抑郁剂是公知的(见Merck Index Twelfth Edition1996，No8612)，该化合物的制备记载于US专利说明书No4，536，518，其盐酸盐尤其以注册商标Lustral和Zoloft可以买到，该类型的环己基胺 (R≠H)，至少有两种异构体形式 另一方面在环己基环上的非对称取代，1-位或4-位的碳原子是手性的，按照Cahn和Prelog的R，S-命名法，舍曲林有1S-，4S-构型。
环己基胺例如通过以下方法制备，使下式的酮 和伯胺例如甲胺反应，消除水，得到亚环己基胺 然后将得到的亚胺催化氢化得到胺。该反应没有，或者仅仅有很小的立体选择性，在舍曲林的情况下，得到四种对映体。
本发明的目的是制备有尽可能高顺式异构体比例的环己基胺。
为了达到本发明的目的，上述US专利说明书4，536，518建议使用钯／碳氢化下式的亚胺(其中R2=3，4-二氯苯基)，得到70％顺式和30％反式外消旋体 为了进一步提高产率，WO93／01161建议氢化亚胺时使用阮内镍代替钯／碳，结果顺／反比例为8∶1。目前惊异地发现，假如在铜的存在下催化氢化亚胺，可以得到更好的顺／反比例。从酮和中间体亚胺在铜铬铁矿催化剂存在下通过氢化制备仲胺是公知的(R．B．C．PillaiJ．Mol．Catalysis 84(1993)，125-129)，但是惊异地发现，从亚环己基胺(也可作为中间体从酮得到)开始，使用含铜催化剂的氢化反应能够非对映选择地进行，得到高的顺式异构体比例(＞95％)。
本发明涉及制备下式的顺式化合物 其中R1和R2每个独立地是不同的烃基，A是取代基，m是0-4的整数，表示取代基A的数量，该方法包括a)在含铜催化剂存在下氢化下式的亚环己基胺 其中n是0或1和R1，R2，A和m有上述含义；或者b)使下式的酮和引入R1-N→(O)n基团的化合物反应 其中R2，A和m有上述含义；在含铜催化剂存在下氢化作为中间体得到的式(II)的亚胺或硝酮(II)，分离出顺式化合物(I)。如果在化合物(I)中m是0，并且环己基环是未取代的，则以下两个结构式表示相同的化合物 为了表示顺式化合物(I)两个可能的结构式，本发明的说明书中仅仅使用以下通式 如果化合物(I)中的m是1-4(m＞0)，并且环己基环不对称地被取代，则通过氢化选择性地得到一对顺式对映体，再通过常规的拆分外消旋体的方法，可以将其分离为旋光纯的对映体，例如通过扁桃酸盐结晶的方法(W．M．Welch等，J．Med．Chem．1984，27，1508-1515)。两对顺式和反式对映体的关系及舍曲林的4个旋光纯对映体用下式说明 在起始的化合物(II)和(III)的结构式中，连接取代基R2的实键指出，在R2≠H，并且在碳环上有不同取代的情况下，这种起始化合物能够以有相同或不同对映体比例的外消旋混合物的形式，或者以旋光纯对映体的形式用于该方法。
该方法的特征是所需的顺式化合物的产率高，在合成舍曲林时，以高于95∶5的比例得到顺式／反式对映体对。在本发明的优选实施方案中，可以得到高于99∶1的比例。高的顺式-化合物产率避免了从反式对映体对中分离顺式对映体对，当有不同的取代基A时(m＞0)，这是十分必要的。
本发明说明书范围中使用的定义和符号优选有以下含义。
烃基R1或R2优选选自C1-C20烷基，C4-C12环烷基，C2-C11杂环烷基，碳环C5-C16芳基，C2-C15杂芳基，碳环C7-C16芳烷基和C2-C15杂芳烷基，并且还能够被合适的官能基取代，这些官能基或衍生的官能基包括氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，羟基，羧基和卤素。
环己基环能够被1-4个，优选2个选自取代基R3，R4，R5和R6的取代基A取代，合适的取代基列于按照IUPAC规则正确命名的基团名称表中，这些取代基在催化氢化反应条件下保持不变。可以选择任何取代基，例如选自R3，R4，R5和R6的取代基A选自以下组中的官能基或衍生官能基氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，羟基，羧基和卤素，或者是饱和或不饱和的脂肪族，脂环族，或杂环脂肪族基团，碳环或杂环芳基，稠合碳环，杂环或碳环-杂环基，它们又能够和任何其它这些基团结合，并且能够被上述官能基或衍生的官能基取代。
所述的取代基和基团能够进一步被一个或一个以上的二价基团隔开，包括-O-，-C(=O)-O-，-O-C(=O)-，-C(=O)-N(C1-C4烷基)-，-N-(C1-C4烷基)-C(=O)，-S(=O)2-，S(=O)2-O-，-O-S(=O)2-，S(=O)2-N(C1-C4烷基)-，(C1-C4烷基N-S(=O)2-，-P(=O)，-P(=O)-O-，-O-P(=O)-和-O-P(=O)-O-。
在本发明的优选实施方案中，选自R3，R4，R5和R6的两个取代基A是二价基团，桥C2-C6亚烷基，C4-C8二亚烷基，C4-C8二亚烯基，优选丁烷二亚基，更优选2-丁烯二亚基，它们连接到碳环的两个相邻碳原子上，和这些碳原子一起形成苯环，苯环又可以被上述官能基或取代基取代。
适合的选自R3，R4，R5和R6的取代基A也可以是选自C1-C20烷基，C4-C12环烷基，C7-C12双环烷基，C2-C11杂环烷基，碳环C6-C16芳基，C2-C15杂芳基，碳环C7-C16芳烷基和C2-C15杂芳烷基的取代基，它们又可以被上述官能基取代，并且可以被二价基团隔开。
C1-C20烷基例如是甲基，乙基，正-或异丙基或正-，仲-或叔-丁基和直链或支链的戊基，己基，庚基，辛基，异辛基，壬基，叔-壬基，癸基，十一烷基或十二烷基。
C4-C12环烷基例如是环丙基，二甲基环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
C7-C12双环烷基例如是冰片基或降冰片基。
C2-C11杂环烷基优选含有4或5个碳原子，并且含有一个或两个选自O，S或N的杂原子，实例是选自环氧乙烷，环氮乙烷，1，2-氧杂硫杂环戊烷，吡唑啉，吡咯啉，哌啶，哌嗪，吗啉，四氢呋喃或四氢噻吩的取代基。
碳环C6-C16芳基例如是单，双或三环基，典型的是苯基，萘基，茚基，奥基或蒽基。
C1-C15杂芳基优选单环的，或者是和另外的杂环或芳基例如苯基稠合的，优选含有1或2个，在含氮的情况下直到4个，选自O，S和N的杂原子，合适的取代基选自衍生自呋喃，噻吩，吡咯，吡啶，二吡啶，甲基吡啶，γ-吡喃，γ-硫代吡喃，菲咯啉，嘧啶，二嘧啶，哌嗪，吲哚，苯并呋喃，硫茚，咔唑，二苯并呋喃，二苯并噻吩，吡唑，咪唑，苯并咪唑，噁唑，噻唑，二噻唑，异噁唑，异噻唑，喹啉，异喹啉，吖啶，苯并吡喃，吩嗪，吩噁嗪，吩噻嗪，三嗪，噻蒽，嘌呤和四唑的基团。
碳环C7-C16芳烷基优选含有7-12个碳原子，例如苄基，1-或2-苯乙基或肉桂基。
C2-C15杂芳烷基优选由上述杂环基组成，依赖于碳链长度，它们取代在例如C1-C4烷基可能的端位，或邻位(1-位)或α-位(2-位)。
在本发明的优选实施方案中，制备下式化合物的一对顺式对映体，其中R1是C1-C4烷基，R2是芳基 按照方法a)亚环己基胺，或亚胺或硝酮(II)，优选下式的亚胺或硝酮 其中R1和R2有上述含义，该亚胺或酮可以是顺式或反式的，在含铜催化剂的存在下被氢化；按照方法b)酮(III)，优选下式的酮 其中R2有上述含义，和引入R1-N→(O)n基团的化合物反应，特别是和伯胺，优选甲胺反应，或和R1-取代的羟胺反应，优选和N-甲基羟胺反应，再将以中间体得到的亚胺(II)在含铜催化剂的存在下就地氢化。也可以用旋光纯的化合物(II’)或(III’)代替外消旋的化合物(II’)或(III’)，并且使其反应得到顺式化合物(I’)。
本发明优选涉及顺式化合物(I’)的制备方法，其中R1是甲基，R2是3，4-二氯苯基，该方法包括a)在含铜催化剂的存在下氢化亚胺或硝酮(II’)，其中R1是甲基，R2是3，4-二氯苯基，或者b)使其中R2是3，4-二氨苯基的酮(III’)和甲胺或N-甲基羟胺反应，在含铜催化剂存在下氢化作为中间体得到的亚胺或硝酮(II)，并且分离出顺式化合物(I’)。
方法a)和b)氢化反应的合适的催化剂是含铜催化剂，例如骨架铜，铜底物，铜铬铁矿，铜锌氧化物，硼化铜或铜(urushibara)催化剂。
在本方法的优选实施方案中，除了铜以外，催化剂中也可以有其它元素，例如铝，铬，锌，钡，锰，镐，钒，钼，钛，钽，铌，钨，镍，钴，铋，锡，锑，铪，铑，铁，镉，铅或锗及其混合物。所添加的这些元素的数量可以在很宽的范围变化，可以是使用的铜的数量的10ppm到200％。特别合适的元素是铝，锌，铬，钡和锰，例如这些元素能够以氧化物或盐的形式使用，例如铬酸盐。
阮内铜是合适的骨架铜催化剂的实例。
合适的底物实例是碳，氧化铝，二氧化硅，Cr2O3，二氧化镐，氧化锌，氧化钙，氧化镁，硫酸钡，碳酸钙或磷酸铝。载于载体上的铜的数量约1．0-20．0％重量。
以经验式CuO·CuCr2O4．CuCr2O4表示的合适的铜铬铁矿催化剂是公知的(C．A．R．N．12018-10-9和Gmelins Handbuch der AnorganischenChemie，8thed．，Vol．Kupfer，partB，instalment 3，system number60，page 60)，通用名称是铜(II)铬酸盐(III)，铜铬铁矿催化剂中CuO和CuCr2O4比例是变化的，阮内铜催化剂和铜-锌-铝氧化物催化剂能够以纯的形式，或者以掺杂了上述元素的形式买到。
在本方法的优选实施方案中，使用的含铜催化剂是酮铬铁矿催化剂或以氧化物形式含有铜，锌，和铝的催化剂。
存在于反应混合物中的所述催化剂的数量为所用的离析物数量的约0．1-100％重量，优选1-20％重量。
含铜催化剂能够以不同的方式用于本方法-以备用催化剂的形式；-以预氢化催化剂的形式；-以从合适的前体，例如铜盐或氧化物，及从其它化合物就地制备的催化剂形式。
对于预氢化，可以例如于5-150巴氢压，80-250℃处理催化剂于合适溶剂中的悬浮液0．5-5小时，或者于常压100-500℃往干燥的催化剂上加氢直到压力为50巴。
在本方法的优选实施方案中，使用的催化剂通过在溶剂中加氢活化，溶剂是用来氢化亚胺或硝酮的(预氢化)。如果该方法是分批进行的，氢化以后催化剂可以通过例如过滤的方法分离催化剂。
亚胺(II)通过使酮(II)和引入R1-N基团的化合物反应，特别是和伯胺，优选和甲基胺反应来制备。亚胺(II)的制备类似于US专利说明书4，536，518所述的方法进行。
硝酮(II)通过使酮(II)和引入R1-N→O基团的化合物，例如R1取代的羟胺，优选N-甲基羟胺反应制备。硝酮(II)的制备以类似于WO98／27050所述的方法进行。
在有机溶剂存在下进行氢化，优选使用非极性或极性非质子溶剂或其混合物。
合适的非极性溶剂的实例是烃，例如脂肪族烃如己烷，庚烷或石油醚；脂环烃如环己烷，甲基环己烷；芳香烃如苯，甲苯或二甲苯。
合适的极性非质子溶剂的实例是醚如脂肪醚，例如1，2-二乙氧基乙烷或叔丁基甲基醚；环醚例如四氢呋喃或二噁烷；酰胺例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。醚特别是四氢呋喃是特别合适的。
按照方法b)，需要时可以加入酸性助剂，例如含有多于两个碳原子的有机一元酸或多元酸，例如乙酸，丙酸或丙二酸；无机酸如硫酸，所谓的路易斯酸如三氟化硼，或者所谓的固体酸如沸石或Nafion和／或脱水剂如硫酸钠。
按照方法b)，加入过量直到50摩尔的胺，例如加入气态的甲基胺或以甲基胺在乙醇中的溶液形式加入。
本方法的两种方法均优选液相分批或连续的方法完成，优选使用催化剂悬浮液的液相氢化方法，或在泡罩塔中，或者用甲酸盐化的催化剂在流化床中完成。该反应也可以在气相中以粉末状催化剂在流化床或调配体催化剂在固定床中进行。
氢化反应在很宽的温度范围内进行，温度范围约60-250℃，优选90-150℃是有利的。
氢化压力在氢化期间能够在很宽的范围变化，例如1-100巴，优选5-50巴，更优选10-20巴，氢压实际上依赖于使用的加氢设备，在较高温度约100℃下，可以用氢的供体如异丙醇代替分子氢。
反应时间可以在很宽的限度内变化，依赖于使用的催化剂，氢压，反应温度和使用的设备，例如从0．5-24小时，有利的反应时间是约0．5-2小时。
反应产品的分离按照公知方法进行，并且在实施例中说明。分离催化剂和除去溶剂以后，可以采用常规的分离方法，例如制备薄层色谱，制备HPLC，制备气相色谱等。从外消旋亚环己基胺得到的顺式外消旋体可以被分离成旋光纯的对映体，不需要使用公知的对映体分离方法进行任何进一步提纯，例如通过使用手性物质的制备色谱(HPLC)，或者使用旋光纯的沉淀剂，例如D-(-)或L-(-)扁桃酸或(+)或(-)-10-樟脑磺酸，通过沉淀或结晶的方法。从对映体纯4-取代的亚环己基胺开始，通过本发明的氢化方法可以直接得到对映体纯的4-取代的环己基胺。
本发明还涉及将含铜催化剂用于亚环己基胺的非对映选择性氢化，在所述情况下，优选将铜铬铁矿催化剂或CuZnAl-氧化物催化剂用于亚环己基胺的非对映选择性氢化。
以下用实施例说明本发明。
权利要求
1．制备下式化合物的方法 其中R1和R2每个独立地是不同的烃基，A是取代基，m是0-4的整数，表示取代基A的数量，该方法包括a)在含铜催化剂存在下氢化下式的亚环己基胺 其中n是0或1和R1，R2，A和m有上述含义；或者b)使下式的酮和引入R1-N→(O)n基团的化合物反应 其中R2，A和m有上述含义；在含铜催化剂存在下氢化作为中间体得到的亚胺或硝酮(II)，并且分离出顺式化合物(I)。
2．制备式(I)化合物的方法，其中烃基R1或R2选自C1-C20烷基，C4-C12环烷基，C4-C12环烯基，C2-C11杂环烷基，碳环C6-C16芳基，C2-C15杂芳基，碳环C7-C16芳烷基和C2-C15杂芳烷基，并且它们还能够被官能基取代，这些官能基包括氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，羟基，羧基和卤素，m是2，并且A是取代基R3和R4，它们是彼此独立的，或者结合饱和的脂肪族，脂环族，或杂环脂肪族基，或是碳环，杂环或碳环-杂环基，这些基团可以和任何其它上述基团结合，并且可以被氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，羟基，羧基和卤素取代，该方法包括a)按照方法a)和相应的取代亚胺(II)反应，其中m是2和R1，R2，R3和R4有上述含义；或者b)按照方法b)和相应的取代酮(II)反应，其中m是2和R3和R4有上述含义。
3．按照权利要求1或2的方法，制备下式化合物的一对顺式对映体 其中R1是C1-C4烷基，R2是芳基，该方法包括a)在含铜催化剂存在下氢化下式的亚胺或硝酮 其中R1是甲基和R2是3，4-二氯苯基；或者b)使下式的酮和引入R1-N基团的化合物反应 其中R2有上述含义，在含铜催化剂存在下就地氢化作为中间体得到的亚胺或硝酮(II)，并且分离出化合物(I’)。
4．按照权利要求3的方法，制备顺式化合物(I’)，其中R1是甲基，R2是3，4-二氯苯基，该方法包括a)在含铜催化剂存在下氢化亚胺或硝酮(II’)，其中R1是甲基，R2是3，4-二氯苯基；或者b)使其中R2是3，4-二氯苯基的酮(III’)和甲胺或N-甲基羟胺反应，然后在含铜催化剂存在下就地氢化作为中间体得到的亚胺或硝酮(II)，并且分离出顺式化合物(I’)。
5．按照权利要求1-4中任何一项的方法，包括在铜铬铁矿或CuZnAl-氧化物存在下通过氢化方法制备化合物(I)。
6．含铜催化剂在环状亚胺顺式选择性氢化反应中的用途。
7．按照权利要求6的用途，铜铬铁矿催化剂或CuZnAl-氧化物催化剂作为亚环己基胺顺式选择性氢化的催化剂。
全文摘要
本发明涉及通过在含铜催化剂存在下,催化氢化环状亚胺或其前体的还原烷基化反应,顺式选择性地制备舍曲林类型的环胺的方法。
文档编号C07C211/42GK1293653SQ99804137
公开日2001年5月2日 申请日期1999年3月16日 优先权日1998年3月18日
发明者H·斯坦纳, M·本兹, H·P·雅勒特, M·托门 申请人:西巴特殊化学品控股有限公司