杂环‑取代的四环化合物及其治疗病毒性疾病的使用方法与流程

杂环-取代的四环化合物及其治疗病毒性疾病的使用方法技术领域本发明涉及新颖的杂环-取代的四环化合物、包含至少一种杂环-取代的四环化合物的组合物、以及使用所述杂环-取代的四环化合物治疗或预防患者的HCV感染的方法。

背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是一种主要的人类病原体。这些HCV感染的个体有相当一部分发展成严重的进行性肝病，包括通常为致命的肝硬化和肝细胞癌。近期注意力已集中朝向HCVNS5A抑制剂的鉴别。HCVNS5A是一种447个氨基酸的磷蛋白，其缺乏明确的酶功能。取决于磷酸化的状态，其在凝胶上跑出56kd和58kd条带(Tanji等人，J.Virol.69：3980-3986(1995))。HCVNS5A驻留于复制复合物中，并可能负责由RNA的复制向产生感染性病毒的转换(Huang,Y等人，Virology364：1-9(2007))。多环HCVNS5A抑制剂已有报道。参见美国专利公开号US20080311075、US20080044379、US20080050336、US20080044380、US20090202483和US2009020478。具有稠合的三环部分的HCVNS5A抑制剂公开在国际专利公开号WO10/065681、WO10/065668、和WO10/065674中。其它HCVNS5A抑制剂及其降低HCV感染人中病毒载量的用途已描述在美国专利公开号US20060276511中。发明概述一方面，本发明提供下式化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中：A是：；A'是：；R1每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；R1A每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素，或者连接在同一环上的一个R1A基团和R1基团与它们所连接的环碳原子一起可组合形成稠合的C3-C7环烷基，或者连接在同一碳原子的两个R1A基团与它们所连接的共同碳原子可组合形成螺环的C3-C7环烷基；R1B每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或卤素，或者连接在同一环上的R1B基团和R1A基团与它们所连接的碳原子一起可组合形成稠合的C3-C7环烷基，或者连接在同一环上的R1B基团和R1基团可组合形成具有式–CH2-或–CH2CH2-的桥连基团；R2为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基或卤素；R3为噻唑基或噻二唑基，其中所述噻唑基和所述噻二唑基可任选在一个或多个环碳原子上被R6取代，和其中所述噻唑基或噻二唑基可任选与C3-C7环烷基稠合；R4每次出现时独立地选自–C(O)-C(R7)2NHC(O)O-R8；R5代表至多3个取代基，其各自独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、4至6元的单环杂环烷基、5或6元的单环杂芳基、C6-C10芳基、苄基和-O-(C1-C6烷基)，其中所述C3-C7环烷基、所述4至6元的单环杂环烷基、所述5或6元的单环杂芳基、所述C6-C10芳基、或所述苄基的苯基部分可任选被至多3个基团所取代，所述3个基团可以相同或不同，并选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基、–(C1-C6亚烷基)-O-C1-C6烷基和-O-(C1-C6卤代烷基)；R6代表至多2个取代基，其各自独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6卤代烷基)、C2-C6炔基、C1-C6羟基烷基、–(C1-C6亚烷基)m-O-C1-C6烷基、-N(R6)2、C6-C10芳基、–(C1-C6亚烷基)m-(C3-C7环烷基)、-O-(C6-C10芳基)、4至7元的单环杂环烷基、5或6元的单环杂芳基、-O-(5或6元的单环杂芳基)、8至10元的双环杂芳基和-O-(8至10元的双环杂芳基)，其中所述C6-C10芳基、所述C3-C7环烷基、所述4至7元的单环杂环烷基、所述5或6元的单环杂芳基和所述8至10元的双环杂芳基可任选被至多3个基团所取代，所述3个基团各自独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和-O-C1-C6烷基，和其中所述C6-C10芳基、所述5或6元的单环杂芳基和所述8至10元的双环杂芳基可任选与3至6元的环烷基稠合；R7每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基、4至8元的单环杂环烷基、6至10元的二环杂环烷基和C3-C7环烷基，其中所述4至8元的单环杂环烷基、所述6至10元的二环杂环烷基和所述C3-C7环烷基可任选被至多5个基团所取代，所述5个基团各自独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、-O-C1-C6烷基、–N(R6)2和-O-(C1-C6卤代烷基)，和其中所述C3-C7环烷基可任选与4至6元的单环杂环烷基稠合，和其中所述4至8元的单环杂环烷基和所述C3-C7环烷基可在环碳原子上被螺环的C3-C6环烷基取代；和其中所述C3-C7环烷基可在环碳原子上被螺环的3至6元的单环杂环烷基取代，和其中连接在共同碳原子上的两个R7基团与它们所连接的共同碳原子一起结合形成C3-C7环烷基；R8每次出现时独立为C1-C6烷基、C3-C7环烷基和C6-C10芳基；和m每次出现时独立为0或1。式(I)的化合物(在本文中也称为“杂环-取代的四环化合物”)及其药学上可接受的盐可以在患者中例如用于抑制HCV病毒复制或复制子活性和用于治疗或预防HCV感染。不受任何特定理论的约束，据信所述杂环-取代的四环化合物通过抑制HCVNS5A来抑制HCV病毒复制。因此，本发明提供治疗或预防患者的HCV感染的方法，其包括向患者施用有效量的至少杂环-取代的四环化合物。本发明的细节列于下面所附的详细描述中。尽管在实践或测试本发明时可使用类似本文所述的任何方法和材料，但现在将描述说明性的方法和材料。本发明的其它实施方案、方面和特征在随后的说明、实施例和所附的权利要求书中有进一步描述或据此是明显的。发明详述本发明涉及新颖的杂环-取代的四环化合物、包含至少一种杂环-取代的四环化合物的组合物、以及使用所述杂环-取代的四环化合物治疗或预防患者的HCV感染的方法。定义和缩写本文所用的术语具有其普通意义，并且这些术语的意义在其每次出现时为独立的。尽管如此和除非另有说明，以下定义适用于整个说明书和权利要求书。化学名称、通用名称以及化学结构可互换使用以描述相同结构。如果提及化学化合物时同时使用了化学结构和化学名称且该结构与该名称之间存在歧义，则以结构为主。除非另有说明，不管术语是否单独使用或与其它术语组合使用，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“-O-烷基”等的“烷基”部分。除非另有说明，本文以及本公开内容通篇所用的下列术语应理解为具有以下含义：“患者”为人类或非人类哺乳动物。在一种实施方案中，患者为人类。在另一种实施方案中，患者为黑猩猩。本文所用的术语“有效量”是指杂环-取代的四环化合物和/或其它治疗剂或其组合物的量，所述量在给患有病毒感染或病毒相关病症的患者施用时有效地产生所需的治疗、改善、抑制或预防的效果。在本发明的组合疗法中，有效量可以指每个单独试剂或作为整体组合的量，其中施用的所有试剂的量合在一起是有效的，但其中组合的组分试剂可以不是以单独有效量存在。本文所用的关于HCV病毒感染或HCV病毒相关病症的术语“预防”是指降低HCV感染的可能性。本文所用的术语“烷基”是指其一个氢原子被键置换的脂族烃基。烷基可以是直链或支链的并含有约1至约20个碳原子。在一种实施方案中，烷基含有约1至约12个碳原子。在不同的实施方案中，烷基含有1至6个碳原子(C1-C6烷基)或约1至约4个碳原子(C1-C4烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。烷基可以是未取代的或被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自：卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷基硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。在一种实施方案中，烷基为直链烷基。在另一种实施方案中，烷基为支链烷基。除非另有说明，烷基是未取代的。本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳碳双键且其一个氢原子被键置换的脂族烃基。烯基可以是直链或支链的，并含有约2至约15个碳原子。在一种实施方案中，烯基含有约2至约12个碳原子。在另一种实施方案中，烯基含有约2至约6个碳原子。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。烯基可以是未取代的或被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自：卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷基硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的烯基。除非另有说明，烯基是未取代的。本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键且其一个氢原子被键置换的脂族烃基。炔基可以是直链或支链的，并含有约2至约15个碳原子。在一种实施方案中，炔基含有约2至约12个碳原子。在另一种实施方案中，炔基含有约2至约6个碳原子。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基可以是未取代的或被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自：卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷基硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的炔基。除非另有说明，炔基是未取代的。本文所用的术语“亚烷基”是指其中烷基的一个氢原子已被键置换的如上定义的烷基。亚烷基的非限制性实例包括–CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-。在一种实施方案中，亚烷基具有1至约6个碳原子。在另一种实施方案中，亚烷基为支链的。在另一种实施方案中，亚烷基为直链的。在一种实施方案中，亚烷基为-CH2-。术语“C1-C6亚烷基”是指具有1至6个碳原子的亚烷基。本文所用的术语“芳基”是指包含约6至约14个碳原子的芳族单环或多环环系。在一种实施方案中，芳基含有约6至约10个碳原子。芳基可以任选被一或多个可为相同或不同的且如下文所定义的“环系取代基”取代。在一种实施方案中，芳基可任选地稠合至环烷基或环烷酰基上。芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。在一种实施方案中，芳基为苯基。除非另有说明，芳基是未取代的。本文所用的术语“亚芳基”是指通过除去芳基环碳上的氢原子而由如上定义的芳基衍生的二价基团。亚芳基可衍生自包含约6至约14个碳原子的单环或多环环系。在一种实施方案中，亚芳基含有约6至约10个碳原子。在另一种实施方案中，亚芳基为亚萘基。在另一种实施方案中，亚芳基为亚苯基。亚芳基可以任选被一或多个可为相同或不同的且如下文所定义的“环系取代基”取代。亚芳基为二价的，且亚芳基上任一可用键可连接至侧翼亚芳基的任一基团上。例如，基团“A-亚芳基-B”，其中亚芳基是：，被理解为表示以下两者：。在一种实施方案中，亚芳基可以任选地稠合至环烷基或环烷酰基上。亚芳基的非限制性实例包括亚苯基和亚萘基。在一种实施方案中，亚芳基是未取代的。在另一种实施方案中，亚芳基是：。除非另有说明，亚芳基是未取代的。本文所用的术语“环烷基”是指包含约3至约10个环碳原子的非芳族单环或多环环系。在一种实施方案中，环烷基含有约5至约10个环碳原子。在另一种实施方案中，环烷基含有约3至约7个环原子。在另一种实施方案中，环烷基含有约5至约6个环原子。术语“环烷基”也涵盖稠合至芳基(例如苯)或杂芳基环上的如上所定义的环烷基。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基和金刚烷基。环烷基可以任选被一或多个可为相同或不同的且如下文所定义的“环系取代基”取代。在一种实施方案中，环烷基是未取代的。术语“3至6元的环烷基”是指具有3至6个环碳原子的环烷基。除非另有说明，环烷基是未取代的。环烷基的环碳原子可被官能化为羰基。这样的环烷基(本文也称做“环烷酰基”)的说明性实例包括但不限于环丁酰基：。本文所用的术语“环烯基”是指包含约4至约10个环碳原子且含有至少一个环内双键的非芳族单环或多环环系。在一种实施方案中，环烯基含有约4至约7个环碳原子。在另一种实施方案中，环烯基含有5或6个环原子。单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、和环庚-1,3-二烯基等。环烯基可以任选被一或多个可为相同或不同的且如下文所定义的“环系取代基”取代。环烷基的环碳原子可被官能化为羰基。在一种实施方案中，环烯基为环戊烯基。在另一种实施方案中，环烯基为环己烯基。术语“4至6元的环烯基”是指具有4至6个环碳原子的环烯基。除非另有说明，环烯基是未取代的。本文所用的术语“卤素”意指-F、-Cl、-Br或-I。本文所用的术语“卤代烷基”是指其中烷基的一个或多个氢原子已被卤素置换的如上定义的烷基。在一种实施方案中，卤代烷基具有1至6个碳原子。在另一种实施方案中，卤代烷基被1至3个F原子取代。卤代烷基的非限制性实例包括–CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl和-CCl3。术语“C1-C6卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的卤代烷基。本文所用的术语“羟基烷基”是指其中烷基的一个或多个氢原子已被-OH基团置换的如上定义的烷基。在一种实施方案中，羟基烷基具有1至6个碳原子。羟基烷基的非限制性实例包括–CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3。术语“C1-C6羟基烷基”是指具有1至6个碳原子的羟基烷基。本文所用的术语“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子的芳族单环或多环环系，其中1至4个环原子独立地为O、N或S且其余环原子为碳原子。在一种实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一种实施方案中，杂芳基为单环的并具有5或6个环原子。在另一种实施方案中，杂芳基为双环的并具有9或10个环原子。杂芳基可以任选被一或多个可为相同或不同的且如下文所定义的“环系取代基”取代。杂芳基经由环碳原子连接，杂芳基的任何氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。术语“杂芳基”也涵盖稠合至苯环的如上所定义的杂芳基。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基(benzoazaindolyl)、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等，及其所有异构体形式。术语“杂芳基”也指部分饱和的杂芳基部分，诸如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一种实施方案中，杂芳基为5元杂芳基。在另一种实施方案中，杂芳基为6元杂芳基。在另一种实施方案中，杂芳基包含稠合至苯环的5至6元的杂芳基。除非另有说明，杂芳基是未取代的。本文所用的术语“亚杂芳基”是指通过除去杂芳基的环碳或环杂原子上的氢原子而由如上定义的杂芳基衍生的二价基团。亚杂芳基可以衍生自包含约5至约14个环原子的单环或多环环系，其中1至4个环原子各自独立地为O、N或S且其余环原子为碳原子。亚杂芳基可任选被一或多个可为相同或不同的且如下文所定义的“环系取代基”取代。亚杂芳基经由环碳原子或通过具有开放化合价的氮原子相连，亚杂芳基的任何氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。术语“亚杂芳基”也涵盖稠合到苯环上的如上所定义的亚杂芳基。亚杂芳基的非限制性实例包括亚吡啶基、亚吡嗪基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚嘧啶基、亚吡啶酮基(包括从N-取代的吡啶酮基衍生出的那些)、亚异噁唑基、亚异噻唑基、亚噁唑基、亚噁二唑基、亚噻唑基、亚吡唑基、亚噻吩基、亚呋咱基、亚吡咯基、亚三唑基、1,2,4-亚噻二唑基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、亚羟吲哚基(oxindolylene)、亚咪唑并[1,2-a]吡啶基(imidazo[1,2-a]pyridinylene)、亚咪唑并[2,1-b]噻唑基(imidazo[2,1-b]thiazolylene)、亚苯并呋咱基(benzofurazanylene)、亚吲哚基、亚氮杂吲哚基、亚苯并咪唑基(benzimidazolylene)、亚苯并噻吩基、亚喹啉基、亚咪唑基、亚苯并咪唑基、亚噻吩并吡啶基(thienopyridylene)、亚喹唑啉基、亚噻吩并嘧啶基(thienopyrimidylene)、亚吡咯并吡啶基、亚咪唑并吡啶基、亚异喹啉基、亚苯并氮杂吲哚基、1,2,4-亚三嗪基、亚苯并噻唑基等，及其所有异构体形式。术语“亚杂芳基”也指部分饱和的亚杂芳基部分，诸如亚四氢异喹啉基、亚四氢喹啉基等。亚杂芳基为二价的，且亚杂芳基环上的任一可用键可连接至侧翼亚杂芳基的任一基团。例如，基团“A-亚杂芳基-B”，其中杂芳基是：被理解为表示以下两者：。在一种实施方案中，亚杂芳基为单环亚杂芳基或双环亚杂芳基。在另一种实施方案中，杂芳基为单环亚杂芳基。在另一种实施方案中，杂芳基为双环亚杂芳基。在又一种实施方案中，亚杂芳基具有约5至约10个环原子。在另一种实施方案中，亚杂芳基为单环的且具有5或6个环原子。在另一种实施方案中，亚杂芳基为双环的且具有9或10个环原子。在另一种实施方案中，亚杂芳基为5元的单环亚杂芳基。在另一种实施方案中，亚杂芳基为6元的单环亚杂芳基。在另一种实施方案中，双环亚杂芳基包含稠合至苯环上的5元或6元的单环亚杂芳基。除非另有说明，亚杂芳基为未取代的。本文所用的术语“杂环烷基”是指包含3至约11个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中1至4个环原子独立地为O、S、N或Si，且其余环原子为碳原子。杂环烷基可以经由环碳、环硅原子或环氮原子相连。在一种实施方案中，杂环烷基为单环的且具有约3至约7个环原子。在另一种实施方案中，杂环烷基为单环的且具有约4至约7个环原子。在另一种实施方案中，杂环烷基为双环的且具有约7至约11个环原子。在又一种实施方案中，杂环烷基为单环的且具有5或6个环原子。在一种实施方案中，杂环烷基为单环的。在另一种实施方案中，杂环烷基为双环的。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烷基环中的任何-NH基团可以以保护的形式存在，诸如为-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基团等；这些保护的杂环烷基被认为是本发明的一部分。术语“杂环烷基”也涵盖稠合至芳基(例如苯)或杂芳基环上的如上所定义的杂环烷基。杂环烷基可任选被一或多个可为相同或不同的且如下文所定义的“环系取代基”取代。杂环烷基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性实例包括氧杂环丁基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、δ-内酰胺、δ-内酯、硅代环戊烷(silacyclopentane)、硅代吡咯烷(silapyrrolidine)等，及其所有异构体。含甲硅烷基的杂环烷基的非限制性说明性实例包括：。杂环烷基的环碳原子可以被官能化为羰基。这样的杂环烷基的说明性实例是：。在一种实施方案中，杂环烷基为5元的单环杂环烷基。在另一种实施方案中，杂环烷基为6元的单环杂环烷基。术语“3至6元的单环环烷基”是指具有3至6个环原子的单环杂环烷基。术语“4至6元的单环环烷基”是指具有4至6个环原子的单环杂环烷基。术语“7至11元的双环杂环烷基”是指具有7至11个环原子的双环杂环烷基。除非另有说明，杂环烷基为未取代的。本文所用的术语“杂环烯基”是指如上所定义的杂环烷基，其中该杂环烷基含有4至10个环原子和至少一个环内碳-碳或碳-氮双键。杂环烯基可以经由环碳或环氮原子相连。在一种实施方案中，杂环烯基具有4至6个环原子。在另一种实施方案中，杂环烯基为单环的且具有5或6个环原子。在另一种实施方案中，杂环烯基为双环的。杂环烯基可任选被一或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如上所定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。杂环烯基的非限制性实例包括1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟-取代的二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。杂环烯基的环碳原子可被官能化为羰基。在一种实施方案中，杂环烯基为5元杂环烯基。在另一种实施方案中，杂环烯基为6元杂环烯基。术语“4至6元的杂环烯基”是指具有4至6个环原子的杂环烯基。除非另有说明，杂环烯基为未取代的。“环系取代基”的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、-OH、羟基烷基、卤代烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、-O-亚烷基-芳基、酰基、-C(O)-芳基、卤素、-NO2、-CN、-SF5、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-亚烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-亚烷基-芳基、-S-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-亚烷基-芳基、-S(O)2-亚烷基-杂芳基、-Si(烷基)2、-Si(芳基)2、-Si(杂芳基)2、-Si(烷基)(芳基)、-Si(烷基)(环烷基)、-Si(烷基)(杂芳基)、环烷基、杂环烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、-N(Y1)(Y2)、-亚烷基-N(Y1)(Y2)、-C(O)N(Y1)(Y2)和-S(O)2N(Y1)(Y2)，其中Y1和Y2可为相同或不同的且独立地选自：氢、烷基、芳基、环烷基、和-亚烷基-芳基。“环系取代基”也可以表示单独部分，其同时置换环系上两个相邻碳原子上的两个可用氢(每个碳上一个氢)。这样部分的实例为亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下的部分：。本文所用的术语“甲硅烷基烷基(silylalkyl)”是指如上定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子已被–Si(Rx)3基团置换，其中Rx每次出现时独立地为C1-C6烷基、苯基或3至6元的环烷基。在一种实施方案中，甲硅烷基烷基具有1至6个碳原子。在另一种实施方案中，甲硅烷基烷基含有–Si(CH3)3部分。甲硅烷基烷基的非限制性实例包括–CH2-Si(CH3)3和–CH2CH2-Si(CH3)3。术语“取代的”表示指定原子上的一或多个氢被选自指定的基团置换，条件是在现有情况下不超过指定原子的正常化合价，且该取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。“稳定化合物”或“稳定结构”表示足够稳固生存以从反应混合物中分离得到可用的纯度和配制成有效治疗剂的化合物。本文所用的术语“基本上纯化的形式”是指在化合物从合成方法(例如从反应混合物)、天然来源或其组合中分离出来后化合物的物理状态。术语“基本上纯化的形式”也指在化合物从本文所述或本领域技术人员所熟知的一种或多种纯化方法(例如色谱法、重结晶等)获得后化合物的物理状态，其具有足以用本文所述或本领域技术人员所熟知的标准分析技术表征的纯度。还应当指出的是，本文正文、方案、实施例和表格中具有未满足化合价的任何碳和杂原子都被假定为具有足够数目的氢原子以满足化合价。当化合物中的官能团被称为“保护的”时，这表示该基团为修饰形式，以排除化合物进行反应时在保护的位点处不需要的副反应。合适的保护基是本领域普通技术人员以及通过参考标准教科书(例如T.W.Greene等人ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(1991),Wiley,NewYork)所知的。除非另有说明，任何取代基或变量(例如R1、m等)在任何组成部分或式(I)中出现多于一次时，其各次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及由指定量的指定成分组合产生的任何产品。本发明化合物的前药和溶剂合物也涵盖在本文中。前药的论述提供在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)14oftheA.C.S.SymposiumSeries,和在BioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche编,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中。术语“前药”意指在体内转化以提供杂环-取代的四环化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的化合物(例如，药物前体)。该转化可通过多种机制(例如，通过代谢或化学过程)发生，例如，通过在血液中水解发生。例如，如果杂环-取代的四环化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包括通过用下列基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，所述基团例如(C1–C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至6个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(诸如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。类似地，如果杂环-取代的四环化合物含有醇官能基，则前药可通过用下列基团置换该醇基的氢原子来形成，所述基团例如(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、α-氨基(C1-C4)亚烷基-芳基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物半缩醛形式的羟基而产生的原子团)等。如果杂环-取代的四环化合物掺入胺官能团，则前药可通过用下列基团置换该胺基的氢原子来形成，所述基团例如R-羰基-，RO-羰基-，NRR’-羰基-，其中R和R’各自独立地为(C1-C10)烷基，(C3-C7)环烷基，苄基，天然的α-氨基酰基，-C(OH)C(O)OY1，其中Y1是H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2是(C1-C4)烷基和Y3是(C1-C6)烷基；羧基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4是H或甲基和Y5是单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代；哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。本发明化合物的药学上可接受的酯包括如下：(1)通过酯化羟基化合物的羟基得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳基氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，诸如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可以进一步被酯化，例如被C1-20醇或其反应性衍生物或被2,3-二(C6-24)酰基甘油酯化。本发明的一种或多种化合物可以存在非溶剂合物的形式以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂合物的形式，本发明旨在涵盖溶剂合物和非溶剂合物这两种形式。“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理性缔合。该物理性缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，例如当将一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时，溶剂化物能够被分离。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”为其中溶剂分子是水的溶剂合物。本发明的一种或多种化合物可以任选地被转化为溶剂合物。溶剂合物的制备通常为已知的。因此，例如，M.Caira等人,J.PharmaceuticalSci.,93(3),601-611(2004)中描述了抗真菌药氟康唑在乙酸乙酯中以及从水中的溶剂合物的制备。E.C.vanTonder等人,AAPSPharmSciTechours.,5(1),第12章(2004)；和A.L.Bingham等人,Chem.Commun.,603-604(2001)中描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备。一般的、非限制性方法涉及在高于室温的温度下将本发明化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以足以形成晶体的速度冷却溶液，然后通过标准方法分离晶体。分析技术如IR光谱法，显示溶剂(或水)在晶体中作为溶剂合物(或水合物)存在。杂环-取代的四环化合物可以形成盐，该盐也在本发明的范围内。除非另有说明，本文提及杂环-取代的四环化合物应理解为包括提及其盐。本文所用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸所形成的酸加成盐，以及与无机碱和/或有机碱所形成的碱加成盐。另外，当杂环-取代的四环化合物含有碱性部分(诸如(但不限于)吡啶或咪唑)和酸性部分(诸如(但不限于)羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，且其包括在本文所用术语“盐”的范围内。在一种实施方案中，盐是药学上可接受的(即无毒的，生理上可接受的)盐。在另一种实施方案中，盐不是药学上可接受的盐。通过例如在介质(例如盐在其中会沉淀的介质)或水性介质中，将杂环-取代的四环化合物与一定量(例如等量)的酸或碱反应，随后进行冷冻干燥，可以形成式(I)化合物的盐。示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(也被称为甲苯磺酸盐(tosylates))等。另外，一般认为适合与碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸在例如以下的文献中有论述：P.Stahl等人,CamilleG.(编)HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人,JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人,ThePracticeofMedicinalChemistry(1996),AcademicPress,NewYork；和TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.在其网站上)。将这些公开内容并入本文中，作为参考。示例性碱性盐包括铵盐、碱金属盐(诸如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(诸如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺，诸如二环己胺、叔丁胺、胆碱)形成的盐、和与氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸)形成的盐等。碱性含氮基团可用以下试剂季铵化，所述试剂诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(诸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长键卤化物(例如癸基、月桂基、和硬脂酰的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苯甲基溴和苯乙基溴)等。所有这样的酸盐与碱盐旨在为本发明范围内的药学上可接受的盐，且对于本发明的目的而言，所有的酸盐和碱盐都被认为等效于其对应化合物的游离形式。非对映异构体混合物可基于其物理化学差异性，通过本领域技术人员众所周知的方法，诸如通过色谱法和/或分步结晶法被分离成其个体非对映异构体。通过与适当光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher氏酰氯)反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离所述非对映异构体并将个体非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体，可以分离对映异构体。立体化学纯的化合物也可通过使用手性起始材料或使用盐拆分技术来制备。此外，一些杂环-取代的四环化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)并被认为是本发明的一部分。对映异构体也可使用手性色谱技术直接分离。杂环-取代的四环化合物也可能存在不同的互变异构体形式，并且所有这些形式都涵盖在本发明的范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明中。本发明化合物(包括化合物的盐、溶合化物、水合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯的那些化合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，诸如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构体形式(其甚至在缺失不对称碳时可以存在)、旋转异构体形式、阻转异构体、和非对映异构体形式，被考虑在本发明的范围内。如果杂环-取代的四环化合物掺入双键或稠环，则顺式-和反式-形式以及混合物都涵盖在本发明的范围内。本发明化合物的个体立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或可混合例如为外消旋体或混有所有其它立体异构体或其它经选择的立体异构体。本发明的手性中心可具有由IUPAC1974Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用，旨在同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。在式(I)的化合物中，原子可以表现出其天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以是人工富集的特定同位素，所述特定同位素具有相同的原子序数，但原子质量或质量数不同于在自然界中主要发现的原子质量或质量数。本发明意在包括通式I化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕为自然界中发现的主要氢同位素。氘富集可提供某些治疗优势，诸如增加体内半衰期或减少剂量需求，或可提供作为用于表征生物样品标准的化合物。同位素富集的式(I)的化合物，可无需过度实验，通过本领域技术人员公知的常规技术制得，或通过类似于本文方案和实施例中描述的方法，使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体制得。在一种实施方案中，式(I)化合物的一或多个氢原子被氘置换。杂环-取代的四环化合物和杂环-取代的四环化合物的盐、溶剂合物、水合物、酯和前药的多晶型形式旨在包括在本发明中。下列缩写在下文中使用并具有如下含义：Ac为乙酰基；AcCl为乙酰氯；AcOH或HOAc为乙酸；Amphos为(4-(N,N)-二甲基氨基苯基)-二叔丁基膦；Aq为水性的；BF3•OEt2为三氟化硼醚合物(borontrifluorideetherate)；BOC或Boc为叔丁基氧基羰基；Boc2O为Boc酸酐；Boc-Pro-OH为Boc保护的脯氨酸；L-Boc-Val-OH为Boc保护的L-缬氨酸；BOP为苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；n-BuLi为正丁基锂；CBZ或Cbz为苄氧羰基；DCM为二氯甲烷；DDQ为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；戴斯-马丁试剂为,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮；DIPEA为二异丙基乙胺；DME为二甲氧基乙烷；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；dppf为二苯基膦基二茂铁；DMSO为二甲基亚砜；EtMgBr为乙基溴化镁；EtOAc为乙酸乙酯；Et2O为乙醚；Et3N或NEt3为三乙基胺；HATU为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HPLC为高效液相色谱法；HRMS为高分辨质谱法；KOAc为乙酸钾；LCMS为液相色谱法/质谱法；LiHMDS为六甲基二硅基氨基锂(lithiumhexamethyldisilazide)；LRMS为低分辨质谱法；MeI为碘甲烷；MeOH为甲醇；NBS为N-溴代琥珀酰亚胺；NH4OAc为乙酸铵；NMM为N-甲基吗啉；Pd/C为钯/碳；Pd(PPh3)4为四(三苯基膦)钯(0)；PdCl2(dppf)2为[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；PdCl2(dppf)2•CH2Cl2为[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物；pinacol2B2为双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)；PPTS为吡啶鎓对甲苯磺酸盐；RPLC为反相液相色谱法；Select-F为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)；SEM-Cl为2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯；TBAF为四丁基氟化铵；TBDMSCl为叔丁基二甲基甲硅烷基氯；TFA为三氟乙酸；Tf2O为三氟甲磺酸酐；THF为四氢呋喃；TLC为薄层色谱；和TosCl为对甲苯磺酰氯。式(I)的化合物本发明提供式(I)的杂环-取代的四环化合物：(I)及其药学上可接受的盐，其中A、A'、R2、R3、R4和R5如上述式(I)化合物中所定义。在一种实施方案中，R2为H在另一种实施方案中，R2为卤素。在另一种实施方案中，R2是C1-C6烷基。在一种实施方案中，R5为H。在另一种实施方案中，R5为F。在一种实施方案中，A和A'各自为5元杂环烷基。在另一种实施方案中，A和A'各自为6元杂环烷基。在另一种实施方案中，A和A'各自独立地选自：.在又一种实施方案中，A和A'各自独立地选自：.在另一种实施方案中，A和A'各自独立地选自：.在另一种实施方案中，A和A'各自独立为：。在另一种实施方案中，A和A'各自独立为：，其中R13每次出现时独立为H、CH3、或F。在一种实施方案中，R4每次出现时独立为：，其中R7选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和4至6元的单环杂环烷基，其中所述4至6元的单环杂环烷基可任选被至多5个基团所取代，所述5个基团各自独立地选自卤素、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，和其中所述4至6元的单环杂环烷基可任选在环碳原子上被螺环的C3-C6环烷基取代；和R8是C1-C6烷基。在一种实施方案中，每次出现时R4独立为：,其中R7为异丙基，-CF(CH3)2，；和R8是C1-C6烷基。在另一种实施方案中，R4每次出现时独立为：。在一种实施方案中，A和A'各自独立地选自：和R4每次出现时独立为：,其中R7为异丙基，-CF(CH3)2，；和R8是C1-C6烷基。在另一种实施方案中，A和A'各自独立地选自：和R4是：。在再一种实施方案中，A和A'各自为：，其中R13每次出现时独立为H、CH3、或F；R4每次出现时独立为：，其中R7为异丙基，-CF(CH3)2，和R8是C1-C6烷基。在另一种实施方案中，A和A'各自独立地选自：；R4每次出现时独立为：，其中R7为异丙基，-CF(CH3)2，和R8是甲基。在一种实施方案中，式(I)化合物的变量A、A'、R2、R3、R4和R5是彼此独立地选择的。在另一种实施方案中，式(I)化合物是基本上纯化的形式。在一种实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)：(Ia)或其药学上可接受的盐，其中：R1为H；R1A为H、或者连接在同一环上的R1A基团和R1基团与它们所连接的环碳原子一起可组合形成稠合的环丙基；R3是：其中R3可任选在一个或多个环碳原子上被以下基团取代，所述基团选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、-CF3、环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、-O-(卤素取代的苯基)、-OCF3、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、卤素取代的苯基和-CN；R5每次出现时独立地选自H、甲基和F；R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和4至6元的单环杂环烷基，其中所述4至6元的单环杂环烷基可任选被至多5个基团所取代，所述5个基团各自独立地选自卤素、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，和其中所述4至6元的单环杂环烷基可任选在环碳原子上被螺环的C3-C6环烷基取代；R8每次出现时独立为C1-C6烷基。在一种实施方案中，式(Ia)化合物的变量R1、R1A、R3、R5、R7和R8是彼此独立地选择的。在另一种实施方案中，式(Ia)化合物是基本上纯化的形式。在另一种实施方案中，式(I)化合物具有式(Ib)或(Ic)：或其药学上可接受的盐，其中：R3是：，Ra是或其药学上可接受的盐，其中：R3是：，Ra是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；R5为H或F；R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或四氢吡喃基，其中所述四氢吡喃基可任选被至多5个基团所取代，所述5个基团各自独立地选自卤素、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，和其中所述四氢吡喃基可任选在环碳原子上被螺环的环丙基取代；和R8每次出现时为甲基。在一种实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，R7每次出现时为异丙基，-CF(CH3)2，和R8每次出现时是C1-C6烷基。在另一种实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，R7每次出现时为异丙基，-CF(CH3)2，和R8每次出现时是甲基。在一种实施方案中，对于式(Ib)或(Ic)的化合物，Ra是环丙基、环丁基、环戊基、正丙基、异丙基、异丁基或叔丁基；R5是F和R7每次出现时独立地选自异丙基、–CF(CH3)2或：。在另一种实施方案中，对于式(Ib)或(Ic)的化合物，Ra是环丙基或环丁基；R5是F和R7每次出现时独立地选自异丙基或–CF(CH3)2。在一种实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，R3是：其各自可任选被至多两个R6基团所取代。在另一种实施方案中，对于式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，R3是：其各自可任选被至多两个R6基团所取代。在一种实施方案中，式(Ib)化合物的变量R3、R5、R7和R8是彼此独立地选择的。在另一种实施方案中，式(Ib)化合物是基本上纯化的形式。在一种实施方案中，式(Ic)化合物的变量R3、R5、R7和R8是彼此独立地选择的。在另一种实施方案中，式(Ic)的化合物为基本上纯化的形式。本发明的其它实施方案包括如下：(a)药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。(b)(a)的药物组合物，其进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂、和抗感染剂的第二治疗剂。(c)(b)的药物组合物，其中HCV抗病毒剂为选自HCV蛋白酶抑制剂和HCVNS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。(d)药物组合，其为(i)式(I)的化合物和(ii)选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂、和抗感染剂的第二治疗剂；其中式(I)的化合物和第二治疗剂各自以使得该组合有效抑制HCV复制或有效治疗HCV感染和/或有效降低HCV感染的可能性或症状严重程度的量使用。(e)(d)的组合，其中HCV抗病毒剂为选自HCV蛋白酶抑制剂和HCVNS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。(f)在有此需要的受试者中抑制HCV复制的方法，其包括向该受试者施用有效量的式(I)的化合物。(g)在有此需要的受试者中治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重程度的方法，其包括向该受试者施用有效量的式(I)的化合物。(h)(g)的方法，其中式(I)的化合物与有效量的至少一种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂、和抗感染剂的第二治疗剂组合施用。(i)(h)的方法，其中HCV抗病毒剂为选自HCV蛋白酶抑制剂和HCVNS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。(j)在有此需要的受试者中抑制HCV复制的方法，其包括向该受试者施用(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。(k)在有此需要的受试者中治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重程度的方法，其包括向该受试者施用(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。本发明也包括本发明的化合物，其(i)用于如下、(ii)用作用于如下的药物、或(iii)用于制备用于如下的药物：(a)药物；(b)抑制HCV复制或(c)治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重程度。在这些用途中，本发明的化合物可以任选地与一或多种选自HCV抗病毒剂、抗感染剂、和免疫调节剂的第二治疗剂组合使用。本发明的其它实施方案包括上文(a)-(k)所述的药物组合物、组合和方法以及前述段落所述的用途，其中本文所用的本发明的化合物为上文所述化合物的实施方案、方面、类别、亚类或特征中之一的化合物。在所有这些实施方案中，化合物在适当时可以任选以药学上可接受的盐或水合物的形式使用。应进一步理解的是，上文(a)至(k)中所提供的组合物和方法的实施方案应理解为包括化合物的所有实施方案，包括由实施方案组合所产生的这样的实施方案。式(I)化合物的非限制性的实例包括以下实施例中提出的化合物1-547及其药学上可接受的盐。在一种实施方案中，本发明提供具有下列结构的式(I)化合物：及其药学上可接受的盐。杂环-取代的四环化合物的用途杂环-取代的四环化合物可在人医学和兽医学中用于治疗或预防患者的病毒感染。在一种实施方案中，所述杂环-取代的四环化合物可以是病毒复制抑制剂。在另一种实施方案中，所述杂环-取代的四环化合物可以是HCV复制抑制剂。因此，所述杂环-取代的四环化合物有用于治疗病毒感染，如HCV。依据本发明，杂环-取代的四环化合物可向需要治疗或预防病毒感染的患者施用。因此，在一种实施方案中，本发明提供治疗患者的病毒感染的方法，其包括向患者施用有效量的至少一种杂环-取代的四环化合物或其药学上可接受的盐。黄病毒科病毒的治疗或预防杂环-取代的四环化合物可用于治疗或预防由病毒黄病毒科族引起的病毒感染。可用本发明方法治疗或预防黄病毒科感染的实例包括但不限于登革热、日本脑炎、科萨努尔森林病、墨累山谷脑炎、圣路易斯脑炎、蜱传脑炎、西尼罗河脑炎、黄热病和丙型肝炎病毒(HCV)感染。在一种实施方案中，待治疗的黄病毒科感染是丙型肝炎病毒感染。HCV感染的治疗或预防杂环-取代的四环化合物在基于细胞的系统中有用于抑制HCV复制、治疗HCV感染和/或减少HCV感染的可能性或症状严重程度以及抑制HCV病毒复制和/或HCV病毒产生。例如，所述杂环-取代的四环化合物有用于治疗在怀疑过去通过诸如输血、体液交换、咬伤、意外针扎的方式暴露于HCV或在外科手术或其它医疗程序中暴露于患者血液之后的HCV感染。在一种实施方案中，所述丙型肝炎感染为急性丙型肝炎。在另一种实施方案中，所述丙型肝炎感染为慢性丙型肝炎。因此，在一种实施方案中，本发明提供治疗患者HCV感染的方法，所述方法包括向患者施用有效量的至少一种杂环-取代的四环化合物或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，施用的量有效治疗或预防患者的HCV感染。在另一个特定实施方案中，施用的量有效抑制患者的HCV病毒复制和/或病毒产生。杂环-取代的四环化合物还可有用于准备和实施抗病毒化合物的筛选试验中。例如杂环-取代的四环化合物有用于鉴定携带NS5A内突变的抗HCV复制子细胞系，其是用于筛选更强力的抗病毒化合物的优异工具。此外，杂环-取代的四环化合物有用于建立或确定其它抗病毒药物与HCV复制酶的结合位点。本发明的组合物和组合可用于治疗遭受与任何HCV基因型有关的感染患者。HCV的型和亚型可在其抗原性、病毒血症水平、所产生疾病的严重程度、以及对干扰素治疗的响应中各不相同，如同Holland等人,Pathology,30(2)：192-195(1998)中所述。Simmonds等人,JGenVirol,74(Pt11)：2391-2399(1993)中提出的命名法被广泛使用，并将分离株(isolates)分类为六种主要的基因型1至6，以及两种或更多种相关的亚型，例如1a和1b。有人提出了额外的基因型7-10和11，但此分类所基于的种系发生的基础受到质疑，因此类型7、8、9和11分离株已被重新分配为型6，型10分离株已被重新分配为型3(参见Lamballerie等人,JGenVirol,78(Pt1)：45-51(1997))。当在NS-5区域测序时，主要基因型已被定义为具有55-72％(平均64.5％)的序列相似性，而型内亚型被定义为具有75％-86％(平均80％)的相似性(参见Simmonds等人,JGenVirol,75(Pt5)：1053-1061(1994))。组合治疗在另一种实施方案中，本发明治疗或预防HCV感染的方法可以进一步包括施用一种或多种额外的非杂环-取代的四环化合物的治疗剂。在一种实施方案中，所述额外的治疗剂为抗病毒剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂为免疫调节剂，诸如免疫抑制剂。因此，在一种实施方案中，本发明提供治疗患者的病毒感染的方法，所述方法包括向患者施用：(i)至少一种杂环-取代的四环化合物，或其药学上可接受的盐，和(ii)至少一种非杂环-取代的四环化合物的额外的治疗剂，其中施用的量一起有效于治疗或预防病毒感染。当向患者施用本发明的组合治疗时，组合形式的治疗剂、或者包含治疗剂的一种或多种药物组合物可以以任意顺序施用，例如，序贯地、并存地、共同地、同时地等施用。该组合治疗中各种活性成分的量可以为不同的量(不同剂量)或相同的量(相同剂量)。因此，为非限定性举例说明的目的，在单一剂量单位(例如，胶囊、片剂等)中可存在固定量(剂量)的杂环-取代的四环化合物和额外的治疗剂。在一种实施方案中，所述至少一种杂环-取代的四环化合物在所述一种或多种额外的治疗剂发挥其预防或治疗作用的期间内施用，或反之亦然。在另一种实施方案中，所述至少一种杂环-取代的四环化合物和额外的治疗剂以这些药剂作为单一疗法用于治疗病毒感染时通常使用的剂量施用。在另一种实施方案中，所述至少一种杂环-取代的四环化合物和额外的治疗剂以低于这些药剂作为单一疗法用于治疗病毒感染时通常使用的剂量施用。在又一种实施方案中，所述至少一种杂环-取代的四环化合物和额外的治疗剂协同起效，并以低于这些药剂作为单一疗法用于治疗病毒感染时通常使用的剂量施用。在一种实施方案中，所述至少一种杂环-取代的四环化合物和额外的治疗剂存在于同一组合物中。在一种实施方案中，所述组合物适用于口服给药。在另一种实施方案中，所述组合物适用于静脉内给药。在另一种实施方案中，所述组合物适用于皮下给药。在又一种实施方案中，所述组合物适用于胃肠外给药。可用本发明组合疗法治疗或预防的病毒感染和病毒相关病症包括但不限于上文列出的那些。在一种实施方案中，所述病毒感染为HCV感染。所述至少一种杂环-取代的四环化合物和所述一种或多种额外的治疗剂可发挥相加作用或协同作用。协同组合可允许组合治疗中使用更低剂量的一种或多种药物和/或降低一种或多种药物的施用频率。降低一种或多种药物的剂量或降低其施用频率可降低治疗毒性而不削弱治疗效果。在一种实施方案中，施用所述至少一种杂环-取代的四环化合物和一种或多种额外的治疗剂可抑制病毒感染对这些药物的抗性。有用于本发明的组合物和方法中的额外的治疗剂的非限制性实例包括干扰素、免疫调节剂、病毒复制抑制剂、反义药物、治疗疫苗、病毒聚合酶抑制剂、核苷抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、病毒解螺旋酶抑制剂、病毒体生成抑制剂、病毒进入抑制剂、病毒组装抑制剂、抗体治疗(单克隆或多克隆)、以及任何有用于治疗RNA依赖性聚合酶相关病症的药物。在一种实施方案中，所述额外的治疗剂为病毒蛋白酶抑制剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂为病毒复制抑制剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂为HCVNS3蛋白酶抑制剂。在又一种实施方案中，所述额外的治疗剂为HCVNS5B聚合酶抑制剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂为核苷抑制剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂为干扰素。在再一种实施方案中，所述额外的治疗剂为HCV复制酶抑制剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂为反义药物。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂为治疗疫苗。在进一步的实施方案中，所述额外的治疗剂为病毒体生成抑制剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂为抗体治疗。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂为HCVNS2抑制剂。在又一种实施方案中，所述额外的治疗剂为HCVNS4A抑制剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂为HCVNS4B抑制剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂为HCVNS5A抑制剂。在再一种实施方案中，所述额外的治疗剂为HCVNS3解螺旋酶抑制剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂为HCVIRES抑制剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂为HCVp7抑制剂。在进一步的实施方案中，所述额外的治疗剂为HCV进入抑制剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂为HCV组装抑制剂。在一种实施方案中，所述额外的治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂和病毒聚合酶抑制剂。在又一种实施方案中，所述额外的治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂和免疫调节剂。在再一种实施方案中，所述额外的治疗剂包含聚合酶抑制剂和免疫调节剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂和核苷。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂包含免疫调节剂和核苷。在一种实施方案中，所述额外的治疗剂包含HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂包含核苷和HCVNS5A抑制剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和核苷。在进一步的实施方案中，所述额外的治疗剂包含病毒蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂和免疫调节剂。在另一种实施方案中，所述额外的治疗剂为利巴韦林。有用于本发明的组合物和方法中的HCV聚合酶抑制剂包括但不限于VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、PSI-7851(Pharmasset)、GS-7977(索非布韦(sofosbuvir),Gilead)、R7128(Roche/Pharmasset)、PF-868554/非利布韦(filibuvir)(Pfizer)、VCH-759(ViroChemPharma)、HCV-796(Wyeth/ViroPharma)、IDX-184(Idenix)、IDX-375(Idenix)、NM-283(Idenix/Novartis)、R-1626(Roche)、MK-0608(Isis/Merck)、INX-8014(Inhibitex)、INX-8018(Inhibitex)、INX-189(Inhibitex)、GS9190(Gilead)、A-848837(Abbott)、ABT-333(Abbott)、ABT-072(Abbott)、A-837093(Abbott)、BI-207127(Boehringer-Ingelheim)、BILB-1941(Boehringer-Ingelheim)、MK-3281(Merck)、VCH222(ViroChem)、VCH916(ViroChem)、VCH716(ViroChem)、GSK-71185(GlaxoSmithKline)、ANA598(Anadys)、GSK-625433(GlaxoSmithKline)、XTL-2125(XTLBiopharmaceuticals)、以及在Ni等人,CurrentOpinioninDrugDiscoveryandDevelopment,7(4)：446(2004)；Tan等人,NatureReviews,1：867(2002)；和Beaulieu等人,CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,5：838(2004)中公开的那些。有用于本发明的组合物和方法的其它HCV聚合酶抑制剂包括但不限于在国际公开号WO08/082484、WO08/082488、WO08/083351、WO08/136815、WO09/032116、WO09/032123、WO09/032124和WO09/032125中公开的那些。有用于本发明的组合物和方法的干扰素包括但不限于干扰素α-2a、干扰素α-2b、复合干扰素α-1(interferonalfacon-1)和PEG-干扰素α缀合物。“PEG-干扰素α缀合物”是与PEG分子共价连接的干扰素α分子。示例性的PEG-干扰素α缀合物包括为聚乙二醇化干扰素α-2a(例如，以商品名PegasysTM销售)形式的干扰素α-2a(RoferonTM,HoffmanLa-Roche,Nutley,新泽西州)、为聚乙二醇化干扰素α-2b(例如，以来自Schering-PloughCorporation的商品名PEG-IntronTM销售)形式的干扰素α-2b(IntronTM，来自Schering-PloughCorporation)、干扰素α-2b-XL(例如，以商品名PEG-IntronTM销售)、干扰素α-2c(BeroforAlphaTM,BoehringerIngelheim,Ingelheim,德国)、PEG-干扰素λ(Bristol-MyersSquibb和ZymoGenetics)、干扰素α-2bα融合多肽、与人血蛋白质白蛋白融合的干扰素(AlbuferonTM,HumanGenomeSciences)、ω干扰素(Intarcia)、Locteron控释干扰素(Biolex/OctoPlus)、Biomed-510(ω干扰素)、Peg-IL-29(ZymoGenetics)、LocteronCR(Octoplus)、IFN-α-2b-XL(FlamelTechnologies)、以及通过测定天然存在的干扰素α的共有序列来定义的共有干扰素(InfergenTM,Amgen,ThousandOaks,加州)。有用于本发明的组合物和方法的抗体治疗药物包括但不限于IL-10特异抗体(诸如在美国专利公开号US2005/0101770中公开的那些、人化12G8—抗人IL-10的人化单克隆抗体、含有编码人化12G8轻链和重链的核酸的质粒(其分别作为保藏号PTA-5923和PTA-5922由美国典型培养物保藏中心(ATCC)保藏)等)。有用于本发明的组合物和方法的病毒蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于HCV蛋白酶抑制剂。有用于本发明的组合物和方法的HCV蛋白酶抑制剂包括但不限于在美国专利号7,494,988、7,485,625、7,449,447、7,442,695、7,425,576、7,342,041、7,253,160、7,244,721、7,205,330、7,192,957、7,186,747、7,173,057、7,169,760、7,012,066、6,914,122、6,911,428、6,894,072、6,846,802、6,838,475、6,800,434、6,767,991、5,017,380、4,933,443、4,812,561和4,634,697；美国专利公开号US20020068702、US20020160962、US20050119168、US20050176648、US20050209164、US20050249702和US20070042968；以及国际公开号WO03/006490、WO03/087092、WO04/092161和WO08/124148中公开的那些。有用于本发明的组合物和方法的其它HCV蛋白酶抑制剂包括但不限于SCH503034(Boceprevir,Schering-Plough)、SCH900518(Schering-Plough)、VX-950(特拉匹韦(Telaprevir)、Vertex)、VX-500(Vertex)、VX-813(Vertex)、VBY-376(Virobay)、BI-201335(BoehringerIngelheim)、TMC-435(Medivir/Tibotec)、ABT-450(Abbott)、TMC-435350(Medivir)、ITMN-191/R7227(InterMune/Roche)、EA-058(Abbott/Enanta)、EA-063(Abbott/Enanta)、GS-9132(Gilead/Achillion)、ACH-1095(Gilead/Achillon)、IDX-136(Idenix)、IDX-316(Idenix)、ITMN-8356(InterMune)、ITMN-8347(InterMune)、ITMN-8096(InterMune)、ITMN-7587(InterMune)、BMS-650032(Bristol-MyersSquibb)、VX-985(Vertex)和PHX1766(Phenomix)。有用于本发明的组合物和方法的HCV蛋白酶抑制剂进一步的实例包括但不限于在Landro等人,Biochemistry,36(31)：9340-9348(1997)；Ingallinella等人,Biochemistry,37(25)：8906-8914(1998)；Llinàs-Brunet等人,BioorgMedChemLett,8(13)：1713-1718(1998)；Martin等人,Biochemistry,37(33)：11459-11468(1998)；Dimasi等人,JVirol,71(10)：7461-7469(1997)；Martin等人,ProteinEng,10(5)：607-614(1997)；Elzouki等人,JHepat,27(1)：42-48(1997)；BioWorldToday,9(217)：4(November10,1998)；美国专利公开号US2005/0249702和US2007/0274951；以及国际公开号WO98/14181、WO98/17679、WO98/17679、WO98/22496和WO99/07734和WO05/087731中公开的那些。有用于本发明的组合物和方法的HCV蛋白酶抑制剂进一步的实例包括但不限于MK-5172(Merck)和以下化合物：。有用于本发明的组合物和方法的HCV病毒复制抑制剂包括但不限于HCV复制酶抑制剂、IRES抑制剂、NS4A抑制剂、NS3解螺旋酶抑制剂、NS3蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B抑制剂、利巴韦林、AZD-2836(AstraZeneca)、BMS-790052(Bristol-MyersSquibb，参见Gao等人,Nature,465：96-100(2010))、维拉嘧啶(viramidine)、A-831(ArrowTherapeutics)；反义药物或治疗疫苗。有用于本发明的组合物和方法的HCVNS4A抑制剂包括但不限于在美国专利号7,476,686和7,273,885；美国专利公开号US20090022688；以及国际公开号WO2006/019831和WO2006/019832中公开的那些。有用于本发明的组合物和方法的其它HCVNS4A抑制剂包括但不限于AZD2836(AstraZeneca)和ACH-806(AchillonPharmaceuticals,NewHaven,CT)。有用于本发明的组合物和方法的HCV复制酶抑制剂包括但不限于在美国专利公开号US20090081636中公开的那些。有用于本发明的组合物和方法的治疗疫苗包括但不限于IC41(IntercellNovartis)、CSL123(Chiron/CSL)、GI5005(Globeimmune)、TG-4040(Transgene)、GNI-103(GENimmune)、HepavaxxC(ViRexMedical)、ChronVac-C(Inovio/Tripep)、PeviPROTM(PevionBiotect)、HCV/MF59(Chiron/Novartis)和Civacir(NABI)。有用于本发明的组合物和方法的其它额外的治疗剂的实例包括但不限于利托那韦(Abbott)、TT033(Benitec/TacereBio/Pfizer)、Sirna-034(SirnaTherapeutics)、GNI-104(GENimmune)、GI-5005(GlobeImmune)、IDX-102(Idenix)、LevovirinTM(ICNPharmaceuticals,CostaMesa,加州)；Humax(Genmab)、ITX-2155(Ithrex/Novartis)、PRO206(Progenics)、HepaCide-I(NanoVirocides)、MX3235(Migenix)、SCY-635(Scynexis)；KPE02003002(KeminPharma)、Lenocta(VioQuestPharmaceuticals)、IET–干扰素增强治疗(TransitionTherapeutics)、日达仙(SciClonePharma)、VP50406TM(Viropharma,Incorporated,Exton,宾州)；他立韦林(Taribavirin)(ValeantPharmaceuticals)；硝唑尼特(Romark)；Debio025(Debiopharm)；GS-9450(Gilead)；PF-4878691(Pfizer)；ANA773(Anadys)；SCV-07(SciClonePharmaceuticals)；NIM-881(Novartis)；ISIS14803TM(ISISPharmaceuticals,Carlsbad,加州)；HeptazymeTM(RibozymePharmaceuticals,Boulder,科罗拉多州)；ThymosinTM(SciClonePharmaceuticals,SanMateo,加州)；MaxamineTM(MaximPharmaceuticals,SanDiego,加州)；NKB-122(JenKenBioscienceInc.,北卡罗来纳州)；Alinia(RomarkLaboratories)、INFORM-1(R7128和ITMN-191的组合)；以及霉酚酸酯(Hoffman-LaRoche,Nutley,新泽西州)。有用于治疗或预防HCV感染的本发明组合治疗中其它药物的剂量和给药方案可由主治临床医生参考如下因素确定：药品说明书中认可的剂量和给药方案；患者的年龄、性别和一般健康状况；以及病毒感染或相关疾病或病症的类型和严重程度。当组合施用时，所述一种或多种杂环-取代的四环化合物与所述一种或多种其它药物可同时施用(即，在同一组合物中，或在单独的组合物中一个紧接另一个)或序贯施用。这特别适用于组合的组分以不同的给药时间表给予的情况，例如，一个组分每日施用一次而另一个组分每六小时施用一次，或特别适用于优选的药物组合物是不相同的情况，例如，一个是片剂而另一个是胶囊剂。故包含单独的剂型的试剂盒是有益的。在进一步的实施方案中，当所述额外的治疗剂为利巴韦林(可从Schering-Plough以REBETOL利巴韦林商购或从Hoffmann-LaRoche以COPEGUS利巴韦林商购)时，该药物以约600至约1400mg/天的每日剂量施用至少24周。在一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自以下的一种或多种额外的治疗剂一起施用：免疫调节剂、病毒复制抑制剂、反义药物、治疗疫苗、病毒聚合酶抑制剂、核苷抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、病毒解螺旋酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒体生成抑制剂、病毒进入抑制剂、病毒组装抑制剂、抗体治疗(单克隆或多克隆)、以及有用于治疗RNA依赖性聚合酶相关病症的任何药物。在另一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自以下的一种或多种额外的治疗剂一起施用：HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV复制抑制剂、核苷和利巴韦林。所述组合治疗可包括这些额外的治疗剂的任意组合。在另一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自HCV蛋白酶抑制剂和利巴韦林的一种额外的治疗剂一起施用。在又一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自以下的两种额外的治疗剂一起施用：HCV蛋白酶抑制剂、HCV复制抑制剂、核苷和利巴韦林。在另一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与HCV蛋白酶抑制剂和利巴韦林一起施用。在另一种特定实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林一起施用。在另一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自以下的三种额外的治疗剂一起施用：HCV蛋白酶抑制剂、HCV复制抑制剂、核苷、聚乙二醇化干扰素和利巴韦林。在一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自以下的一种或多种额外的治疗剂一起施用：HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、和病毒复制抑制剂。在另一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自以下的一种或多种额外的治疗剂一起施用：HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、和病毒复制抑制剂。在另一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自以下的一种或多种额外的治疗剂一起施用：HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、和利巴韦林。在一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自以下的一种额外的治疗剂一起施用：HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、和病毒复制抑制剂。在另一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林一起施用。在一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与选自以下的两种额外的治疗剂一起施用：HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、和病毒复制抑制剂。在另一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林和另一种治疗剂一起施用。在另一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林和另一种治疗剂一起施用，其中所述额外的治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、和病毒复制抑制剂。在又一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林和病毒蛋白酶抑制剂一起施用。在另一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林和HCV蛋白酶抑制剂一起施用。在另一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林和波普瑞韦(boceprevir)或特拉匹韦一起施用。在进一步的实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林和HCV聚合酶抑制剂一起施用。在另一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与利巴韦林一起施用。在一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与MK-5172一起施用。在一种实施方案中，一种或多种本发明的化合物与索非布韦一起施用。组合物与施用由于其活性，所述杂环-取代的四环化合物有用于兽医和人类医学。如上文所述，杂环-取代的四环化合物有用于治疗或预防有此需要的患者的HCV感染。当向患者施用时，所述杂环-取代的四环化合物可以以组合物的组分形式施用，所述组合物包含药学上可接受的载体或媒介物。本发明提供药物组合物，其包含有效量的至少一种杂环-取代的四环化合物和药学上可接受的载体。在本发明的药物组合物和方法中，所述活性成分通常将与适宜的载体材料混合在一起施用，所述载体材料根据意欲的施用形式(即口服片剂、胶囊剂(固体填充的、半固体填充的或液体填充的)、用于构建的粉末、口服凝胶剂、酏剂、可分散的颗粒、糖浆剂、混悬剂等)适当地挑选，且与常规的药学实践一致。例如，对于以片剂或胶囊剂的形式口服施用而言，所述活性药物组分可与任何口服无毒的药学上可接受的惰性载体组合，所述载体诸如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液态形式)等。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊剂、扁胶囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约0.5％至约95％的本发明的组合物。片剂、散剂、扁胶囊剂和胶囊剂可用作适于口服施用的固体剂型。此外，当想要或需要时，混合物中还可掺入有适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类、玉米甜味剂、天然胶和合成胶诸如阿拉伯胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。在润滑剂中，用于这些剂型的可提及的润滑剂有硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。需要时还可包括甜味剂和调味剂以及防腐剂。液体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，并可包括用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液。还包括意欲在使用前不久转化为口服或胃肠外施用的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、混悬剂和乳剂。对于栓剂的制备，首先将低熔点的蜡诸如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并如通过搅拌将活性成分均匀分散于其中。然后将熔融的均质混合物倒入适宜大小的模具中，让其冷却并从而固化。此外，本发明的组合物可制成缓释剂型以提供任意一种或多种组分或活性成分的控速释放，以优化治疗效果，即，抗病毒活性等。用于缓释的适宜的剂型包括多层片剂，其含有崩解速率不同的层；或者控释聚合物基质，其用活性组分浸渍并成型为片剂形式；或者胶囊剂，其含有这样的被浸渍或被包封的多孔聚合物基质。在一种实施方案中，所述一种或多种杂环-取代的四环化合物经口服施用。在另一种实施方案中，所述一种或多种杂环-取代的四环化合物经静脉内施用。在又一种实施方案中，所述一种或多种杂环-取代的四环化合物经舌下施用。在一种实施方案中，包含至少一种杂环-取代的四环化合物的药物制剂是单位剂型。在这种剂型中，制剂被再分成含有有效量的活性组分的单位剂量。组合物可分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且在一种实施方案中，本发明的组合物可含有按重量或体积计约0.1％至约99％的一种或多种杂环-取代的四环化合物。在许多实施方案中，本发明的组合物可含有(在一种实施方案中)按重量或体积计约1％至约70％或约5％至约60％的一种或多种杂环-取代的四环化合物。所述杂环-取代的四环化合物的施用量和施用频率将根据主治临床医生考虑到诸如患者的年龄、情况和体型以及所治症状的严重程度等因素的判断进行调整。尽管依赖所治疗的标靶、患者和施用途径将需要做出改变，但所述至少一种杂环-取代的四环化合物单独或者作为组合疗法施用时的总日剂量通常为约1至约2500mg/天。在一种实施方案中，所述剂量为约10至约1000mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量施用。在另一种实施方案中，所述剂量为约1至约500mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量施用。在又一种实施方案中，所述剂量为约1至约100mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量施用。在再一种实施方案中，所述剂量为约1至约50mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量施用。在另一种实施方案中，所述剂量为约500至约1500mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量施用。在又一种实施方案中，所述剂量为约500至约1000mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量施用。在再一种实施方案中，所述剂量为约100至约500mg/天，以单次剂量或2-4个分份剂量施用。本发明的组合物还可包含一种或多种额外的治疗剂，其选自上文中列出的那些药物。因此，在一种实施方案中，本发明提供组合物，其包含：(i)至少一种杂环-取代的四环化合物或其药学上可接受的盐；(ii)一种或多种非杂环-取代的四环化合物的额外的治疗剂；和(iii)药学上可接受的载体，其中组合物中的量一起有效于治疗HCV感染。在一种实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体的组合物。在另一种实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物、药学上可接受的载体以及第二治疗剂的组合物，所述第二治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。在另一种实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物，药学上可接受的载体以及两种额外的治疗剂的组合物，所述额外的治疗剂各自独立地选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。试剂盒一方面，本发明提供试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种杂环-取代的四环化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药以及药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。另一方面，本发明提供试剂盒，其包含一定量的至少一种杂环-取代的四环化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药以及一定量的至少一种在上文中列出的额外的治疗剂，其中两种或更多种活性成分的量发挥预期的疗效。在一种实施方案中，所述一种或多种杂环-取代的四环化合物和所述一种或多种额外的治疗剂在同一容器中提供。在一种实施方案中，所述一种或多种杂环-取代的四环化合物和所述一种或多种额外的治疗剂在分离的容器中提供。制备式(I)化合物的方法式(I)化合物可以根据有机合成领域技术人员已知的方法由已知的或容易制备的起始原料制得。有用于制备式(I)化合物的方法在下面实施例中提出，并概括在以下方案1-4中。替代的合成途径和类似结构对有机合成领域中的技术人员而言将是显然的。方案1显示有用于制备式G3化合物的方法，G3化合物是用于制备式(I)化合物的中间体。方案1其中R3和R5如式(I)化合物以上所定义，且Q1和Q2各自独立为卤素、羟基、或受保护的羟基，例如甲氧基或苄基氧基。式G1a的吲哚化合物(其可如国际公开号WO2012/040923中所述制得)可在浓HCl/EtOH溶液中用锡处理，以提供式G1的化合物。式G1的化合物可以在酸存在下与式R3CHO的醛进行反应，以提供式G2的四环化合物。式G2的化合物可随后被氧化，以提供式G3的四环化合物。方案2显示有用于制备式G5化合物的方法，G5化合物是用于制备式(I)化合物的中间体。方案2其中R2、R3和R5如式(I)化合物以上所定义，X是卤素、且Q1和Q2各自独立为卤素、羟基、或受保护的羟基，例如甲氧基或苄基氧基。式G4a的化合物(其可如国际公开号WO2012/040923中所述制得)可以被卤化，以提供式G4的化合物。式G4的化合物然后可以在酸存在下与式G5a的醛经由反应，或者可选地，在碱存在下与式G5b二卤代化合物通过反应，转化为式G5的化合物。方案3显示有用于制备式G12化合物的方法，G12化合物是用于制备式(I)化合物的中间体。方案3其中R2、R3、R4和R5如式(I)化合物以上所定义，PG为仲氨基保护基，且Q1和Q2各自独立为卤素、羟基、或受保护的羟基，例如甲氧基或苄基氧基。式G5的化合物可以与双(频哪醇合)二硼反应，以提供式G6的化合物。式G6的化合物然后可与式G7的溴化合物(其可如国际公开号WO2012/040923中所述制得)经历钯介导的偶联，以提供式G8的化合物。式G8的化合物然后可脱保护，并与所需cap化合物经酰胺偶联，以提供式G9的化合物。式G9的化合物然后与双(频哪醇合)二硼经钯介导的偶联，以提供式G10的硼酸酯化合物。式G10的化合物然后可与式G7的溴化合物(其可如国际公开号WO2012/040923中所述制得)经历钯介导的偶联，以提供式G11的化合物。式G11的化合物然后可脱保护，并与所需cap化合物经酰胺偶联，以提供式G12的化合物。合成中间体和终产物的非对映异构体(Distereoisomer)可以使用手性色谱柱的SFC或HPLC来分离。方案4显示有用于制备式G18化合物的方法，G18化合物对应于式(I)化合物。方案4其中R3、R4和R5如式(I)化合物以上所定义，PG为仲氨基保护基，且Q1和Q2各自独立为卤素、羟基、或受保护的羟基，例如甲氧基或苄基氧基。式G7的化合物然后可脱保护，并与所需cap化合物经酰胺偶联，以提供式G12的化合物。式G1的化合物可以与双(频哪醇合)二硼经历钯介导的偶联反应，转化为式G14的化合物。式G14的化合物然后可以与2当量的G13经钯介导的偶联，以提供式G15的化合物。式G15的化合物然后可以在酸存在下与式G16的醛经由反应，转化为式G17的化合物。式G17的化合物可随后被氧化，以提供式G18的四环化合物。G18的非对映异构体可以使用手性柱通过SFC分离。在方案1-4涉及的一些式(I)的化合物中，氨基酸(例如但不限于脯氨酸、4-(R)-氟代脯氨酸、4-(S)-氟代脯氨酸、4,4-二氟代脯氨酸、4,4-二甲基甲硅烷基脯氨酸、氮杂-双环[2.2.1]庚烷甲酸、氮杂-双环[2.2.2]辛烷甲酸、(S)-2-哌啶甲酸、缬氨酸、丙氨酸、正缬氨酸等…)被掺入作为结构的一部分。用于制备此类氨基酸衍生的中间体的方法在有机化学文献和BanchardUS2009/0068140(2009年3月9日公布)中均有描述。有机合成领域技术人员应认识到合成式(I)化合物中所含稠合的四环核心可能需要对一些官能团进行保护(即，为特定反应条件下化学相容性的目的衍生化)。用于这些化合物多种官能团的适合保护基及其添加和除去的方法是有机化学领域熟知的。许多这些方法的总结可以在Greene等人,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley-Interscience,NewYork,(1999)中找到。有机合成领域技术人员还应认识到取决于附加取代基的选择，一种合成式(I)化合物的稠合四环核心的途径可能是更期望的。此外，本领域技术人员应认识到在某些情况下，为避免官能团的不相容，反应顺序可与本文所提出的不同，因此会相应调整合成途径。有机合成领域技术人员应认识到合成式(I)化合物一些稠合的四环核心需要构建酰胺键。有用于形成此类酰胺键的方法包括但不限于使用反应性羧基衍生物(如在升高温度下的酰卤或酯)或使用酸与偶联试剂(如HOBt、EDCI、DCC、HATU、PyBrop)与胺。有用于制备式(I)化合物稠合四环环系统的多环中间体的制备已在文献和诸如“ComprehensiveHeterocyclicChemistry”(第I、II和III版，Elsevier出版，A.R.Katritzky&R.JKTaylor编)的概略中均有描述。所需取代模式的操作也已经描述在可获得的化学文献中，如在诸如“ComprehensiveOrganicChemistry”(Elsevier出版，DHR.Barton和W.D.Ollis编)；“ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations”(A.R.Katritzky&R.JKTaylor编)以及“ComprehensiveOrganicTransformation”(Wily-CVH出版，R.C.Larock编)的概略中归纳的那样。式(I)化合物可含有一个或多个硅原子。除非另有说明，本发明所考虑的化合物一般可使用碳代模拟方法学(carba-analogmethodology)制备。含硅化合物合成的近期综述可以在“SiliconChemistry：fromAtomtoExtendedSystems”,EdP.Jutzi&U.Schubet；ISBN978-3-527-30647-3中找到。已经描述了含甲硅烷基氨基酸的制备。参见Bolm等人,Angew.Chem.IntEd.,39：2289(2000)。已经描述了改善的细胞更新(Giralt,J.Am.Chem.Soc.,128：8479(2006))和含甲硅烷基化合物降低的代谢加工(Johansson等人,DrugMetabolism&Disposition,38：73(2009))。如有需要，可使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等，将所用的起始材料和使用方案1-5中所述方法制备的中间体进行分离和纯化。这些材料可使用常规手段，包括物理常数和光谱数据来表征。本领域技术人员会意识到如在公开文献以及教科书如Zheng,"FormulationandAnalayticalDevelopmentforLow-doseOralDrugProducts",Wiley,2009,ISBN中所提出的标准配制技术。实施例一般方法可商购的溶剂、试剂和中间体以收到时的原样使用。非商购的试剂和中间体以如下所述的方式制备。1HNMR谱在BrukerAvance500(500MHz)上获得，并以Me4Si的ppm低磁场报告质子数、多重性和耦合常数(在括号中以赫兹计表示)。在提供LC/MS数据的情况下，使用AppliedBiosystemsAPI-100质谱仪和ShimadzuSCL-10ALC柱：Altech铂C18,3微米,33mmx7mmID；梯度流速：0分钟–10%CH3CN,5分钟–95%CH3CN,5-7分钟–95%CH3CN,7分钟–停止，进行了分析。给出了保留时间和所观测的母离子。使用Biotage公司预填充的正相二氧化硅或FisherScientific的散装二氧化硅，进行了快速柱色谱法。除非另有说明，使用己烷/乙酸乙酯(从100％己烷至100％乙酸乙酯)的梯度洗脱，进行了色谱法。实施例1化合物Int-1a如WO2012/040923A1实施例19中所述制得。在76℃将Zn(80.0g,1.23mol)加入到Int-1a(40.0g,0.104mol)在TFA(400mL)中的溶液中。将混合物搅拌17小时。然后将其冷却并在真空下浓缩。将残余物用水(300mL)洗涤，用乙酸乙酯(500mL)萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。真空浓缩后，粗产物用SiO2色谱法(己烷/EtOAc10：1-5：1)纯化，得到产物化合物Int-1b(18.0g,44.8%产率)。LC/MS：[M+H]+C14H10Br2FNO的分析计算值：387.91；实测值388.0。实施例2化合物Int-2a如WO2012/040923A1实施例19中所述制得。在N2下，将Int-2a(10g,0.029mol)、Zn(20g,0.31mol)在TFA(120mL)中的混合物在70℃搅拌约15小时。冷却后，将混合物过滤并真空浓缩，用EtOAc萃取。然后缓慢加入NaHCO3至pH=8。将混合物过滤并真空浓缩。残余物用SiO2色谱法(己烷/EtOAc10：1-5：1)纯化，得到Int-2b(5g,50%产率)。LC/MS：[M+H]+C14H10BrClFNO的分析计算值：343.59；实测值343.9。实施例3化合物Int-3a如WO2012/040923A1实施例19中所述制得。向100mL烧瓶中加入Int-3a(4g,11.88mmol)、锌(7.77g,119mmol)、和TFA(59.4mL)。在65℃搅拌溶液16小时。冷却后，加入EtOAc(200mL)和水(150mL)。将该有机层分离并用水洗涤两次以上，用饱和NaHCO3洗涤两次，用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩。产物用SiO2色谱法(120g,己烷/EtOAc0%to30%)纯化，得到Int-3b(2.8g,69.6%)。实施例4在0℃冰浴中，将Int-2a(50g,0.15mol)溶解在300mlMeCN和DMSO(V1：V2=1：1)中。将SelectF(42g,0.12mol)分份加入到该溶液中，所得混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物倾入水中，用DCM萃取，经无水Na2SO4干燥，在减压下除去DCM，获得粗产物。然后将粗产物用反相HPLC纯化，得到24gInt-4a(24g，产率45%)。实施例5步骤1在0℃向Int-5a(9g,66.7mmol)在MeOH(100mL)的溶液中加入Et3N(14.8g,146.7mmol)和CbzCl(11.3g,66.7mmol)。将该溶液在25℃搅拌约15小时。反应完成后，将反应混合物用HCl(1N水溶液)调节pH=3，用EtOAc萃取，将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物Int-5b(15g，产率89%)。LC/MS：[M+H]+C13H16FNO4的分析计算值：270.11；实测值270.1。步骤2将Int-5b通过SFC使用以下条件分离，得到为异构体(7g，产率40%)和(7g，产率40%)混合物的Int-5c。LC/MS：[M+H]+C13H16FNO4的分析计算值：270.11；实测值270.12。柱：ChiralpakAD-3150×4.6mmI.D.流动相：异丙醇(0.05%DEA)/CO2，5%～40%流速：2.5mL/min波长：220nm。步骤3向产品Int-5c(3.5g,13mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中，小心加入Pd/C(10%,0.1g)。然后在25℃将反应混合物在H2(15psi)下搅拌6小时。反应结束后，将Pd/C过滤，真空除去溶剂。得到白色固体的所需化合物Int-5d(1.1g,67%产率)。步骤4在0℃，向Int-5d(0.87g,6.5mmol)的溶液中，加入Et3N(1.44g,14.3mmol)。搅拌10分钟后，在0℃逐滴加入氯甲酸甲酯(0.66mg,7.1mmol)；然后将反应混合物在室温搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用HCl(1N水溶液)调节至pH3，用乙酸乙酯萃取；将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物利用Pre-HPLC纯化，得到化合物Int-5e(1.2g,67%产率)。LC/MS：[M+H]+C5H8FO2的分析计算值：120.05；实测值120.25。实施例6步骤1向化合物cap2a(73g,0.59mol)的乙醇溶液中加入Pd/C(10%,40g)，在35℃将反应混合物在H2(50Psi)下搅拌17小时。将反应通过硅藻土过滤，并真空除去挥发物，得到化合物cap2b(76g,99%产率)。1H-NMR：(CDCl3)δ：3.75(s,1H),3.44-3.40(m,2H),1.88(d,J=16Hz,2H),1.19(d,J=8Hz,6H),1.14-1.08(m,2H)。步骤2向化合物cap2b(74.7g,0.57mol)在DCM(750mL)中的溶液中，加入NaHCO3(4.83g,57mmol)和KBr(6.84g,57mmol)在水(200mL)中的溶液。然后加入TEMPO(0.9g,5.7mmol)。在0℃将混合物在剧烈搅拌下经1小时用NaClO2水溶液(47.1g,0.63mol,5%~7%)处理。然后将整个体系在25℃下搅拌5小时，水层用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发溶剂，得到化合物cap2c，为浅黄色油状物(72.2g,99%产率)。1H-NMR：(CDCl3)δ：3.75-3.70(m,2H),2.33(d,J=16Hz,2H),2.19(t,J=24Hz,2H),1.31(d,J=6Hz,6H)。步骤3在0℃向苄基氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(124g,0.38mol)在无水DCM(160mL)中的溶液中，逐滴加入DBU(57.2g,.038mol)。然后在0℃逐滴加入化合物cap2c(72.2g,0.56mol)在无水DCM(160mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌20小时。除去溶剂后，将残余物用SiO2色谱法纯化，得到化合物cap2d(90g,71%产率)。1H-NMR：(J000205047H14272-134-1MeOD瓦里安(varian)400MHz)δ：7.35-7.31(m,5H),5.10(s,2H),3.68(s,3H),3.48-3.44(m,3H),2.63-2.60(m,1H),1.82-1.68(m,2H),1.25(s,6H)。步骤4向化合物cap2d(45g,0.135mol)在MeOH(450mL)中的溶液中，小心加入Pd/C(10%,30g)。然后在25℃将反应混合物在H2(35psi)下搅拌8小时。反应结束后，将Pd/C过滤并真空除去溶剂。得到无色油状物的化合物cap2e(27.8g,100%产率)。1H-NMR：(MeOD)δ：3.71(s,3H),3.49-3.44(m,2H),3.25(d,J=6Hz,1H),1.93-1.88(m,1H),1.62(d,J=4Hz,1H),1.58(d,J=4Hz,1H),1.15(d,J=4Hz,6H),1.05-0.91(m,2H)。步骤5向化合物cap2e(27.8g,0.14mol)在MeOH(300mL)中的溶液中，加入NaOH(11.05g,0.28mol)在水(100mL)中的溶液，将反应回流35小时。反应完成后，真空除去溶剂并将粗化合物cap2f直接用于下一步骤。LC/MS：[M+H]+C9H17NFO3的分析计算值：188.12；实测值：188.1。步骤6在0℃向化合物cap2f(26.2g,0.14mol)在H2O(260mL)中的溶液中加入NaOH(2.8g,0.07mol)。搅拌10分钟后，在0℃逐滴加入氯甲酸甲酯(14.4g,0.15mol)；然后将反应混合物在室温搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用HCl(1N)调至pH=3，用EtOAc萃取，将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，将所得残留物用PRE-HPLC纯化，得到化合物cap2g(16g,53%产率)。LC/MS：[M+H]+C11H19NFO5的分析计算值：246.13；实测值：246.1。步骤7化合物cap2g(16g)通过以下方法使用SFC分离，得到化合物cap2(5.4g,34%产率)：仪器：TharSFC柱：AY-5,150×4.6mm,5um流动相：A为CO2和B为EtOH(0.05%DEA)梯度：B5%～40％A流速：2.5mL/min回压：100巴柱温：35℃波长：230nm化合物cap21H-NMR(MeOD)δ：4.01(d,J=6Hz,1H),3.62(s,3H),3.46-3.43(m,2H),2.12-2.07(m,1H),1.61-1.52(m,2H),1.13(d,J=6Hz,6H),1.03-0.94(m,2H)。实施例7步骤1在0℃向苄基氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(1.163g,3.52mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中，逐滴加入DBU(0.534g,3.52mmol)。然后在0℃逐滴加入化合物cap3a(1.8g,14.08mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌3天。除去溶剂后，残余物用SiO2色谱法(洗脱用石油醚/乙酸乙酯=5：1～3：1)纯化，得到化合物cap3b，为白色固体(0.15g,13%产率)。1HNMR(CDCl3)：δ7.30-7.35(m,5H),5.11(s,2H),3.82-3.88(m,3H),3.09-3.16(m,2H),1.84(s,2H),1.48(s,2H)。步骤2在N2下，向化合物cap3b(3g,9.01mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中，小心地加入Pd/C(0.6g)。然后在25℃将反应混合物在H2(45psi)下搅拌3小时。反应结束后，过滤Pd/C并真空除去溶剂。得到无色油状物的化合物cap3c(1.8g,99%产率)。LC/MS：[M+H]+C10H19NFO3的分析计算值：202.14；实测值：202.1。步骤3在0℃，向化合物cap3c(1.7g,8.46mmol)在无水DCM(40mL)中的溶液中，逐滴加入DIPEA(1.65g,12.69mmol)和氯甲酸甲酯(0.964g,10.15mmol)。然后将反应混合物在25℃搅拌2小时。在反应结束后，加入水和DCM。将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。得到无色油状物的化合物cap3d(1.9g,87%产率)。LC/MS：[M+H]+C12H21NFO5的分析计算值：260.14；实测值：260.2。步骤4在25℃向化合物cap3d(1.9g,7.34mmol)在THF/H2O(20mL/4mL)中的溶液中，加入LiOH(0.264g,11.00mL)并保持4小时。反应完成后，加入1NHCl以调节溶液至pH6，有机物用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂后，将粗品用Pre-HPLC纯化，得到化合物cap3e，为白色固体(1g,56%)。LC/MS：[M+H]+C11H19NFO5的分析计算值：246.13；实测值：246.1。步骤5化合物cap3e(1g)在下述条件下通过SFC分离，得到Cap3和Cap4。仪器：TharSFC柱：AS-H,150×4.6mm,5um流动相：A为CO2和B为EtOH(0.05%DEA)梯度：B5%～40％A流速：2.5mL/min回压：100巴柱温：35℃波长：230nm。Cap3(170mg,17%产率)。LC/MS：[M+H]+C11H19NFO5的分析计算值：245.13；实测值：246.1。Cap4(230mg,23%产率)。LC/MS：[M+H]+C11H19NFO5的分析计算值：245.13；实测值：246.1。实施例8化合物cap5使用国际申请号WO2012/041014中所述的方法制得。实施例9化合物cap6使用国际申请号WO2012/041014中所述的方法制得。实施例10步骤1化合物cap7a在WO2012/040923A1实施例7中制得。将化合物cap7a(50g,0.16mol)加入到TFA/DCM(1：1,10mL)中。该混合物在25℃搅拌2小时；然后真空浓缩并高真空干燥，得到化合物cap7b(34.4g,100%产率)。LC/MS：[M+H]+C7H10BrN3的分析计算值：216.01；实测值216.1。步骤2化合物cap7c如WO2012/040923A1实施例4中所述制备。向cap7b(1.9g,9mmol)、cap7c(1.9g,9mmol)和DIPEA(4mL)在CH2Cl2(5mL)中的混合物中加入HATU(3.5g,9mmol)。将所得混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，然后用SiO2色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=5：1～1：2)纯化，得到化合物cap7(2g,54.1%产率)。LC/MS：[M+H]+C16H23BrN4O4的分析计算值：415.09,417.09；实测值415.1,417.1。实施例11步骤1在0℃向苄基氧基羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(3.3g,10mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液中，逐滴加入DBU(1.52g,10mmol)。然后在0℃逐滴加入化合物cap8a(1.9g,14.7mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌20小时。除去溶剂后，将残余物用SiO2色谱法纯化，得到化合物cap8b(3.6g,35%产率)。LC/MS：[M+H]+C18H23NO5的分析计算值：334.16；实测值334.52。步骤2向化合物cap8b(3.6g,10.8mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中，小心地加入Pd/C(10%,0.2g)。然后在25℃将反应混合物在H2(35psi)下搅拌8小时。反应结束后，过滤Pd/C并真空除去溶剂。得到为无色油状物的所需化合物cap8c(2g,99%产率)。LC/MS：[M+H]+C10H19NO3的分析计算值：202.14；实测值202.24。步骤3向cap8c(2g,10mmol)在MeOH(21mL)中的溶液中，加入LiOH-H2O(840mg,20mmol)在水(7mL)中的溶液，将反应混合物搅拌8小时。反应完成后，真空除去溶剂并将粗化合物cap8d直接用于下一步骤。步骤4在0℃向cap8d在H2O中的溶液中，加入LiOH-H2O(0.42g,10mmol)和Na2CO3(3.2g,30mmol)。搅拌10分钟后，在0℃逐滴加入氯甲酸甲酯(1.1g,12mmol)；然后将反应混合物在25℃搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用HCl(1N)调至pH=3，用乙酸乙酯萃取，将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物利用Pre-HPLC纯化，得到化合物cap8e(1.4g,52%产率)。LC/MS：[M+H]+C11H19NO5的分析计算值：246.13；实测值246.54。步骤5化合物cap8e(1.4g)通过SFC使用以下条件分离，得到cap8。柱：ChiralpakAS-H250×4.6mmI.D.流动相：乙醇(0.05%DEA)/CO2，5%～40%流速：2.35mL/min波长：220nm。Cap8(0.5g,35%产率)LC/MS：[M+H]+C11H19NO5的分析计算值：246.13；实测值246.53。实施例12步骤1在N2气氛下，将10a(10g,61mmol)、环丙基硼酸(21g,243mmol)、Pd(OAc)2(683mg,3mmol)、Cs2CO3(79g,243mmol)、n-BuPACl2(79g,243mmol)在甲苯/H2O(10：1,200mL)中的混悬液在100℃回流约15小时。在冷却至室温后，将混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在真空中浓缩后，将所得剩余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100/1~40/1)洗脱，得到化合物10b(2g,32%)。步骤2在-78℃N2下，向10b(1.8g,14.4mmol)在THF(30mL)中的混合物中，加入2.5Mn-BuLi溶液(6.3mL,15.8mmol)。在该温度下将混合物搅拌1小时，然后加入DMF(1.6g,21.6mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后用NH4Cl饱和溶液停止反应，用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，并用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(50/1~20/1)洗脱，得到化合物10c(1.5g,49%)。步骤3在室温向10c(0.520g,3.4mmol)和Int-1b(1g,2.6mmol)在无水CH3CN(20mL)中的混合物中，加入TFA(0.089g,0.78mmol)。该混合物在环境温度下搅拌6小时。反应混合物变为澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集，用CH3CN洗涤，得到所需化合物10d(0.9g,68%)。步骤4向10d(0.86g,1.65mmol)在无水甲苯(20mL)中的溶液中，加入DDQ(0.560g,2.5mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂，用EtOAc稀释。将有机层用饱和Na2SO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用MeOH(10mL)洗涤，过滤，固体正是产物10e(0.6g,82%)。步骤5向10e(0.6g,1.2mmol)在1,4-二噁烷中的溶液中，加入双频哪醇硼酸酯(0.88g,3.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.080g,0.12mmol)与KOAc(0.470g,4.8mmol)。将反应混合物在N2下搅拌并加热至110℃，保持约15小时。在此之后，真空除去溶剂，残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脱，得到化合物10f(0.6g，产率82%)。步骤6在N2气氛下，将10f(614mg,1mmol)、Cap5(0.933g,2.5mmol)、Pd(dppf)2Cl2(73mg,0.1mmol)、Na2CO3(0.424g,4mmol)在THF/H2O(10：1,27mL)中的悬浮液在95℃回流约15小时。在此之后，过滤混合物，并将滤液用水(50mL)洗涤，用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩后，将所得残余物用HPLC纯化，得到化合物10g。步骤7化合物10g(90mg,45%)使用以下条件通过SFC纯化，得到化合物10。柱：ChiralpakAS-H250×4.6mmI.D.40%异丙醇(0.05%DEA)/CO2流速：2.5mL/min波长：340nm1HNMR(MeOD)δ：8.02(s,1H),7.97(s,1H),7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.60-7.53(m,2H),7.40(m,1H),7.35(s,1H),7.21(s,1H),7.10(s,1H),5.24-5.12(m,2H),4.22-4.15(m,2H),4.15-4.05(m,2H),3.89-3.82(m,2H),3.63(m,6H),2.62-2.45(m,2H),2.30-2.21(m,2H),2.19-2.11(m,5H),2.05-1.95(m,2H),1.05-0.95(m,2H),0.98(m,2H),0.97-0.85(m,12H)。LC/MS：[M+H]+C49H55FN10O7S的分析计算值：947.40；实测值947.8。实施例13步骤1将化合物15a(10g,78.7mmol)溶解在无水THF(100mL)中。在-78℃下逐滴加入LDA(86.6mL,173.2mmol)，搅拌1小时。然后加入DMF(11.65g,157.4mmol)，并在N2气氛下，在-78℃再搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100/1~10/1)洗脱，得到15b(10.5g,85%)。步骤2向15b(6g,38.7mmol)和Int-1b(14.9g,38.7mmol)在无水CH3CN(50mL)中的混合物中加入TFA(1mL)。将混合物在室温搅拌6小时。反应混合物变为澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集，用CH3CN洗涤，得到15c(13.1g,65%)。步骤3向15c(10.5g,19.96mmol)在无水甲苯(100mL)中的溶液中，加入DDQ(4.5g,19.96mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂，用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaS2O3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用MeOH(100mL)洗涤。固体通过过滤收集，得到15d(8.8g,85%)。步骤4在N2气氛下，将15d(8.24g,15.8mmol)、双(频哪醇合)二硼(8.83g,34.76mmol)、KOAc(7.7g,79mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.15g,3.16mmol)在二噁烷(80mL)中的悬浮液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并在真空中浓缩，残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100/1~10/1)洗脱，得到15e(8.2g,85%)。步骤5在N2气氛下，将15e(8.2g,13.4mmol)、Cap5(11g,29.5mmol)、Na2CO3(7.1g,67mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.47g,2.01mmol)在THF/H2O/DMF(v/v=5/2/1,120mL)中的悬浮液在80℃搅拌约15小时。在此之后，将混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。真空浓缩后，所得残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~1/5)洗脱，得到15f(9.5g,75%)。LC/MS：[M+H]+C49H57FN10O7S的分析计算值：949.10；实测值949.4。步骤6化合物15f(4.0g)使用以下条件通过SFC分离，得到化合物15和16(1.05g,32%)。仪器：TharSFC柱：AS-H,注射体积：5共溶剂%：40总流量：2.4共溶剂：IPA(0.05%DEA)流速：2.4mL/min波长：340nm。化合物15(1.05g,32%)。1H-NMR(MeOD)δ：7.99(s,1H),7.87(s,1H),7.75(s,2H),7.58(s,1H),7.42-7.40(d,J=10.4Hz1H),7.28(s,1H),7.22(s,1H),7.17(s,1H),7.16(s,1H),5.27-5.19(m,2H),4.25-4.22(m,2H),4.10-3.92(m,2H),3.90-3.88(m,2H),3.65(s,6H),3.31-3.29(m,3H),2.83-2.79(m,2H),2.56-2.50(m,2H),2.28–2.05(m,6H),1.66-1.60(m,2H),0.95–0.93(m,7H),0.90-0.85(m,9H)。LC/MS：[M+H]+C49H57FN10O7S的分析计算值：949.10；实测值949.4。化合物16(1.05g,32%)。1H-NMR(MeOD)δ：8.02(s,1H),8.00(s,1H),7.98(s,1H),7.88(s,1H),7.75(s,2H),7.55-7.53(d,J=10.4Hz1H),7.36-7.33(d,J=10.4Hz1H),7.24-7.22(d,J=10.4Hz1H),5.27-5.19(m,2H),4.25-4.22(m,2H),4.08-3.91(m,2H),3.88-3.84(m,2H),3.66(s,6H),3.31-3.29(m,3H),2.83-2.79(m,2H),2.58-2.50(m,2H),2.28–2.06(m,6H),1.66-1.61(m,2H),0.95–0.91(m,14H)。LC/MS：[M+H]+C49H57FN10O7S的分析计算值：949.10；实测值949.4。实施例14步骤1在0℃向18a(20.55g,0.18mol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入NaBH4(7.6g,0.20mol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，并用TLC监测。然后，将丙酮(20mL)加入到该溶液中，并搅拌20分钟，真空浓缩混合物。此后，将残余物用水(200mL)洗涤，用乙酸乙酯(300mL)萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。真空浓缩后，所得残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~1/1)洗脱，得到18b(3.18g,15.2%)。步骤2向18b(3.18g,27.7mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中加入NaH(1.44g,36.00mmol)。将混合物在0℃搅拌20分钟。然后，将CH3I(9.410g,66.26mmol)逐滴加入到该溶液中。该混合物在0℃搅拌2小时。加入EtOAc(250mL)和水(150mL)。将有机层分离并用水洗涤三次，经无水Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩后，将所得残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到18c(3.44g,96.3%产率)。步骤3在-78℃向18c(1.18g,9.15mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中加入n-BuLi(4.40mL,10.98mmol)。30分钟后，将DMF(1.34g,18.3mmol)加入到混合物中，并在N2和-78℃下搅拌2小时，然后通过NH4Cl溶液停止反应。将有机层分离，用水洗涤三次，经无水Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩后，将所得残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~5/1)洗脱，得到18d(0.45g,31.5%)。步骤4向18d(0.45g,2.86mmol)和核心1(0.71g,1.85mmol)在无水CH3CN(10mL)中的混合物中加入TFA(0.3mL)。将混合物在室温搅拌6小时。反应混合物变成澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集，用MeOH洗涤，得到18e(0.90g,92.7%)。步骤5向18e(0.90g,1.71mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液中加入DDQ(0.59g,2.57mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂，用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaS2O3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用MeOH(20mL)洗涤。收集固体，得到18f(0.60g,67.4%)。步骤6在N2气氛下，将18f(0.60g,1.14mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.87g,3.43mmol)、KOAc(0.33g,3.43mmol)和Pd(dppf)Cl2(80mg,0.11mmol)在二噁烷(20mL)中的悬浮液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并真空浓缩，残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到18g(0.42,60%)。步骤7在N2气氛下，将18g(0.42g,0.67mmol)、Cap5(0.63g,1.7mmol)、Na2CO3(0.21g,2.04mmol)和Pd(dppf)Cl2(50mg,0.068mmol)在THF/H2O(v/v=5/1,24mL)中的悬浮液在80℃搅拌约15小时。在此之后，将混合物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，真空浓缩滤液，将所得残余物溶解在DMF中，用Pre-HPLC纯化，得到18f(69mg,23%)。步骤8使用以下条件，通过SFC分离，经纯化化合物18f(69mg)，获得化合物18：柱：ChiralcelOJ-H250×4.6mmI.D.,5um溶剂：40%异丙醇(0.05%DEA)/CO2流速：2.4mL/min波长：340nm。化合物18(20mg,58%产率)。1HNMR(MeOD)δ：7.96–8.11(m,2H),7.73–7.87(m,2H),7.53-7.64(m,2H),7.37-7.43(m,1H),7.28(s,1H),7.14–7.21(m,1H),5.14–5.29(m,2H),4.53(s,2H),4.18-4.29(d,2H),3.97-4.15(m,2H),3.38(s,1H),3.65(s,5H),3.39–3.44(d,1H),3.35(s,3H),2.44–2.63(m,2H),1.97–2.34(m,8H),0.84–1.03(m,12H)。LC/MS：[M+H]+C48H55FN10O8S的分析计算值：951.39；实测值951.6。本发明的下列化合物根据以上实施例中描述的方法制得。实施例15步骤1将21a(2.57g,16.7mmol)和Int-4a(5g,13.9mmol)溶解在50ml甲苯中，加入MSA(催化剂当量)，在N2气氛下，将所得混合物在100℃搅拌约15小时。将混合物冷却至室温，并在真空中浓缩该混合物。将粗产物用MeOH洗涤。通过过滤收集化合物21b(5.5g,81%)。步骤2使用SFC分离，对21b进行纯化，得到化合物21c(3.4g)。柱：ChiralpakAD-3150×4.6mmI.D.,3um流动相：40%甲醇(0.05%DEA)/CO2流速：2.5mL/min波长：220nm。步骤3在N2气氛下，将化合物21c(3.4g,6.9mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.1g,8.3mmol)、KOAc(1.35g,13.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.25g,0.34mmol)在二噁烷(120mL)中的悬浮液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并在真空中浓缩，用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(50/1~10/1)洗脱，得到产物化合物21e(3.7g,99%)。LC/MS：[M+H]+C27H24BClF2N2O3S的分析计算值：541.13；实测值541.4。步骤4在N2气氛下，将化合物21e(3.7g,6.85mmol)、Cap5(2.38g,7.54mmol)、Na2CO3(1.45g,13.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(258mg,0.35mmol)在THF/H2O(v/v=5：1,36mL)中的悬浮液在100℃搅拌约15小时。LC-MS和TLC方法检测该反应。通过分液漏斗分离出水相，将有机相在真空中浓缩，并用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(1/1~1/10)洗脱，得到所需化合物21f(4.2g,89%)。步骤5向在N2下脱气并密封的21f(4.2g,6.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.0g,7.8mmol)、KOAc(1.3g,13mmol)、Pd2(dba)3(595mg,0.65mmol)、X-Phos(618mg,1.3mmol)的混合物中，加入二噁烷(80mL)。随后进一步用N2净化。将混合物在100℃搅拌约15小时。在冷却至室温后，将溶剂在真空中浓缩，残余物用SiO2色谱法纯化，用DCM：MeOH(100/1~50/1)洗脱，得到21g(4.2g,88%)。步骤6在N2气氛下，将21g(260mg,0.32mmol)、Cap5(84mg,0.32mmol)、Na2CO3(120mg,1.1mol)和Pd(dppf)Cl2(20mg,0.028mmol)在THF/H2O(v/v=5：1,12mL)中的混合物在100℃搅拌约15小时。在冷却至室温并过滤后，残余物用Pre-HPLC纯化，得到21(220mg,70%)。1HNMR(MeOD)δ：0.89-0.99(m,14H),1.06(d,J=5.09Hz,2H),2.04-2.28(m,9H),2.54-2.57(m,2H),3.66(s,6H),3.88(br.s.,2H),4.10(br.s.,2H),4.23(br.s.,2H),5.20-2.25(m,2H),7.18(s,1H),7.29(s,1H),7.43(d,J=10.56Hz,1H),7.61-7.64(m,2H),7.82(s,1H),7.90-7.99(m,3H)。LC/MS：[M+H]+C49H54F2N10O7S的分析计算值：965.39；实测值965.8。实施例16步骤1将25a(15g,127mmol)和CDI(22g,140mmol)在EtOAc(200mL)中的溶液在室温搅拌2小时。该混合物然后用氢氧化铵(8mL)处理，在45℃加热2小时。将溶液用EtOAc(200mL)稀释，用水(200mL)、柠檬酸溶液洗涤，经Na2SO4干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到25b(13g,90%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.59(br,2H),2.61(q,J=8.0Hz,1H),1.93-1.84(m,2H),1.82-1.68(m,4H),1.64-1.52(m,2H)。步骤2向25b(13g,115mmol)在甲苯(150mL)的混合物中加入劳森(Lawesson)试剂(46.5g,115mmol)。将混合物在室温搅拌约15小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100/1~10/1)洗脱，得到25c(10.8g,73%)。1HNMR(CDCl3)δ：4.99(s,1H),2.92(q,J=8.2Hz,1H),1.96(d,J=8.2Hz,2H),1.87-1.72(m,4H),1.64-1.53(m,2H)。步骤3将2-氯-3-氧代丙酸乙酯(9.7g,52mmol)在DMF(100mL)中的悬浮液用H2SO4调节至pH=2。向混合物中加入25c(4.5g,35mmol)，该混合物在100℃搅拌20小时。将混合物倾入H2O中，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤和真空浓缩后，将粗产物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100/1~10/1)洗脱，得到25d(3.7g,47%)。步骤4在0℃搅拌下，向25d(3g,13.3mmol)在THF(50mL)中的混合物中，分份加入LiAlH4(760mg20mmol)，然后在30℃搅拌3小时。将混合物用水停止反应。过滤并真空浓缩后，将所得残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100/1~10/1)洗脱，得到25e(2.1g,87%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.43(s,1H),4.78(s,2H),3.37(q,J=7.8Hz,1H),2.20-2.10(m,2H),1.79(d,J=3.5Hz,4H),1.66(d,J=3.5Hz,2H)。步骤5在0℃搅拌下，向25e(2.1g,11.4mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，分份加入DMP(4.7g,12.5mmol)，然后在30℃搅拌5小时，将混合物用饱和Na2SO3溶液停止反应。过滤并真空浓缩后，将所得残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100/1~10/1)洗脱，得到25f(1.8g,87%)。1HNMR(CDCl3)δ：9.96(s,1H),8.26(s,1H),3.47(q,J=7.7Hz,1H),2.23-2.14(m,2H),1.87-1.79(m,4H),1.71(s.,2H)。步骤6向25f(1g,5.5mmol)和核心1(1.9g,5mmol)在无水CH3CN(50mL)中的混合物中加入TFA(3滴)。混合物在室温搅拌约15小时。反应混合物变为澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集，用CH3CN洗涤，得到25g(1.7g,57%)。1HNMR(CDCl3)δ：7.51(s,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.79-6.71(m,4H),5.01(d,J=9.0Hz,1H),3.51(dd,J=9.8,16.4Hz,1H),3.36-3.26(m,1H),3.21(d,J=16.4Hz,1H),2.15-2.05(m,2H),1.78-1.69(m,4H),1.62(br.s.,2H)。步骤7向25g(1.6g,2.9mmol)在无水甲苯(50mL)的溶液中加入DDQ(1g,4.4mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂，用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaS2O3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用MeOH(20mL)洗涤，得到25h(1g,67%)。步骤8在N2气氛下，将25h(540mg,0.98mmol)、双(频哪醇合)二硼(627mg,2.46mmol)、KOAc(480mg,4.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(73mg,0.1mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并在真空中浓缩，残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脱，得到25i(480mg,76%)。步骤9在N2气氛下，将25i(480mg,0.75mmol)、Cap5(697mg,1.87mmol)、Na2CO3(397mg,3.75mmol)和Pd(dppf)Cl2(54mg,0.075mmol)在THF/H2O(v/v=5/1,20mL)中的溶液在80℃搅拌约15小时。然后将混合物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。真空浓缩后，所得残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脱，得到25j(480mg,66%)。LC/MS：[M+H]+C51H59FN10O7S的分析计算值：975.4；实测值975.6。步骤10化合物25j(240mg)使用以下条件由SFC分离，得到25(55mg,46%)。仪器：TharSFC柱：ChiralcelOJ-H,250×4.6mm,I.D.5um流动相：40%异丙醇(0.05%DEA)Co-SolventL：IPA(0.05%DEA)流速：2.5mL/min波长：340nm1HNMR((MeOD))δ：8.03(d,J=3.5Hz,2H),7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.63-7.54(m,2H),7.41(d,J=11.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.21(br.s.,2H),5.26-5.16(m,2H),4.20(t,J=7.4Hz,2H),4.08(br.s.,2H),3.88-3.80(m,2H),3.64(s,6H),2.54(d,J=11.7Hz,3H),2.25(d,J=5.5Hz,2H),2.15(br.s.,4H),2.08-1.97(m,4H),1.75-1.54(m,6H),1.05-0.77(m,12H)。实施例17步骤1向27a(2.7g,17.5mmol)和Int-2b(4.0g,11.7mmol)在无水CH3CN(50mL)中的混合物中加入TFA(1mL)。混合物在室温搅拌6小时。反应混合物变为澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集，用CH3CN洗涤，得到27b(4.5g,80%)。步骤2向27b(4.5g,9.4mmol)在无水甲苯(50mL)中的溶液中加入DDQ(3.2g,14.2mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂，用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaS2O3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用MeOH(20mL)洗涤。收集固体，得到27c(4.0g,88%)。步骤3在N2气氛下，将27c(4.0g,8.4mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.6g,10.1mmol)、KOAc(2.1g,21.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(310mg,0.42mmol)在二噁烷(50mL)中的悬浮液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并在真空中浓缩，残余物用SiO2色谱法(80g,EtOAc/石油醚0%to5%)纯化，得到27d(4.2g,95%)。LC/MS：[M+H]+C27H25BClFN2O3S的分析计算值：523.14；实测值523.2。步骤4在N2气氛下，将27d(4.2g,8.0mmol)、Cap5(3.2g,8.4mmol)、Na2CO3(2.2g,21.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(310mg,0.42mmol)在THF/H2O(v/v=5/1,120mL)中的悬浮液在80℃搅拌约15小时。在此之后，将混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在真空中浓缩后，所得残余物用SiO2色谱法(80g,EtOAc/己烷10%～50%)纯化，得到27e(4.5g,81%)。LC/MS：[M+H]+C35H34ClFN6O4S的分析计算值：689.20；实测值689.2。步骤5向在N2下脱气并密封的27e(4.5g,6.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.0g,7.8mmol)、KOAc(1.6g,16.3mmol)、Pd2(dba)3(338mg,0.33mmol)、X-Phos(312mg0.65mmol)的混合物中，加入无水二噁烷。混合物在100℃搅拌约15小时。在冷却至室温后，真空浓缩溶剂，残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脱，得到27f(4.6g,90%)。LC/MS：[M+H]+C41H46BFN6O6S的分析计算值：781.33；实测值781.4。步骤6在N2气氛下，将27f(4.6g,5.9mmol)、Cap6(2.0g,6.4mmol)、Na2CO3(1.7g,16.0mol)和Pd(dppf)Cl2(234mg,0.33mmol)在THF/H2O(v/v=5/1,120mL)中的混合物在80℃搅拌约15小时。在此之后，将混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在真空浓缩后，所得残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(3/1~1/2)(100g,己烷/EtOAc30%～200%)洗脱，得到27g(4.0g,74%)。LC/MS：[M+H]+C48H52FN9O6S的分析计算值：902.37；实测值902.6。步骤7化合物27g(4.0g)使用以下条件由SFC分离，得到27h(1.3g,32%)。仪器：TharSFC柱：OJ-H,250×4.6mm,5um流动相：40%异丙醇(0.05%DEA)/CO2流速：2.4mL/min波长：340nm。步骤8向27h(1.3g,1.4mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入HCl/1,4-二噁烷(15mL,4M)。然后将混合物在室温搅拌1-2小时。当反应完成后，将混合物在真空中浓缩，得到27i(1.1g,99%)。LC/MS：[M+H]+C43H44FN9O4S的分析计算值：802.32；实测值802.4。步骤9向27i(500mg,0.62mmol)、Cap1(186mg,0.76mmol)和HATU(289mg,0.76mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入DIEA(164mg,1.26mmol)。所得混合物在室温搅拌30分钟，LC-MS判断材料耗尽。过滤后，将滤液用Pre-HPLC纯化，得到27(290mg,48%)。1HNMR(MeOD)δ：8.01-8.05(m,1H),7.97(br,1H),7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.60(s,2H),7.43(d,J=10.5Hz,1H),7.33(br,1H),7.21(br,1H),7.13(s,1H),5.15-5.27(m,2H),5.05(d,J=8.5Hz,2H),5.00-5.09(m,2H),4.25(d,J=7.0Hz,1H),4.10(br,1H),3.83-3.98(m,2H),3.69(d,J=10.5Hz,6H),2.70(dd,J=9.3,13.8Hz,1H),2.45-2.60(m,2H),2.30(br,1H),2.21(dd,J=4.3,8.3Hz,3H),2.10(td,J=6.8,13.6Hz,2H),1.47-1.57(m,3H),1.28-1.39(m,3H),1.06-1.17(m,3H),0.94(dd,J=6.8,18.3Hz,9H)。LC/MS：[M+H]+C50H54F2N10O7S的分析计算值：977.39；实测值977.8。实施例18步骤1在N2气氛下，将31a(2g,12.2mmol)、31b(5g,36.6mmol)、Pd(OAc)2(0.16g,0.73mmol)、cataCXium®A(0.52g,1.46mmol)和Cs2CO3(12g,36.6mmol)在甲苯/H2O(88mL,甲苯：H2O=10：1)中的溶液在100℃搅拌16小时。该溶液用EtOAc萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100/1~40/1)洗脱，得到31c(2g,92%产率)。1HNMR(CDCl3)δ：7.95-7.91(m,2H),7.82(d,J=4Hz,1H),7.29(d,J=4Hz,1H),7.11(t,J=16Hz,2H)。步骤2在N2下，在-78℃向31c(1.56g,8.76mmol)在THF(60mL)的混合物中，加入2.5Mn-BuLi溶液(3.86mL,9.64mmol)。将该混合物在此温度下搅拌2小时，然后加入DMF(0.83g,11.4mmol)。混合物在25℃搅拌1小时。用NH4Cl饱和溶液停止反应，并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，用SiO2色谱法纯化，得到化合物31d(1.8g,100%产率)。1HNMR(CDCl3)δ：10.03(s,1H),8.40(s,1H),8.03-8.00(m,2H),7.24-7.15(m,2H)。步骤3向31d(2.2g,10.7mmol)和核心2(3.66g,10.7mmol)在无水CH3CN(60mL)的混合物中加入TFA(0.37g,3.2mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。反应混合物变为澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集，用CH3CN洗涤，得到31e(4.35g,76%产率)。1HNMR(CDCl3)δ：7.83-7.79(m,2H),7.69(s,1H),7.24(d,J=8Hz,1H),7.20(s,1H),7.05(t,J=16Hz,2H),6.82(s,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),6.65(s,1H),6.59(d,J=12Hz,1H),5.07(d,J=8Hz,1H),3.57-3.51(m,1H),3.23(d,J=16Hz,1H)。步骤4向31e(4.35g,8.2mmol)在无水甲苯(80mL)中的溶液中加入DDQ(2.8g,12.3mmol)。回流3小时后，真空除去溶剂，用EtOAc稀释。将有机层用饱和Na2SO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用MeOH(30mL)洗涤，过滤，将收集的固体在真空下干燥，得到化合物31f(2.55g,59%产率)。LC/MS：[M+H]+C24H12BrClF2N2OS的分析计算值：530.95；实测值531.04。步骤5向31f(2.55g,4.82mmol)在1,4-二噁烷(70mL)中的溶液中，加入双频哪醇硼酸酯(bispinacolborate)(1.35g,5.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.35g,0.48mmol)和KOAc(0.94g,9.64mmol)。将反应混合物在N2下搅拌并加热至110℃，保持2小时。在此之后，真空除去溶剂，残余物用SiO2色谱法纯化，得到化合物31g(1.7g,61%产率)。LC/MS：[M+H]+C30H24BClF2N2O3S的分析计算值：577.13；实测值577.04。步骤6在N2气氛下，将31g(1.7g,2.95mmol)、Cap5(1.1g,2.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.22g,0.3mmol)、Na2CO3(0.63g,5.9mmol)和THF/H2O(8：1,72mL)的悬浮液在75℃下回流约15小时。在此之后，除去溶剂；残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~1/2)洗脱，得到31h(1.26g,58%产率)。LC/MS：[M+H]+C38H33ClF2N6O4S的分析计算值：743.19；实测值743.04。步骤7向31h(1.26g,1.7mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中，加入双频哪醇硼酸酯(0.52g,2mmol)、Pd2(dba)3(0.13g,0.14mmol)、X-phos(0.13g,0.27mmol)和KOAc(0.33g,3.4mmol)。将反应混合物在N2下搅拌并加热至110℃进行约15小时。在此之后，真空除去溶剂，残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~1/2)洗脱，得到化合物31i(1.17g,82%产率)。LC/MS：[M+H]+C44H45BF2N6O6S的分析计算值：835.32；实测值835.04。步骤8在N2气氛下，将31i(1.17g,1.4mmol)、Cap5(0.52g,1.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.1g,0.14mmol)、Na2CO3(0.3g,2.8mmol)在THF/H2O(8：1,63mL)中的悬浮液在75℃回流约15小时。在此之后，除去溶剂；残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~1/2)洗脱，得到31j(0.6g,43%产率)。LC/MS：[M+H]+C52H54F2N10O7S的分析计算值：1001.39；实测值1001.04。步骤9通过使用下述条件，使用SFC分离，分离化合物31i，得到化合物31：柱：ChiralcelOJ-H250×4.6mmI.D.,5um溶剂：40%异丙醇(0.05%DEA)/CO2流速：2.4mL/min波长：340nm。化合物31(170mg,57%产率)。1H-NMR(MeOD)δ：8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.83(s,1H),7.72-7.80(m,3H),7.55-7.65(m,2H),7.35-7.40(m,2H),7.24(s,1H),7.07-7.13(m,3H),5.26-5.16(m,2H),4.22(m,2H),4.08-4.06(m,2H),3.89-3.86(m,2H),3.64(s,6H),2.57-2.48(m,2H),2.26-2.02(m,8H),0.94-0.84(m,12H)。LC/MS：[M+H]+C51H58FN9O7S：C52H54F2N10O7S的分析计算值：1001.39；实测值1001.04。实施例19步骤1在N2下，在-78℃向36a(5g,44.2mmol)在THF(50mL)中的溶液中逐滴加入LDA(26.5mL,53mmol)。将混合物搅拌30分钟，逐滴加入DMF(6.4g,88mmol)。该反应在相同温度下搅拌半小时，然后用饱和氯化铵溶液停止反应，用EtOAc萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100/1~40/1)洗脱，得到36b(3.5g,57%)。1HNMR(CDCl3)δ：9.97(s,1H),8.27(s,1H),3.09(q,J=7.4Hz,2H),1.42(t,J=7.4Hz,3H)。步骤2在室温向36b(2.3g,16.3mmol)和核心2(3.7g,10.9mmol)在无水CH3CN(20mL)中的混合物中加入TFA(1d)。在室温搅拌混合物约15小时。反应混合物变为澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集，用CH3CN洗涤，得到36c(5g,98%)。步骤3向36c(4.2g,9.01mmol)在无水甲苯(50mL)中的溶液中加入DDQ(3.07g,13.5mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂，用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaS2O3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用MeOH(50mL)洗涤，过滤，得到36d(3.4g,81%)。步骤4向36d(3.7g,8mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中，加入双频哪醇硼酸酯(2.43g,9.57mmol)和Pd(dppf)Cl2(585mg,0.8mmol)和KOAc(2.3g,24mmol)。将反应混合物在N2下搅拌并加热至100℃进行约15小时。在此之后，真空除去溶剂，残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脱，得到36e(2.3g,57.5%)。步骤5在N2气氛下，将36e(2.8g,4.5mmol)、Cap5(2.25g,6mmol)、Pd(dppf)2Cl2(400mg,0.547mmol)和Na2CO3(1.8g,16.6mmol)在THF/H2O(5：1,54mL)中的悬浮液在75℃回流约15小时。在此之后，过滤混合物，将滤液用水(50mL)洗涤，用乙酸乙酯(150mL)萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠。真空浓缩后，所得残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脱，得到36f(2.9g,78.3%)。步骤6向在N2下脱气并密封的36f(2.6g,3.8mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.17g,4.6mmol)、KOAc(1.12g,11.5mmol)、pd2(dba)3(351mg,0.38mmol)、x-Phos(180mg,0.38mmol)的混合物中加入无水二噁烷。随后进一步用N2净化。混合物在120℃搅拌约15小时。在标准后处理下，得到残余物，将其用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脱，得到36g(2.7g,91.5%)。步骤7在N2气氛下，将36g(2.7g,3.51mmol)、Cap7a(1.22g,3.86mmol)、Pd(dppf)2Cl2(256mg,0.35mmol)和Na2CO3(1.2g,10.5mmol)在THF/H2O(5：1,36mL)中的悬浮液在75℃回流约15小时。在此之后，过滤混合物，将滤液用水(50mL)洗涤，用乙酸乙酯(100mL)萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。真空浓缩后，所得残余物用SiO2色谱法纯化，用DCM：MeOH(5/1~3/1)洗脱，得到36h(2.0g,65.2%)。步骤836h(2g)使用以下条件由SFC分离，得到36i。柱：ChiralOZ150×4.6mmI.D.,5um流动相：50%甲醇(0.05%DEA)/CO2流速：2.0mL/min波长：220nm。步骤9将36i(400mg,0.45mmol)加入到HCl/二噁烷(15mL)中。然后将混合物在室温搅拌2-3小时。当反应完成后，将混合物在真空中浓缩，得到36j(350mg,96.1%)。步骤10向36j(100mg,0.128mmol)、Cap2(32mg,0.128mmol)和HATU(50mg,0.128mmol)在DMF(10mL)中的混合物中，加入DIPEA(0.5mL)。所得混合物在室温搅拌16小时，然后将溶液直接进行HPLC，得到36。1HNMR(MeOH)δ：8.11-8.00(m,2H),7.94(s,1H),7.83-7.75(m,1H),7.66-7.55(m,2H),7.49-7.32(m,2H),7.21(br.s.,2H),5.21(d,J=7.3,14.3Hz,2H),4.27-4.02(m,4H),3.84(br.s.,2H),3.64(d,J=2.3Hz,6H),3.49-3.33(m,3H),2.86(q,J=7.4Hz,2H),2.54(d,J=7.0Hz,2H),2.32-2.07(m,5H),2.06-1.93(m,2H),1.56(d,J=12.1Hz,1H),1.28(d,J=12.5Hz,1H),1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.07(dd,J=6.5,8.0Hz,6H),0.99-0.81(m,8H)。LC/MS：[M+H]+C52H61FN10O8S的分析计算值：1005.2；实测值1005.4。实施例20步骤1在-78℃向化合物74a(6.4g,40mmol)在THF(100mL)的溶液中加入n-BuLi(17.6mL,44mol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，在-78℃逐滴加入丙酮(2.5g,44mmol)，并在-78℃搅拌90分钟。将混合物倾入H2O中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在真空浓缩后，将粗产物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~3/1)洗脱，得到化合物74b(1.2g,产率：25%)。步骤2在-78℃下，向化合物74b(1.1g.10mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入n-BuLi(12mL,30mol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在-78℃向其中逐滴加入DMF(1.4g,20mmol)。将该混合物在-78℃再搅拌3小时，然后倒入H2O(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。然后将所得溶液过滤，真空浓缩，将粗产物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~3/1)洗脱，得到化合物74c(1.05g,产率：75%)。步骤3向74c(1.4g,10mmol)和核心2(1.7g,5mmol)在无水CH3CN(30mL)中的混合物中加入TFA(0.2mL)。将混合物在室温搅拌30小时。然后将所得溶液过滤，真空浓缩，将粗产物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~2/1)洗脱，得到化合物74d(1.6g,产率：67%)。LC/MS：[M+H]+C21H17ClFN2O2S的分析计算值：494.98；实测值494.6。步骤4向74d(1.2g,2.4mmol)在无水甲苯(25mL)中的溶液中加入DDQ(0.9g,4.0mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂，用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaS2O3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用MeOH(20mL)洗涤。将固体通过过滤收集，得到74e(0.6g,50%)。LC/MS：[M+H]+C21H15ClFN2O2S的分析计算值：492.97；实测值492.6。步骤5在N2气氛下，将74e(1.0g,2mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.63g,2.5mmol)、KOAc(0.6g,6mmol)和Pd(dppf)Cl2(150mg,0.2mmol)在二噁烷(20mL)中的悬浮液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并在真空中浓缩，残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(100/1~4/1)洗脱，得到74f(0.9g,83%)。LC/MS：[M+H]+C27H27BClFN2O4S的分析计算值：541.15；实测值541.2。步骤6在N2气氛下，将74f(1.1g,2mmol)、Cap5(1.2g,3.2mmol)、Na2CO3(0.6g,6mmol)和Pd(dppf)Cl2(150mg,0.2mmol)在THF/H2O(v/v=5/1,20mL)中的悬浮液在80℃搅拌约15小时。在此之后，将混合物用水洗涤用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。然后将所得溶液过滤，真空浓缩，所得残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(1/1~1/4)洗脱，得到74g(0.9g,64%)。LC/MS：[M+H]+C35H36ClFN6O5S的分析计算值：707.21；实测值707.3。步骤7向在N2下脱气并密封的74g(1.05g,1.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.5g,2.0mmol)、KOAc(0.6g,6.0mmol)、Pd2(dba)3(68mg,0.075mmol)、X-Phos(72mg0.15mmol)的混合物中，加入无水二噁烷。随后进一步用N2净化。混合物在100℃搅拌约15小时。在冷却至室温后，真空浓缩溶剂，残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(1/1~1/3)洗脱，得到74h(0.8g,69%)。LC/MS：[M+H]+C41H48BFN6O7S的分析计算值：799.34；实测值799.4。步骤8在N2气氛下，将74h(0.8g,1mol)、Cap7a(0.46g,1.5mmol)、Na2CO3(0.3g,3mol)和Pd(dppf)Cl2(150mg,0.2mmol)在THF/H2O(v/v=5/1,9mL)中的混合物在80℃搅拌约15小时。在此之后，将混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。然后将所得溶液过滤，真空浓缩，残余物用SiO2色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(1/1~1/4)洗脱，得到74i(0.7g,78%)。LC/MS：[M+H]+C47H54FN9O7S的分析计算值：908.39；实测值908.5。步骤9向74i(0.45g,0.5mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl/1,4-二噁烷(10mL,3M)。然后将混合物在室温搅拌1小时。当反应完成后，将混合物在真空中浓缩，得到74j(0.4g,99%)。LC/MS：[M+H]+C42H46FN9O5S的分析计算值：808.33；实测值808.5。步骤10向74j(400mg,0.5mmol)、Cap2(123mg,0.5mmol)和HATU(195mg,0.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入DIEA(600mg,5mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，LC-MS判断材料耗尽。过滤后，将滤液用Pre-HPLC纯化，得到74k(200mg,40%)。步骤11化合物74k(0.26g)使用以下条件由SFC分离，得到化合物74(0.08g,61.5%)。LC/MS：[M+H]+C53H63FN10O9S的分析计算值：1035.45；实测值1035.5。仪器：TharSFC柱：AS-H,250×4.6mm,5um流动相：A为CO2和B为异丙醇(0.05%DEA)梯度：B5%～40%A流速：2.5mL/min波长：340nm1HNMR(MeOD)δ：8.02-8.04(m,2H),7.91(s,1H),7.79(s,1H),7.57-7.62(m,2H),7.28-7.40(m,3H),7.19(s,1H),5.18-5.25(m,2H),4.20-4.27(m,2H),3.85-4.09(m,4H),3.65(s,6H),3.40-3.46(m,2H),2.50-2.59(m,2H),2.05-2.26(m,8H),1.30-1.57(m,8H),0.80-1.09(m,14H)。本发明的下列化合物根据以上实施例中描述的方法制得。实施例21步骤1在压力管内，将27f(1.6g,2.322mmol、Cap7a(0.881g,2.79mmol)、K2CO3(962mg,6.96mmol)和Pd(dppf)Cl2(284mg,0.348mmol)、15ml二噁烷/2mlH2O的混合物用氮净化并抽真空2次，并在90℃搅拌5小时。在此之后，将混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。然后将得到的溶液过滤，真空浓缩，残余物用SiO2色谱法纯化，用色谱乙酸乙酯/己烷(0%～100%)洗脱，得到305a(1.1g,53.2%产率)。LC/MS：[M+H]+C47H52FN9O6S的分析计算值：890.37；实测值890.75。步骤2向化合物305a(1100mg,1.236mmol)在无水二噁烷(10mL)中的溶液中，通过注射器加入HCl-二噁烷4M(3.09mL)，在25℃搅拌6小时，然后真空浓缩，并在高真空干燥，得到化合物305b的HCl盐(1110mg,100%)。LC/MS：[M+H]+C42H44FN9O4S的分析计算值：790.32；实测值790.39。步骤3将305b(200mg,0.222mmol)、Cap8(54.5mg,0.222mmol)、HATU(85mg,0.222mmol)、和DMF(3mL)加入到20mL管中，通过冰水浴冷却至0℃，加入二异丙基乙胺(0.198mL,1.112mmol)。在0℃搅拌溶液30分钟。LC-MS显示无SM。将混合物升温至室温并向其中加入水(10mL)。将混合物过滤，用水(~5mL)洗涤，得到固体305c(165mg,69.3%产率)。LC/MS：[M+H]+C53H61FN10O8S的分析计算值：1018.38；实测值1018.47。步骤4SFC条件：ChiralPakAS-H,250×30mmI.D.流动相：A为CO2和B为IPA(0.1%NH3•H2O)梯度：B30%流速：50mL/min得到40mg异构体B(305)。LC/MS：[M+H]+C53H61FN10O8S的分析计算值：1018.18；实测值1018.2。本发明的下列化合物根据以上实施例中描述的方法制得。实施例22步骤1将305b(200mg,0.222mmol)、Cap2(54.5mg,0.222mmol)、HATU(85mg,0.222mmol)、和DMF(3mL)加入到20mL管中，通过冰水浴冷却至0℃，加入二异丙基乙胺(0.198mL,1.112mmol)。在0℃搅拌溶液30分钟。LC-MS显示无SM，加入水和EtOAc，将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，在24g二氧化硅柱上使用0%～40%MeOH/CH2Cl2纯化，得到307a(188mg,83%产率)。LC/MS：[M+H]+C53H61FN10O8S的分析计算值：1018.18；实测值1018.38。步骤2SFC条件：柱：ChiralParkAS-H,250×30mmI.D.流动相：A为CO2和B为IPA(0.1%NH3•H2O)梯度：B35%流速：60mL/min得到40mg异构体B(307)。LC/MS：[M+H]+C53H61FN10O8S的分析计算值：1017.18；实测值1018.2。本发明的下列化合物根据以上实施例中描述的方法制得。实施例23步骤1向化合物27g(300mg,0.333mmol)在无水二噁烷(10mL)中的溶液中，通过注射器加入HCl-二噁烷4M(0.831mL)，在25℃搅拌6小时，然后真空浓缩，并在高真空干燥，得到所需产物化合物311a的HCl盐(303mg,98%)。LC/MS：[M+H]+C43H44FN9O4S的分析计算值：801.93；实测值803.00。步骤2将HATU(84mg,0.222mmol)、311a(202mg,0.222mmol)、Cap2(54.4mg,0.222mmol)、和DMF(3mL)加入到20mL管中，通过冰水浴冷却至0℃，向混合物中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(143mg,1.108mmol)。将溶液在0℃搅拌30分钟。LC-MS显示无SM，加入水和EtOAc，将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，在24g二氧化硅柱上使用0%～40%MeOH/CH2Cl2纯化，得到311b(148mg,61.6%产率)。LC/MS：[M+H]+C54H61FN10O8S的分析计算值：1029.19；实测值1030.29。步骤3SFC条件：柱：ChiralParkAS-H,250×30mmI.D.流动相：A为CO2和B为IPA(0.1%NH3•H2O)梯度：B40%流速：50mL/min得到28mg异构体B(311)。LC/MS：[M+H]+C54H61FN10O8S的分析计算值：1029.19；实测值1030.31。本发明的下列化合物根据以上实施例中描述的方法制得。实施例24步骤1向20ml的管中加入2-环丁基噻唑-5-甲醛(0.619g,3.70mmol)、Int-3b(1.0440g,3.08mmol)、乙腈(15.42mL)、和TFA(0.071mL,0.925mmol)，将混合物在室温搅拌约15小时。固体通过过滤收集，用AcCN(~2mL)洗涤，得到219a(1.38g,92%产率)，为无色固体，其未经纯化用于下一步骤。步骤2向219a(1.38g,2.83mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌混合物中，加入DDQ(0.642g,2.83mmol)，混合物在110℃搅拌1小时。将混合物冷却，真空除去溶剂，残余物用EtOAc(~50mL)稀释。将有机级分用饱和Na2S2O3(20mL)和盐水(饱和的,20mL)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩后，将所得残余物用DCM/己烷(~10mL/10mL)研磨，过滤，得到棕色固体。将母液真空浓缩，残余物用柱色谱法在硅胶ISCO24g上纯化，用0-10%-20%EtOAc/己烷洗脱，得到白色固体。将两批合并，得到219b(1.6g,116%产率)，为黄色固体。步骤3向219b(1.1g,2.264mmol)在二噁烷(11.32mL)中的搅拌溶液中，加入频哪醇二硼烷(0.690g,2.72mmol)、乙酸钾(0.667g,6.79mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.166g,0.226mmol)。该管脱气三次，将混合物在110℃搅拌2小时。LCMS证实反应完成，将粗反应混合物，其含有化合物219c(1.207g,100%产率)，未经进一步纯化用于下一反应。步骤4在压力管中，向219c(1.207g,2.265mmol)在二噁烷(2.5mL)中的反应混合物中，加入Cap7a(1.057g,2.83mmol)、K2CO3水溶液(6.80mL,6.80mmol)和PdCl2dppf(0.185g,0.227mmol)。将管密封并脱气，随后用氮气净化三次，在85℃搅拌20小时。将混合物冷却，用注射器除去水相，将有机层用柱色谱法在硅胶(ISCO125g)上进行纯化，用EtOAc/己烷(0-50%-85%)洗脱，得到219d(730mg,46.1%产率)，为黄色泡沫状物。步骤5将219d(513mg,0.734mmol)溶解在压力瓶中，加入在二噁烷(3668µl)中的KOAc(216mg,2.201mmol)、Pd2(dba)3(91mg,0.088mmol)、X-Phos(87mg,0.183mmol)和双(频哪醇合)二硼(224mg,0.880mmol)，用氮气净化3分钟，然后抽真空3分钟。混合物在110℃搅拌3小时。LC-MS显示反应完成。冷却至室温后，将219e在溶剂中的混合物未经纯化用于下一步骤。步骤6向219e(580mg,0.733mmol)在二噁烷的混合物中，加入Cap7a(348mg,1.100mmol)、PdCl2(dppf)2(53.7mg,0.073mmol)、K2CO3水溶液(2.93mL,2.93mmol)。将混合物放置在密封管中，并在85℃加热16小时。将混合物冷却并分离。有机层用柱色谱法在硅胶(50gsupelco)上进行纯化，用DCM/EtOAc/MeOH(60/46/4then20/72/8)洗脱，得到219f(360mg,54.5%产率)，为黄色胶状物。步骤7219f(696mg,0.773mmol)使用以下条件通过SFC拆分：柱：ChiralCelOZ-H,250×30mmI.D.流动相：A为CO2和B为甲醇(0.1%NH3•H2O)梯度：B50%流速：70mL/min波长：220nm。将溶剂在真空中浓缩，得到非对映异构体A和219g非对映异构体B(204mg,0.227mmol,58.6%产率)。步骤8向219g(204mg,0.227mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入氯化氢(1.133mL,4.53mmol)，混合物在室温搅拌0.5小时。蒸发共溶剂，得到219h(182mg,88%产率)，其未经纯化用于下一步骤。步骤9将219h(46.3mg,0.051mmol)、Cap2(13.11mg,0.053mmol)、HATU(21.30mg,0.056mmol)、和DMF(1mL)加入到10mL管中，用冰水浴冷却至0℃，加入二异丙基乙胺(0.036mL,0.204mmol)。在0℃搅拌溶液30分钟。混合物升温至室温，然后加入水(~5mL)，并过滤该混合物。将固体收集，通过加入~0.1ml1MHClEt2O溶液并蒸发挥发物将其转化成HCl盐，得到219(45.5mg,0.041mmol,81%产率)，为黄色固体。本发明的下列化合物根据以上实施例中描述的方法制得。实施例25步骤1在氮气氛下，向Int-1b(7.0g,18mmol)在二噁烷(140mL)中的溶液中，加入双(频哪醇合)二硼(18.4g,72mmol,4当量)、Pd(dppf)Cl2(658mg,0.9mmol,0.05当量)和KOAc(7.1g,72mmol,4当量)，然后将混合物加热至120℃，进行3小时。反应通过LCMS完成后，然后将混合物冷却至室温。将反应用水(50mL)停止，将得到的混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用硅胶快速色谱法(10～15%EtOAc/石油醚)纯化，得到化合物415a(5.0g,57%)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ：9.98(s,1H),7.61(t,J=5.6Hz,2H),7.24(s,1H),6.96-6.98(m,1H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),5.32-5.37(m,1H),4.42(s,1H),3.38-3.44(m,1H),2.97-3.04(m,1H),1.31(s,24H)。M+1：482。步骤2在室温和氮气氛下，向化合物415a(5.0g,10.40mmol)和Cap5(8.5g,22.88mmol,2.2当量)和Na2CO3(4.4g,41.60mmol,4.0当量)在THF/DMF/H2O(250mL/50mL/100mL)中的溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(1.5g,2.08mmol,0.2当量)，然后将混合物加热至100℃，保持5小时。用LCMS监测反应。反应完成后，然后将混合物冷却至室温。将所得混合物用EtOAc(500mL×3)萃取。将有机层合并，用水(300mL)、盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用Prep-HPLC进行纯化，得到化合物415b(3.7g,44%)，为棕色固体​​。1HNMR(MeOD,400MHz)δ：7.21-7.50(m,5H),6.80-7.00(m,2H),5.00-5.41(m,4H),3.80-4.25(m,6H),3.60(s,6H),3.46-3.49(m,1H),2.98(t,J=5.6Hz,1H),1.90-2.40(m,14H),0.80-1.00(m,12H)。M+1：814。步骤3向化合物415b(50mg,0.06mmol)在NMP(1.0mL)中的搅拌溶液中，加入2-环己基噻唑-5-甲醛(35mg,0.18mmol,3.0当量)、MP-TsOH(30mg,2当量)。将所得混合物加热至100℃，保持约15小时。用LCMS监测反应。混合物冷却至室温后，加入DDQ(42mg,0.18mmol,3当量)，将所得混合物在110℃加热约15小时，然后冷却到室温。将混合物通过烧结玻璃漏斗过滤，滤液用prep-HPLC纯化，得到化合物415.M+1：990。下表中的化合物使用化合物415所述的类似操作程序通过平行合成制得。下表中的化合物419和420由母体化合物在以下条件下经SFC分离获得。柱：ChiralPakAS-H,250×4.6mmI.D.流动相：40%乙醇(0.05%DEA)/CO2流速：2.4mL/min波长：210nm。本发明的下列化合物根据以上实施例中描述的方法制得。实施例26步骤1向Int-1b(0.5g,1.29mmol)在ACN(6.0mL)的搅拌溶液中，加入2-(吡嗪-2-基)噻唑-5-甲醛(450mg,2.0当量)、MP-TsOH(0.5g,2当量)。将所得混合物加热至80℃，保持约15小时。用LCMS监测反应。用DCM稀释，然后过滤，用DCM清洗，然后将所得滤液真空浓缩。将残余物溶于甲苯，在100℃用DDQ进一步处理2小时，在此期间之后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗物质经SiO2柱(0～100%EtOAc，含有0.5%DEA/己烷)纯化，得到化合物424a(0.15g,15%)，为浅棕色固体。1HNMR(DMSOd6,500MHz)δ：9.19(s,1H),8.73(d,J=3.0Hz,1H),8.62(d,J=1.5Hz,1H),8.42(s,1H),7.95(s,1H),7.88(s,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.55(d,J=9.5Hz,1H),7.44-7.43(m,2H),7.15(d,J=3.0Hz,1H)。M+1：531。步骤2化合物424a(105mg)使用以下条件由SFC分离，得到424b(50mg,48%)。柱：IC-H250×4.6mmI.D.流动相：55%甲醇(0.2%DEA)/CO2。步骤3在室温和氮气氛下，向424b(50mg)和双(频哪醇合)二硼(76mg,3当量)和KOAc(39mg,4.0当量)在二噁烷(2.0mL)中的溶液中，加入第二代的Pd-XPHOS预催化剂(7.9mg,0.1当量)，然后将混合物加热至100℃，保持5小时。用LCMS监测反应。在起始材料耗尽后，向此混合物中加入Cap5、Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2(8.2mg,0.1当量)和1M-K3PO4(0.4mL,4当量)。将得到的混合物在100℃进一步搅拌，直到通过LCMS监测双-硼酸酯中间体消失。将混合物冷却到室温，用EtOAc和盐水稀释。将所得混合物通过硅藻土垫过滤，并分离。将有机层用盐水洗涤，干燥，真空浓缩。残余物用Prep-HPLC进行纯化，得到化合物424(5.1mg,5.2%)，为棕色固体。1HNMR(MeOD,500MHz)δ：9.23(s,1H),8.62(d,J=2.5Hz,1H),8.56-8.55(m,1H),8.42(s,1H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.94(s,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.65-7.63(m,1H),7.57(s,1H),7.47-7.44(m,1H),7.31(d,J=3.0Hz,1H),5.28(t,J=2.5Hz,1H),5.23(t,J=2.5Hz,1H),4.26-4.21(m,2H),4.16-4.08(m,2H),3.90–3.85(m,2H),3.68(s,3H),3.67(s,3H),2.60–2.54(m,2H),2.30–2.02(m,8H),1.02–0.89(m,12H)。M+1：956。本发明的下列化合物根据以上实施例中描述的方法制得。实施例27步骤1向Int-1b(0.5g,1.29mmol)在ACN(6.0mL)中的搅拌溶液中，加入2-(吡嗪-2-基)噻唑-5-甲醛(450mg,2.0当量)、MP-TsOH(0.5g,2当量)。将所得混合物加热至80℃，保持约15小时。用LCMS监测反应。用DCM稀释，然后过滤，用DCM清洗，然后将所得滤液真空浓缩。将残余物溶于甲苯，在100℃用DDQ进一步处理2小时，在此期间之后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗物质经SiO2柱(0～100%EtOAc，含有0.5%DEA/己烷)纯化，得到化合物401a(0.15g,15%)，为浅棕色固体。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ：8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.43-7.378(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.19(s,1H),7.16-7.15(m,2H)。M+1：531。步骤2在室温和氮气氛下，向401a(50mg)和双(频哪醇合)二硼(76mg,3当量)和KOAc(39mg,4.0当量)在二噁烷(2.0mL)中的溶液中，加入第二代的Pd-XPHOS预催化剂(7.9mg,0.1当量)，然后将混合物加热至100℃，保持5小时。用LCMS监测反应。在起始材料耗尽后，向此混合物中加入Cap5、Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2(8.2mg,0.1当量)和1M-K3PO4(0.4mL,4当量)。将得到的混合物在100℃进一步搅拌，直到通过LCMS监测双-硼酸酯中间体消失。将混合物冷却到室温，用EtOAc和盐水稀释。将所得混合物通过硅藻土垫过滤，并分离。将有机层用盐水洗涤，干燥，真空浓缩。残余物用Prep-HPLC进行纯化，得到化合物401(9.2mg,9.6%)，为棕色固体。1HNMR(MeOD,500MHz)δ：8.17(s,1H),8.08(d,J=8.5,1H),7.93-7.87(m,3H),7.80(s,1H),7.76(dd,J=8.5,4.5Hz,1H),7.63-7.42(m,1H),7.50-7.42(m,4H),7.28(d,J=3.5Hz,1H),5.28(t,J=7.5Hz,1H),5.22(t,J=7.5Hz,1H),4.27-4.22(m,2H),4.12-4.11(m,2H),3.91–3.87(m,2H),3.68(s,3H),3.67(s,3H),2.60–2.54(m,2H),2.30–2.05(m,8H),1.00–0.89(m,12H)。M+1：957。化合物400和402由母体化合物401在以下条件下经SFC分离获得。柱：ChiralPakAS-H,250×30mmI.D.溶剂：0～40%EtOH(0.05%DEA)/CO2。化合物408和410由母体化合物409在以下条件下经SFC分离获得。柱：ChiralCelOJ-H,250×30mmI.D.溶剂：0～40%iPrOH(0.1%NH3•H2O)/CO2。化合物412和414由母体化合物413在以下条件下经SFC分离获得。柱：ChiralCelOJ-H,250×30mmI.D.溶剂：0～40%iPrOH(0.1%NH3•H2O)/CO2。本发明的下列化合物根据以上实施例中描述的方法制得。实施例28步骤1在N2下​​，将化合物433a(5g,20.5mmol)、环丙基硼酸(2.12g,24.7mmol)、K3PO4(13.1g,61.7mmol)、Xantphos(0.6g,1.04mmol)和Pd(OAc)2(0.23g,1.04mmol)在THF(140mL)中的混合物在80℃搅拌约15小时。通过TLC(石油醚/EtOAc=30：1)和LCMS检测，反应完成。该混合物用EtOAc(100mL)、水(50mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，用硅胶(石油醚/EtOAc=50：1)纯化，得到为油状物的化合物433b(3.48g,产率：83.3%)。步骤2在-60℃和N2下​​，向化合物433b(1g,4.9mmol)在2-异丙氧基丙烷(20mL)中的溶液中，加入2.5M叔丁基锂溶液(11.3mL,14.7mmol)。将混合物在该温度下搅拌1小时，然后加入DMF(1.05g,14.7mmol)。将混合物在该温度下搅拌1小时。用NH4Cl饱和溶液停止反应，并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，用柱色谱法纯化，得到化合物433c(735mg,97.9%产率)。LC/MS：[M+H]+C7H7NOS的分析计算值：154.0；实测值154.1​​。步骤3在25℃向433c(735mg,4.8mmol)和Int-2b(1.33g,3.43mmol)在无水CH3CN(15mL)中的混合物中加入TFA(117mg,1.03mmol)。将混合物在25℃搅拌3小时。反应混合物变为澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集，用CH3CN洗涤，得到化合物433d(1.02g,57%产率)。LC/MS：[M+H]+C21H15BrFN2OS的分析计算值：521.9；实测值523。步骤4向化合物433d(1g,1.9mmol)在无水甲苯(25mL)中的溶液中加入DDQ(0.65g,2.87mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂，用EtOAc稀释。将有机层用饱和Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用MeOH(5mL)洗涤，过滤，固体正是产物433e(740mg,74.7%产率)。LC/MS：[M+H]+C21H13BrFN2OS的分析计算值：519.9；实测值521。步骤5向化合物433e(0.74g,1.42mmol)在1,4-二噁烷中的溶液中，加入双频哪醇硼酸酯(0.9g,3.56mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.1g,0.14mmol)和KOAc(0.56mg,0.57mmol)。将反应混合物在N2下搅拌并加热至110℃进行约15小时。在此之后，真空除去溶剂，残余物使用柱色谱法用硅胶进行纯化，得到化合物433f(720mg,82.7%产率)。LC/MS：[M+H]+C33H37B2FN2O5S的分析计算值：615.26；实测值615.3。步骤6在N2气氛下，将化合物433f(0.7g,1.14mmol)、cap31(0.94g,2.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(166mg,0.23mmol)和Na2CO3(0.48g,4.56mmol)在THF/H2O(8：1,30mL)中的悬浮液在100℃回流约15小时。在此之后，过滤混合物，将滤液用水(10mL)洗涤并用EtOAc(50mL)萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。然后将所得溶液过滤，真空浓缩，残余物用柱色谱法(石油醚/EtOAc=5：1→1：1)纯化，得到化合物433g(0.41g,38%产率)。LC/MS：[M+H]+C49H55FN10O7S的分析计算值：947.40；实测值947.5。步骤7化合物433使用以下条件通过SFC由化合物433g(0.41g)制得：仪器：TharSFC柱：OD-3,150×4.6mm,3um流动相：A为CO2和B为MeOH(0.05%DEA)梯度：40%A流速：2.5mL/min波长：340nm。化合物433(180mg,45%产率)。1HNMR(MeOD)δ：8.07-8.03(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.78(s,1H),7.63(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.73(s,1H),5.30-5.20(m,2H),4.28-4.22(m,2H),4.17-4.07(m,2H),3.94-3.83(m,2H),3.68(s,6H),2.62-2.51(m,2H),2.34-2.25(m,3H),2.24-2.13(m,4H),2.11-2.03(m,2H),1.14-1.07(m,2H),1.03-0.86(m,14H)。LC/MS：[M+H]+C49H55FN10O7S的分析计算值：947.40；实测值947.5。本发明的下列化合物根据以上实施例中描述的方法制得。实施例29步骤1将509a(10g,0.1mol)在SOCl2(100mL)中的溶液加热至80℃，进行2小时。在此之后，将反应混合物浓缩以除去溶剂，粗509b直接应用。步骤2在0℃下向氨的DCM(30mL)溶液中，加入509b(10g,84.74mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2小时，然后倒入水中，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到509c(8g,94.45%)。步骤3向509c(8g,84.74mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中加入劳森试剂(33g,84.74mmol)。该混合物在18℃搅拌16小时。在此之后，将反应混合物过滤并真空浓缩。将得到的残余物使用快速柱色谱法在硅胶上纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~5/1)洗脱，得到509d(5g,53.82%)。步骤4向2-氯-3-氧代丙酸乙酯(12.3g,84.74mmol)在DMF(50mL)中的悬浮液中加入浓H2SO4以调节pH=2。向混合物中加入509d(5g,43.47mmol)，将该混合物在100℃搅拌20小时。在冷却至室温后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到509e(6.8g,74.15%)。步骤5在0℃和搅拌下，向509e(6.8g,32.22mmol)在THF(50mL)中的混合物中，分份加入LiAlH4(2.45g,64.45mmol)，然后在30℃下搅拌3小时。将混合物冷却至0℃，用水停止反应。过滤和真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~3/1)洗脱，得到509f(5.2g,95.48%)。步骤6在0℃和搅拌下，向509f(5.2g,30.76mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，分份加入DMP(13g,30.76mmol)，然后在30℃下搅拌5小时，然后用饱和Na2SO3溶液停止反应。将有机层真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到509g(5g,97.31%)。步骤7向509g(1.24g,7.46mmol)和核心1(1.44g,3.73mmol)在无水CH3CN(10mL)中的混合物中，加入TFA(0.3mL)。该混合物在室温下搅拌约15小时。反应混合物变为澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集，用CH3CN洗涤，得到509h(1g,50.16%)。步骤8向509h(1g,1.86mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液中，加入DDQ(633mg,2.79mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂，用EtOAc稀释。将有机层用饱和Na2S2O3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物用MeOH洗涤。收集固体，得到509i(0.42g,42.16%)。步骤9在N2气氛下，将509i(0.42g,0.786mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.6g,2.4mmol)、(0.231g,2.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(173mg,0.24mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并在真空中浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到509j(0.3g,60.73%)。步骤10在N2气氛下，将509j(0.3g,0.48mmol)、Cap5(0.534g,1.43mmol)、Na2CO3(0.152g,1.43mmol)和Pd(dppf)Cl2(102mg,0.14mmol)在THF/DMF/H2O(v/v=5/1/1,14mL)中的混合物在80℃搅拌约15小时。在冷却至室温后，将混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。在真空浓缩后，所得残余物用制备型HPLC纯化，得到509k(255mg,55.67%)。步骤10化合物509k(250mg)使用以下条件由SFC分离，得到509(60mg,48%)和510(40mg,48%)。柱：ChiralcelOJ-3150×4.6mmI.D.,3um溶剂：40%异丙醇(0.05%DEA)/CO2流速：2.5mL/min波长：220nm。509：1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：7.78(d,2H),7.77(s,1H),7.61(s,1H),7.42(m,2H),7.22(m,2H),7.04(m,2H),5.03(m,2H),4.02-3.91(m,4H),3.66(m,2H),3.43(s,8H),2.55(m,2H),2.37(s,2H),2.07-1.86(m,8H),1.30(m,1H),1.03(m,3H),0.89-0.68(m,12H),0.32(m,2H),0.01(m,2H)。LC/MS：[M+H]+C50H57FN10O7S的分析计算值：961.11；实测值961.6。510：1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ：7.84(m,2H),7.44(m,1H),7.35(m,2H),7.17(m,2H),7.04(d,2H),6.98(m,1H),5.15(m,2H),4.22(m,3H),4.05(m,3H),3.89(m,6H),3.63(s,10H),3.41(s,2H),2.70(d,4H),1.27(m,12H),0.47(d,3H),0.16(d,3H)。LC/MS：[M+H]+C50H57FN10O7S的分析计算值：961.11；实测值961.8。实施例30步骤1在-78℃向514a(1g,7.09mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中加入LDA(4.6mL,9.2mmol)。搅拌30分钟后，向混合物中加入DMF(0.78g,10.6mmol)。在N2下将混合物在-78℃搅拌2小时，然后通过NH4Cl溶液停止反应。将有机层分离并用水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(0~10/1)洗脱，得到514b(1g,83.4%)。步骤2向514b(1g,5.91mmol)和核心1(1.47g,3.84mmol)在无水CH3CN(20mL)中的混合物中加入TFA(0.6mL)。该混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物变为澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集用MeOH洗涤，得到514c(1.5g,47.3%)。步骤3向514c(1.5g,2.78mmol)在无水甲苯(20mL)中的溶液中加入DDQ(0.59g,4.17mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂，用EtOAc再溶解。将有机层用饱和Na2S2O3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和真空浓缩后，固体用MeOH洗涤，收集，得到514d(1.2g,80.5%)。步骤4在N2气氛下，将514d(1.2g,2.23mmol)、双频哪醇硼酸酯(1.42g,5.6mmol)、KOAc(1.09g,11.15mmol)和Pd(dppf)Cl2(160mg,0.22mmol)在二噁烷(30mL)中的悬浮液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并真空浓缩。得到的残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到514e(1.3g,92.8%)。步骤5在N2气氛下，将514e(1.3g,2.06mmol)、Cap5(1.68g,4.54mmol)、Na2CO3(1.09g,10.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(146mg,0.2mmol)在THF/H2O/DMF(v/v=5/2/1,32mL)中的悬浮液在80℃搅拌约15小时。然后将所得反应液用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，真空浓缩滤液，将所得残余物溶解在DMF中，用制备型HPLC纯化，得到514f(792mg,40%)。步骤6513(70mg,35%)和514(80mg,40%)使用以下条件通过SFC由化合物514f(200mg)分离得到：注射体积：5；共溶剂：50%IPA(0.05%DEA)/CO2；柱：AS-H；流速：2.5mL/min波长：340nm。513：1HNMR(MeOD)δ：7.95(s,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.38-7.12(m,6H),6.92(s,1H),5.18-5.10(m,2H),4.22-4.08(m,2H),3.98-3.67(m,4H),3.63(s,6H),2.67-2.28(m,2H),2.04-1.99(m,5H),1.29-1.23(m,7H),0.98–0.79(m,8H)。LC/MS：[M+H]+C50H59FN10O7S的分析计算值：963.13；实测值963.6。514：1HNMR(MeOD)δ：7.72(s,2H),7.44(s,1H),7.32-7.19(m,5H),7.00-6.85(m,2H),5.19-5.12(m,2H),4.23-4.22(m,2H),3.99-3.58(m,4H),3.54(s,8H),2.65-2.64(m,3H),2.32–1.70(m,5H),1.28-1.10(m,6H),0.96–0.78(m,15H)。LC/MS：[M+H]+C50H59FN10O7S的分析计算值：963.13；实测值963.8。本发明的下列化合物使用以上实施例中描述的方法并代以相应的反应物和/或试剂制得。实施例31步骤1在0℃向化合物521a(15.8g,0.083mol)、Et3N(12.1g,0.12mol)在DCM(125mL)中的溶液中加入丁酰氯(10.6g,0.1mol)。使混合物搅拌1小时。将粗产物用1NHCl、NaHCO3、和盐水洗涤。分离有机物，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，在真空中蒸发，得到化合物521b(18.5g,85.6%产率)。LC/MS：[M+H]+C10H10BrFO2的分析计算值：259.98；实测值262.1。步骤2将化合物521b在80-100℃加热，然后加入AlCl3(28g,0.21mol)，将温度加热至140℃进行1小时。将混合物倾入冰水中，用DCM萃取，将粗产物用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物521c(8.56g,46.3%产率)。LC/MS：[M+H]+C10H10BrFO2的分析计算值：259.98；实测值262.1。步骤3向化合物521c(8.56g,0.033mol)、521d(8.85g,0.04mol)在MeOH(90mL)中的溶液中加入AcOH(9mL)，将混合物在60-64℃搅拌15小时。真空除去溶剂，得到粗化合物521e(14g,100%产率)。LC/MS：[M+H]+C16H15Br2FN2O的分析计算值：427.95；实测值431.1。步骤4在85℃将化合物521e(16g,0.037mol)在CH3SO3H(80mL)中搅拌2小时。将混合物倾入冰水中，用MTBE萃取。将有机层分离，用NaHCO3和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。得到的残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(3：1)洗脱，得到化合物521f(9.5g,59.7%产率)。LC/MS：[M+H]+C16H12Br2FNO的分析计算值412.93；实测值414.1。步骤5在170℃将化合物521f(1g,2.42mmol)、化合物521g(0.402g,2.66mmol)和TosCl(139mg,0.73mmol)在二甲苯(20mL)中搅拌16小时。在此之后，真空除去溶剂，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(3：1)洗脱，得到化合物521h(170mg,12.8%产率)。LC/MS：[M+H]+C23H17Br2FN2OS的分析计算值：547.94；实测值549.2。步骤6向化合物521h(170mg,0.31mmol)在1,4-二噁烷中的溶液中，加入双频哪醇硼酸酯(165mg,0.65mmol)和Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)和KOAc(182mg,1.86mmol)。将反应混合物在N2下搅拌并加热到110℃，保持约15小时。在此之后，真空除去溶剂，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(2：1)洗脱，得到化合物521i(170mg,85.4%产率)。LC/MS：[M+H]+C35H41B2FN2O5S的分析计算值：642.30；实测值643.1。步骤7在N2气氛下，将化合物521i(210mg,0.327mmol)、Cap5(256mg,0.687mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg,0.033mmol)、Na2CO3(208mg,1.96mmol)在THF/H2O(5：1,20mL)中的悬浮液在90℃回流约15小时。然后将所得反应物过滤，滤液用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到化合物521(286mg,89.9%产率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：8.08-8.13(m,1H),7.88-7.98(m,2H),7.78-7.84(m,1H),7.55-7.64(m,2H),7.40-7.48(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.13-7.20(m,1H),5.17-5.29(m,2H),4.23(m,2H),4.04-4.16(m,2H),3.82-3.91(m,2H),3.65(s,6H),3.09-3.18(m,2H),2.50-2.61(m,2H),2.25-2.32(m,2H),2.14-2.23(m,4H),2.01-2.10(m,2H),1.27-1.45(m,4H),1.04-1.11(m,2H),0.75-1.03(m,14H)。LC/MS：[M+H]+C51H59FN10O7S的分析计算值：975.16；实测值975.6。本发明的下列化合物使用以上实施例中描述的方法并代以相应的反应物和/或试剂制得。实施例32步骤1向522a(5.4g,47mmol)在甲苯(100mL)中的混合物中，加入劳森试剂(19g,47mmol)。该混合物在室温搅拌约15小时。将反应混合物真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~1/1)洗脱，得到522b(10.8g,96%)。步骤2向2-氯-3-氧代丙酸乙酯(11.8g,63mmol)在DMF(150mL)中的悬浮液中加入浓H2SO4，直至溶液为~pH2。向混合物中加入522b(5.5g,42mmol)，并将该混合物在100℃搅拌20小时。在冷却至室温后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到522c(4.3g,45%)。步骤3在0℃搅拌下，向522c(4.3g,19mmol)在THF(100mL)中的混合物中，分批加入LiAlH4(1.1g,28mmol)，然后在30℃搅拌3小时。将混合物冷却至0℃，用水停止反应。过滤并真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~3/1)洗脱，得到522d(3.4g,97%)。步骤4在0℃搅拌下，向522d(3.4g,18mmol)在DCM(70mL)中的混合物中，分批加入DMP(7.6g,20mmol)，然后在30℃搅拌5小时，然后用饱和Na2SO3溶液停止反应。将有机层真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到522e(3.1g,90%)。步骤5向522e(3g,16.4mmol)和核心1(5.8g,14.9mmol)在无水CH3CN(60mL)中的混合物中加入TFA(5滴)。该混合物在室温搅拌约15小时。反应混合物变为澄清溶液，然后固体沉淀出现。将固体通过过滤收集，用CH3CN洗涤，得到522f(5.2g,58%)。步骤6向522f(5.2g,9.4mmol)在无水甲苯(80mL)中的溶液中加入DDQ(3.2g,14.1mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂，用EtOAc稀释。将有机层用饱和Na2S2O3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物用MeOH(20mL)洗涤。收集固体，得到522g(3.5g,68%)。步骤7在N2气氛下，将522g(3g,5.4mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.5g,13.6mmol)、KOAc(2.6g,27mmol)和Pd(dppf)Cl2(349mg,0.54mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到522h(2.4g,68%)。步骤8在N2气氛下，将522h(2.4g,3.7mmol)、Cap5(3.5g,9.3mmol)、Na2CO3(1.9g,18.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(270mg,0.37mmol)在THF/H2O(v/v=5/1,50mL)中的混合物在80℃搅拌约15小时。在冷却至室温后，将混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/2)洗脱，得到522i(1.8g,50%产率)。步骤9化合物522i(1.8g)使用以下条件由SFC分离，得到522(0.64g,71%)和523(0.6g,67%)。柱：ChiralcelOJ-H250×4.6mmI.D.,5um流动相：40%乙醇(0.05%DEA)/CO2流速：2.5mL/min波长：220nm。522：1HNMR(MeOD)δ：8.09(s,1H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.78(s,1H),7.67-7.58(m,2H),7.46(d,J=11.0Hz,1H),7.41(s,2H),7.25(br.s.,1H),5.22(m,2H),4.21(t,J=7.4Hz,2H),4.08(br.s.,2H),3.89(br.s.,2H),3.70-3.56(m,6H),2.81(s,2H),2.55(br.s.,2H),2.27(br.s.,2H),2.17(d,J=3.9Hz,4H),2.09-2.02(m,2H),1.01-0.82(m,21H)。LC/MS：[M+H]+C51H61FN10O7S的分析计算值：977.16；实测值977.8。523：1HNMR(MeOD)δ：8.07(s,1H),8.03(s,1H),7.95(s,1H),7.72(s,1H),7.62-7.54(m,2H),7.42(m,1H),7.40(s,2H),7.24(m,1H),5.13(m,2H),4.20(m,2H),4.01(m,2H),3.82(br.s.,2H),3.72-3.54(m,6H),2.84(s,2H),2.50(m,2H),2.20(m,2H),2.10(m,4H),2.02(m,2H),0.98-0.80(m,21H)。LC/MS：[M+H]+C51H61FN10O7S的分析计算值：977.16；实测值977.8。实施例33步骤1向527a(7g,0.55mol)在甲苯(100mL)中的混合物中，加入劳森试剂(22.3g,55mmol)。该混合物在室温搅拌约15小时。将反应混合物真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(15/1~5/1)洗脱，得到527b(8g,97%)。步骤2向2-氯-3-氧代丙酸乙酯(15.8g,84mmol)在DMF(500mL)中的悬浮液中加入浓H2SO4以调节pH=2。向混合物中加入527b(8g,56mmol)，并将该混合物在100℃搅拌20小时。在冷却至室温后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到527c(7g,52%)。步骤3在0℃搅拌下，向527c(7.15g,30mmol)在THF(100mL)的混合物中，分批加入LiAlH4(3.8g,30mmol)，然后在30℃搅拌3小时。将混合物冷却至0℃，用水停止反应。过滤并真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~3/1)洗脱，得到527d(4g,68%)。步骤4在0℃搅拌下，向527d(4g,16.9mmol)在DCM(70mL)的混合物中，分批加入DMP(7.0g,18.5mmol)，然后在30℃搅拌5小时，然后用饱和Na2SO3溶液停止反应。将有机层在真空中浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到527e(3.5g,92%)。步骤5向527e(1.82g,7.8mmol)和核心1(2g,5.1mmol)在无水CH3CN(15mL)中的混合物中加入TFA(0.2mL)。该混合物在室温搅拌约15小时。反应混合物变为澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集，用CH3CN洗涤，得到527f(1.5g,52%)。步骤6向527f(1g,1.8mmol)在无水甲苯(15mL)中的溶液中，加入DDQ(0.6g,2.6mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂，用EtOAc稀释。将有机层用饱和Na2S2O3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物用MeOH(20mL)洗涤。收集固体，得到527g(760mg,76%)。步骤7化合物527g(760mg)使用以下条件由SFC分离，得到527h(300mg,39%)。柱：ChiralpakAS-H250×4.6mmI.D.,5um流动相：甲醇(0.05%DEA)/CO2，5%～40%流速：2.35mL/min波长：220nm。步骤8在N2气氛下，将527h(400mg,0.7mmol)、双(频哪醇合)二硼(397mg,1.57mmol)、KOAc(350mg,3.56mmol)和Pd(dppf)Cl2(52mg,0.07mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并在真空中浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到527i(350mg,75%)。步骤9在N2气氛下，将527i(350mg,0.53mmol)、Cap5(437mg,1.17mmol)、Na2CO3(282g,2.67mmol)和Pd(dppf)Cl2(39mg,0.053mmol)在THF/H2O(v/v=5/1,24mL)中的混合物在80℃搅拌约15小时。在冷却至室温后，将混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。真空浓缩后，所得残余物用制备型HPLC纯化，得到化合物527(60mg,11%)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：8.12-7.94(m,3H),7.83-7.76(m,1H),7.68-7.57(m,2H),7.46(d,J=10.6Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),7.17(br.s.,1H),5.23(m,2H),4.22(t,J=6.7Hz,2H),4.14-4.01(m,2H),3.99-3.87(m,2H),3.83-3.49(m,6H),2.90(br.s.,1H),2.55(br.s.,2H),2.41-2.01(m,8H),1.93(br.s.,2H),1.81-1.63(m,3H),1.44-1.10(m,6H),1.06-0.75(m,11H)。LC/MS：[M+H]+C52H61FN10O7S的分析计算值：989.17；实测值989.6。本发明的下列化合物使用以上实施例中描述的方法并代以相应的反应物和/或试剂制得。实施例34步骤1在-78℃向529a(4.13g,43.5mmol)在THF(100mL)中的溶液中，逐滴加入LDA(1M,87ml,87mmol)。混合物在-78℃搅拌1小时，然后向混合物中加入MeI(12.3g,87mmol)。混合物在-78℃搅拌1小时，然后用NH4Cl溶液停止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，并经Na2SO4干燥。真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~10/1)洗脱，得到529b(3.1g,65.4%)。步骤2在室温下，向529b(4.74g,43.42mmol)在MeOH(110mL)中的溶液中加入DMSO(4.4mL)、NaOH(1N,52mL)和H2O2(30%,17.6mL)。将混合物在50℃搅拌3小时。在冷却至室温后，将混合物在DCM和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~2/1)洗脱，得到529c(3g,54%)。步骤3向529c(3g,23.6mmol)在THF(80mL)中的混合物中加入劳森试剂(11.5g,28mmol)。该混合物在室温搅拌约15小时。将反应混合物真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~2/1)洗脱，得到529d(1.7g,50.3%)。步骤4向2-氯-3-氧代丙酸乙酯(6.72g,35.6mmol)在DMF(40mL)中的悬浮液中加入浓H2SO4，以调节pH=2。向混合物中加入529d(1.7g,11.87mmol)，并将该混合物在100℃搅拌20小时。在冷却至室温后，将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。在真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到529e(400mg,14%)。步骤5在0℃搅拌下，向529e(400mg,1.67mmol)在THF(5mL)中的混合物中，分批加入LiAlH4(127mg,3.34mmol)，然后在30℃搅拌3小时。将混合物冷却至0℃，用水停止反应。过滤并真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(10/1~3/1)洗脱，得到529f(330mg,91%)。步骤6在0℃搅拌下，向529f(300mg,1.52mmol)在DCM(5mL)中的混合物中，分批加入DMP(1.27g,3mmol)，然后在30℃搅拌5小时，然后用饱和Na2SO3溶液停止反应。将有机层真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到529g(250mg,84%)。步骤7向529g(125mg,0.638mmol)和核心1(0.2g,0.5mmol)在无水CH3CN(3mL)中的混合物中加入TFA(2滴)。该混合物在室温搅拌约15小时。反应混合物变为澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集，用CH3CN洗涤，得到529h(0.2g,69%)。步骤8向529h(0.2g,0.36mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液中加入DDQ(0.11g,0.5mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂，用EtOAc稀释。将有机层用饱和Na2S2O3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物用MeOH洗涤并真空干燥，得到529i(0.15g,74%)。步骤9在N2气氛下，将529i(0.15g,0.27mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.17g,0.68mmol)、KOAc(0.13g,1.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(30mg,0.054mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却并真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1)洗脱，得到529j(0.12g,65%)。步骤10在N2气氛下，将529j(0.12g,0.18mmol)、Cap5(0.18g,0.46mmol)、Na2CO3(0.1g,0.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(27mg,0.037mmol)在THF/H2O(v/v=5/1,3mL)中的混合物在80℃搅拌约15小时。在冷却至室温后，将混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。在真空浓缩后，所得残余物用制备型HPLC纯化，得到529k(60mg,33%产率)。步骤11化合物529k(60mg)使用以下条件由SFC分离，得到529(20mg,67%)和530(20mg,67%)。柱：ChiralcelOJ-3150×4.6mm流动相：乙醇(0.05%DEA)/CO2，5%～40%流速：2.5mL/min波长：220nm。529：1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：7.89(d,J=13.7Hz,2H),7.72(s,1H),7.58-7.49(m,3H),7.38-7.30(m,1H),7.19(s,1H),7.15-7.08(m,1H),7.02(br.s.,1H),5.28-5.09(m,2H),4.23(d,J=7.0Hz,2H),4.09-4.05(m,2H),3.88(d,J=5.9Hz,2H),3.64(s,6H),2.26(d,J=5.5Hz,2H),2.18-2.10(m,4H),2.09-2.03(m,3H),1.92(br.s.,2H),1.25(br.s.,3H),1.22(s,2H),1.16(t,J=7.0Hz,2H),0.99-0.85(m,16H)。LC/MS：[M+H]+C52H61FN10O7S的分析计算值：989.17；实测值989.6。530：LC/MS：[M+H]+C52H61FN10O7S的分析计算值：989.17；实测值989.6。本发明的下列化合物使用以上实施例中描述的方法并代以相应的反应物和/或试剂制得。实施例35步骤1在-78℃向533a(1.03g,4mmol)在无水THF(20ml)中的溶液中加入LiHMDS(4.12ml,4.12mmol)。混合物在相同温度下搅拌1小时，向混合物中加入MeI(1.2g,8mmol)。在-78℃搅拌1小时后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脱，得到533b(0.8g,76.3%)。步骤2在-78℃向533b(6.9g,25.5mmol)在无水甲苯(60ml)中的溶液中，加入三乙基硼氢化锂(40ml,38.25mmol)。该混合物在相同温度下搅拌1小时，然后倾入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物533c(6.95g,100%)，其直接用于下一步骤。步骤3向533c(6.95g,25.5mmol)在无水甲苯(60ml)中的溶液中，加入三氟乙酸酐(3.6ml,25.5mmol)和2,6-二甲基吡啶(4.09g,38.25mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌4小时。在冷却至室温后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脱，得到533d(4.26g,65.54%)。步骤4于-78℃向Et2Zn(126ml,0.126mol)在无水DCM(100ml)中的溶液中加入二碘甲烷(65.62g,0.252mol)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时，然后升温至0℃。向混合物中逐滴加入在10ml无水DCM中的533d(5g,15.8mmol)。该混合物在室温搅拌约15小时，然后通过饱和Na2EDTA停止反应。将有机层用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物533e(3.64g,100%)。步骤5向533e(3.64g,15.8mmol)在无水DCM(50ml)中的溶液中加入Boc2O(5.1g,23.6mmol)。该混合物在室温搅拌1小时，然后倒入水中，用DCM萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脱，得到533f(2.13g,41.03%)。步骤6向533f(0.812g,2.45mmol)在MeOH和H2O(3：1,8ml)的溶液中加入NaOH(0.2g,5mmol)。该混合物在室温搅拌4小时，然后蒸发以除去过量的MeOH。将得到的残余物再溶解于水和乙酸乙酯中，用3NHCl调节pH=2。将有机层用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到533g(0.59g,100%)。步骤7533g(2.14g)使用以下条件由SFC分离，得到化合物533h(1.1g,55%)和另一种异构体(900mg,45%)。柱：ChiralpakAD-H250×4.6mmI.D.,5um流动相：乙醇(0.05%DEA)/CO2，5%～40%流速：2.35mL/min波长：220nm"。步骤8在CO(1MPa)下，将533i(5.18g,10mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.732g,1mmol)和TEA(5.6mL,40mmol)在DMF/MeOH(75mL,V/V=3：2)中的混合物在80℃搅拌48小时。过滤并真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1)洗脱，得到化合物533j(3.4g,71%)。LC/MS：[M+H]+C25H20FN2O5S的分析计算值：479.10；实测值479.4。步骤9将异丙基氯化镁氯化锂络合物溶液(52mL,67.4mmol)逐滴加入到二异丙基胺(11mL,75mmol)中，保持内部温度在30℃以下。该混合物在15℃搅拌3小时。然后在0℃下，向533j(3.4g,7.49mmol)和氯乙酸(2.11g,22.5mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐滴加入该反应混合物，保持内部温度在9℃以下。加入后，在0℃将混合物搅拌30分钟，然后在室温搅拌16小时。加入2.5MHCl水溶液(50mL)和盐水(15mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物533k(2.23g,55%)。步骤10在室温将533k(0.775g,1.5mmol)、533h(0.8g,3.32mmol)和K2CO3(0.827g,6mmol)在DMF(20mL)中的混合物搅拌16小时。将反应混合物用水停止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~2/1)洗脱，得到533l(500mg,36%)，为黄色固体。LC/MS：[M+H]+C49H54FN4O11S的分析计算值：925.34；实测值925.6。步骤10在密封管中将533l(775mg,1.5mmol)和NH4OAc(0.8g,3.32mmol)在30mL二甲苯中的混合物加热至150℃，进行20小时。真空除去溶剂，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~2/1)洗脱，得到533m(200mg,41.84%产率)，为黄色固体。LC/MS：[M+H]+C49H54FN8O5S的分析计算值：885.38；实测值885.6。步骤12向533m(0.2g,0.226mmol)在MeOH(2ml)中的溶液中加入HCl-二噁烷(5mL)。该混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩，得到粗产物533n(0.15g,97.4%)，将其直接用于下一步骤。LC/MS：[M+H]+C39H38FN8OS的分析计算值：685.28；实测值685.4。步骤13在0℃向533n(90mg,0.132mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(48mg,0.276mmol)并搅拌。然后加入DMPEA(70mg,0.528mmol)，随后加入HATU(100mg,0.264mmol)。然后将该混合物升温至室温，保持0.5小时。然后将混合物过滤并用制备型HPLC纯化，得到533(50mg,38.17%)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ：8.05(s,1H,ArH),7.95(s,1H,ArH),7.77(s,2H,ArH),7.57(s,2H,ArH),7.42~7.39(m,2H,ArH),7.37(s,1H,ArH),7.17(s,1H,ArH),7.11(s,1H,ArH),5.77~5.73(m,1H,CH),5.68~5.64(m,1H,CH),4.28~4.26(m,2H,CH),3.71(s,3H,CH3),3.69(s,3H,CH3),2.70~2.67(m,2H,CH2),2.41~2.35(m,1H,CH),2.19~2.13(m,3H,CH),2.12(s,6H,CH3),1.38~1.36(m,5H,CH),1.11~1.07(m,16H,CH),0.97~0.88(m,2H,CH)。LC/MS：[M+H]+C53H60FN10O7S的分析计算值：999.19；实测值999.6。实施例36步骤1化合物517a在WO2012/040923A1的实施例19中制得。向500mL烧瓶中加入化合物517a(30g,88.06mmol)、锌(60g,923mmol)、和TFA(300mL)。该溶液在75℃搅拌24小时。冷却后，加入EtOAc(800mL)和水(450mL)。将有机层分离并用水洗涤两次以上，用饱和NaHCO3洗涤两次，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩。粗产物用快速柱色谱法在硅胶上(己烷/EtOAc0%～30%)纯化，得到化合物517b(16g,53.3%产率)。LC/MS：[M+H]+C14H10BrClFNO的分析计算值：343.59；实测值343.9。步骤2向517b(6g,18.5mmol)和2-环丙基噻唑-5-甲醛(3.39g,22.2mmol)在AcCN(60mL)中的混合物中加入TFA(630mg,5.54mmol)，并在室温搅拌16小时。然后将反应混合物过滤，得到白色固体，用AcCN(100mL)洗涤，得到化合物517c(6.5g,78%)。步骤3在110℃将517c(6.7g,14.1mmol)和DDQ(3.84g,16.9mmol)在甲苯(100mL)中的混合物搅拌1.5小时。然后将反应混合物过滤并浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(50/1~20/1)洗脱，得到化合物517d(6.1g,91%)。步骤4在CO(50psi)下，将化合物517d(1g,2.1mmol)、TEA(0.6mL,4.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.154g,0.21mmol)在DMF/MeOH(V/V=1：1,60mL)中的混合物在80℃搅拌48小时。过滤和真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(50/1~20/1)洗脱，得到化合物517e(0.57g,60%)，为黄色固体。步骤5将异丙基氯化镁氯化锂络合物溶液(52mL,67.4mmol)逐滴加入到二异丙基胺(11mL,75mmol)中，保持内部温度在30℃以下。将该混合物在15℃搅拌3小时，之后在0℃逐滴加入到化合物517e(3.4g,7.49mmol)和氯乙酸(2.11g,22.5mmol)在THF(100mL)中的溶液。加入后，将混合物在0℃搅拌30分钟，然后升温至室温，保持16小时。将混合物用2.5MHCl溶液(50mL)和盐水(15mL)停止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物517f(2.23g,55%)，为黄色固体。步骤6化合物533h在实施例35中制得。在室温将化合物517f(0.722g,1.53mmol)、533h(0.442g,1.834mmol)和K2CO3(0.527g,3.82mmol)在DMF(20mL)中的混合物搅拌16小时，然后加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~2/1)洗脱，得到517h(600mg,58%)，为黄色固体。LC/MS：[M+H]+C35H34ClFN3O6S的分析计算值：678.18；实测值678.4。步骤7在密封管中，将517h(600mg,0.886mmol)和NH4OAc(1.3g,17.76mmol)在30mL二甲苯中的混合物加热至150℃，进行20小时。真空除去溶剂，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~2/1)洗脱，得到517i(282mg,48.45%)，为黄色固体。LC/MS：[M+H]+C35H34ClFN5O3S的分析计算值：658.20；实测值658.4。步骤8向在N2下脱气并密封的517i(218mg,0.43mmol)、双(频哪醇合)二硼(218mg,0.858mmol)、KOAc(168mg,1.73mmol)、Pd2(dba)3(40mg,0.043mmol)和x-Phos(41mg,0.0858mmol)的混合物中加入无水二噁烷(20mL)。随后进一步用N2净化。将混合物在100℃搅拌3小时。然后将所得反应物过滤，将滤液用水(20mL)洗涤，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在真空浓缩后，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(1/1~0/1)洗脱，得到517j(310mg,96.27%)。LC/MS：[M+H]+C41H46BFN5O5S的分析计算值：750.32；实测值750.6。步骤9在N2气氛下，将517j(310mg,6.27mmol)、Cap5(170mg,0.445mmol)、Pd(dppf)2Cl2(30mg,0.0414mmol)、Na2CO3(87mg,0.818mmol)在THF/DMF/H2O(5：1：1,32mL)中的悬浮液在90℃回流约15小时。然后将所得反应物过滤，将滤液用水(150mL)洗涤，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在真空浓缩后，用硅胶快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯：甲醇(50/1~10/1)洗脱，得到517k(250mg,66.14%)。LC/MS：[M+H]+C49H55FN9O6S的分析计算值：916.39；实测值916.6。步骤10化合物517k(400mg)使用以下条件由SFC分离，得到化合物517l(140mg,41%)和另一种异构体(200mg,59%)。柱：ChiralcelOJ-3150×4.6mmI.D.,3um流动相：40%乙醇(0.05%DEA)/CO2流速：2.5mL/min波长：340n。步骤10向517l(91mg,0.1mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入HCl-二噁烷(3mL)。该混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩，得到粗品517m(81mg,100%产率)，并直接用于下一步骤。步骤12在0℃向517m(62mg,0.076mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(20mg,0.112mmol)并搅拌。然后加入DMPEA(30mg,0.228mmol)，随后加入HATU(29mg,0.076mmol)。然后将该混合物升温至室温，保持0.5小时。然后将混合物过滤并用制备型HPLC纯化，得到517(25mg,33.7%)。1HNMR(CD3OD400MHz)：δ8.01(s,1H,ArH),7.94(s,1H,ArH),7.92(s,1H,ArH),7.75(s,1H,ArH),7.52(s,2H,ArH),7.49(s,1H,ArH),7.38(s,1H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.18(s,1H,ArH),7.10(s,1H,ArH),5.21~5.23(m,1H,CH),5.04~4.99(m,1H,CH),4.51~4.50(m,1H,CH),4.22~4.20(m,1H,CH),3.86~3.84(m,1H,CH),3.66(s,6H),2.76~2.69(m,1H,CH),2.54(m,1H),2.22~2.18(m,2H),2.17~2.15(m,6H),1.06~1.02(m,2H),1.01~0.97(m,2H),0.94~0.88(m,16H)。LC/MS：[M+H]+C53H61FN10O8S的分析计算值：973.15；实测值973.6。本发明的下列化合物使用以上实施例中描述的方法并代以相应的反应物和/或试剂制得。实施例37步骤1在N2气氛下，将化合物536a(19.3g,0.145mol)、化合物536b(19g,0.16mol)在甲苯(500mL)中的溶液在120℃搅拌16小时。该溶液用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用乙酸乙酯：甲醇(50/1~10/1)洗脱，得到化合物536c(6.4g,23%)。步骤2在0℃下在冰浴中，向化合物536c(6.4g,32.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中，分份加入LAH(1.85g,48.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用水停止反应，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩，得到化合物536d(3.0g,60%)。步骤3在0℃向化合物536d(0.8g,5.16mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中，分批加入DMP(3.3g,7.74mmol)，然后在30℃搅拌2小时。将有机相用饱和Na2S2O3、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到化合物536e(0.7g,88%)。步骤4在25℃向化合物536e(0.7g,4.58mmol)和核心2(1.56g,4.57mmol)在无水CH3CN(15ml)中的混合物中加入TFA(0.2mL)。混合物在25℃下搅拌6小时。反应混合物变为澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集，用CH3CN洗涤，得到化合物536f(1.3g,62%)。步骤5向536f(1.35g,2.82mmol)在无水甲苯(15mL)中的溶液中加入DDQ(0.96g,4.24mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂，用EtOAc稀释。将有机层用饱和Na2S2O3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物用MeOH(10mL)洗涤，过滤，得到化合物536g(1.2g,90%产率)。步骤6在N2气氛下，将536g(1.2g,2.52mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.71g,2.77mmol)、KOAc(617mg,6.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(92mg,0.126mmol)在二噁烷(20mL)中的悬浮液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并真空浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20：1)洗脱，得到化合物536h(1.05g,79%)。步骤7在N2气氛下，将化合物536h(1.05g,2.00mmol)、Cap5(0.9g,2.41mmol)、Na2CO3(0.53g,5.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(73mg,0.1mmol)在THF/H2O(v/v=5/1,30mL)中的混合物在100℃搅拌约15小时。然后将所得反应用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。在真空浓缩后，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(3：1～1：1)洗脱，得到化合物536i(1.1g,80%)。步骤8在N2下将化合物536i(1.1g,1.60mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.45g,1.76mmol)、KOAc(0.39g,4mmol)、Pd2(dba)3(83mg,0.08mmol)、X-Phos(76mg0.16mmol)在无水1,4-二噁烷(20mL)中的混合物脱气并密封。混合物在120℃搅拌约15小时。在冷却至室温后，将混合物真空浓缩并用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物用色谱法在二氧化硅上(石油醚：乙酸乙酯10%-60%)纯化，得到产物536j(1.15g,92%)。步骤9在N2气氛下，将化合物536j(0.75g,0.96mmol)、Cap7a(334mg,1.06mmol)、Na2CO3(255mg,2.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(35mg,0.048mmol)在THF/H2O(v/v=5/1,20mL)中的混合物在100℃搅拌约15小时。然后将所得反应用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在真空浓缩后，所得残余物使用硅胶柱色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(3：1to1：3)洗脱，得到化合物536k(0.6g,71%)。步骤10化合物536k(0.6g)使用以下条件由SFC分离，得到536l(0.2g,33%)。柱：ChiralpakOZ-H250×4.6mmI.D.,5um流动相：乙醇(0.05%DEA)/CO2，5%～40%流速：2.0mL/min波长：220nm。步骤10向化合物536l(0.2g,0.22mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl/1,4-二噁烷(5mL,4M)。然后将混合物在25℃搅拌1小时。当反应完成后，在25℃将混合物真空浓缩，得到化合物536m(178mg,100%)。步骤12向化合物536m(178mg,0.22mmol)、Cap3(54mg,0.22mmol)和HATU(84mg,0.22mmol)在DMF(4mL)中的混合物中，慢慢加入DIEA，以调节pH至8-9。将得到的混合物在25℃搅拌30分钟，LC-MS判断材料耗尽。将混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在真空浓缩后，所得残余物用制备型HPLC纯化，得到536(137mg,60%)。1HNMR(MeOD400MHz)：δ8.06(s,1H),7.97(s,1H),7.89(s,1H),7.80(s,1H),7.61(s,2H),7.39-7.45(m,1H),7.31-7.37(m,1H),7.14-7.22(m,1H),5.19-5.29(m,2H),4.19-4.27(m,2H),4.06-4.14(m,2H),3.83-4.02(m,3H),3.65(s,7H),2.72-2.80(m,2H),2.64-2.71(m,2H),2.52-2.62(m,2H),1.98-2.47(m,11H),1.51-1.58(m,1H),1.20-1.32(m,4H),1.12(d,J=8.6Hz,5H),0.84-1.01(m,6H)。LC/MS：[M+H]+C53H61FN10O8S的分析计算值：1017.18；实测值1017.8。本发明的下列化合物使用以上实施例中描述的方法并代以相应的反应物和/或试剂制得。实施例38步骤1化合物509g在实施例29中制得。向509g(2g,12.2mmol)和核心2(2g,6.1mmol)在无水CH3CN(20mL)中的混合物中加入TFA(0.5mL)。该混合物在室温搅拌12小时。反应混合物变为澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集，用MeOH洗涤，得到538b(2g,65.37%)。步骤2向538b(2g,4.05mmol)在无水甲苯(20mL)中的溶液中加入DDQ(1.38g,6.07mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂并再溶于EtOAc。将有机层用饱和Na2S2O3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和真空浓缩后，将固体用MeOH洗涤并收集，得到538c(1.2g,60.3%)。步骤3在N2气氛下，将538c(1.2g,2.44mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.9g,3.7mmol)、KOAc(808mg,8.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(121mg,0.16mmol)在二噁烷(50mL)中的悬浮液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到538d(1.2g,91.6%)。步骤4在N2气氛下，将538d(1.2g,2.23mmol)、Cap5(1.25g,3.35mmol)、(0.47g,4.46mmol)和Pd(dppf)Cl2(327mg,0.45mmol)在THF/DMF/H2O(v/v=5/1/1,21mL)中的悬浮液在80℃搅拌约15小时。然后将所得反应用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脱，得到538e(1.14g,74.03%)。步骤5在N2气氛下，将538e(1.14g,1.62mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.618g,2.43mmol)、KOAc(0.317g,3.24mmol)、Pd2(dba)3(302mg,0.32mmol)和X-phos(298mg,0.65mmol)在二噁烷(15mL)中的悬浮液在120℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(1/1~0/1)洗脱，得到538f(1.1g,85.27%)。步骤6在N2气氛下，将538f(1.1g,1.38mmol)、Cap7a(0.664g,2.07mmol)、Na2CO3(0.293g,2.76mmol)和Pd(dppf)Cl2(202mg,0.276mmol)在THF/DMF/H2O(v/v=5/1/1,21mL)中的悬浮液在80℃搅拌约15小时。然后将所得反应用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空中浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用乙酸乙酯：甲醇(100/1~50/1)洗脱，得到538g(0.9g,72%)。步骤7化合物538g(900mg)使用以下条件由SFC分离，得到538h(250mg,56%)。柱：ChiralcelOZ-3150×4.6mmI.D.,3um溶剂：50%乙醇(0.05%DEA)/CO2流速：2.5mL/min波长：270nm。步骤8向538h(250mg,0.276mmol)在5mL二噁烷中的溶液中加入2mLHCl-二噁烷(2N)。所得溶液在室温下搅拌1小时，LC-MS显示该材料耗尽。将溶剂真空浓缩，得到粗品538i(200mg,90%)。步骤9向538i(100mg,0.124mmol)、Cap3(30mg,0.124mmol)和HATU(47mg,0.124mmol))在DMF(3mL)中的混合物中，加入DIPEA(80mg,0.62mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后该溶液直接经受HPLC，得到538(90mg,70%)。1HNMR(MeOD)δ：7.66(m,2H),7.33(m,1H),7.23(m,2H),7.18(m,2H),7.06(m,2H),6.80(m,1H),5.02(m,2H),4.44(s,3H),4.07(m,2H),3.79-3.72(m,8H),3.49-3.43(m,7H),2.54(m,3H),0.98(s,12H),0.32(s,3H),0.00(s,3H)。LC/MS：[M+H]+C54H63FN10O8S的分析计算值：1031.20；实测值1031.8。本发明的下列化合物使用以上实施例中描述的方法并代以相应的反应物和/或试剂制得。实施例39步骤1化合物514b在实施例30中制得。向514b(3.4g,20.1mmol)和核心2(4.47g,13.1mmol)在无水CH3CN(50mL)中的混合物中加入TFA(1mL)。该混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物变为澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集，用MeOH洗涤，得到552b(4.84g,49%)。步骤2向552b(4.84g,9.84mmol)在无水甲苯(20mL)中的溶液中加入DDQ(3.32g,14.75mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂并用EtOAc再溶解。将有机层用饱和Na2S2O3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和真空浓缩后，将固体用MeOH洗涤并收集，得到552c(3.8g,79%)。步骤3在N2气氛下，将552c(3.8g,7.7mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.55g,10mmol)、KOAc(2.26g,23.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(562mg,0.77mmol)在二噁烷(60mL)中的悬浮液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到552d(3.3g,80%)。步骤4在N2气氛下，将552d(3.3g,6.1mmol)、Cap5(2.96g,7.97mmol)、Na2CO3(1.94g,18.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(446mg,0.61mmol)在THF/H2O/DMF(v/v=5/2/1,48mL)中的悬浮液在80℃搅拌约15小时。然后将所得反应用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脱，得到552e(3.47g,81%)。步骤5在N2气氛下，将552e(3.47g,4.94mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.63g,6.42mmol)、KOAc(1.45g,14.82mmol)、X-phos(705mg,1.48mmol)和Pd2dba3(458mg,0.5mmol)在二噁烷(60mL)中的悬浮液在120℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(1/1~0/1)洗脱，得到552f(3.2g,82%)。步骤6在N2气氛下，将552f(3.2g,4.03mmol)、Cap6(1.68g,4.83mmol)、Na2CO3(1.28g,12.09mmol)和Pd(dppf)Cl2(292mg,0.4mmol)在THF/H2O/DMF(v/v=5/2/1,64mL)中的悬浮液在80℃搅拌约15小时。然后将所得反应用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用乙酸乙酯：甲醇(100/1~50/1)洗脱，得到552g(3.06g,83%)。步骤7化合物552h使用以下条件通过SFC分离由化合物552g(3.06g)得到：注射体积：5；共溶剂：50%EtOH(0.05%DEA)/CO2；柱：OZ-H；流速：2.0mL/min波长：220nm。步骤8向552h(800mg,0.87mmol)在5mL二噁烷中的溶液中加入2mLHCl-二噁烷(2N)。所得溶液在室温下搅拌1小时，LC-MS显示该材料耗尽。将溶剂在真空中浓缩，得到粗品552i(709mg,100%)。步骤9向552i(150mg,0.18mmol)、Cap3(48.5mg,0.2mmol)和HATU(80mg,0.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入DIPEA(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后将溶液直接经受制备型HPLC，得到438(56mg,30%)。1HNMR(MeOD)δ：7.99(s,2H),7.94(s,1H),7.73(s,1H),7.56(s,2H),7.40-7.38(d,1H,J=8.0Hz),7.23(s,2H),7.16(s,1H),5.20-5.11(m,2H),4.49-4.47(m,1H),4.22-4.20(m,1H),4.07(s,1H),3.86-3.80(m,2H),3.65-3.64(m,8H),2.70-2.68(m,3H),2.66-2.65(m,2H),2.25-2.14(m,6H),2.07-2.05(m,1H),1.36-1.35(m,1H),1.27-1.20(m,4H),0.92-0.90(m,4H),0.87-0.86(m,7H),0.82-0.81(m,7H)。LC/MS：[M+H]+C55H65FN10O8S的分析计算值：1045.23；实测值1045.6。向552i(150mg,0.18mmol)、Cap4(48.5mg,0.2mmol)和HATU(80mg,0.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入DIPEA(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后将溶液直接经受HPLC，得到439(50mg,27%)。1HNMR(MeOD)δ：7.99(s,2H),7.92(s,1H),7.73(s,1H),7.59(s,2H),7.56-7.54(d,1H,J=8.0Hz),7.41(s,1H),7.31(s,1H),7.24(s,1H),5.21-5.11(m,2H),4.51-4.49(m,1H),4.21-4.19(m,1H),3.86(s,1H),3.83-3.81(m,2H),3.65-3.63(m,8H),2.71-2.69(m,3H),2.66-2.65(m,2H),2.25-2.14(m,6H),2.04-1.89(m,1H),1.39-1.35(m,1H),1.19-1.17(m,2H),0.92-0.90(m,8H),0.88-0.86(m,7H),0.83-0.81(m,7H)。LC/MS：[M+H]+C55H65FN10O8S的分析计算值：1045.23；实测值1045.8。本发明的下列化合物使用以上实施例中描述的方法并代以相应的反应物和/或试剂制得。实施例40步骤1化合物522e在实施例32中制得。向522e(2.1g,11.4mmol)和核心2(3.3g,10mmol)在无水CH3CN(50mL)中的混合物中加入TFA(1mL)。该混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物变为澄清溶液，然后出现固体。将固体通过过滤收集，用MeOH洗涤，得到557b(2.9g,58%)。步骤2向557b(2.9g,5.7mmol)在无水甲苯(30mL)中的溶液中加入DDQ(1.9g,8.6mmol)。回流2小时后，真空除去溶剂并用EtOAc再溶解。将有机层用饱和Na2S2O3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和真空浓缩后，将固体用MeOH洗涤并收集，得到557c(1.7g,61%产率)。步骤3在N2气氛下，将557c(1.7g,3.3mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.9g,3.7mmol)、KOAc(808mg,8.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(121mg,0.16mmol)在二噁烷(50mL)中的悬浮液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(20/1~5/1)洗脱，得到557d(1.2g,67%)。步骤4在N2气氛下，将557d(1.2g,2.1mmol)、Cap5(892mg,2.4mmol)、Na2CO3(557mg,5.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(77mg,0.105mmol)在THF/H2O/DMF(v/v=5/2/1,30mL)中的悬浮液在80℃搅拌约15小时。然后将所得反应用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(5/1~1/1)洗脱，得到557e(3.47g,81%)。步骤5在N2气氛下，将557e(800mg,1.1mmol)、双(频哪醇合)二硼(330mg,1.3mmol)、KOAc(270mg,2.7mmol)、X-phos(52mg,0.11mmol)和Pd2dba3(57mg,0.05mmol)在二噁烷(60mL)中的悬浮液在120℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用石油醚：乙酸乙酯(1/1~0/1)洗脱，得到557f(0.68g,76%)。步骤6在N2气氛下，将557f(680mg,0.84mmol)、Cap7a(291mg,0.92mmol)、Na2CO3(218mg,2.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(31mg,0.04mmol)在THF/H2O/DMF(v/v=5/2/1,30mL)中的悬浮液在80℃搅拌约15小时。然后将所得反应用水洗涤并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩，所得残余物用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化，用乙酸乙酯：甲醇(100/1~50/1)洗脱，得到557g(460mg,60%)。步骤7化合物557g(460mg)使用以下条件由SFC分离，得到557h(170mg,74%)。柱：ChiralcelOZ-3150×4.6mmI.D.,3um流动相：50%of甲醇(0.05%DEA)/CO2流速：2.0mL/min波长：254nm。步骤8向557h(170mg,0.18mmol)在5mL二噁烷中的溶液中加入2mLHCl-二噁烷(2N)。所得溶液在室温下搅拌1小时，LC-MS显示该材料耗尽。将溶剂在真空中浓缩，得到粗品557i(144mg,97%)。步骤9向557i(144mg,0.17mmol)、Cap3(48.5mg,0.2mmol)和HATU(80mg,0.2mmol)在DMF(10mL)的混合物中加入DIPEA(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后将溶液直接经受HPLC，得到443(90mg,51%)。1HNMR(MeOD)δ：8.13(d,J=3.1Hz,2H),8.02(s,1H),7.84(s,1H),7.65(s,2H),7.50-7.41(m,3H),7.27(d,J=2.7Hz,1H),5.28-5.18(m,2H),4.22(d,J=7.4Hz,2H),4.11(br.s.,2H),4.01-3.84(m,3H),3.73-3.60(m,7H),2.84(s,2H),2.56(d,J=8.6Hz,2H),2.27(d,J=10.2Hz,2H),2.23-2.12(m,4H),2.06(dd,J=6.8,13.5Hz,2H),1.23(d,J=7.0Hz,4H),1.10(d,J=9.0Hz,6H),0.95-0.85(m,15H)LC/MS：[1/2M+H]+C55H67FN10O8S的分析计算值：1047.25；实测值1047.6。本发明的下列化合物使用以上实施例中描述的方法并代以相应的反应物和/或试剂制得。实施例41基于细胞的HCV复制子测定为了测量本发明化合物基于细胞的抗HCV活性，使用多种复制子进行了两个互补测定。在第一种测定(“复制子测定A”)中，在测试化合物存在下将复制子细胞以2000个细胞/孔接种在384孔平底组织培养物处理过的透明底平板(Corning3707)中。将不同浓度的测试化合物，通常以10系列稀释，加入到测定混合物中，其中起始浓度范围为333.3nM至1.667nM。DMSO的最终浓度为0.5％。在测定介质中，胎牛血清为5％。在第3天通过除去培养基并用合适的洗涤缓冲液洗涤细胞，收获细胞。加入1xQiagen裂解缓冲液(目录号1062731)，将细胞裂解。使用实时PCR(TaqMan®EZRT-PCR,AppliedBiosystems403028)，用以下引物和探针，测量了复制子RNA的水平：正向Neo：CCGGCTACCTGCCCATTC反向Neo：CCAGATCATCCTGATCGACAAGNeo探针：FAM-ACATCGCATCGAGCGAGCACGTAC-Tamra(羧基四甲基罗丹明)Cyc探针：5'-JOE-CGCGTCTCCTTTGAGCTGTTTGCA-Tamra-3'Cyc正向引物：ACGGCGAGCCCTTGGCyc反向引物：TTTCTGCTGTCTTTGGGACCT。使用亲环素RNA作为内源性对照，并按NS5B的相同反应扩增(多重PCR)。实时RT-PCR反应在ABIPRISM7900HT序列检测系统上使用如下程序进行：50℃持续2分钟，60℃持续30分钟，95℃持续5分钟，40次94℃持续20秒、55℃持续1分钟的循环。使用已知纳克(ng)量的HCV复制子总RNA的线性回归曲线，将每细胞的HCV复制子RNA的量进行定量。这通过将所述Neo探针和引物组的循环阈值(Ct)对各HCV复制子总RNA标准的log(ng)作图建立。通过采用样品的Ct值减去直线截距，除以直线的斜率，计算每个复制子样品HCVRNA的量。类似地，使用已知纳克(ng)量的HCV复制子总RNA的线性回归曲线，也将每细胞的亲环素mRNA的量进行定量。再次，这通过将所述亲环素探针和引物组的循环阈值(Ct)对各HCV复制子总RNA标准的log(ng)作图建立。在替代测定(“复制子测定B”)中，将每孔1000个细胞接种在5％FBS中的来自Greinerbio-one的384-孔胶原涂布的黑色板(目录号781946)上。在接种24小时后加入本发明的抑制剂，并且将平板孵育3天。随后用Qiagen裂解缓冲液(目录号1062731)裂解细胞以萃取RNA。通过实时PCR使用AppliedBiosystem的RNA-至-CT试剂盒(目录号4392656)和基因型特异性引物和探针，测量了HCV复制子RNA水平。将扩增子装载于NS5B中。PCR引物的序列如下：5B.2F,ATGGACAGGCGCCCTGA(SEQ.IDNO.1)；5B.2R,TTGATGGGCAGCTTGGTTTC(SEQ.IDNO.2)；探针序列为FAM标记的CACGCCATGCGCTGCGG(SEQ.IDNO.3)。为了检测基因型1A，使用引物1AF,TGCGGAACCGGTGAGTACA和1AR,GCGGGTTTATCCAAGAAAGGA；探针序列为FAM-CGGAATTGCCAGGACGACCGG。实时RT-PCR反应在ABIPRISM7900HT或Viia7序列检测系统上使用如下程序进行：48℃持续30分钟，95℃持续10分钟，40次95℃持续15秒、60℃持续1分钟的循环。50％有效浓度(EC50)是在循环阈值(CT)上达到增加1个预期基线CT所需的药物浓度。EC90是在CT上达到增加3.2个预期基线CT所需的药物浓度。使用上面实施例中描述的方法，获得了本发明多种化合物的数据，并在下紧接着的表中提供该数据。使用复制子测定A获得了复制子1A、1AY93H和2B的数据，使用复制子测定B获得了复制子1AQ30D和1B的数据。注：空白项表示该数据不可用。