本发明属于新药设计及合成领域，具体而言，涉及一类酰胺或酯类衍生物、其制备方法以及将其作为FXR拮抗剂的应用。
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：心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症之一，为中老年人的常见病和多发病，在许多国家是发病率和死亡率的首位。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础，大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此，血脂调节成为当前该类新药研究的重要领域。通过前瞻性、随即和对照的临床研究，已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥样硬化和冠心病的发生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的发生率。进一步研究还证明降脂药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量，加固纤维脂而稳定斑块，减少斑块破裂而引发的心肌梗死和脑梗死等等严重事件。此外，调血脂药还可恢复受损血管内皮细胞的功能，加强纤溶性和防止血栓形成，并且延缓人的动脉粥样硬化的进展并消退已形成的斑块。因此，积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生的重要措施。目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多，例如他汀类，苯氧芳酸类，离子交换树脂或胆酸螯合剂，烟酸类以及其他调血脂类药物。其中他汀类药物尤为引人注意。他汀类药物是胆固醇合成酶的抑制剂。3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(简称：HMG-CoA)在HMG-CoA还原酶的作用下转变为甲氧龙酸，他汀类药为化学结构的开放酸部分与HMG-CoA相似，它可竞争性抑制甲氧龙酸的形成，从而降低了胆固醇的合成，因而可以降低血液中胆固醇和低密度脂蛋白(简称：LDL-C)水平。临床研究证明，冠心病患者即使血清中胆固醇和低密度脂蛋白的水平不很高或正常，他汀类药物可以预防动脉粥样硬化斑块的发生、发展和减少冠心病的严重临床事件。然而，长期服用除了他汀类药物有上腹不适等消化系统症状外，相当部分病人还会产生肝功能损害，转氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高等副反应。法尼醇X受体(简称：FXR)是配体激活的转录因子，调节靶基因的表达；研究发现胆汁酸为其天然配体，参与胆汁酸的代谢,因此也被称为胆汁酸受体，而鹅脱氧胆酸(简称：CDCA)为其最合适的天然配体。GW4064是第一个人工合成的FXR配体。FXR除参与机 体内胆汁酸的代谢，还对脂代谢和糖代谢等起着重要的调节作用。胆固醇代谢成胆汁酸主要有两条通路:1.经典通路是由胆固醇-7α-羟化酶(简称：CYP7A1)催化，而且受胆汁酸的负反馈调节；2.替代通路是由胆固醇-27α-羟化酶(简称：CYP27A1)催化，占人体总胆汁酸合成的18％，且作为经典通路的补充。经典代谢通路过程是胆固醇的氧化产物与肝X受体(简称：LXR)结合并诱导其与维甲酸X受体(简称：RXR)形成二聚体，结合到DNA的LXR的反应原件上，激CYP7A1的表达，然后CYP7A1催化胆固醇生成胆汁酸，胆汁酸与FXR结合并诱导其与RXR形成二聚体，结合到DNA的FXR反应原件上，激活小异源二聚体配体(SHP)的表达，而SHP与肝受体类似物-1(LRH-1)结合抑制CYP7A1的表达，从而维持胆固醇的代谢平衡。FXR对甘油三酯代谢的调控机制体现在抑制甘油三酯的合成：FXR经SHP途径下调固醇调节元件结合蛋白1c(简称：SREBP-1c)，而SREBP-1c是参与脂肪合成基因的主要转录因子，可激活多种参与脂肪酸和甘油三酯合成的酶的转录，包括脂肪酸合成酶(简称：FAS)、乙酰辅酶A羧化酶(简称：ACC)等。最近的研究发现，FXR可以诱导脂肪细胞的分化，从而促进TG在脂肪细胞的储存。也有文献报道FXR拮抗剂降低甘油三酯(TG)的作用是通过下调SREBP-1c的方式实现的。目前，报道的FXR拮抗剂大部分为甾体类化合物，包括Z-guggulsterone(简称GS)、CDRI/80-574、Sulfatedsterol和Scalaranesesterterpene等。迄今为止，非甾体类FXR拮抗剂包括AGN34、取代的异噁唑衍生物。其中天然产物GS是FXR的一个高效拮抗剂，它能够减少小鼠体内低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)的水平但不能够改善高胆固醇病人的血浆脂密度。FXR作为近几年来调节血脂领域出现的新靶点，凭借其独特的调节血脂机制，吸引了众多科研工作者的目光。因此，针对FXR研发出对混合型高脂血症有效的药物具有很大意义。前期的酰胺类化合物、其制备方法及应用(专利CN102838505A)和酯类化合物、其制备方法和应用(专利CN102093246A)两篇专利中已发明了大量化合物并证实体内降血脂作用，本发明旨在对上述已有的研究基础上进行深入研究，对所公开的化合物结构进行进一步修饰；并合成了一类新的酰胺或酯类衍生物，实验研究表明此类新的酰胺或酯类衍生物具有FXR拮抗作用以及降血脂作用。技术实现要素：本专利中的发明以前期为基础，发明了一种新型的酰胺、酯类衍生物，其特点在于，选用前期专利酰胺、酯类衍生物中具有较好降血脂作用的吉非罗齐母体类衍生物的前体吉 非罗齐，通过将吉非罗齐制备成酰胺并还原成胺、或直接将其羧基还原成醇，再分别通过与芳基羧酸缩合制得相应酰胺或酯类的本发明化合物。进行了体外FXR拮抗活性的研究，证实本发明衍生物具有FXR拮抗作用，且作用强于本研究课题组前期研究中发现的候选降脂药物-编号为SIPI-7623(专利CN102838505A中的化合物5)的对比化合物SIPI-7623。而大鼠体内实验证实具有降血脂作用，该类新衍生物作用靶点明确，适用于混合型高脂血症药物的开发。本发明的第一方面是提供了如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中：X选自NH、O；Ar为取代的芳环，芳环Ar上的取代基选自氢、羟基、卤素、甲基、羟甲基、甲氧基、硝基、氨基、苯基、羟苯基、乙酰氧基或乙酰胺基，所述取代基为一个或多个，且在芳环上的位置不限。一种优选的实施方式，上述化合物中所述芳环Ar选自呋喃环、噻吩环、苯环或萘环。一种优选的实施方式，上述化合物中所述卤素选自氟、氯、溴或碘。更优选地，上述化合物中所述芳环Ar上的取代基选自苯环。一种优选的实施方式，上述化合物中所述芳环Ar上的至少一个取代基选自羟基。当所述芳环Ar上的至少一个取代基选自羟基，由于此酚羟基的弱酸性，其可以与适当的碱形成盐；所述的适当的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物；较佳地可以选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等。上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐容易分离，可采用常规分离方法提纯；例如式(I)所示化合物可经柱层析纯化，式(I)所示化合物与碱性化合物所成的盐经重结晶纯化。在本发明的第一方面中，式(I)所示的化合物包括但不限于以下结构式：在本发明的第二方面，本发明提供了上述式(I)所示化合物的合成方法，包括将化合物(II)与羧酸化合物(III)在适当缩合剂存在条件下于适当溶剂中缩合得到，反应路线如下：上述反应路线中，化合物(II)中的X及羧酸化合物(III)中的Ar的定义以上式(I)所示化合物所定义的一致。当化合物(II)中的X分别为O或NH，换言之，化合物(II)分别为相应的醇或胺时，优选的缩合条件可有适当差异。例如，化合物(II)为相应的醇时(即为化合物(II-A)，X为O)可以采用二环己基碳二亚胺(简称：DCC)为缩合催化剂在二氯甲烷作为反应溶剂中进行。例如，化合物(II)为相应的胺时(即化合物(II-B)中，X为NH)可以采用1-羟基苯并三唑(简称：HOBT)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(简称：EDCI·HCl)、三乙胺、CH2Cl2、室温作为反应条件。化合物(II-A)及化合物(II-B)可以通过以下方法合成得到，即：将化合物(IV)[也 就是吉非罗齐]直接还原得到醇化合物(II-A)；或者是将吉非罗齐制成无酰胺(V)后，再还原成胺化合物(II-B)；参考路线2。上述路线2中，本领域技术人员可以对各步骤反应条件做适当选择，例如，一种优选的操作实施方式可以是：吉非罗齐可在四氢呋喃中用四氢铝锂直接还原相应的醇化合物(II-A)；或者将草酰氯在二氯甲烷与吉非罗齐反应后通入氨气得到相应酰胺，即化合物(V)，再将化合物(V)在四氢呋喃中用四氢铝锂直接还原得到相应的胺化合物(II-B)。化合物(III)可以通过购买或制备获得。上述式(I)所示化合物的制备方法，本领域技术人员可以参照经验选取具体操作步骤，例如，一种优选的实施方式如下：将吉非罗齐溶于二氯甲烷中，加入催化量N,N-二甲基甲酰胺搅拌，于0℃下滴加草酰氯后常温下反应一段时间，旋出过量的草酰氯得到黄色油状物。将该油状物溶于二氯甲烷中，于0℃下缓慢通入氨气，剧烈搅拌30分钟，稀盐酸洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，柱层析得中间体-5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-甲酰胺[或称为吉非罗齐单酰胺，化合物(V)]。将吉非罗齐或吉非罗齐单酰胺溶于无水四氢呋喃中，于冰盐浴下缓慢滴入剧烈搅拌的四氢锂铝无水四氢呋喃溶液中，滴完后回流12小时，冷却，冰浴下缓慢滴加氢氧化钠溶液淬灭，抽滤，四氢呋喃洗涤，旋出四氢呋喃，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸镁干燥分别获得中间体5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-醇或5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺，即化合物(II-B)。将化合物(III)加入二氯甲烷中后，依次加入HOBT、三乙胺、EDCI.HCl、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷，稀盐酸洗、 饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析即获得式(I)所示的酰胺类目标化合物。将化合物(III)、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-醇、DCC加于二氯甲烷中，室温搅拌24小时，抽滤，滤液柱层析即获得式(I)所示的酯类目标化合物。此外，上述本发明优选的化合物还可以通过其他合成方法得到，例如：一种实施方式中，化合物10还可以通过如下方法合成：将已合成的化合物9用H2、Pd/C、EtOH的催化氢化条件下还原后得到相应苯胺化合物，再加盐酸乙醇溶液成盐后抽滤即可得到化合物10。另一种实施方式，化合物20还可以通过如下方法合成：将已合成的化合物10加于在二氯甲烷中且三乙胺存在下冰浴条件滴加乙酰氯后，萃取，经柱层析即可得到化合物20。再一种实施方式，化合物19还可以通过如下方法合成：将已合成的化合物8在二氯甲烷中且三乙胺存在下冰浴条件滴加乙酰氯后，萃取，经柱层析即可得到化合物19。本发明的第三方面提供了降血脂药物组合物，其中包括第一方面所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。在本发明的第四方面，本发明提供了将如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物作为FXR拮抗剂的应用。此外，本发明提供了将如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在调节血脂中的应用。本发明的如式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比1-70％，较佳的为质量百分比1-30％。本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。本发明中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。通常的给药剂量可为：约0.1～300mg药物活性成分/kg体重/天。一般来说，每个给药单位剂型可含1～200mg的药物活性成分。以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。附图说明图1-4显示是本发明的化合物8的降血脂药效学研究的实验结果。实验选用了正常大鼠作为空白对照，同时选用高脂大鼠模型作为对照；阳性药物选取降脂药-辛伐他汀(Simvastatin，简称Sim)以及本研究课题组前期研究中发现的候选降脂药物-编号为SIPI-7623(专利CN102838505A中的化合物5)，测定了本发明的化合物8对于高脂大鼠的降血脂药效。图1、图2、图3及图4分别显示了采用日立自动生化分析仪7080测定实验大鼠血清中的胆固醇(简称：TC)、甘油三酯(简称：TG)、高密度脂蛋白(简称HDL-C)和低密度脂蛋白(简称LDL-C)的测试结果。具体实施方式实施例1：式(III)所示化合物的制备将吉非罗齐25.3g溶于二氯甲烷150mL中，加入N,N-二甲基甲酰胺1mL搅拌，于0℃下滴加草酰氯19.0g，常温下反应3小时，旋出过量的草酰氯，得到黄色油状物。将该油状物溶于二氯甲烷150mL中，于0℃下缓慢通入氨气，剧烈搅拌30分钟，稀盐酸洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物22.1g,收率88.6％。ESI-MSm/z:250[M+H]+.实施例2：式(II-B)所示化合物的制备将5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酰胺24.9g溶于100mL无水四氢呋喃中，于冰盐浴下缓慢滴入剧烈搅拌的100mL四氢锂铝15.2g无水四氢呋喃溶液中，滴完后于70℃回流12小时，冷却，冰浴下缓慢滴加1N的氢氧化钠溶液淬灭，抽滤，四氢呋喃洗涤，旋出四氢呋喃，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸镁干燥。柱层析得目标化合物17.0g，收率，72.3％。ESI-MSm/z:236[M+H]+.实施例3：式(II-A)所示化合物的制备将吉非罗齐25.3g溶于100mL无水四氢呋喃中，于冰盐浴下缓慢滴入剧烈搅拌的100mL四氢锂铝15.2g无水四氢呋喃溶液中，滴完后于70℃回流12小时，冷却，冰浴下缓慢滴加1N的氢氧化钠溶液淬灭，抽滤，四氢呋喃洗涤，旋出四氢呋喃，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸镁干燥。柱层析得目标化合物15.4g，收率，65.3％。ESI-MSm/z:237[M+H]+.实施例4：化合物1的制备将苯甲酸0.122g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.5g,收率，73.7％。ESI-MSm/z:338[M-H]+.340[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.31(t,J＝6.2Hz,1H),7.84(d,J＝7.1Hz,2H),7.49(dt,J＝25.4,7.1Hz,3H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.62(d,J＝7.5Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.17(d,J＝6.2Hz,2H),2.24(s,3H),2.07(s,3H),1.81–1.64(m,2H),1.45–1.30(m,2H),0.91(s,6H).实施例5：化合物2的制备将4-甲基苯甲酸0.136g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.28g,收率，79.2％。ESI-MSm/z:352[M-H]+.354[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.23(t,J＝6.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.16(d,J＝6.3Hz,2H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),2.07(s,3H),1.81–1.67(m,2H),1.43–1.28(m,2H),0.90(s,6H).实施例6：化合物3的制备将4-甲氧基苯甲酸0.152g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.30g,收率，81.2％。ESI-MSm/z:368[M-H]+.370[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.16(t,J＝6.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(t,J＝7.4Hz,3H),6.71(s,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.81(s,3H),3.16(d, J＝6.3Hz,2H),2.25(s,3H),2.07(s,3H),1.82–1.67(m,2H),1.41–1.28(m,2H),0.90(s,6H).实施例7：化合物4的制备将4-氟苯甲酸0.140g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.25g,收率，70.0％。ESI-MSm/z:356[M-H]+.358[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.37(t,J＝6.2Hz,1H),7.93(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.28(t,J＝8.8Hz,2H),6.97(s,1H),6.70(s,1H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),3.89(t,J＝6.4Hz,2H),3.17(d,J＝6.3Hz,2H),2.24(s,3H),2.06(s,2H),1.80–1.62(m,2H),1.44–1.31(m,2H),0.90(s,6H).实施例8：化合物5的制备将4-氯苯甲酸0.140g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.27g,收率，72.2％。ESI-MSm/z:372[M-H]+.374[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.40(t,J＝6.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.61(d,J＝7.5Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.16(d,J＝6.3Hz,2H),2.24(s,3H),2.05(s,3H),1.80–1.62(m,2H),1.43–1.27(m,2H),0.90(s,6H).实施例9：化合物6的制备将2-羟基甲酸0.138g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.27g,收率，76.1％。ESI-MSm/z:354[M-H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.42(s,1H),8.67(t,J＝6.2Hz,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(dd,J＝12.0,5.8Hz,2H),6.71(s,1H),6.61(d,J＝7.8Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.22(d,J＝6.2Hz,2H),2.24(s,3H),2.05(s,3H),1.82–1.64(m,2H),1.45–1.31(m,2H),0.92(s,6H).实施例10：化合物7的制备将3-羟基苯甲酸0.138g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.30g,收率，84.5％。ESI-MSm/z:354[M-H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.22(t,J＝6.4Hz,1H),7.31–7.21(m,3H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.90(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),6.72(s,1H),6.62(d,J＝7.4Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.14(d,J＝6.4Hz,2H),2.25(s,3H),2.07(s,3H),1.82–1.66(m,2H),1.43–1.29(m,2H),0.90(s,6H).实施例11：化合物8的制备将4-羟基苯甲酸0.138g加入二氯甲烷10mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.26g,收率，73.2％。ESI-MSm/z:354[M-H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.06(t,J＝6.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H), 6.81(d,J＝8.6Hz,2H),6.71(s,1H),6.61(d,J＝7.3Hz,1H),3.89(t,J＝6.1Hz,2H),3.14(d,J＝6.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.07(s,3H),1.82–1.65(m,2H),1.44–1.23(m,2H),0.89(s,6H).实施例12：化合物9的制备将4-硝基苯甲酸0.167g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.29g,收率，75.5％。m/z:385[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.68(t,J＝6.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.5Hz,2H),8.07(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝7.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),3.90(t,J＝6.3Hz,2H),3.19(d,J＝6.2Hz,2H),2.24(s,3H),2.05(s,3H),1.83–1.67(m,2H),1.44–1.31(m,2H),0.92(s,6H).实施例13：化合物10的制备将化合物90.7g溶于20mL无水乙醇中，向该溶液中加入Pt-C0.2g，通入氢气后室温搅拌12小时，抽滤，向滤液中滴加1mL盐酸乙醇，搅拌2小时，抽滤即得目标化合物0.56g，收率86.8％。ESI-MSm/z:355[M+H]+.实施例14：化合物11的制备将4-三氟甲基苯甲酸0.190g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.28g,收率，68.8％。ESI-MSm/z:406[M-H]+.408[M+H]+.430[M+Na]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.56(t,J＝6.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,2H), 7.83(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.70(s,1H),6.61(d,J＝7.5Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.20(d,J＝6.3Hz,2H),2.24(s,3H),2.06(s,3H),1.81–1.67(m,2H),1.42–1.29(m,2H),0.92(s,6H).实施例15：化合物12的制备将3,5-二羟基苯甲酸0.154g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.24g,收率，64.7％。ESI-MSm/z:372[M+H]+,394[M+Na]+,765[2M+Na].1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.42(s,2H),8.10(t,J＝6.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.66(d,J＝2.1Hz,2H),6.62(d,J＝7.4Hz,1H),6.34(t,J＝2.1Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.10(d,J＝6.3Hz,2H),2.25(s,3H),2.08(s,3H),1.82–1.63(m,2H),1.40–1.25(m,2H),0.88(s,6H).实施例16：化合物13的制备将3,4,5-二羟基苯甲酸0.170g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.21g,收率，54.3％。ESI-MSm/z:388[M+H]+,410[M+Na]+,797[2M+Na].1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.46(s,1H),9.02(s,2H),8.62(s,1H),7.92(t,J＝6.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.83(s,2H),6.72(s,1H),6.62(d,J＝7.4Hz,1H),3.89(t,J＝6.4Hz,2H),3.09(d,J＝6.4Hz,2H),2.25(s,3H),2.07(s,3H),1.81–1.63(m,2H),1.40–1.26(m,2H),0.87(s,6H).实施例17：化合物14的制备将3,4-二羟基苯甲酸0.154g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.20g,收率，53.9％。ESI-MSm/z:372[M+H]+,394[M+Na]+,765[2M+Na].1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.40(s,1H),9.12(s,1H),7.98(t,J＝6.2Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(s,1H),6.62(d,J＝7.4Hz,1H),3.89(t,J＝6.4Hz,2H),3.11(d,J＝6.2Hz,2H),2.25(s,3H),2.07(s,3H),1.84–1.61(m,2H),1.40–1.26(m,2H),0.88(s,6H).实施例18：化合物15的制备将4'-羟基联苯-4-羧酸0.214g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.34g,收率，78.8％。ESI-MSm/z:432[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.68(s,1H),8.33(t,J＝6.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(s,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.19(d,J＝6.4Hz,2H),2.25(s,3H),2.08(s,3H),1.82–1.69(m,2H),1.41–1.33(m,2H),0.92(s,6H).实施例19：化合物16的制备将2-羟基-6-萘甲酸0.188g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小 时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.33g，收率，81.5％。ESI-MSm/z:406[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),8.36(d,J＝10.8Hz,2H),7.90–7.82(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝10.8Hz,2H),6.96(d,J＝7.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.22(d,J＝6.3Hz,2H),2.24(s,3H),2.07(s,3H),1.82–1.69(m,2H),1.46–1.35(m,2H),0.94(s,6H).实施例20：化合物17的制备将3,5-二溴-4-羟基苯甲酸0.296g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.28g,收率，54.6％。ESI-MSm/z:512[M-H]+.514[M+H]+.536[M+Na]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.50(s,1H),8.32(t,J＝6.2Hz,1H),8.06(s,2H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.14(d,J＝6.3Hz,2H),2.25(s,3H),2.06(s,3H),1.81–1.58(m,2H),1.43–1.27(m,2H),0.89(s,6H).实施例21：化合物18的制备将4-羟甲基苯甲酸0.152g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.24g,收率，65.0％。ESI-MSm/z:370[M+H]+,392[M+Na]+,762[2M+Na].1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.27(t,J＝6.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.62(d,J＝7.5Hz,1H),5.31(t, J＝5.6Hz,1H),4.56(d,J＝5.2Hz,2H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.17(d,J＝6.3Hz,2H),2.25(s,3H),2.08(s,3H),1.83–1.67(m,2H),1.44–1.31(m,2H),0.91(s,6H).实施例22：化合物19的制备将化合物80.355g和三乙胺0.14mL加于二氯甲烷中，于冰浴条件下滴加乙酰氯0.157g，常温搅拌12小时，稀盐酸洗，饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.34g,收率，85.6％。ESI-MSm/z:396[M-H]+.398[M+H]+.420[M+Na]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.34(t,J＝6.3Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.62(d,J＝7.4Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.17(d,J＝6.3Hz,2H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),2.07(s,3H),1.80–1.70(m,2H),1.41–1.33(m,2H),0.91(s,6H).实施例23：化合物20的制备将化合物100.391g和三乙胺0.14mL加于二氯甲烷中，于冰浴条件下滴加乙酰氯0.157g，常温搅拌12小时，稀盐酸洗，饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.36g,收率，90.9％。ESI-MSm/z:397[M+H]+,419[M+Na]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),8.17(t,J＝6.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(s,1H),6.61(d,J＝7.3Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.15(d,J＝6.3Hz,2H),2.25(s,3H),2.07(s,3H),2.07(s,3H),1.83–1.67(m,2H),1.42–1.30(m,2H),0.90(s,6H).实施例24：化合物21的制备将2-羟基-3-萘甲酸0.188g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.31g,收率，76.4％。ESI-MSm/z:406[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.89(s,1H),8.87(t,J＝6.5Hz,1H),8.54(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.53–7.47(m,1H),7.38–7.31(m,1H),7.28(s,1H),6.96(d,J＝7.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),3.92(t,J＝6.5Hz,2H),3.28(d,J＝6.1Hz,2H),2.24(s,3H),2.05(s,3H),1.82–1.68(m,2H),1.47–1.35(m,2H),0.97(s,6H).实施例25：化合物22的制备将1-羟基-2-萘甲酸0.188g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.29g,收率，71.6％。ESI-MSm/z:406[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.82(t,J＝6.2Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.60(d,J＝7.4Hz,1H),3.91(t,J＝6.3Hz,2H),3.27(d,J＝6.2Hz,2H),2.24(s,3H),2.06(s,3H),1.83–1.70(m,2H),1.46–1.34(m,2H),0.94(s,6H).实施例26：化合物23的制备将呋喃-2-甲酸0.112g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.19g,收率，57.8％。ESI-MSm/z:328[M-H]+.330[M+H]+.1HNMR (400MHz,DMSO)δ8.17(t,J＝6.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.12(d,J＝3.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.61(d,J＝5.2Hz,2H),3.89(t,J＝6.3Hz,2H),3.11(d,J＝6.5Hz,2H),2.24(s,3H),2.06(s,3H),1.80–1.66(m,2H),1.41–1.26(m,2H),0.87(s,6H).实施例27：化合物24的制备将噻吩-2-甲酸0.128g加入二氯甲烷20mL中，依次加入HOBT0.162g、三乙胺0.42mL、EDCI·HCl0.230g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-胺0.235g，室温搅拌12小时，向反应液中再加二氯甲烷10mL，稀盐酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸镁干燥，柱层析得目标化合物0.21g,收率，60.8％。ESI-MSm/z:344[M-H]+.346[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.32(t,J＝6.2Hz,1H),7.83(d,J＝3.5Hz,1H),7.73(d,J＝5.5Hz,1H),7.17–7.12(m,1H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.13(d,J＝6.4Hz,2H),2.24(s,3H),2.06(s,3H),1.77–1.63(m,2H),1.43–1.27(m,2H),0.89(s,6H).实施例28：化合物25的制备将苯甲酸0.122g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-醇0.236g、DCC0.309g加于二氯甲烷15mL中，室温搅拌24小时，抽滤，滤液柱层析得目标化合物0.17g，收率49.9％。ESI-MSm/z:341[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(dd,J＝8.4,1.2Hz,2H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(s,1H),4.12(s,2H),3.97(t,J＝6.3Hz,2H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),1.95–1.79(m,2H),1.70–1.52(m,2H),1.09(s,6H).实施例29：化合物26的制备将4-甲基苯甲酸0.136g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-醇0.236g、DCC0.309g加于二氯甲烷15mL中，室温搅拌24小时，抽滤，滤液柱层析得目标化合物0.15g，收率42.4％。ESI-MSm/z:355[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(d,J＝8.2Hz,2H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(s,1H),4.10(s,2H),3.97(t,J＝6.2Hz,2H),2.44(s,3H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),1.90–1.82(m,2H),1.64–1.55(m,2H),1.08(s,6H).实施例30：化合物27的制备将4-甲氧基苯甲酸0.152g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-醇0.236g、DCC0.309g加于二氯甲烷15mL中，室温搅拌24小时，抽滤，滤液柱层析得目标化合物0.18g，收率48.6％。ESI-MSm/z:371[M+H]+,393[M+Na]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.9Hz,2H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),6.67(d,J＝7.5Hz,1H),6.64(s,1H),4.08(s,2H),3.96(t,J＝6.3Hz,2H),3.89(s,3H),2.32(s,3H),2.18(s,3H),1.93–1.80(m,2H),1.63–1.58(m,2H),1.08(s,6H).实施例31：化合物28的制备将4-氟苯甲酸0.140g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-醇0.236g、DCC0.309g加于二氯甲烷15mL中，室温搅拌24小时，抽滤，滤液柱层析得目标化合物0.14g，收率39.1％。ESI-MSm/z:355[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.04(dd,J＝8.9,5.5Hz,2H),7.35(t,J＝8.9Hz,2H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.60(d,J＝7.4Hz,1H),4.04(s,2H),3.91(t,J＝6.3Hz,2H),2.22(s,3H),2.03(s,3H),1.78–1.66(m,2H),1.57–1.42(m,2H),1.00(s,6H).实施例32：化合物29的制备将4-氯苯甲酸0.156g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-醇0.236g、DCC0.309g加于二氯甲烷15mL中，室温搅拌24小时，抽滤，滤液柱层析得目标化合物0.18g，收率48.1％。m/z:375[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ:7.98(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(d,J＝6.8Hz,2H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.60(d,J＝7.4Hz,1H),4.05(s,2H),3.91(t,J＝6.1Hz,2H),2.22(s,3H),2.03(s,3H),1.80–1.63(m,2H),1.54–1.40(m,2H),1.00(s,6H).实施例33：化合物30的制备将4-碘苯甲酸0.248g、5-(2,5-二甲基苯氧基)-二甲基戊-1-醇0.236g、DCC0.309g加于二氯甲烷15mL中，室温搅拌24小时，抽滤，滤液柱层析得目标化合物0.21g，收率45.1％。ESI-MSm/z:464[M-H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(s,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(d,J＝7.5Hz,1H),6.63(s,1H),4.10(s,2H),3.96(t,J＝6.2Hz,2H),2.32(s,3H),2.17(s,3H),1.90–1.79(m,2H),1.62–1.57(m,2H),1.07(s,6H).实施例34：FXR拮抗活性测试实验过程：所用试剂材料供应商如下：试剂材料供应商货号FXR-LBD(GST)InvitrogenPV4835Streptavidin-XL665-5,000testscisbio610SAXLAMAbAntiGST-K-5,000testscisbio61GSTKLASRC1GL-TritonX-100BeyotimeST795KFSigma60240-250GSodiumMolybdateSigmaM1003-100GUltrapure1MTris-HClpH7.5invitrogen15567-0270.5MEDTApH8.0invitrogen15575-020GlycerolFLUKA49780-1LDTTShenggongDB00581.基本缓冲液的配制注：以下实验中，mM为mmol/L，μM为μmol/L，nM为μmol/L。a.准备20mL1x基本缓冲液，混合后待用。缓冲液详细列表如下：材料终浓度(mM)Tris-HCl20EDTA1glycerol10％TritonX-1000.0025％KF400BSA0.01％SodiumMolybdate10DTT5H2O补足到20mL2.化合物溶液的配制a.对于对照化合物Z-guggulsterone(简称：GS)，先用100％DMSO稀释成30mM母液，然后按3倍稀释到所需终浓度。b.对于待检测化合物，先用100％DMSO稀释成20mM母液，然后按3倍稀释到所需终浓度。c.对于激活化合物GW4064，用100％DMSO稀释成520μM母液，然后加5nL到384孔板各孔中(不包括低值孔)待用，其终浓度达到130nM。3.1x蛋白混合液的配制a.按每孔需要10μL溶液计算，首先用1x基本缓冲液准备2xFXR-LBD/EuAnti-GST蛋白溶液，使GST-FXR-LBD蛋白溶液终浓度达到3nM。详表如下：材料终浓度(mM)GST-FXR-LBD3EuAnti-GST(nl)50nl/孔b.按每孔需要10μL溶液计算，首先用1x基本缓冲液准备2xFXRBiotin-SRC1/SA-APC多肽溶液，使SRC1多肽溶液终浓度达到500nM。详表如下：材料终浓度(mM)Biotin-Peptide500SA-APC50nL/孔c.把以上两种2xGST-ER/EuAnti-GST溶液和2xpeptide/SA-APC溶液按体积1：1混合均匀，待用。d.将1x蛋白混合溶液加入384孔板每个孔，每孔加20μL。e.将384孔板放入离心机室温1000转离心10秒，取出。f.将384孔板在室温放置3小时后读数。4.TR-FRETassay读数将384板放入EnVision多功能酶标仪读数。5.结果处理a.读数665nm和615nm值，并以615nm值做校正值，最终数值表示为665nm值/615nm值。b.计算抑制率(％)根据以下公式计算抑制率(％)X是每个浓度的“665nm值比615nm值”。Min是只加DMSO的空白对照孔的“665nm值比615nm值”平均值。Max是只加激活化合物和DMSO的高信号对照孔的“665nm值比615nm值”平均值。实验结果：实验结果显示对比化合物SIPI-7623的IC50为52μM，本发明化合物有相当一部分活性优于SIPI-7623，活性最好的化合物17拮抗FXR作用约为SIPI-7623的5倍。实施例35：片剂的制备处方：用量化合物850mg微晶纤维素250mg交联聚乙烯吡咯烷酮50mg预胶化淀粉100mg硬脂酸镁5mg制备方法：按上述配方，将粉碎过筛后的化合物8、微晶纤维素、预胶化淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮均匀混合，然后与5％乙醇溶液混合，制粒、干燥，之后再与润滑剂混合，压片即可。其中，所述的化合物粉碎过筛为过60目筛；所述的微晶纤维素、预胶化淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮粉碎过筛为过80目筛；所述的制粒的颗粒粒径大小为20目；所述的干燥的温度较佳的为90℃控制水分质量百分比3％以内。实施例36：胶囊的制备制备方法：按上表配方，将药物与辅料各原料混匀，填充至胶囊壳中即可。实施例37：注射剂制备制备方法：按上述配方，使用乳钵，将化合物或其盐与润湿剂研磨混合均匀，然后与助悬剂、防腐剂和注射用水均匀混合，再研磨即可。其中，所述的研磨的颗粒大小为0.5μm。实施例38：降血脂药效学研究试剂及批号：猪油市售胆固醇上海蓝季科技发展有限公司批号：090720丙基硫氧嘧啶上海蓝季科技发展有限公司批号：090505脱氧胆酸上海蓝季科技发展有限公司批号：090615吐温80CP国药集团化学试剂有限公司批号：F200905071,2-丙二醇国药集团化学试剂有限公司AR批号：T20070125脂肪乳剂制备方法：取猪油25g，放在200ml的烧杯里，放在煤气灶上加热,待温度升到100℃时，加入10g胆固醇，溶化，再加入1g丙硫氧嘧啶，充分搅匀，然后加入25ml吐温80，制成油相。同时在另一烧杯中加入30ml蒸馏水和1,2－丙二醇20ml，放在水浴锅中加热至60℃，然后加入2g脱氧胆酸钠，充分搅拌直到完全溶解，制成水相。然后将水相加入油相,充分混匀,即制成脂肪乳剂。大鼠适应性喂养3天，根据体重进行分组，每组6只：分出6只作为空白对照组(Control)，其余大鼠每天上午9:00-11:00灌胃脂肪乳，1ml/100g体重，连续灌胃2周。再根据体重将给予脂肪乳剂的大鼠分为高脂模型组(Model)、阳性药组和测试药组。所有高脂模型组(Model)、阳性药组和给药组的大鼠在给药测试期间，均同时继续灌胃脂肪乳剂；同时，阳性药组分别给予辛伐他汀(Sim，10mg/kg)和SIPI-7623(80mg/kg)；测试药组给予三种剂量本发明的化合物8，分别为80mg/kg、40mg/kg、20mg/kg；高脂模型组给予等体积溶剂。于分组当日开始口服给药，每天下午3:00-4:00给药。每周一称量体重，观察大鼠情况。连续给药14天，大鼠禁食12小时，眼眶采血1ml。进行血脂测定。采用日立自动生化分析仪7080测定实验大鼠血清中的胆固醇(简称为TC)、甘油三酯(简称为TG)、高密度脂蛋白(简称为HDL-C)和低密度脂蛋白(简称为LDL-C)，测试结果分别见图1、图2、图3及图4。图中，**代表统计学P<0.01，***代表统计学P<0.001。图1-4显示是本发明的化合物8的降血脂药效学研究的实验结果。实验选用正常大鼠作为空白对照，并通过对大鼠进行持续用脂肪乳进行灌胃，建立高脂大鼠模型。阳性药物选取降脂药-辛伐他汀(Simvastatin，简称Sim)以及本研究课题组前期研究中发现的候选降脂药物-编号为SIPI-7623(专利CN102838505A中的化合物5)，测定了化合物8对于高脂大鼠的降血脂药效。图1、图2、图3及图4的实验结果显示了化合物8具有降血脂药效，但是未体现出量效关系，口服20mg/kg化合物降血脂效果强于口服80mg/kg对比化合物SIPI-7623降血脂作用。当前第1页1 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