作为BUB1抑制剂的苄基取代的吲唑的制作方法

本发明的申请领域本发明涉及取代的苄基取代的吲唑化合物、它们的制备方法和其用途。发明背景癌细胞的一个最基本的特性是，它们能够持续地长期增殖，而在正常组织中，为了确保细胞数量的动态平衡和保持正常组织功能，进入细胞分裂周期和通过细胞分裂周期的进程受到严密控制。作为癌症的六个标志之一，增殖控制的丧失更加突出[hanahand和weinbergra,cell100,57,2000;hanahand和weinbergra,cell144,646,2011]。真核细胞分裂周期(或细胞周期)可确保基因组的复制，和通过协调和调节的事件序列将其分配至子细胞中。细胞周期被分成四个连续的阶段：1.g1期代表dna复制之前的时间，在g1期中，细胞生长并对外界刺激敏感；2.在s期中，细胞复制它的dna，和3.在g2期中，准备进入有丝分裂；4.在有丝分裂(m期)中，复制的染色体被分离，其受由微管构成的纺锤体装置的支持，细胞分裂为两个子细胞。为了保证精确分配染色体到子细胞中所需要的极高保真度，通过细胞周期的路径受到严格调节和控制。通过该周期进程所必需的酶必须在正确的时间被活化，并且一旦通过相应的时期，再次关闭活化。如果检测到dna损伤，或尚未完成dna复制或纺锤体装置的形成，则相应的控制点(“检测点”)中止或延迟通过细胞周期进程。有丝分裂检测点(亦称纺锤体检测点或纺锤体组装检测点)控制纺锤体装置的微管精确连接到复制染色体的着丝粒(微管的附着点)上。只要存在未连接的着丝粒，有丝分裂检测点就是活性的，产生给予分裂细胞时间的等待信号，从而保证每个着丝粒与纺锤体极相连接，并且校正连接错误。由此，有丝分裂检测点防止有丝分裂细胞在完成细胞分裂的时候具有未连接的或错误连接的染色体[suijkerbuijksj和kopsgj,biochem.biophys.acta1786,24,2008;musacchioa和salmoned,nat.rev.mol.cell.biol.8,379,2007]。一旦所有的着丝粒以正确的双极(两极(amphitelic))方式与有丝分裂纺锤体极相连接，则符合检测点要求，细胞进入有丝分裂后期，并且通过有丝分裂继续进行活动。通过许多主要蛋白的复合物网，建立有丝分裂检测点，包括下列的成员：mad(有丝分裂阻滞缺陷，mad1-3)和bub(不受苯并咪唑抑制的芽殖，bub1-3)家族，mps1激酶、cdc20以及其它组分[评述见于bolanos-garciavm和blundelltl，trendsbiochem.sci.36，141，2010]，这些蛋白中的许多蛋白在增殖细胞(例如，癌细胞)和组织中过度表达[yuanb等人，clin.cancerres.12，405，2006]。未满足的有丝分裂检测点的主要功能是保持有丝分裂后期-促进复合物/细胞周期体(cyclosome)(apc/c)处于非活性状态。一旦检测点满足apc/c，泛素-连接酶靶向细胞周期蛋白b和分离酶抑制蛋白(securin)，进行解朊降解，引起成对染色体的分离，并退出有丝分裂。当用使微管不稳定的药物处理酿酒酵母(s.cerevisiae)的细胞时，ser/thr激酶bub1的非活性突变，防止在通过有丝分裂的进程中出现阻滞，这使作为有丝分裂检测点蛋白的bub1得到鉴别[robertsbt等人，mol.cellbiol.,14,8282,1994]。大量最新出版物提供了bub1在有丝分裂期间起到许多作用的证据，如elowe所评述的[elowes,mol.cell.biol.31,3085,2011]。尤其是，bub1是第一有丝分裂检测点蛋白中的一种蛋白，它与复制的染色体的着丝粒结合，并且可能充当构成有丝分裂检测点复合体的支架蛋白。此外，通过组蛋白h2a的磷酸化，bub1使蛋白shugoshin定位于染色体的着丝粒区域，防止成对染色体的过早分离[kawashima等人，science327,172,2010]。另外，与thr-3磷酸化的组蛋白h3一起，shugoshin蛋白起到染色体乘客(chromosomalpassenger)复合体的结合位点的作用，这种复合体包括蛋白存活素、borealin、incenp和极光b(aurorab)。染色体乘客(chromosomalpassenger)复合体被看作是有丝分裂检测点机构内的张力传感器，它溶解错误形成的微管-着丝粒连接体，例如，syntelic(两个姐妹着丝粒与一个纺锤体极相连接)或merotelic(一个着丝粒与两个纺锤体极相连接)连接[watanabey,coldspringharb.symp.quant.biol.75,419,2010]。最近的数据说明，thr121处的组蛋白h2a被bub1激酶磷酸化，足以使极光b(aurorab)激酶定位，完成纠错检测点的连接[ricke等人，j.cellbiol.199,931-949,2012]。不完全的有丝分裂检测点功能与非整倍性和致肿瘤性相联系[weaverba和clevelanddw,cancerres.67,10103,2007;kingrw,biochimbiophysacta1786,4,2008]。与此相反，已经公认的是，有丝分裂检测点的完全抑制，能够导致严重的染色体错误分离，以及在肿瘤细胞中诱导细胞凋亡[kopsgj等人，naturerev.cancer5,773,2005;schmidtm和medemarh,cellcycle5,159,2006;schmidtm和bastiansh,drugres.updates10,162,2007]。由此，通过药理学抑制有丝分裂检测点的组分(例如，bub1激酶)来取消有丝分裂检测点，代表了治疗增殖病症的新方法，增殖病症包括实体肿瘤，例如，癌、肉瘤、白血病和淋巴恶性肿瘤或与无控的细胞增殖相关的其它病症。本发明涉及抑制bub1激酶的化合物。确定的抗有丝分裂药物，例如，长春花生物碱、紫杉烷(taxane)或埃坡霉素，使有丝分裂检测点活化，通过使微管动力学稳定或失去稳定性，诱导有丝分裂阻滞。这种阻滞能够防止复制的染色体分离形成两个子细胞。在有丝分裂中，延长阻滞迫使细胞无需胞质分裂就退出有丝分裂(有丝分裂跳出或修改)，或使有丝分裂失败，引起细胞死亡[riedercl和maiatoh,dev.cell7,637,2004]。相反，bub1的抑制剂防止有丝分裂检测点的建立和/或功能，和/或微管着丝粒连接纠错机构，最后导致严重的染色体的错误分离，诱导细胞凋亡和细胞死亡。这些发现说明，在温血动物中，例如，人，bub1抑制剂应该对于增强的无控增殖细胞过程相关的增殖病症的治疗具有治疗价值，所述增殖病症例如，癌症、炎症、关节炎、病毒病、心血管疾病或真菌病。wo2013/050438、wo2013/092512、wo2013/167698分别公开了取代的苄基吲唑、取代的苄基吡唑和取代的苄基环烷基吡唑，它们是bub1激酶抑制剂。此外，wo2014/147203、wo2014/147204、wo2014202590、wo2014202588、wo2014202584、wo2014202583和wo2015/063003公开了取代的吲唑、取代的吡唑和取代的环烷基吡唑，它们是bub1激酶抑制剂。虽然已经存在充足的药物疗法，但由于尤其是人或动物体的不同器官的组织中通过无控增殖细胞过程表达的癌症疾病还不被认为是可控疾病，所以，还存在提供其它新的治疗用药物的强烈需要，优选，抑制新的靶标和提供新的治疗选择(例如，药理学性能提高的药物，例如，提高的靶向bub1抑制效能，更强的增殖抑制和/或降低的药物-药物相互作用，当与其他药物组合使用时)。发明详述因此，bub1的抑制剂代表了有价值的化合物，它应该以单一药剂形式或与其它药物的组合形式来补充治疗选项。根据第一方面，本发明涉及式(i)的化合物其中：v、w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，其中v、w、y和z中的一个代表cr2或者，v代表n，并且w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，或者，v和y代表n，并且w和z彼此独立地代表ch或cr2，r1代表选自下列的基团：c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和(c3-c6-环烷基)-(c1-c3-烷基)-，r2彼此独立地代表卤素或选自下列的基团：c1-c3-烷基、c3-c4-环烷基、c1-c3-卤代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-卤代烷氧基、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)h、-n(h)c(=o)-(c1-c3-羟基烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c1-c3-烷氧基)、-n(h)c(=o)-苯基、-n(h)c(=o)-(c3-c4-环烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c3-c4-环烷基)和-(h)c(=o)n(h)r8，所述-n(h)c(=o)-苯基在苯环被相同或不同的取代基任选取代一次、两次或三次，所述取代基选自：卤素、羟基、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-卤代烷氧基、c3-c4-环烷基和c3-c4-环烷基氧基，所述-n(h)c(=o)-(c3-c4-环烷基)在c3-c4-环烷基环被选自下列的取代基任选取代：氟、氯、三氟甲基和甲氧基，r3代表选自下列的基团：c2-c6-羟基烷基和r4，所述c2-c6-羟基烷基被选自下列的一个、两个或三个卤素原子任选取代：氟和氯，r4代表-(c2-c6-烷基)-oc(=o)-c(h)(r5)-n(h)c(=o)-c(h)(r7)-nh2，其中c2-c6-烷基被选自下列的一个、两个或三个卤素原子任选取代：氟和氯，r5和r7彼此独立地代表氢(甘氨酸)或选自下列的基团：-ch3(丙氨酸)、-c(h)(ch3)2(缬氨酸)、-(ch2)2ch3(正缬氨酸)、-ch2c(h)(ch3)2(亮氨酸)、-c(h)(ch3)ch2ch3(异亮氨酸)、-(ch2)3ch3(正亮氨酸)、-c(ch3)3(2-叔丁基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、4-羟基苄基(酪氨酸)、-(ch2)3nh2(鸟氨酸)、-(ch2)4nh2(赖氨酸)、-(ch2)2c(h)(oh)ch2nh2(羟赖氨酸)、-ch2oh(丝氨酸)、-(ch2)2oh(高丝氨酸)、-c(h)(oh)ch3(苏氨酸)、-(ch2)3n(h)c(=nh)nh2(精氨酸)、-(ch2)3n(h)c(=o)nh2(瓜氨酸)、-ch2c(=o)nh2(天冬酰胺)、-ch2c(=o)oh(天冬氨酸)、-(ch2)2c(=o)oh(谷氨酸)、-(ch2)2c(=o)nh2(谷氨酰胺)、-ch2sh(半胱氨酸)、-(ch2)2sh(高半胱氨酸)、-(ch2)2sch3(甲硫氨酸)、-ch2sch3(s-甲基半胱氨酸)、(1h-咪唑-4-基)甲基-(组氨酸)、(1h-吲哚-3-基)甲基-(色氨酸)、-ch2nh2(2,3-二氨基丙酸)和-(ch2)2nh2(2,4-二氨基丁酸)，r8代表氢或选自下列的基团：c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基、c2-c3-羟基烷基、c3-c4-环烷基、(c3-c4-环烷基)-(c1-c3-烷基)-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-，或所述化合物的n-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述n-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。本发明的另一方面为本文定义的式(i)的化合物其中v、w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，其中v、w、y和z中的一个代表cr2或者v代表n，并且w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，r1代表选自下列的基团：c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基、c3-c4-环烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和(c3-c4-环烷基)-(c1-c3-烷基)-，r2彼此独立地代表卤素或选自下列的基团：c1-c3-烷基、c3-c4-环烷基、c1-c3-卤代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-卤代烷氧基、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)h、-n(h)c(=o)-(c1-c3-羟基烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c1-c3-烷氧基)、-n(h)c(=o)-苯基、-n(h)c(=o)-(c3-c4-环烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c3-c4-环烷基)、和-n(h)c(=o)n(h)r8，所述-n(h)c(=o)-苯基在苯环被相同或不同的取代基任选取代一次、两次或三次，所述取代基选自：卤素、羟基、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-卤代烷氧基、c3-c4-环烷基和c3-c4-环烷基氧基，所述-n(h)c(=o)-(c3-c4-环烷基)在c3-c4-环烷基环被选自下列的取代基任选取代：氟、氯、三氟甲基和甲氧基，r3代表选自下列的基团：c2-c6-羟基烷基和r4，所述c2-c6-羟基烷基被选自下列的一个、两个或三个卤素原子任选取代：氟和氯，r4代表-(c2-c6-烷基)-oc(=o)-c(h)(r5)-n(h)c(=o)-c(h)(r7)-nh2，其中c2-c6-烷基被选自下列的一个、两个或三个卤素原子任选取代：氟和氯，r5和r7彼此独立地代表氢(甘氨酸)或选自下列的基团：-ch3(丙氨酸)、-c(h)(ch3)2(缬氨酸)、-(ch2)2ch3(正缬氨酸)、-ch2c(h)(ch3)2(亮氨酸)、-c(h)(ch3)ch2ch3(异亮氨酸)、-(ch2)3ch3(正亮氨酸)、-c(ch3)3(2-叔丁基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、4-羟基苄基(酪氨酸)、-(ch2)3nh2(鸟氨酸)、-(ch2)4nh2(赖氨酸)、-(ch2)2c(h)(oh)ch2nh2(羟赖氨酸)、-ch2oh(丝氨酸)、-(ch2)2oh(高丝氨酸)、-c(h)(oh)ch3(苏氨酸)、-(ch2)3n(h)c(=nh)nh2(精氨酸)、-(ch2)3n(h)c(=o)nh2(瓜氨酸)、-ch2c(=o)nh2(天冬酰胺)、-ch2c(=o)oh(天冬氨酸)、-(ch2)2c(=o)oh(谷氨酸)、-(ch2)2c(=o)nh2(谷氨酰胺)、-ch2sh(半胱氨酸)、-(ch2)2sh(高半胱氨酸)、-(ch2)2sch3(甲硫氨酸)、-ch2sch3(s-甲基半胱氨酸)、(1h-咪唑-4-基)甲基-(组氨酸)、(1h-吲哚-3-基)甲基-(色氨酸)、-ch2nh2(2,3-二氨基丙酸)和-(ch2)2nh2(2,4-二氨基丁酸)，r8代表氢或选自下列的基团：c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基、c2-c3-羟基烷基、c3-c4-环烷基、(c3-c4-环烷基)-(c1-c3-烷基)-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-，或所述化合物的n-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述n-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。本发明的另一方面为本文定义的式(i)的化合物其中v、w、y和z彼此独立地代表ch或cr2、其中v、w、y和z中的一个代表cr2或者v代表n，并且w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，r1代表选自下列的基团：c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c3-c4-环烷基，r2彼此独立地代表卤素或选自下列的基团：c1-c3-烷基、c3-c4-环烷基、c1-c3-卤代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-卤代烷氧基、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)h、-n(h)c(=o)-(c1-c3-羟基烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c1-c3-烷氧基)、-n(h)c(=o)-苯基、-n(h)c(=o)-(c3-c4-环烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c3-c4-环烷基)和-n(h)c(=o)n(h)r8，所述-n(h)c(=o)-苯基在苯环被相同或不同的取代基任选取代一次、两次或三次，所述取代基选自：卤素、羟基、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-卤代烷氧基、c3-c4-环烷基和c3-c4-环烷基氧基，所述-n(h)c(=o)-(c3-c4-环烷基)在c3-c4-环烷基环被选自下列的取代基任选取代：氟、氯、三氟甲基和甲氧基，r3代表选自下列的基团：c2-c6-羟基烷基和r4，所述c2-c6-羟基烷基被选自下列的一个、两个或三个卤素原子任选取代：氟和氯，r4代表-(c2-c6-烷基)-oc(=o)-c(h)(r5)-n(h)c(=o)-c(h)(r7)-nh2，其中c2-c6-烷基被选自下列的一个、两个或三个卤素原子任选取代：氟和氯，r5和r7彼此独立地代表选自下列的基团：-ch3(丙氨酸)、-c(h)(ch3)2(缬氨酸)、-(ch2)2ch3(正缬氨酸)、-(ch2)3nh2(鸟氨酸)、-(ch2)4nh2(赖氨酸)和-(ch2)3n(h)c(=nh)nh2(精氨酸)，r8代表氢或选自下列的基团：c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基、c2-c3-羟基烷基、c3-c4-环烷基、(c3-c4-环烷基)-(c1-c3-烷基)-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-，或所述化合物的n-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述n-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。本发明的另一方面为本文定义的式(i)的化合物其中v、w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，其中v、w、y和z中的一个代表cr2或者v代表n，并且w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，r1代表c1-c3-烷基，r2彼此独立地代表卤素或选自下列的基团：c1-c3-烷基、c3-c4-环烷基、c1-c3-卤代烷基、c1-c3-烷氧基和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，r3代表选自下列的基团：c2-c6-羟基烷基和r4，r4代表-(c2-c6-烷基)-oc(=o)-c(h)(r5)-n(h)c(=o)-c(h)(r7)-nh2，r5和r7彼此独立地代表选自下列的基团：-ch3(丙氨酸)和-(ch2)4nh2(赖氨酸)，或所述化合物的n-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述n-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。本发明的另一方面为本文定义的式(i)的化合物其中v、w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，其中v、w、y和z中的一个代表cr2或者，v代表n，并且w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，r1代表甲基，r2彼此独立地代表氟、氯或选自下列的基团：甲基、环丙基、二氟甲基、甲氧基和-n(h)c(=o)-ch3，r3代表选自下列的基团：-(ch2)2oh和r4，r4代表-(ch2)2-oc(=o)-c(h)(r5)-n(h)c(=o)-c(h)(r7)-nh2，r5代表-ch3(丙氨酸)，r7代表-(ch2)4nh2(赖氨酸)，或所述化合物的n-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述n-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。本发明的另一方面为本文定义的式(i)的化合物其中v、w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，其中v、w、y和z中的一个代表cr2或者，v代表n，并且w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，r1代表甲基，r2彼此独立地代表氟、氯或选自下列的基团：甲基、环丙基、二氟甲基、甲氧基、-n(h)c(=o)-ch3、-n(h)c(=o)-环丙基和-n(h)c(=o)n(h)-环丙基，r3代表-(ch2)2oh，或所述化合物的n-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述n-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。本发明的另一方面为本文定义的式(i)的化合物其中v、w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，其中v、w、y和z中的一个代表cr2或者，v代表n，并且w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，r1代表甲基，r2彼此独立地代表氟、氯或选自下列的基团：甲基、甲氧基、-n(h)c(=o)-ch3和-n(h)c(=o)-环丙基，r3代表-(ch2)2oh，或所述化合物的n-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述n-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。本发明的另一方面为本文定义的式(i)的化合物其中v、w和z各自代表ch，并且y代表cr2，或者v、w和y各自代表ch，并且z代表cr2，或者v和w各自代表ch，并且y和z彼此独立地代表cr2，或者v代表n，并且w代表ch或cr2，并且y和z各自代表ch，r1代表甲基，r2彼此独立地代表氟、氯或选自下列的基团：甲基、甲氧基、-n(h)c(=o)-ch3和-n(h)c(=o)-环丙基，r3代表-(ch2)2oh，或所述化合物的n-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述n-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。在本发明的另一方面中，上述式(i)的化合物选自：2-{4-[(3-{4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，n-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苄基]-1h-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-(4-{[3-(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-5-甲氧基嘧啶-2-基)-1h-吲唑-1-基]甲基}-3,5-二氟苯氧基)乙醇，2-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{4-[(3-环丙基吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苄基]-1h-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]嘧啶-5-醇2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(嘧啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇n-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苄基]-1h-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-5-甲基吡啶-2-基}乙酰胺，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基l-赖氨酰-l-丙氨酸酯,三氟乙酸盐，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基l-赖氨酰-l-丙氨酸酯，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基l-赖氨酰-l-丙氨酸酯,三氟乙酸盐，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基l-赖氨酰-l-丙氨酸酯，n-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苄基]-1h-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺，1-环丙基-3-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苄基]-1h-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}脲，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，3-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，(2r)-3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，(2r)-3-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，n-[4-({2-[1-(2,6-二氟-4-{[(2r)-3-羟基-2-甲基丙基]氧基}苄基)-1h-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，(2r)-3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，2-{4-[(3-{4-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基d-赖氨酰-l-丙氨酸酯,三氟乙酸盐，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基d-赖氨酰-l-丙氨酸酯，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基l-赖氨酰-l-丙氨酸酯,三氟乙酸盐，和2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基l-赖氨酰-l-丙氨酸酯，三氟乙酸盐，或所述化合物的n-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述n-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。在本发明的另一方面中，上述式(i)的化合物选自：2-{4-[(3-{4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，n-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苄基]-1h-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-(4-{[3-(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-5-甲氧基嘧啶-2-基)-1h-吲唑-1-基]甲基}-3,5-二氟苯氧基)乙醇，2-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{4-[(3-环丙基吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苄基]-1h-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]嘧啶-5-醇2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(嘧啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇n-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苄基]-1h-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-5-甲基吡啶-2-基}乙酰胺，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基l-赖氨酰-l-丙氨酸酯,三氟乙酸盐，和2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基l-赖氨酰-l-丙氨酸酯,三氟乙酸盐，n-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苄基]-1h-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺，1-环丙基-3-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苄基]-1h-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}脲，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，3-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，(2r)-3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，(2r)-3-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，n-[4-({2-[1-(2,6-二氟-4-{[(2r)-3-羟基-2-甲基丙基]氧基}苄基)-1h-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，(2r)-3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，2-{4-[(3-{4-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基d-赖氨酰-l-丙氨酸酯,三氟乙酸盐，和2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基l-赖氨酰-l-丙氨酸酯,三氟乙酸盐，或所述化合物的n-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述n-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中v、w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，其中v、w、y和z中的一个代表cr2或者v代表n，并且w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，或者v和y代表n，并且w和z彼此独立地代表ch或cr2。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中v、w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，其中v、w、y和z中的一个代表cr2。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中v代表n，并且w、y和z彼此独立地代表ch或cr2。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中v和y代表n，并且w和z彼此独立地代表ch或cr2。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中v、w和z各自代表ch，并且y代表cr2，或者v、w和y各自代表ch，并且z代表cr2，或者v和w各自代表ch，并且y和z彼此独立地代表cr2，或者v代表n，并且w代表ch或cr2，并且y和z各自代表ch。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中v、w和z各自代表ch，并且y代表cr2，或者v、w和y各自代表ch，并且z代表cr2，或者v和w各自代表ch，并且y和z彼此独立地代表cr2。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中v、w和z各自代表ch，并且y代表cr2。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中v、w和y各自代表ch，并且z代表cr2。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中v和w各自代表ch，并且y和z彼此独立地代表cr2。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中v代表n，并且w代表ch或cr2，并且y和z各自代表ch。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r1代表选自下列的基团：c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和(c3-c6-环烷基)-(c1-c3-烷基)-。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r1代表选自下列的基团：c1-c6-烷基。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r1代表选自下列的基团：c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c3-c4-环烷基。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r1代表c1-c3-烷基，优选甲基。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r2彼此独立地代表卤素或选自下列的基团：c1-c3-烷基、c3-c4-环烷基、c1-c3-卤代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-卤代烷氧基、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)h、-n(h)c(=o)-(c1-c3-羟基烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c1-c3-烷氧基)、-n(h)c(=o)-苯基、-n(h)c(=o)-(c3-c4-环烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c3-c4-环烷基)和-n(h)c(=o)n(h)r8，所述-n(h)c(=o)-苯基在苯环被相同或不同的取代基任选取代一次、两次或三次，所述取代基选自：卤素、羟基、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-卤代烷氧基、c3-c4-环烷基和c3-c4-环烷基氧基，所述-n(h)c(=o)-(c3-c4-环烷基)在c3-c4-环烷基环被选自下列的取代基任选取代：氟、氯、三氟甲基和甲氧基。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r2彼此独立地代表卤素或选自下列的基团：c1-c3-烷基、c3-c4-环烷基、c1-c3-卤代烷基、c1-c3-烷氧基、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r2彼此独立地代表氟、氯或选自下列的基团：甲基、环丙基、二氟甲基、甲氧基和-n(h)c(=o)-ch3。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r2彼此独立地代表氟、氯或选自下列的基团：甲基、环丙基、二氟甲基、甲氧基、-n(h)c(=o)-ch3、-n(h)c(=o)-环丙基和-n(h)c(=o)n(h)-环丙基。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r2彼此独立地代表氟、氯或选自下列的基团：甲基、甲氧基、-n(h)c(=o)-ch3、和-n(h)c(=o)-环丙基。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r3代表选自下列的基团：c2-c6-羟基烷基和r4，所述c2-c6-羟基烷基被选自下列的一个、两个或三个卤素原子任选取代：氟和氯。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r3代表选自下列的基团：c2-c6-羟基烷基和r4。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r3代表选自下列的基团：c2-c6-羟基烷基，所述c2-c6-羟基烷基被选自下列的一个、两个或三个卤素原子任选取代：氟和氯。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r3代表选自r4的基团。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r3代表选自下列的基团：-(ch2)2oh和r4。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r3代表-(ch2)2oh。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r3代表c2-c6-羟基烷基。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r4代表-(c2-c6-烷基)-oc(=o)-c(h)(r5)-n(h)c(=o)-c(h)(r7)-nh2，其中c2-c6-烷基被选自下列的一个、两个或三个卤素原子任选取代：氟和氯。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r4代表-(c2-c6-烷基)-oc(=o)-c(h)(r5)-n(h)c(=o)-c(h)(r7)-nh2。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r4代表-(ch2)2-oc(=o)-c(h)(r5)-n(h)c(=o)-c(h)(r7)-nh2。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r5和r7彼此独立地代表氢(甘氨酸)或选自下列的基团：-ch3(丙氨酸)、-c(h)(ch3)2(缬氨酸)、-(ch2)2ch3(正缬氨酸)、-ch2c(h)(ch3)2(亮氨酸)、-c(h)(ch3)ch2ch3(异亮氨酸)、-(ch2)3ch3(正亮氨酸)、-c(ch3)3(2-叔丁基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、4-羟基苄基(酪氨酸)、-(ch2)3nh2(鸟氨酸)、-(ch2)4nh2(赖氨酸)、-(ch2)2c(h)(oh)ch2nh2(羟赖氨酸)、-ch2oh(丝氨酸)、-(ch2)2oh(高丝氨酸)、-c(h)(oh)ch3(苏氨酸)、-(ch2)3n(h)c(=nh)nh2(精氨酸)、-(ch2)3n(h)c(=o)nh2(瓜氨酸)、-ch2c(=o)nh2(天冬酰胺)、-ch2c(=o)oh(天冬氨酸)、-(ch2)2c(=o)oh(谷氨酸)、-(ch2)2c(=o)nh2(谷氨酰胺)、-ch2sh(半胱氨酸)、-(ch2)2sh(高半胱氨酸)、-(ch2)2sch3(甲硫氨酸)、-ch2sch3(s-甲基半胱氨酸)、(1h-咪唑-4-基)甲基-(组氨酸)、(1h-吲哚-3-基)甲基-(色氨酸)、-ch2nh2(2,3-二氨基丙酸)和-(ch2)2nh2(2,4-二氨基丁酸)。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r5和r7彼此独立地代表选自下列的基团：-ch3(丙氨酸)、-c(h)(ch3)2(缬氨酸)、-(ch2)2ch3(正缬氨酸)、-(ch2)3nh2(鸟氨酸)、-(ch2)4nh2(赖氨酸)和-(ch2)3n(h)c(=nh)nh2(精氨酸)。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r5和r7彼此独立地代表选自下列的基团：-ch3(丙氨酸)和-(ch2)4nh2(赖氨酸)。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r5代表-ch3(丙氨酸)，和r7代表-(ch2)4nh2(赖氨酸)。本发明的另一方面为上述式(i)的化合物，其中r8代表氢或选自下列的基团：c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基、c2-c3-羟基烷基、c3-c4-环烷基、(c3-c4-环烷基)-(c1-c3-烷基)-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-。本发明的一个方面是式(i)的化合物，如实施例所述的，特征为其标题中的名称，如权利要求6或7要求保护的，及其结构以及在实施例化合物中具体公开的所有残基的子组合。本发明的另一方面为用于其合成的中间体。本发明的其他方面为以其盐的形式存在的式(i)的化合物。本发明的又一方面为式(i)的化合物，其中盐为可药用盐。应当理解本发明涉及上文通式(i)的化合物的本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。仍更特别地，本发明涵盖下文实施例部分中公开的通式(i)的化合物。根据另一方面，本发明涵盖制备本发明化合物的方法，所述方法包括本文实验部分描述的步骤。本发明的另一实施方案是权利要求部分中公开的权利要求的化合物，其中根据下面公开的优选或更优选定义或实施例化合物及其子组合的具体公开的残基限制定义。根据另一方面，本发明涉及中间体化合物，其可用于制备通式(i)的本发明的化合物，特别是在本文描述的方法中。特别地，本发明涉及通式(1-34)的化合物：其中r1如本文所定义。根据又一方面，本发明涉及通式(1-34)的中间体化合物：其中r1如本文所定义，用于制备下文定义的通式(ia)的化合物的用途。根据又一方面，本发明涉及式(1-9)的化合物：其中r1、v、w、y和z如本文所定义，并且r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基。根据又一方面，本发明涉及式(1-9)的化合物：其中r1、v、w、y和z如本文所定义，并且r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基，用于制备本文定义的通式(i)或(ia)的化合物的用途。根据又一方面，本发明涉及式(1-9a)的化合物：其中r1、v、w、y和z如本文所定义，并且r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基。根据又一方面，本发明涉及式(1-9a)的化合物：其中r1、v、w、y和z如本文所定义，并且r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基用于制备本文定义的通式(i)的化合物或化合物(ia-1)的用途：其中r1、v、w、y和z如本文所定义。根据又一方面，本发明涉及式(1-20)的化合物：其中r1、r5、r7、v、w、y和z如本文对式(i)的化合物所定义的，并且pg代表氨基保护基，例如芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基、烯丙基氧基羰基或叔丁基氧基羰基。根据又一方面，本发明涉及式(1-20)的化合物：其中r1、r5、r7、v、w、y和z如本文对式(i)的化合物所定义的，并且pg代表氨基保护基，例如芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基、烯丙基氧基羰基或叔丁基氧基羰基用于制备本文定义的通式(i)或(ib)的化合物的用途。根据又一方面，本发明涉及制备下文定义的通式(ia)的化合物的方法，所述方法包括使通式(1-34)的中间体化合物：其中r1如本文对式(i)的化合物所定义与通式(1-3)的化合物反应的步骤：其中r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基，并且x1代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，由此提供通式(1-7)的化合物：其中r1如本文对式(i)的化合物所定义，并且r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基。根据又一方面，本发明涉及制备下文定义的通式(ia)的化合物的方法，所述方法包括使通式(1-7)的中间体化合物：其中r1如本文所定义，并且r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基与通式(1-8)的化合物反应的步骤：其中v、w、y和z如上文对通式(i)的化合物所定义，并且x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)由此提供通式(1-9)的化合物：其中r1、v、w、y和z如本文对式(i)的化合物所定义，并且r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基。根据又一方面，本发明涉及制备下文定义的通式(ia)的化合物的方法，所述方法包括使通式(1-9)的中间体化合物：其中r1、v、w、y和z如本文对式(i)的化合物所定义，并且r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基与脱保护剂反应的步骤，所述脱保护剂例如脱烷基剂，例如三氯化硼由此提供通式(ia)的化合物：其中r1、v、w、y和z如本文对式(i)的化合物所定义。根据又一方面，本发明涉及制备下文定义的通式(ib)的化合物的方法，所述方法包括使通式(1-20)的中间体化合物：其中r1、r5、r7、v、w、y和z如本文对式(i)的化合物所定义，并且pg代表氨基保护基，例如芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基、烯丙基氧基羰基或叔丁基氧基羰基与broensted酸反应的步骤，例如三氟乙酸由此提供通式(ib)的化合物：其中r1、r5、r7、v、w、y和z如本文对式(i)的化合物所定义。附图的简要说明图1：实施例2-1-2和实施例4-1-3(前药)随着时间的结合亲合性，以及前药稳定性和预期的pic50，如果只存在药物。图2：实施例2-1-3和实施例4-1-2(前药)随着时间的结合亲合性，以及前药稳定性和预期的pic50，如果只存在药物。定义按照本文的规定任选取代的组成部分，可以彼此独立地在任何可能的位置被取代一或多次，除非另外指明。当任何变体在任何组成部分中出现多于一次时，每个定义是独立的。例如，对于任何式(i)的化合物，每当r1、r2、r3、r4、r5、r7、r8、v、w、y和/或z出现多于一次，r1、r2、r3、r4、r5、r7、r8、v、w、y和z的每个定义是独立的。如果组成部分由多于一个的部分组成，例如，c1-c4-烷氧基-c1-c4-烷基-，则可能的取代基的位置可以在这些部分的任一个的任何合适位置上。在组成部分开始或结尾处的短线表示与分子的其余部分的连接点。如果环被取代，取代基可以在环的任何合适的位置，如果合适的话，也可以在环氮原子上。当在本说明书中使用时，术语“包含”包括“由...组成”。如果说明书提到了“如上所述”或“上述”，则指的是说明书中的任何前页所提到的任何公开内容。在本发明的含义内，“合适的”是指通过技术人员的认识范围之内的方法进行是化学上可能的。在本文中提到的术语优选具有下列含义：术语“卤素原子”、“卤素-”或“卤代-”应被理解为是指氟、氯、溴或碘原子。术语“c1-c6-烷基”应被理解为是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和单价烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其异构体。尤其是，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“c1-c4-烷基”)，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更尤其是1、2或3个碳原子(“c1-c3-烷基”)，例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基。术语“c1-c6-卤代烷基”应被理解为是指直链或支链的饱和单价烃基团，其中，术语“c1-c6-烷基”如上所定义，且其中，一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代，即，一个卤素原子与另一个卤素原子无关。尤其是，所述卤素原子是f。所述c1-c6-卤代烷基基团是，例如，-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3、-ch2ch2cf3或-ch(ch2f)2。术语“c1-c6-烷氧基”应被理解为是指式-o-烷基的直链或支链的饱和单价烃基团，其中，术语“烷基”如上所定义，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。特别优选“c1-c4-烷氧基”，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基或其异构体。更优选“c1-烷氧基”，即甲氧基。术语“c1-c4-卤代烷氧基”应被理解为是指直链或支链饱和单价的上文所定义的c1-c4-烷氧基，其中，一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代。尤其是，所述卤素原子是f。所述c1-c4-卤代烷氧基是，例如，-ocf3、-ochf2、-och2f、-ocf2cf3或-och2cf3。优选，术语“c1-c6-羟基烷基”应被理解为是指直链或支链的饱和单价烃基团，其中，术语“c1-c6-烷基”如上所定义，其中，一个或多个氢原子被羟基替代，例如，羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基。优选“c1-c3-羟基烷基”，例如，羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙-2-基。术语“c2-c6-羟基烷基”应被理解为是指具有2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基团，其中，一个或多个氢原子被羟基替代，例如，2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基。优选“c2-c4-羟基烷基”，更优选“c2-羟基烷基”，即，2-羟基乙基。术语“c3-c6-环烷基”应被理解为是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和单价的单环烃环(“c3-c6-环烷基”)。所述c3-c6-环烷基是，例如，单环烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。术语“c3-c6-环烷基氧基”应被理解为是指式-o-环烷基的饱和的单价单环烃基团，其中，术语“环烷基”如上所定义，例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。贯穿本文使用的术语“c1-c6”，例如，在“c1-c6-烷基”、“c1-c6-卤代烷基”、“c1-c6-羟基烷基”、“c1-c6-烷氧基”的定义的背景下，应被理解为是指具有1至6个有限数量的碳原子的烷基，即1、2、3、4、5或6个碳原子。进一步理解，所述术语“c1-c6”被解释为其中包括的任何子范围，例如c1-c6、c2-c5、c3-c4、c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5；尤其是c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5、c1-c6；更尤其是c1-c4；在“c1-c6-卤代烷基”或“c1-c6-卤代烷氧基”的情况下，甚至更加尤其是c1-c2。贯穿本文使用的术语“c2-c6”，例如，在“c2-c6-羟基烷基”的定义的背景下，是指具有2至6个有限数量的碳原子的羟基烷基，即2、3、4、5或6个碳原子。进一步理解，所述术语“c2-c6”被解释为其中包括的任何子范围，例如，c2-c6、c2-c5、c3-c4，尤其是c2-c3、c2-c4、c2-c5、c2-c6。进一步的，如本文所用的，贯穿本文使用的术语“c3-c6”，例如，在“c3-c6-环烷基”的定义的背景下，被理解为是指具有3至6个有限数量的碳原子的环烷基，即3、4、5或6个碳原子。进一步理解，所述术语“c3-c6”被解释为其中包括的任何子范围，例如，c3-c6、c4-c5、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c5-c6；尤其是c3-c6。术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被来自所示基团的选择替代，条件是：不超过所指定原子的现有情况下的正常价，并且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变体可以组合，只要这种组合可以产生稳定化合物即可。术语“任选取代的”是指被具体基团、原子团或部分任选取代。环系取代基是指连接芳香或非芳香环系统的取代基，例如，其替代环系上的可得的氢。本文使用的术语“一个或多个”，例如，在本发明的通式的化合物的取代基的定义中，被理解为是指“一个、两个、三个、四个或五个，尤其是一个、两个、三个或四个，更尤其是一个、两个或三个，甚至更加尤其是一或两个”。术语“v、w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，其中，v、w、y和z中的一个代表cr2”，应被理解为是指v、w、y和z中的至少一个代表cr2，其余的彼此独立地代表ch或cr2，正如技术人员众所周知的那样。例如，按照本发明的某些实施方案，v、w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，其中，v、w、y和z中的一个代表cr2，其余的代表ch；按照本发明的其它实施方案，v、w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，其中，v、w、y和z中的两个彼此独立地代表cr2，其余的代表ch；还有，按照本发明的其它实施方案，v、w、y和z彼此独立地代表ch或cr2，其中，v、w、y和z中的三个彼此独立地代表cr2，其余的代表ch。本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为：其中至少一个原子被原子序数相同但原子量不同于自然界中通常或主要发现的原子量的原子替代的本发明的化合物。可以结合进本发明的化合物中的同位素的例子分别包括下列的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如2h(氘)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、129i和131i。本发明化合物的某些同位素变体，例如，其中引入一个或多个放射性同位素(例如，3h或14c)的那些变体，用于药物和/或底物组织分布研究。尤其优选氚和碳14(即，14c)同位素，这是由于它们容易制备和可检测。进一步的，用同位素(例如，氘)取代因为其代谢稳定性更佳可以提供某些治疗优势，例如，体内半衰期增加，或剂量要求降低，并由此在一些情况下是优选的。通常可以利用本领域技术人员已知的常规方法来制备本发明化合物的同位素变体，例如，利用说明性方法或下文实施例所描述的制备方法，使用合适试剂的合适的同位素变体。在本文使用单词化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等等的复数形式的情况下，也是指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等等。“稳定化合物”或“稳定结构”是指充分稳固的化合物，经得住从反应混合物中分离至有效纯度，并且可以配制成为有效的治疗剂。根据各个目标取代基的位置和性质，本发明的化合物可以任选包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以(r)或(s)构型存在，在单一不对称中心的情况下，形成外消旋混合物，和在多个不对称中心的情况下，形成非对映异构体的混合物。在某些情况下，由于围绕所给定的键的阻旋作用，例如，连接具体化合物的两个取代的芳香环的中心键，也可以存在不对称性。本发明的化合物任选包含不对称的硫原子，例如，下列结构的不对称的亚砜：,例如，其中，*表示可以与分子的其余部分键合的原子。环上的取代基也可以以顺式或反式形式存在。所有这种构型(包括对映异构体和非对映异构体)意欲包括在本发明范围内。优选的化合物是产生更合乎需要的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离、纯化或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋的或非对映异构体的混合物，也包括在本发明范围内。这种物质的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术实现。按照常规方法，例如，使用旋光性的酸或碱，形成非对映异构体的盐，或形成共价非对映异构体，将外消旋混合物拆分，可以获得光学异构体。合适的酸的例子是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。利用本领域技术人员熟知的方法，例如，色谱或分级结晶，基于其物理和/或化学差异，可以将非对映异构体的混合物分离为它们的单一非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体的盐中释放出旋光性的碱或酸。分离光学异构体的不同方法包括：在进行或不进行常规衍生化的条件下，使用手性色谱(例如，手性hplc柱)，对方法进行最佳选择以充分分离对映异构体。daicel生产合适的手性hplc柱，例如，chiracelod和chiraceloj，还有许多其它的手性hplc柱，都是通常可选择的柱。在进行或不进行衍生化的条件下，也使用酶分离。使用旋光性的起始物质，通过手性合成，也可以获得本发明的旋光性的化合物。为了限制彼此类型不同的异构体，参考iupacrulessectione(pureapplchem45,11-30,1976)。本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，可以是单一立体异构体，或任何比例的所述立体异构体的任何混合物，例如r-或s-异构体，或e-或z-异构体。利用任何合适的本领域方法，例如，色谱，尤其是手性色谱，可以实现本发明化合物的单一立体异构体的分离，例如，单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。进一步的，本发明的化合物可以以互变异构体形式存在。本发明包括所有可能的本发明化合物的互变异构体，可以是单一互变异构体，或所述互变异构体的任何比例的任何混合物。进一步的，本发明的化合物可以以n-氧化物形式存在，其定义为：本发明化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这种可能的n-氧化物。本发明还涉及本文公开的化合物的可用形式，例如，代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐，尤其是可药用盐，以及共沉淀。本发明的化合物可以以水合物或溶剂化物形式存在，其中，本发明的化合物含有极性溶剂，尤其是水、甲醇或乙醇，例如，作为化合物的晶格的结构要素。极性溶剂的量，尤其是水，可以以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂化物的情况下，例如，水合物，可以分别是半、(部分-)、一、一又二分之一、二、三、四、五等等溶剂化物或水合物。本发明包括所有这种水合物或溶剂化物。进一步的，本发明的化合物可以以游离形式存在，例如，游离碱或游离酸或两性离子，或可以以盐形式存在。所述盐可以是药学通常使用的任何盐，有机或无机加成盐，尤其是任何可药用有机或无机加成盐。术语“可药用盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如，参见s.m.berge等人，“pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.1977,66,1-19。本发明化合物的合适的可药用盐可以是，例如，链或环中携带氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如，充分碱性的本发明化合物，例如，与无机酸形成的酸加成盐，例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、重硫酸（bisulfuric）、磷酸或硝酸，或与有机酸形成的酸加成盐，例如，甲酸、乙酸、乙酰乙酸、焦葡萄酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。进一步的，充分酸性的本发明化合物的其它合适的可药用盐是碱金属盐，例如，钠或钾盐，碱土金属盐，例如，钙或镁盐，铵盐，或与能够提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如，与下列有机碱形成的盐：n-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、丝氨醇、三羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，可以用下列试剂将含有碱性氮的基团季铵化：低级烷基卤化物试剂，例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物；硫酸二烷基酯，例如，硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯，和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯、溴和碘化物；芳烷基卤化物，例如，苄基和苯乙基溴化物等等。本领域技术人员将会进一步认识到，请求保护的化合物的酸加成盐，可以通过许多已知的方法中的任何方法，通过所述化合物与合适的无机或有机酸的反应来制备。或者，通过各种已知的方法，通过本发明的化合物与合适的碱的反应，制备本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐。本发明包括所有可能的本发明化合物的盐，可以是单一盐，或所述盐的任何比例的任何混合物。在本文中，尤其是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当提及的化合物是与相应的碱或酸形成的盐时，通过相应的制备和/或纯化方法获得的所述盐形式的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。除非另外说明，否则，化学名称或结构式的后缀，例如，“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“xhcl”、“xcf3cooh”、“xna+”，应理解为不是化学计量规格，仅仅是盐形式。这可以类似地应用于其中已经通过所描述的制备和/或纯化方法获得的溶剂化物形式的合成中间体或实施例化合物或其盐的情况，例如，化学计量组成未知的水合物(如果定义的话)。本文使用的术语“体内可水解的酯”应被理解为是指含有羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如，在人或动物体中水解产生母体酸或醇的可药用酯。羧基的合适的可药用酯包括，例如，烷基酯，环烷基酯和任选取代的苯基烷基酯，尤其是苄基酯，c1-c6烷氧基甲基酯，例如，甲氧基甲基酯，c1-c6烷酰氧基甲基酯，例如，新戊酰氧基甲基酯，酞基酯，c3-c8环烷氧基-羰基氧基-c1-c6烷基酯，例如，1-环己基羰基氧基乙基酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯，例如，5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；以及c1-c6-烷氧羰基氧基乙酯，例如，1-甲氧羰基氧基乙基酯，并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。含有羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酯，例如，磷酸酯，和[α]-酰氧烷基醚，以及由于酯的体内水解而裂解得到母体羟基的相关化合物。[α]-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基的体内可水解的酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和n-(二烷基氨基乙基)-n-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有这种酯。此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式，或多晶型物，可以是单一多晶型物，或任何比例的多于一个的多晶型物的混合物。在本发明化合物的性质的背景下，术语“药物动力学特性”是指一个单一参数或其组合，包括渗透性、生物利用度、暴露和药效参数，例如药理学效果的持续时间或大小，如合适的实验所测定的。药物动力学特性提高的化合物例如可以较低剂量使用以达到相同效果，可以获得更长的作用时间或达到两个效果的组合。在本发明中，术语“组合”是如本领域技术人员已知的那样使用的，并且可以以固定组合、非固定组合或试剂盒的形式存在。“固定组合”如本领域技术人员已知的那样在本发明中使用，并且定义为：其中所述第一个活性组分和所述第二个活性组分一起存在于一个单位剂量或单一实体中的组合。“固定组合”的一个例子是药物组合物，其中，所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于同时给药的混合物中，例如，存在于一个制剂中。“固定组合”的另一个例子是药物组合，其中，所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于一个单元中，但不是混合物。在本发明中，非固定组合或“试剂盒”如本领域技术人员已知的那样使用，并且定义为：其中所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于多于一个的单元中的组合。非固定组合或试剂盒的一个例子是其中所述第一个活性组分和所述第二个活性组分独立存在的组合。可以单独、顺序、同时、并行或按时间顺序交错给予非固定组合或试剂盒的组分。本发明的式(i)化合物与下面所定义的抗癌症药剂的任何这种组合是本发明的一个实施方案。术语“(化学治疗的)抗癌症药剂”包括但不局限于：131i-chtnt、阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龙、阿柔比星、ado-trastuzumabemtansine、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑棒酸、阿利维a酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴三硫、血管紧张素ii、抗凝血酶iii、阿瑞吡坦、阿西莫单抗、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝利司他、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、博舒替尼、brentuximabvedotin、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡铂、卡菲偌米布、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、西乐葆、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达依泊汀α(darbepoetinalfa)、达拉非尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素(denileukindiftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地普奥肽、地洛瑞林、右丙亚胺、二溴螺氯铵、二去水矛醇、双氯芬酸、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、伊屈泼帕(eltrombopag)、血管内皮抑素、依诺他滨、恩扎鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀ζ、依他铂、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、芬太尼、非格司亭、氟羚甲基睾丸素、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、加多利道、钆特酸葡胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、羧肽酶、谷胱甘肽(glutoxim)、gm-csf、戈舍瑞林、格兰西龙、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、i-125粒子、兰索拉唑、依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123i)、碘美普尔、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、iasocholine、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭、蘑菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、麦角乙脲、乐铂、环己亚硝脲、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巯基嘌呤、美司钠、美沙酮、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲基氨基酮戊酸盐、甲基泼尼松龙、甲基睾甾酮、甲酪氨酸、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+戊唑辛、纳曲酮、那托司亭、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、奈立膦酸、nivolumabpentetreotide、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼莫唑、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、嘧啶亚硝脲、二胺硝吖啶(nitraerine)、纳武单抗、阿托珠单抗、奥曲肽、奥法木单抗(ofatumumab)、高三尖杉酯碱、奥美拉唑、奥坦西隆、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白、orilotimod、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因治疗、紫杉醇、palifermin、钯-103粒子、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、泮托拉唑、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、peg-倍他依泊汀(甲氧基peg-倍他依泊汀)、帕母单抗、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲唑、镇痛新、喷司他丁、培洛霉素、全氟丁烷、培磷酰胺、帕妥株单抗、溶链菌制剂(picibanil)、毛果芸香碱、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠、多糖-k、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、松龙苯芥、泼尼松、甲基苄肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑、racotumomab、氯化镭223、拉多替尼、雷诺昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶、丙亚胺、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽、roniciclib、来昔决南钐(153sm)、沙莫司亭、沙妥莫单抗、分泌素、sipuleucel-t、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodiumglycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、康力龙、链脲霉素、舒尼替尼、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝[99mtc]巯诺莫单抗、99mtc-hynic-[tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西罗莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、反应停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗依酯、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、曲氟尿苷+tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、氯乙环磷酰胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞宾、维莫德吉、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球、新制癌菌素、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。现在已经发现，并且这构成了本发明的基础：所述本发明的化合物具有令人惊讶的和有利的性能。尤其是，已经意外地发现，所述本发明的化合物有效地抑制bub1激酶，并因此可以用于治疗或预防无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应的疾病，或伴有无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应的疾病，尤其是其中bub1激酶介导了无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应，例如，血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移，例如，白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈部肿瘤，包括脑瘤和脑转移，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳房肿瘤及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移。合成下述权利要求1至8的化合物所使用的中间体，以及它们用于合成权利要求1至8的化合物的用途，是本发明的一个进一步的方面。优选的中间体是下面公开的中间体实施例。一般程序本发明的化合物可以按照下列方案1至13来制备。如下所述的方案和程序举例说明了本发明的通式(i)化合物的合成路线，但并不意欲具有限制性。本领域技术人员很清楚，可以用多种方式来改变方案中示例的转化顺序。因此，方案所示例的转化顺序不意欲具有限制性。另外，可以在示例的转化之前和/或之后，实现任意取代基r1、r3、r5、r7、v、w、y或z的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂(参见，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,第三版,wiley1999)。后面的段落中描述了具体实例。制备通式(ia)的化合物的一个路线描述于方案1。方案1方案1：制备通式(ia)的化合物的路线，其中r1、v、w、y和z具有上文通式(i)给出的含义，r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基，x1代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。此外，任一取代基r1、v、w、y或z的相互转化可在示例的转化之前和/或之后实现。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂(参见，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,第三版,wiley1999)。后面的段落中描述了具体实例。通式(1-6)和(1-8)的化合物是可商购的或者可以按照从公共领域获得的程序来制备，如本领域技术人员可了解的。后面的段落中描述了具体实例。在催化量的broensted酸的存在下，例如，盐酸或硫酸，在0℃至相应的醇的沸点的温度下，通式(1-1)的适当取代的1h-吲唑-3-甲酸可以与甲醇或乙醇反应，优选该反应在85℃下进行以提供通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中间体。在合适的碱例如氢化钠的存在下，在合适的溶剂系统例如dmf中，在-20℃至相应溶剂的沸点的温度下，通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中间体与合适的烷基化剂例如取代的苄基卤化物(1-3)反应，可以转变为通式(1-4)的中间体，优选该反应在0℃下进行。在合适的溶剂系统例如甲苯中，在0℃至相应的溶剂的沸点的温度下，用通过将氯化铵加入到商购的三甲基铝中原位制备的试剂氯甲基氨基铝处理通式(1-4)的中间体，优选该反应在80℃下进行，并用合适的溶剂系统例如甲醇淬灭，以形成通式(1-5)的目标中间体。通式(1-5)的中间体，在合适的碱例如哌啶的存在下，在合适的溶剂系统例如3-甲基丁-1-醇中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通过与通式(1-6)的合适取代的3,3-二-(二甲基氨基)丙腈反应，可以转变为通式(1-7)的中间体，优选该反应在100℃下进行。在合适的碱例如2-甲基丙-2-醇钠以及合适的钯催化剂例如(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯的存在下，在合适的配体例如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)的存在下，在合适的溶剂系统例如dmf中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环例如4-溴-2-甲基-吡啶反应，优选在100℃下进行该反应以提供通式(1-9)的化合物。或者，可以使用下列钯催化剂：氯化烯丙基钯二聚物、二氯双(苄腈)钯(ii)、醋酸钯(ii)、氯化钯(ii)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)甲烷磺酰基钯(ii)二聚物、反式-二(μ-乙酸)双[邻(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(ii)[catacxium®c]、烯丙基氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯(ii)、烯丙基氯[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(ii)、氯[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基](氯){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、氯[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}氯钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}(氯){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κn)钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}氯钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}(氯){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}钯、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(ii)、二氯(二-µ-氯)双[1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基]二钯(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)联苯醋酸钯(ii)、氯[二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)-λ5-磷酰基][2-(苯基-κc2)乙胺基-κn]钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、{二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-κn)乙基]苯基-κc1}钯、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯)钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-λ5-磷酰亚基}钯、2'-(二环己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、[2'-(azanidyl-κn)联苯-2-基-κc2](氯){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-λ5-磷酰基}钯、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯)钯、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-2'-(二环己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基磷酰基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨乙基)苯基]钯(ii)、(2'-氨基联苯-2-基)(甲烷-磺酰基-κo)钯-[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷或下列配体：外消旋的-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、rac-binap、1,1'-双-(二苯基膦基)二茂铁、双(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基鏻四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二-叔丁基苯基)亚磷酸酯、三邻甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦、金刚烷-1-基(金刚烷-2-基)(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦、2'-(二环己基膦基)-n,n-二甲基-联苯-2-胺、2'-(二-叔丁基膦基)-n,n-二甲基联苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三环己基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、双[3,5-双(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二-叔丁基)膦、二环己基(2'-甲基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二环己基)膦、2'-(二环己基膦基)-n,n-二甲基联苯-2-胺、2'-(二环己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基膦基)-2,6-二异丙基联苯-4-磺酸钠、2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠、1,1'-联萘-2-基(二-叔丁基)膦、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基、1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基。或者，在合适的碱例如三乙胺、合适的活化剂例如n,n-二甲基吡啶-4-胺和合适的铜盐例如乙酸铜(ii)的存在下，在合适的溶剂系统中，例如，三氯甲烷，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的硼酸或硼酸频哪醇酯例如(2-氟吡啶-4-基)硼酸反应，优选，在室温下进行该反应，以提供通式(1-9)的化合物。或者，在合适的碱例如氢化钠的存在下，在合适的溶剂系统例如dmf中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环例如，4-氟-2-甲基-吡啶反应，优选在90℃下进行该反应，以提供通式(1-9)的化合物。在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通过用合适的脱保护剂例如脱烷基剂例如三氯化硼处理，可将通式(1-9)的化合物转变为通式(ia)的化合物，优选该反应在室温进行。制备通式(1b)的化合物的一个路线描述于方案2中。方案2方案2:制备通式(1b)的化合物的路线，其中r1、v、w、y和z具有上文通式(i)给出的含义，x1代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，和x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。此外，任一取代基r1、v、w、y或z的相互转化可在示例的转化之前和/或之后实现。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂(参见，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,第三版,wiley1999)。后面的段落中描述了具体实例。通式(1-6)、(1-8)和(1-10)的化合物是可商购的或者可以按照从公共领域获得的程序来制备，如本领域技术人员可了解的。后面的段落中描述了具体实例。在催化量的broensted酸的存在下，例如，盐酸或硫酸，在0℃至相应的醇的沸点的温度下，通式(1-1)的适当取代的1h-吲唑-3-甲酸可以与甲醇或乙醇反应，优选该反应在85℃下进行以提供通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中间体。在合适的碱例如氢化钠的存在下，在合适的溶剂系统例如dmf中，在-20℃至相应溶剂的沸点的温度下，通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中间体与合适的烷基化剂例如取代的苄基卤化物(1-10)反应，可以转变为通式(1-11)的中间体，优选该反应在0℃下进行。在合适的溶剂系统例如甲苯中，在0℃至相应的溶剂的沸点的温度下，用通过将氯化铵加入到商购的三甲基铝中原位制备的试剂氯甲基氨基铝处理通式(1-11)的中间体，优选该反应在80℃下进行，并用合适的溶剂系统例如甲醇淬灭，以形成通式(1-12)的目标中间体。通式(1-12)的中间体，在合适的碱例如哌啶的存在下，在合适的溶剂系统例如3-甲基丁-1-醇中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通过与通式(1-6)的合适取代的3,3-双-(二甲基氨基)丙腈反应，可以转变为通式(1-13)的中间体，优选该反应在100℃下进行。在合适的碱例如2-甲基丙-2-醇钠以及合适的钯催化剂例如(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯的存在下，在合适的配体例如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)的存在下，在合适的溶剂系统例如dmf中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，可以使通式(1-13)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环例如4-溴-2-甲基-吡啶反应，优选在100℃下进行该反应以提供通式(1-1b)的化合物。或者，可以使用下列钯催化剂：氯化烯丙基钯二聚物、二氯双(苄腈)钯(ii)、醋酸钯(ii)、氯化钯(ii)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)甲烷磺酰基钯(ii)二聚物、反式-二(μ-乙酸)双[邻(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(ii)[catacxium®c]、烯丙基氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯(ii)、烯丙基氯[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(ii)、氯[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基](氯){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、氯[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}氯钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}(氯){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κn)钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}氯钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}(氯){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}钯、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(ii)、二氯(二-µ-氯)双[1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基]二钯(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)联苯醋酸钯(ii)、氯[二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)-λ5-磷酰基][2-(苯基-κc2)乙胺基-κn]钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、{二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-κn)乙基]苯基-κc1}钯、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯)钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-λ5-磷酰亚基}钯、2'-(二环己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、[2'-(azanidyl-κn)联苯-2-基-κc2](氯){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-λ5-磷酰基}钯、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯)钯、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-2'-(二环己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基磷酰基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨乙基)苯基]钯(ii)、(2'-氨基联苯-2-基)(甲烷-磺酰基-κo)钯-[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷或下列配体：外消旋的-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、rac-binap、1,1'-双-(二苯基膦基)二茂铁、双(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基鏻四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二-叔丁基苯基)亚磷酸酯、三邻甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦、金刚烷-1-基(金刚烷-2-基)(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦、2'-(二环己基膦基)-n,n-二甲基-联苯-2-胺、2'-(二-叔丁基膦基)-n,n-二甲基联苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三环己基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、双[3,5-双(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二-叔丁基)膦、二环己基(2'-甲基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二环己基)膦、2'-(二环己基膦基)-n,n-二甲基联苯-2-胺、2'-(二环己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基膦基)-2,6-二异丙基联苯-4-磺酸钠、2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠、1,1'-联萘-2-基(二-叔丁基)膦、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基、1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基。或者，在合适的碱例如三乙胺、合适的活化剂例如n,n-二甲基吡啶-4-胺和合适的铜盐例如乙酸铜(ii)的存在下，在合适的溶剂系统中，例如，三氯甲烷，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，可以使通式(1-13)的中间体与通式(1-8)的合适的硼酸或硼酸频哪醇酯例如(2-氟吡啶-4-基)硼酸反应，优选，在室温下进行该反应，以提供通式(1b)的化合物。或者，在合适的碱例如氢化钠的存在下，在合适的溶剂系统例如dmf中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，可以使通式(1-13)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环例如，4-氟-2-甲基-吡啶反应，优选在90℃下进行该反应，以提供通式(1b)的化合物。方案3方案3:通过将通式(1c)的化合物脱烷基制备通式(ia)的化合物的方法，其中r1、v、w、y和z具有上文通式(i)给出的含义，x3代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，和r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基。此外，任一取代基r1、v、w、y或z的相互转化可在示例的转化之前和/或之后实现。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂(参见，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,第三版,wiley1999)。后面的段落中描述了具体实例。通式(1-15)的化合物是可商购的或者可以按照从公共领域获得的程序来制备，如本领域技术人员可了解的。后面的段落中描述了具体实例。在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，用合适的脱烷基剂例如合适的脱甲基剂例如三氯化硼处理，将通式(1c)的化合物转变为通式(1-14)的化合物，优选，在40℃下进行该反应。然后，在合适的溶剂例如dmf中，在合适的碱例如碳酸钾的存在下，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，使通式(1-14)的化合物与上述通式(1-15)的化合物反应，优选在室温下进行该反应，以提供通式(1-9)的化合物。在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，用合适的脱保护剂例如脱烷基剂例如三氯化硼处理，将通式(1-9)的化合物转变为通式(ia)的化合物，优选在室温下进行该反应。按照方案4描述的程序，通式(ia)的化合物可以转变为通式(ib)的化合物。方案4方案4:通过通式(1-18)的化合物制备通式(ib)的化合物的路线，其中r1、r5、r7、v、w、y和z具有通式(i)给出的含义，并且pg代表氨基保护剂，例如芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基、烯丙基氧基羰基或叔丁基氧基羰基。此外，任一取代基r1、r5、r7、v、w、y或z的相互转化可在示例的转化之前和/或之后实现。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂(参见，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,第三版,wiley1999)。后面的段落中描述了具体实例。如上所述，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的碱例如二异丙基乙胺的存在下，在-10℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内，使用肽偶联剂，例如，n-[(二甲基氨基)(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸盐，使通式(ia)的化合物与通式(1-16)的化合物反应，优选在室温下进行该反应，以提供通式(1-17)的化合物。本领域技术人员熟知合适的肽合成方法以及它们的应用(参见，例如，n.leobenoitin，chemistryofpeptidesynthesis,crcpress2005;johnjones，aminoacidsandpeptidesynthesis,oxforduniversitypress,2002以及norbertsewald和hans-dieterjakubke，peptides:chemistryandbiology,wiley-vch,2009)。在合适的溶剂系统例如二氯甲烷中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-17)的中间体通过与broensted酸例如三氟乙酸反应，可以转变为通式(1-18)的中间体，优选在室温下进行该反应。然后，如上所述，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的碱例如二异丙基乙胺的存在下，在-10℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内，使用肽偶联剂，例如，n-[(二甲基氨基)(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸盐，使通式(1-18)的化合物与通式(1-19)的化合物反应，优选在室温下进行该反应，以提供通式(1-20)的化合物。在合适的溶剂系统例如二氯甲烷中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-20)的中间体通过与broensted酸例如三氟乙酸反应，可以转变为通式(ib)的化合物，优选在室温下进行该反应。按照方案5描述的程序，通式(1-22)的化合物可以转变为通式(1-6)的化合物方案5方案5:将化合物(1-22)转化为通式(1-6)的化合物的方法，其中r1具有上述通式(i)给出的含义。在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，化合物(1-22)与通式(1-23)的合适取代的乙腈衍生物例如甲氧基乙腈反应，可以转变为通式(1-6)的化合物，优选，在80℃下进行该反应。按照方案6描述的程序，通式(1-24)的化合物可以转变为通式(1-3)的化合物。方案6方案6:将通式(1-24)的化合物转化为上述通式(1-3)的化合物的方法。r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基并且x1代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。在合适的溶剂系统例如四氢呋喃中，在-78℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-24)的化合物与合适的还原剂例如硼烷反应，可以转变为通式(1-25)的化合物，优选在室温下进行该反应。在合适的溶剂例如乙酸中，在0℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-25)的化合物与合适的卤化或磺酰化试剂例如溴化氢反应，可以转变为通式(1-3)的化合物，优选在室温下进行该反应。按照方案7描述的程序，通式(1-26)的化合物可以转变为通式(1-3)的化合物。方案7方案7:将通式(1-26)的化合物转化为通式(1-3)的化合物的方法，其中r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基，x1和x3代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。在合适的溶剂例如dmf中，在合适的碱例如氢化钠的存在下，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，使通式(1-26)的化合物与上述通式(1-15)的化合物反应，优选在室温下进行该反应，以提供通式(1-25)的化合物。在合适的溶剂例如乙酸中，在0℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-25)的化合物与合适的卤化或磺酰化试剂例如溴化氢反应，可以转变为通式(1-3)的化合物，优选在室温下进行该反应。按照方案8描述的程序，通式(1-5)的化合物可以转变为通式(ia)的化合物。方案8方案8:制备通式(ia)的化合物的可替换路线，其中r1、v、w、y和z具有上文通式(i)给出的含义，r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基，并且x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。此外，任一取代基r1、v、w、y或z的相互转化可在示例的转化之前和/或之后实现。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂(参见，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,第三版,wiley1999)。后面的段落中描述了具体实例。化合物1-26是可商购的或者可以按照从公共领域获得的程序来制备，如下面提到的本领域技术人员可了解的。通式(1-5)的中间体，在合适的碱例如甲醇钠的存在下，在合适的溶剂系统例如甲醇中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通过与通式(1-26)的合适取代的3-甲氧基丙烯腈例如(乙氧基亚甲基)丙二腈反应，可以转变为通式(1-7)的中间体，优选该反应在65℃下进行。在合适的碱例如2-甲基丙-2-醇钠和合适的钯催化剂例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯的存在下，在合适的配体例如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)的存在下，在合适的溶剂系统例如dmf中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环例如4-溴-2-甲基-吡啶反应，优选在100℃下进行该反应，以提供通式(1-9)的化合物。或者，可以使用下列钯催化剂：氯化烯丙基钯二聚物、二氯双(苄腈)钯(ii)、醋酸钯(ii)、氯化钯(ii)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)甲烷磺酰基钯(ii)二聚物、反式-二(μ-乙酸)双[邻(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(ii)[catacxium®c]、烯丙基氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯(ii)、烯丙基氯[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(ii)、氯[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基](氯){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、氯[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}氯钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}(氯){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κn)钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}氯钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}(氯){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}钯、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(ii)、二氯(二-µ-氯)双[1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基]二钯(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)联苯醋酸钯(ii)、氯[二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)-λ5-磷酰基][2-(苯基-κc2)乙胺基-κn]钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、{二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-κn)乙基]苯基-κc1}钯、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯)钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-λ5-磷酰亚基}钯、2'-(二环己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、[2'-(azanidyl-κn)联苯-2-基-κc2](氯){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-λ5-磷酰基}钯、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯)钯、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-2'-(二环己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基磷酰基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨乙基)苯基]钯(ii)、(2'-氨基联苯-2-基)(甲烷-磺酰基-κo)钯-[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷或下列配体：外消旋的-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、rac-binap、1,1'-双-(二苯基膦基)二茂铁、双(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基鏻四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二-叔丁基苯基)亚磷酸酯、三邻甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦、金刚烷-1-基(金刚烷-2-基)(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦、2'-(二环己基膦基)-n,n-二甲基-联苯-2-胺、2'-(二-叔丁基膦基)-n,n-二甲基联苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三环己基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、双[3,5-双(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二-叔丁基)膦、二环己基(2'-甲基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二环己基)膦、2'-(二环己基膦基)-n,n-二甲基联苯-2-胺、2'-(二环己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基膦基)-2,6-二异丙基联苯-4-磺酸钠、2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠、1,1'-联萘-2-基(二-叔丁基)膦。或者，在合适的碱例如三乙胺、合适的活化剂例如n,n-二甲基吡啶-4-胺和合适的铜盐例如乙酸铜(ii)的存在下，在合适的溶剂系统中，例如，三氯甲烷，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的硼酸或硼酸频哪醇酯例如(2-氟吡啶-4-基)硼酸反应，优选在室温下进行该反应，提供通式(1-9)的化合物。或者，在合适的碱例如氢化钠的存在下，在合适的溶剂系统例如dmf中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环例如4-氟-2-甲基-吡啶反应，优选，在90℃下进行该反应，以提供通式(1-9)的化合物。在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通过用合适的脱保护剂例如脱烷基剂例如三氯化硼处理，可将通式(1-9)的化合物转变为通式(ia)的化合物，优选该反应在室温进行。按照方案9描述的程序，通式(1-1)的化合物可以转变为通式(1-2)的化合物。方案9方案9:制备式(1-2)的化合物的路线。x代表cl和br。或者，在合适的溶剂系统例如甲苯中，在0℃至相应的溶剂的沸点的温度下，通过用亚硫酰卤例如亚硫酰氯处理，取代的1h-吲唑-3-甲酸(1-1)可以转变为相应的通式(1-27)的取代的1h-吲唑-3-羰基卤，优选在120℃下进行该反应。在碱例如三乙胺的存在下，在合适的溶剂系统例如二氯甲烷中，在-20℃至相应的溶剂的沸点的温度下，可以使取代的1h-吲唑-3-羰基卤与甲醇或乙醇反应，优选在0℃进行该反应，得到目标式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中间体。方案10方案10:制备式(1-2)的化合物的路线。或者，如上所述，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的碱例如二异丙基乙胺的存在下，在-10℃至相应的溶剂的沸点的温度范围内，使用肽偶联剂，例如，n-[(二甲基氨基)(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸盐，使化合物1-1与甲醇或乙醇反应，优选在室温下进行该反应，以提供式(1-2)的化合物。本领域技术人员熟知合适的肽合成方法以及它们的应用(参见，例如，n.leobenoitin，chemistryofpeptidesynthesis,crcpress2005;johnjones，aminoacidsandpeptidesynthesis,oxforduniversitypress,2002以及norbertsewald和hans-dieterjakubke，peptides:chemistryandbiology,wiley-vch,2009)。方案11方案11:制备通式(1-5)的化合物的路线，其中r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基。在合适的溶剂系统例如甲醇中，在0℃至相应的溶剂的沸点的温度下，在1至10bar的压力下，通式(1-4)的中间体通过与氨反应，可以转变为通式(1-28)的中间体，优选在50℃下进行该反应，优选在密封容器中进行该反应。在合适的溶剂系统例如四氢呋喃中，在合适的碱例如吡啶的存在下，在0℃至相应的溶剂的沸点的温度下，用三氟甲磺酸酐处理通式(1-28)的中间体，优选在室温下进行该反应，以形成通式(1-29)的目标中间体。在合适的溶剂系统中，例如相应的醇，例如甲醇，在室温至相应的溶剂的沸点的温度下，通式(1-29)的中间体与合适的醇化物例如甲醇钠反应，优选在室温下进行该反应，随后在合适的酸例如乙酸的存在下，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，用合适的铵源例如氯化铵处理，优选在50℃下进行该反应，可以转变为通式(1-5)的中间体。方案12描述了制备通式(ia)化合物的可替换路线。方案12方案12:制备通式(ia)的化合物的路线，其中r1、v、w、y和z具有上文通式(i)给出的含义，r9代表甲基-或乙基或醇保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基，x1代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，和x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。此外，任一取代基r1、v、w、y或z的相互转化可在示例的转化之前和/或之后实现。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些。本领域技术人员熟知合适的保护基以及它们的引入和断裂(参见，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,第三版,wiley1999)。后面的段落中描述了具体实例。化合物1-3、1-6、1-8和1-30是可商购的或者可以按照从公共领域获得的程序来制备，如本领域技术人员可了解的。后面的段落中描述了具体实例。在催化量的broensted酸的存在下，例如，盐酸或硫酸，在0℃至相应的醇的沸点的温度下，通式(1-1)的适当取代的1h-吲唑-3-甲酸可以与甲醇或乙醇反应，优选该反应在85℃下进行以提供通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中间体。在合适的碱例如氢化钠的存在下，在合适的溶剂系统例如dmf中，在-20℃至相应溶剂的沸点的温度下，通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中间体与合适的烷基化剂例如取代的苄基卤化物(1-30)反应，可以转变为通式(1-31)的中间体，优选该反应在0℃下进行。在合适的溶剂系统例如甲苯中，在0℃至相应的溶剂的沸点的温度下，用通过将氯化铵加入到商购的三甲基铝中原位制备的试剂氯甲基氨基铝处理通式(1-31)的中间体，优选该反应在80℃下进行，并用合适的溶剂系统例如甲醇淬灭，以形成通式(1-32)的目标中间体。通式(1-32)的中间体，在合适的碱例如哌啶的存在下，在合适的溶剂系统例如3-甲基丁-1-醇中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通过与通式(1-6)的合适取代的3,3-双-(二甲基氨基)丙腈例如3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈反应，可以转变为通式(1-33)的中间体，优选该反应在100℃下进行。在合适的溶剂系统例如二氯甲烷中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-33)的中间体与合适的broensted酸例如甲磺酸和三氟乙酸反应，可以转变为通式(1-34)的中间体，优选，在室温下进行该反应。在合适的碱例如氢化钠的存在下，在合适的溶剂系统例如dmf中，在-20℃至相应的溶剂的沸点的温度下，通式(1-34)的中间体与合适的烷基化剂例如取代的苄基卤(1-3)反应，可以转变为通式(1-7)的中间体，优选，该反应在0℃下进行。在合适的碱例如2-甲基丙-2-醇钠以及合适的钯催化剂例如(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯的存在下，在合适的配体例如1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)的存在下，在合适的溶剂系统例如dmf中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环例如4-溴-2-甲基-吡啶反应，优选在100℃下进行该反应以提供通式(1-9)的化合物。或者，可以使用下列钯催化剂：氯化烯丙基钯二聚物、二氯双(苄腈)钯(ii)、醋酸钯(ii)、氯化钯(ii)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)甲烷磺酰基钯(ii)二聚物、反式-二(μ-乙酸)双[邻(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(ii)[catacxium®c]、烯丙基氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯(ii)、烯丙基氯[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(ii)、氯[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基](氯){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、氯[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}氯钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}(氯){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氢-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κn)钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}氯钯、{1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基}(氯){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}钯、二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(ii)、二氯(二-µ-氯)双[1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑-2-亚基]二钯(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)联苯醋酸钯(ii)、氯[二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)-λ5-磷酰基][2-(苯基-κc2)乙胺基-κn]钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、{二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-κn)乙基]苯基-κc1}钯、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯)钯、[2-(2-氨乙基)苯基](氯){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-λ5-磷酰亚基}钯、2'-(二环己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、[2'-(azanidyl-κn)联苯-2-基-κc2](氯){二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]-λ5-磷酰基}钯、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯)钯、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-2'-(二环己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基磷酰基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨乙基)苯基]钯(ii)、(2'-氨基联苯-2-基)(甲烷-磺酰基-κo)钯-[2',6'-双(丙-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)钯(1+)甲磺酸盐-二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酰基-κo)钯-二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷或下列配体：外消旋的-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、rac-binap、1,1'-双-(二苯基膦基)二茂铁、双(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸盐、2-(二叔丁基膦基)联苯、三叔丁基鏻四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二-叔丁基苯基)亚磷酸酯、三邻甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦、金刚烷-1-基(金刚烷-2-基)(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦、2'-(二环己基膦基)-n,n-二甲基-联苯-2-胺、2'-(二-叔丁基膦基)-n,n-二甲基联苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三环己基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、双[3,5-双(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二-叔丁基)膦、二环己基(2'-甲基联苯-2-基)膦、联苯-2-基(二环己基)膦、2'-(二环己基膦基)-n,n-二甲基联苯-2-胺、2'-(二环己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基联苯-2,6-二胺、2'-(二环己基膦基)-2,6-二异丙基联苯-4-磺酸钠、2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠、1,1'-联萘-2-基(二-叔丁基)膦、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基、1,3-双[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氢-2h-咪唑-2-亚基。或者，在合适的碱例如三乙胺、合适的活化剂例如n,n-二甲基吡啶-4-胺和合适的铜盐例如乙酸铜(ii)的存在下，在合适的溶剂系统例如三氯甲烷中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的硼酸或硼酸频哪醇酯例如(2-氟吡啶-4-基)硼酸反应，优选在室温下进行该反应，以提供通式(1-9)的化合物。或者，在合适的碱例如氢化钠的存在下，在合适的溶剂系统例如dmf中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，可以使通式(1-7)的中间体与通式(1-8)的合适的六元杂环例如，4-氟-2-甲基-吡啶反应，优选在90℃下进行该反应，以提供通式(1-9)的化合物。在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通过用合适的脱保护剂例如脱烷基剂例如三氯化硼处理，可将通式(1-9)的化合物转变为通式(ia)的化合物，优选该反应在室温进行。按照方案13描述的程序，通式(1-35)的化合物可以转变为通式(1-37)的化合物。方案13(z=cnh2)方案13:制备通式(1-37)的化合物的路线，其中v、w、y和r8具有上述通式(i)所给出的含义。x2代表f、cl、br和i。在合适的溶剂系统例如thf中，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-35)的中间体，通过与异氰酸酯衍生物(1-36)反应，可以转变为通式(1-37)的中间体，优选，该反应在70℃下进行。本领域技术人员已知的是：如果在起始或中间体化合物上存在许多反应中心，可能需要用保护基暂时封闭一个或多个反应中心，以便使反应在所需要的反应中心上特异性地进行。对于大量被证实的保护基的使用的详细说明，例如，可以在下列文献中得到：t.w.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,1999,3rded.,或p.kocienski,protectinggroups,thiememedicalpublishers,2000。利用本身已知的方式分离和纯化按照本发明的化合物，例如，真空蒸出溶剂，将从合适的溶剂中获得的残余物重结晶，或对其进行一种常规纯化方法，例如，在合适的载体物质上的色谱。此外，具有充分碱性或酸性官能团的本发明化合物的反相制备hplc，可以导致形成盐，例如，在本发明的化合物是充分碱性的情况下，例如，形成三氟乙酸盐或甲酸盐，或在本发明的化合物是充分酸性的情况下，例如形成铵盐。利用本领域技术人员已知的各种方法，这种类型的盐可以分别转变成它的游离碱或游离酸形式，或在后续的生物试验中以盐的形式使用。另外，在分离本发明的化合物期间的干燥过程不能完全除去痕量的共溶剂，尤其是，例如，甲酸或三氟乙酸，得到溶剂化物或包合配合物。本领域技术人员能够认识到，这种溶剂化物或包合配合物在后续的生物试验应用中是可接受的。应该理解，按照本文所描述方法分离的本发明化合物的具体形式(例如，盐、游离碱、溶剂化物、包合配合物)不一定是其中所述化合物可以用于生物试验而定量具体生物活性的唯一形式。按照本发明的式(i)化合物的盐可以如下获得：将游离化合物溶解在合适的溶剂(例如，酮，例如，丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮；醚，例如，乙醚、四氢呋喃或二噁烷；氯化烃，例如，二氯甲烷或氯仿；或低分子量脂族醇，例如，甲醇、乙醇或异丙醇)中，所述溶剂含有所需要的酸或碱，或然后向它们中加入所需要的酸或碱。可以根据所涉及的是单元还是多元酸或碱，和根据所需要的是哪种盐，以等摩尔定量比例或与此不同的比例将酸或碱用于盐的制备。通过过滤、用盐的非溶剂进行再沉淀、沉淀，或蒸发溶剂获得盐。所获得的盐可以转变为游离化合物，游离化合物也可以转变为盐。用这样的方式，利用本领域技术人员已知的方法，药学不可接受的盐(例如，其可以在工业规模生产中以工艺产物形式获得)可以转变为可药用盐。尤其优选的是盐酸盐，以及实施例部分所使用的方法。按照本发明的化合物和盐的纯的非对映异构体和纯的对映异构体可以如下获得：例如，通过不对称合成，在合成中使用手性起始化合物，以及分离合成中所获得的对映异构体的和非对映异构体的混合物。可以利用本领域技术人员已知的方法，将对映异构体的和非对映异构体的混合物分离成纯对映异构体和纯非对映异构体。优选，通过结晶尤其是分级结晶或色谱来分离非对映异构体的混合物。例如，通过与手性助剂形成非对映异构体，将所获得的非对映异构体拆分并除去手性助剂，可以分离对映异构体的混合物。对于手性助剂，例如，通过形成非对映异构体的盐，手性酸可用于分离对映异构体的碱，例如，扁桃酸，手性碱可用于分离对映异构体的酸。此外，分别使用手性酸或手性醇作为手性助剂，非对映异构体的衍生物例如非对映异构体的酯可以分别由醇的对映异构体混合物或酸的对映异构体混合物形成。另外，非对映异构体的复合物或非对映异构体的笼形物可以用于分离对映异构体的混合物。或者，可以使用色谱中的手性分离柱来分离对映异构体的混合物。分离对映异构体的另一个合适方法是酶分离。本发明的一个优选方面是根据实施例制备权利要求1至8的化合物的方法以及用于其制备的中间体。任选，式(i)的化合物可以转变为它们的盐，或任选，式(i)化合物的盐可以转变为游离化合物。对于技术人员来说，相应的方法是常规方法。任选，式(i)的化合物可以转变为它们的n-氧化物。还可以通过中间体来引入n-氧化物。在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的温度下，例如，0℃至40℃，其中，通常优选室温，用氧化剂例如间氯过苯甲酸处理合适的前体，可以制备n-氧化物。对于技术人员来说，形成n-氧化物的其它相应的方法是常规方法。本发明的一个优选方面是根据实施例制备权利要求1至8的化合物的方法以及用于其制备的中间体。任选，式(i)的化合物可以转变为它们的盐，或任选，式(i)化合物的盐可以转变为游离化合物。对于技术人员来说，相应的方法是常规方法。商业应用如上所述，已经意外地发现，本发明的化合物有效地抑制bub1，最后导致细胞死亡，例如，细胞凋亡，并因此可以用于治疗或预防无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应的疾病，或伴有无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应的疾病，尤其是其中bub1介导了无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应，例如，良性和恶性的瘤形成，更具体地说，血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移，例如，白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈肿瘤，包括脑瘤和脑转移，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳房及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移。尤其是血液肿瘤、实体肿瘤和/或下列的转移：乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和周围神经系统、宫颈、结肠、内分泌腺(例如，甲状腺和肾上腺皮质)、内分泌肿瘤、子宫内膜、食道、胃肠肿瘤、生殖细胞、肾脏、肝、肺、喉和下咽、间皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾、小肠、软组织、胃、皮肤、睾丸、输尿管、阴道和外阴以及恶性的瘤形成，包括所述器官中的原发瘤，以及远端器官中的相应的继发瘤(“肿瘤转移”)。例如，可以由白血病和淋巴瘤的侵蚀性和惰性形式来举例说明血液肿瘤，也就是非hodgkin病、慢性和急性的骨髓性白血病(cml/aml)、急性成淋巴细胞性白血病(all)、hodgkin病、多发性骨髓瘤和t细胞淋巴瘤。还包括脊髓发育不良综合征、浆细胞瘤形成、肿瘤伴随综合征和未知原发位点的癌以及aids相关的恶性肿瘤。本发明的进一步的方面是按照式(i)的化合物用于治疗下列的用途：宫颈-、乳腺-、非小细胞肺-、前列腺-、结肠-和黑素瘤肿瘤和/或其转移，尤其优选其治疗，以及用于治疗宫颈-、乳腺-、非小细胞肺-、前列腺-、结肠-和黑素瘤肿瘤和/或其转移的方法，其包括给予有效量的式(i)的化合物。本发明的一个方面是按照式(i)的化合物用于治疗宫颈肿瘤的用途，以及宫颈肿瘤的治疗方法，包括给予有效量的式(i)的化合物。因此，按照本发明的一个方面，本发明涉及本文所描述和所定义的通式i的化合物或所述化合物的n-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述n-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，用于治疗或预防疾病，尤其用于治疗疾病。因此，本发明的另一个具体方面是上文所描述的通式i的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，用于预防或治疗过度增殖性病症或对诱导细胞死亡即细胞凋亡响应的病症的用途。在本发明的背景下，尤其是“不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应”的背景下，如本文所用的术语“不合适的”理解为优选是指小于或大于正常响应的响应，并且其是与所述疾病的病理学有关、负责所述疾病的病理学或导致所述疾病的病理学的响应。优选，用途是在治疗或预防疾病中的用途，尤其是治疗，其中，所述疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移。另一个方面是式(i)的化合物用于治疗宫颈-、乳腺-、非小细胞肺-、前列腺-、结肠-和黑素瘤肿瘤和/或其转移的用途，尤其优选用于其治疗。一个优选的方面是式(i)的化合物用于预防和/或治疗宫颈肿瘤的用途，尤其优选用于其治疗。本发明的另一个方面是本文所描述的式(i)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防疾病，其中，这种疾病是过度增殖性病症或对诱导细胞死亡例如细胞凋亡响应的病症。在一个实施方案中，疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移。在另一个实施方案中，所述疾病是宫颈-、乳腺-、非小细胞肺-、前列腺-、结肠-和黑素瘤肿瘤和/或其转移，在一个优选方面中，所述疾病是宫颈肿瘤。治疗过度增殖性病症的方法本发明涉及使用本发明化合物和其组合物来治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可以使用化合物，使细胞增殖和/或细胞分裂得到抑制、阻碍、减少、降低等等，和/或，导致细胞死亡，例如，细胞凋亡。该方法包括：给予需要这种方法的哺乳动物包括人有效治疗病症数量的本发明的化合物，或其可药用盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯，等等。过度增殖性病症包括但不局限于，例如，牛皮癣、瘢痕瘤及影响皮肤的其它增生，良性前列腺增生(bph)，实体肿瘤，例如，乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼睛、肝、皮肤、头颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症，以及它们的远端转移。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的例子包括但不局限于：侵入性导管癌，侵入性小叶癌，导管内原位癌和小叶原位癌。呼吸道癌症的例子包括但不局限于：小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。脑癌的例子包括但不局限于：脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑的星形细胞瘤、成髓细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。男性生殖器官的肿瘤包括但不局限于前列腺和睾丸癌。女性生殖器官的肿瘤包括但不局限于：子宫内膜、宫颈、卵巢、阴道和外阴癌，以及子宫的肉瘤。消化道的肿瘤包括但不局限于：肛门、结肠、结直肠、食道、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠和唾液腺癌。泌尿道的肿瘤包括但不局限于：膀胱、阴茎、肾脏、肾盂、输尿管、尿道和人乳头状肾癌。眼癌包括但不局限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤。肝癌的例子包括但不局限于：肝细胞癌(有或者没有纤维板层变体的肝细胞癌)、胆管细胞癌(肝内胆管癌)和混合的肝细胞胆管细胞癌。皮肤癌包括但不局限于：鳞状细胞癌，kaposi肉瘤，恶性黑素瘤，merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。头颈癌包括但不局限于：喉、下咽、鼻咽、口咽癌、唇和口腔癌和鳞状细胞癌。淋巴瘤包括但不局限于：aids相关的淋巴瘤，非hodgkin淋巴瘤，皮肤t细胞淋巴瘤，burkitt淋巴瘤，hodgkin病和中枢神经系统的淋巴瘤。肉瘤包括但不局限于：软组织的肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。白血病包括但不局限于：急性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病和毛细胞白血病。这些病症已经在人类中进行了很好的表征，但在其它哺乳动物中也存在类似的病因，并且可以通过给予本发明的药物组合物来治疗它们。在本文中所述的术语“治疗(treating或treatment)”是通常使用的术语，例如，为了抵御、减轻、减少、解除、改善疾病或病症例如癌的症状等，管理或护理个体。治疗激酶病症的方法本发明还提供了治疗与异常丝裂原细胞外激酶活性相关的病症的方法，包括但不限于：中风、心力衰竭、肝肿大、心肥大、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、异种移植排斥症状、脓毒性休克或哮喘。有效量的本发明化合物可用于治疗这种病症，包括上面背景部分中提到的那些疾病(例如，癌症)。尽管如此，这种癌症及其它疾病可以用本发明的化合物治疗，与作用机理和/或激酶和病症之间的关系无关。短语“异常激酶活性”或“异常酪氨酸激酶活性”包括编码激酶的基因或它编码的多肽的任何异常表达或活性。这种异常活性的例子包括但不局限于：基因或多肽的过度表达；基因扩增；引起组成性活性或活动亢进的激酶活性的突变；基因突变、缺失、替换、添加，等等。本发明还提供了抑制激酶活性的方法，尤其是丝裂原细胞外激酶的活性，所述方法包括：给予有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药(例如，酯)，以及其非对映异构体形式。可以在细胞中(例如，体外)或在哺乳动物个体的细胞中，尤其是需要治疗的人类患者中，抑制激酶活性。治疗生成血管的病症的方法本发明还提供了治疗与过量的和/或异常血管生成相关的病症和疾病的方法。血管生成的不合适的和异位表达对有机体有害。大量病理性的病状与外部的血管生长有关。这些包括，例如，糖尿病性视网膜病变、缺血性的视网膜静脉堵塞和早熟性的视网膜病[aiello等人，newengl.j.med.1994，331，1480；peer等人，lab.invest.1995，72，638]、年龄相关的黄斑变性[amd；参见lopez等人，invest.opththalmol.vis.sci.1996，37，855]、新生血管性青光眼、牛皮癣、晶状体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(ra)、再狭窄、支架再狭窄、血管移植再狭窄，等等。另外，与癌性和瘤组织相关的血液供给增加，能够促进生长，导致肿瘤快速增大和转移。此外，肿瘤中的新血管和淋巴管的生长，为叛逆细胞提供逃逸路线，促进转移，由此使癌症扩散。由此，可以使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何上述血管生成病症，例如，通过抑制和/或减少血管形成；通过使内皮细胞增殖或涉及血管生成的其它类型受到抑制、阻碍、减少、降低等，以及引起细胞死亡，例如，这种细胞类型的细胞凋亡。优选，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移。可以使用本发明的化合物，尤其用于治疗和预防即防止，特别是治疗肿瘤生长和转移，特别是所有适应症和阶段的实体肿瘤，不论有预先治疗或者没有预先治疗肿瘤生长。本发明化合物的药物组合物本发明还涉及含有一或多种本发明化合物的药物组合物。可以使用这些组合物，通过给予需要其的患者，获得目标药理学效果。对本发明来说，患者是需要治疗具体病状或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括由可药用载体或助剂以及药学有效量的本发明化合物或其盐组成的药物组合物。本发明的另一个方面是含有药学有效量的式(i)化合物和可药用助剂的药物组合物，用于治疗上述疾病，尤其用于治疗血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移。优选，可药用载体或助剂是在符合活性组分的有效活性的浓度下对患者无毒和无害的载体，使得载体所产生的任何副作用不会损害活性组分的有利效果。载体和助剂是有助于组合物合适给予的各种添加剂。优选，化合物的药学有效量是对所治疗的具体病状产生效果或产生预期影响的数量。本发明的化合物可以与本领域众所周知的可药用载体或助剂一起给予，使用任何有效的常规剂量单位形式，包括快速、缓慢和定时释放制剂，可以口服、胃肠外、局部、鼻部、眼部、眼睛、舌下、直肠、阴道给药，等等。对于口服给药，可以将所述化合物配制为固体或液体制剂，例如，胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔融剂(melt)、粉剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以按照药物组合物的制备领域已知的方法来制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，这种胶囊剂可以是普通的硬或软壳明胶类型，其含有助剂，例如，表面活性剂、润滑剂和惰性填料，例如，乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与常规片剂基质(例如，乳糖、蔗糖和玉米淀粉)，结合粘合剂(例如，阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、旨在给药之后帮助片剂崩裂和溶解的崩解剂(例如，马铃薯淀粉、褐藻酸、玉米淀粉和瓜尔豆胶、黄芪胶、阿拉伯胶)、旨在改善片剂颗粒的流动性和防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂(例如，滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、旨在增加片剂的美观性和使它们更易被患者接受的染料、着色剂和调味剂(例如，薄荷、冬青油或樱桃香精)一起制片。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括：磷酸氢钙和稀释剂，例如，水和醇，例如，乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，可以加入或不加入可药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其它物质可以以包衣形式存在，或另外改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用片胶、糖或两者包衣。可分散性粉剂和颗粒剂适合于制备含水混悬剂。它们在与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物中提供活性组分。通过上面已经提及的那些可以举例说明合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如，上述那些甜味剂、调味剂和着色剂。本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油，例如，液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是：(1)天然存在的树胶，例如，阿拉伯胶和黄芪胶，(2)天然存在的磷脂，例如，大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如，山梨糖醇酐单油酸酯，(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如，聚氧化乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。油状混悬剂可以通过将活性组分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油状混悬剂可以含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。混悬剂还可以含有一或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一或多种着色剂；一或多种调味剂；和一或多种甜味剂，例如，蔗糖或糖精。糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。这种制剂还可以含有缓和剂和防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及调味剂和着色剂。还可以胃肠外给予本发明的化合物，即，皮下、静脉内、眼内、滑液内、肌内或腹膜间给药，作为所述化合物在优选的生理学可接受的稀释剂与药物载体中的可注射剂量，载体可以是无菌的液体或液体的混合物，例如，水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液、醇，例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇，例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚，例如聚(乙二醇)400，油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，可以加入或不加入可药用表面活性剂，例如，皂或洗涤剂，悬浮剂，例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂及其它药物佐剂。可以在本发明的肠胃外制剂中使用的油的例子是石油、动物、植物或合成源的那些油，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是，例如，油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂包括：脂肪酸的碱金属、铵和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子型洗涤剂，例如，二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶鎓卤化物和烷基胺乙酸盐；阴离子型洗涤剂，例如，烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸盐和磺基琥珀酸盐；非离子型洗涤剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(氧化乙烯-氧化丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；和两性洗涤剂，例如，烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季胺盐，以及混合物。本发明的肠胃外组合物在溶液中典型地含有大约0.5%重量至大约25%重量的活性组分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除在注射位点的刺激性，这种组合物可以含有亲水亲油平衡值(hlb)优选为大约12至大约17的非离子型表面活性剂。优选，在这种制剂中，表面活性剂的数量在大约5%重量至大约15%重量的范围。表面活性剂可以是具有上述hlb的单一组分，或可以是两种或多种具有目标hlb的组分的混合物。在肠胃外制剂中使用的表面活性剂的例子是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类型，例如，山梨糖醇酐单油酸酯，以及氧化乙烯与疏水性基质(由环氧丙烷与丙二醇缩合形成)的高分子量加合物。药物组合物可以是无菌的可注射水混悬剂形式。可以按照已知的方法配制这种混悬剂，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基-纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂，环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸脂，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七-亚乙基氧基鲸蜡醇，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂。可以使用的稀释剂和溶剂是，例如，水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。对于这种目的，可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。此外，可以在可注射制剂中使用脂肪酸，例如，油酸。本发明的组合物还可以以直肠给药的栓剂形式来给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，这种赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化，释放药物。这种原料是，例如，可可脂和聚乙二醇。胃肠外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合微球和聚合凝胶制剂。希望或需要通过机械递送装置，为患者输入药物组合物。递送药剂的机械递送装置的构成和使用在本领域是众所周知的。直接给药技术，例如，直接给予药物至脑部，通常包括：将药物递送导管放置到患者的脑室系统中，避开血脑屏障。用于将药剂送至身体的特定解剖学区域的一种这样的可植入递送系统描述在1991年4月30日授权的美国专利no.5,011,472中。根据需要或要求，本发明的组合物还可以含有其它常规可药用混合组分，泛指载体或稀释剂。可以使用制备这种合适剂型的组合物的常规程序。这种组分和程序包括下列参考文献所描述的那些，本文将所述各篇文献作为参考引入本文：powell,m.f.等人，"compendiumofexcipientsforparenteralformulations"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1998,52(5),238-311;strickley,r.g"parenteralformulationsofsmallmoleculetherapeuticsmarketedintheunitedstates(1999)-part-1"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1999,53(6),324-349;以及nema,s.等人，"excipientsandtheiruseininjectableproducts"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1997,51(4),166-171。为了配制用于其预定给药路线的组合物，可以酌情使用的普通药用组分包括：酸化剂(实例包括但不局限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；碱化剂(实例包括但不局限于：氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三羟乙基胺、三乙醇胺(trolamine))；吸附剂(实例包括但不局限于：粉末纤维素和活性炭)；气雾发射剂(实例包括但不局限于：二氧化碳、ccl2f2、f2clc-cclf2和cclf3)；排气剂，实例包括但不局限于：氮气和氩气；抗真菌的防腐剂(实例包括但不局限于：苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；抗细菌防腐剂(实例包括但不局限于：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫汞撒)；抗氧化剂(实例包括但不局限于：抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；粘合物质(实例包括但不局限于：嵌段聚合物、天然与合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅氧烷、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；缓冲剂(实例包括但不局限于：偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；载体(实例包括但不局限于：阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；螯合剂(实例包括但不局限于：依地酸二钠和依地酸)；着色剂(实例包括但不局限于：fd&credno.3、fd&credno.20、fd&cyellowno.6、fd&cblueno.2、d&cgreenno.5、d&corangeno.5、d&credno.8、焦糖和氧化铁红)；澄清剂(实例包括但不局限于：膨润土)；乳化剂(实例包括但不局限于：阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；包封剂(实例包括但不局限于：明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；香料(实例包括但不局限于：茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；保湿剂(实例包括但不局限于：甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨剂(实例包括但不局限于：矿物油和丙三醇)；油(实例包括但不局限于：花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；软膏基质(实例包括但不局限于：羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水性的矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不局限于：单羟基或多羟基醇、单或多元醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜、酰胺、醚、酮和脲)；增塑剂(实例包括但不局限于：邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶剂(实例包括但不局限于：乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、净化水、注射用水、灭菌注射水和用于冲洗的无菌水)；硬化剂(实例包括但不局限于：鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄石蜡)；栓剂基质(实例包括但不局限于：可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性剂(实例包括但不局限于：苯扎氯铵、壬苯醇醚10、oxtoxynol9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠和山梨糖醇酐单棕榈酸酯)；悬浮剂(实例包括但不局限于：琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄芪胶和硅酸镁铝)；甜味剂(实例包括但不局限于：阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；片剂防粘剂(实例包括但不局限于：硬脂酸镁和滑石)；片剂粘合剂(实例包括但不局限于：阿拉伯胶、褐藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、非交联的聚乙烯吡咯烷酮和预胶凝淀粉)；片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不局限于：磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；片剂包衣剂(实例包括但不局限于：液状葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；片剂直接压缩赋形剂(实例包括但不局限于：磷酸氢钙)；片剂崩解剂(实例包括但不局限于：褐藻酸、羧甲纤维素钙、微晶纤维素、聚克利林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；片剂助流剂(实例包括但不局限于：胶态二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；片剂润滑剂(实例包括但不局限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不局限于：二氧化钛)；片剂抛光剂(实例包括但不局限于：棕榈蜡(carnubawax)和白蜡)；增稠剂(实例包括但不局限于：蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；渗透剂(实例包括但不局限于：葡萄糖和氯化钠)；增粘剂(实例包括但不局限于：褐藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸钠和黄芪胶)；和润湿剂(实例包括但不局限于：十七亚乙基氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。按照本发明的药物组合物可以举例说明如下：无菌i.v.溶液剂：可以使用无菌的注射用水来制备本发明目标化合物的5mg/ml溶液，如有必要，调节ph。用无菌5%葡萄糖稀释该溶液，达到给药浓度1-2mg/ml，并用经大约60分钟进行i.v.输注给药。用于i.v.给药的冻干粉剂：可以用下列来制备无菌制剂：(i)100-1000mg冻干粉剂形式的本发明的目标化合物，(ii)32-327mg/ml柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg葡聚糖40。用无菌注射用盐水或5%葡萄糖将该制剂重组至10至20mg/ml的浓度，将其用盐水或5%葡萄糖进一步稀释至0.2至0.4mg/ml，以iv推注或iv输注经15-60分钟给药。肌内混悬剂：可以制备下列肌内注射用的溶液剂或混悬剂：50mg/ml不溶于水的本发明的目标化合物5mg/ml羧甲基纤维素钠4mg/mltween809mg/ml氯化钠9mg/ml苯甲醇。硬壳胶囊剂：如下制备大量单位胶囊剂：装填标准两段硬肉冻胶囊，每个胶囊装填100mg粉末活性组分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。软明胶胶囊：制备活性组分在可吸收的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并利用正排量泵注射到熔融明胶中，形成含有100mg活性组分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将活性组分溶于聚乙二醇、丙三醇和山梨糖醇的混合物中，制备水可混溶性的药物混合物。片剂：利用常规程序制备大量片剂，使得剂量单位是100mg活性组分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。为了提高适口性、提高精致性和稳定性或延迟吸收，可以使用合适的水和非水包衣。立即释放片剂/胶囊剂：这些是利用常规方法和新方法制备的固体口服剂型。为了立即溶解和递送药物，在没有水的情况下，口服这些单位。将活性组分在含有组分例如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中混合。通过冷冻干燥和固态提取技术，将这些液体固化为固体片剂或小胶囊。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或发泡组分一起挤压，制备意欲立即释放的多孔基体，不需要水。剂量和给药基于评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的已知的标准实验室技术，通过确定哺乳动物上述病状的治疗的标准毒性检验和标准药理学试验，并且将这些结果与用于治疗这些病状的已知药物的结果相比较，可以容易地确定本发明化合物的治疗各个目标适应症的有效剂量。可以根据所使用的具体化合物和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病状的性质和程度等等考虑因素，可以在很大程度上改变治疗这些病状的一种的要给予的活性组分的数量。所给予的活性组分的总量通常在每天大约0.001mg/kg至大约200mg/kg体重的范围内，优选每天大约0.01mg/kg至大约20mg/kg体重。临床上使用的剂量计划在每天给药一至三次至每四周给药一次的范围内。另外，不给患者药物的某一时段的“休药期”，可以有益于药理学效果和耐受性之间的总体平衡。单位剂量可以含有大约0.5mg至大约1500mg活性组分，并且可以每天给药一或多次，或每天少于一次。注射给药(包括静脉内、肌内、皮下和胃肠外注射以及使用输注技术)的平均日剂量，优选为0.01至200mg/kg总体重。优选，平均每天直肠剂量方案为0.01至200mg/kg总体重。优选，平均每天阴道剂量方案为0.01至200mg/kg总体重。优选，平均每天局部剂量方案为0.1至200mg，每天给药一至四次。优选，透皮浓度是保持0.01至200mg/kg的日剂量所需的。优选，平均每天吸入剂量方案为0.01至100mg/kg总体重。当然，对于每个患者来说，具体的初始和连续剂量方案根据诊断医生所确定的病状的性质和严重程度、具体使用的化合物的活性、患者的年龄和常规状况、给药时间、给药路线、药物的排泄率、药物组合等等而变化。治疗的目标模式和本发明化合物或其可药用盐或酯或组合物的剂量数，可以使用常规治疗试验由本领域技术人员来确定。联合治疗本发明的化合物可以以单一药剂形式给予，或在组合不会引起无法接受的副作用的情况下，与一或多种其它药剂联合给药。那些联用的药剂可以是具有抗增殖效果的其它药剂，例如，用于治疗血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移的药剂，和/或，用于治疗不希望的副作用的药剂。本发明还涉及这种组合。适合与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖性药剂包括但不局限于goodman和gilman的thepharmacologicalbasisoftherapeutics(第九版)，molinoff等人编辑，mcgraw-hill出版，1225-1287页(1996)中公认用于治疗肿瘤疾病的那些化合物，该文献在此引入作为参考，尤其是如上所述的(化学治疗的)抗癌症药剂。根据情况而定，组合可以是非固定的组合或固定剂量的组合。检验具体药理学或药物性能的方法对于本领域技术人员来说是众所周知的。本文所描述的实施例测试实验用来举例说明本发明，本发明不局限于所给定的实施例。本领域技术人员可以理解，本发明不局限于本文所描述的具体实施方案，但包括所述实施方案在附加权利要求所定义的本发明的精神和范围之内的所有改变。下列实施例更详细地举例说明本发明，但没有限制性。可以用类似方式来制备没有明确地描述其制备方法的其它按照本发明的化合物。实施例中提到的化合物和其盐代表本发明以及权利要求的优选实施方案，包括具体实施例公开的式(i)化合物的残基的所有子组合。在实验部分中使用术语“根据”，其含义是“类似”使用其所指的程序。实验部分下表列出了该段落和中间体实施例以及实施例部分中使用的缩写，以至于在正文内没有再对它们进行解释。缩写含义br宽峰ci化学电离d双峰dd双二重峰dad二极管阵列检测器dcm二氯甲烷dmfn,n-二甲基甲酰胺elsd蒸发光散射检测器eq当量esi电喷雾(es)电离hplc高效液相色谱lc-ms液相色谱-质谱m多重峰ms质谱nmr核磁共振谱：以ppm给出化学位移(δ)。通过设定dmso信号至2.50ppm来校正化学位移，除非另作说明。pda光电二极管阵列porapaktm;可从waters获得的hplc柱q四重峰r.t.或rt室温rt保留时间(使用hplc或uplc测定)，分钟s单峰sm起始材料sqd单四极检测器t三重峰thf四氢呋喃uplc超高效液相色谱对于技术人员来说，其它缩写具有它们本身的常规含义。利用不意指以任何方式限制本发明的下列实施例，举例说明该申请所描述的本发明的各个方面。具体实验说明如它们在光谱中出现的那样指出下列具体实验说明中的nmr峰形，没有考虑可能的更高级别的效果。使用微波照射的反应，可以使用任选配备有机器人装置的biotageinitator®微波炉来进行。报道的使用微波加热的反应时间旨在理解为是达到指定反应温度之后的固定反应时间。按照本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化为本领域技术人员所熟知，并且可以有若干路线来纯化同一化合物。在某些情况下，不需要纯化。在某些情况下，可以通过结晶来纯化化合物。在某些情况下，可以使用合适的溶剂来搅拌除去杂质。在某些情况下，可以通过色谱纯化化合物，尤其是快速柱色谱，例如，使用预先填充的硅胶柱，例如，来自separtis，例如，与isolera®自动净化器(biotage)结合的isolute®flash硅胶或isolute®flashnh2硅胶，洗脱剂例如为梯度的例如己烷/乙酸乙酯或dcm/甲醇。在某些情况下，可以通过制备hplc纯化化合物，例如，使用配备有二极管阵列检测器的waters自动净化器，和/或，与合适的预先填充的反相柱结合的在线电喷射离子化质谱仪，洗脱剂例如为梯度的水和乙腈，其可以含有添加剂，例如，三氟乙酸、甲酸或氨水。在某些情况下，上述纯化方法可以提供具有充分碱性或酸性官能团的盐形式的那些本发明的化合物，例如，在本发明的化合物是充分碱性的情况下，例如提供三氟乙酸盐或甲酸盐，或在本发明的化合物是充分酸性的情况下，例如提供铵盐。利用本领域技术人员已知的各种方法，这种类型的盐可以分别转变成它的游离碱或游离酸形式，或在后续的生物试验中以盐的形式使用。应该理解，按照本文所描述方法分离的本发明化合物的具体形式(例如，盐、游离碱，等等)不一定是其中所述化合物可以用于生物试验以便定量具体生物活性的唯一形式。下列实施例报道的产率百分数基于以最低摩尔量使用的起始组分。通过注射器或套管来转移空气和水分敏感的液体和溶液，并通过橡胶隔片加入到反应器中。商品级试剂和溶剂不用进一步纯化，直接使用。术语“真空浓缩”是指使用buchi旋转蒸发器，在为大约15mmhg的最小压力下。以摄氏温度(℃)未经校正报道所有的温度。为了可以充分了解本发明，列出下列实施例。这些实施例只是为了举例说明的目的，不应解释为以任何方式限制本发明的范围。本文提到的所有出版物，以引证的方式结合其全部内容。分析lc-ms条件随后的具体实验说明中给出的lc-ms-数据指的是(除非另作说明)下列条件：系统:watersacquitysqduplc系统柱:watersacquityuplchsst31.8µ50x1mm溶剂:a=水+0.25%vol.甲酸(99%)b=乙腈+0.25%vol.甲酸(99%)梯度:0.0min90%a→1.2min5%a→2.0min5%流速:0.4ml/min温度:50°c检测:dad扫描范围208-400nm->峰表elsd方法7制备hplc条件在随后的具体实验说明中，“通过制备hplc纯化”是指(除非另作说明)下列条件：分析(分析前和后：方法b)：制备：手性hplc条件如果不另外说明，在随后的具体实验说明中给出的手性hplc数据指的是下列条件：分析：制备：快速柱色谱条件在随后的具体实验说明中所陈述的“通过(快速)柱色谱纯化”是指使用biotageisolera纯化系统。技术规格参见www.biotage.com上的“biotage产品目录”。旋光度测定的条件在下列条件下测定旋光度：在二甲基亚砜中，在589nm波长下，在20℃，浓度1.0000g/100ml，积分时间10s，膜厚度100.00mm。实施例合成中间体中间体1-1-1制备[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇将200mg3,5-二氟-4-(羟基甲基)苯酚(1.2mmol,1.0eq.)和0.14ml2-溴乙基甲基醚(1.5mmol,1.2eq.)溶于16.5mldmf。加入863mg碳酸钾(6.2mmol,5.0eq.)并在60℃搅拌反应混合物过夜。将反应混合物溶于水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层两次。经硅过滤器干燥合并的有机层并真空浓缩。使用粗产物而不进行进一步纯化：269mg,90%纯度,产率89%,1.1mmol。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]=3.25(s,3h),3.50-3.65(m,2h),3.99-4.14(m,2h),4.37(br.s.,2h),5.07(br.s.,1h),6.52-6.75(m,2h).根据相同程序从可商购的起始材料或从指示的起始材料(sm)制备下列中间体中间体1-2-1制备2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯将6.0g[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇1-1-1(27.4mmol,1.0eq.)溶于22ml二氯甲烷。将1.9ml三溴化磷(20.5mmol,0.75eq.)溶于22ml二氯甲烷并加入至起始材料。在室温下在氩气氛下搅拌反应混合物30min。将反应混合物倾入冰水并通过加入饱和碳酸氢钠溶液调节ph至8。将其用二氯甲烷萃取三次，用水和盐水洗涤一次，通过硅酮涂覆的过滤器过滤并在减压下干燥以提供粗产物，使用其而不进行进一步纯化：8.2g,29.2mmol,107%产率。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]=3.28(s,3h),3.58-3.70(m,2h),4.10-4.18(m,2h),4.60(s,2h),6.73-6.90(m,2h).中间体1-3-1制备1-(4-甲氧基苄基)-1h-吲唑-3-甲酸甲酯将20.2g1h-吲唑-3-甲酸甲酯(114mmol,1.0eq.)溶于123ml干燥dmf并冷却至0℃。加入59.7g碳酸铯(183.1mmol,1.6eq.)并搅拌10min。在0℃下滴加23.3g1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(148mmol,1.3eq.)。在室温下在氮气氛下搅拌混合物1小时。然后，将反应混合物在水和乙酯之间分配。经硅过滤器干燥有机层并真空浓缩。通过快速色谱纯化残留物以产生20.9g(60mmol,52%)85%纯度的目标化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]=3.66(s,3h),3.89(s,3h),5.67(s,2h),6.79-6.90(m,2h),7.20-7.26(m,2h),7.29–7.33(m,1h),7.43–7.47(m,1h),7.84(d,1h),8.05(dt,1h).根据相同程序从可商购的起始材料制备下列中间体。中间体1-4-1制备1-(4-甲氧基苄基)-1h-吲唑-3-甲脒,盐酸盐在氮气氛下将22.1g氯化铵(413mmol,5.0eq.)悬浮于770ml干燥甲苯并冷却至0℃浴温。滴加207ml2m三甲基铝的甲苯溶液(413mmol,5.0eq.)。在室温下搅拌混合物直至排气消失。将24.5g1-(4-甲氧基苄基)-1h-吲唑-3-甲酸甲酯1-3-1(83mmol,1.0eq.)溶于100ml干燥甲苯并将其滴加入反应混合物并在80℃浴温下搅拌2天。用冰浴冷却混合物至0℃浴温，加入100ml甲醇并在室温下搅拌1小时。滤出所得悬浮液并用甲醇洗涤。真空浓缩滤液并在二氯甲烷/甲醇中搅拌。滤出固体并用二氯甲烷冲洗两次。真空浓缩滤液。使用粗产物而不进行任何进一步纯化：18.7g,67mmol,81%.1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ[ppm]=3.67(s,3h),5.74(s,2h),6.81-6.89(m,2h),7.23-7.32(m,2h),7.33-7.40(m,1h),7.52(t,1h),7.91(d,1h),7.99(d,1h),9.34(br.s.,4h).根据相同程序从指示的起始材料(sm=起始材料)制备下列中间体：中间体1-5-1制备3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈在80℃搅拌360g1-叔丁氧基-n,n,n',n'-四甲基甲烷二胺(bredereck试剂)(2068mmol,1eq.)和150g甲氧基乙腈(2068mmol,1.0eq.)18小时。真空浓缩反应混合物。通过真空蒸馏(0.9mmbar;bp60–65℃)纯化残留物以产生117g(683mmol,33%)分析纯的为淡黄色液体的目标化合物。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=2.23(s,6h),2.29(s,6h),3.23(d,1h),3.39(s,3h),4.73(d,1h).中间体1-6-1制备5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧基苄基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺将6.45g1-(4-甲氧基苄基)-1h-吲唑-3-甲脒1-4-1(23.0mmol,1.0eq.)、5.40g3,3-双(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈1-5-1(31.5mmol,1.4eq.)和0.455ml哌啶(4.60mmol,0.2eq.)溶于82.7ml干燥3-甲基丁-1-醇，放在氮气氛下并在100℃搅拌3天。在室温下冷却混合物并搅拌18小时以进行结晶。滤出所得悬浮液。用冷甲醇洗涤晶体并在50℃真空干燥。用冷甲醇重复结晶两次以得到2个另外的滤饼和合并产率为6.87g(19mmol,82.5%)的分析纯的目标化合物。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]=3.62-3.69(s,3h),3.85(s,3h),5.59(s,2h),6.78-6.90(m,4h),7.11-7.23(m,3h),7.35(ddd,1h),7.68(d,1h),7.95(s,1h),8.53(d,1h).根据相同程序从指示的起始材料(sm=起始材料)制备下列中间体：中间体1-7-1制备2-(1h-吲唑-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺将7.0g5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧基苄基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺1-6-1(19.4mmol,1.0eq.)溶于76ml1,2-二氯乙烷并滴加44.8ml三氟乙酸(581mmol,30eq.)和17.1ml三氟甲磺酸(194mmol,10eq.)。将反应混合物温热至75℃并搅拌2h。用半饱和碳酸钠溶液处理反应混合物。沉淀出白色物质并滤出。为了减少盐含量，将滤饼悬浮于水中并搅拌1h。滤出水并在减压下干燥新的滤饼以提供分析纯产物：3.97g,16.5mmol,85%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=3.90(s,3h),6.83(br.s.,2h),7.13-7.22(m,1h),7.32-7.39(m,1h),7.56(d,1h),8.00(s,1h),8.56(d,1h),13.20(br.s,1h).中间体1-8-1制备2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-1h-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺将1.0g2-(1h-吲唑-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-7-1(4.1mmol,1.0eq.)溶于8.0mldmf。加入182mg氢化钠(60%,4.6mmol,1.1eq.)并在室温下搅拌该混合物15min。现在加入153mg四-n-丁基碘化铵(0.42mmol,0.1eq.)并用冰浴冷却混合物至0℃。在该温度下，(缓慢)滴加1.3g2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯1-2-1(4.6mmol,1.1eq.,溶于1mldmf)。至少除去冰浴并在室温下搅拌混合物过夜。用水和二氯甲烷稀释反应混合物。分离层并用二氯甲烷萃取水层两次。使用防水过滤器干燥合并的有机层并在减压下干燥滤液。用甲醇处理粗产物。在真空下滤出白色沉淀并在真空干燥箱中在50℃干燥滤饼2小时以提供95%纯目标化合物：1.0g,2.2mmol,52%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=3.26(s,3h),3.54-3.64(m,2h),3.87(s,3h),4.05-4.15(m,2h),5.62(s,2h),6.68-6.95(m,4h),7.15-7.26(m,1h),7.37-7.48(m,1h),7.72(d,1h),7.96(s,1h),8.55(d,1h).根据相同程序从指示的起始材料(sm=起始材料)制备下列中间体：中间体1-9-1制备n-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-1h-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺将200mg2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-1h-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-8-1(99%纯度,0.45mmol,1.0eq.)溶于1.7mldmf。加入118mg4-碘-3-氯吡啶(cas:77332-79-7,0.49mmol,1.1eq.)、438mg碳酸铯(1.35mmol,3.0eq.)、10mg醋酸钯(ii)(0.045mmol,0.1eq.)和39mg4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.067mmol,0.15eq.)并在105℃搅拌混合物16h。用水和二氯甲烷稀释反应混合物。分离层并用二氯甲烷萃取水层两次。使用防水过滤器干燥合并的有机层并真空浓缩滤液。通过快速色谱纯化粗产物以提供分析纯的目标化合物：177mg,0.32mmol,71%。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]=3.25(s,3h),3.55-3.66(m,2h),4.00-4.17(m,5h),5.68(s,2h),6.73-6.91(m,2h),7.25(t,1h),7.48(t,1h),7.85(d,1h),8.27(s,1h),8.38(d,1h),8.43-8.51(m,2h),8.64(s,1h),8.96(d,1h).根据相同程序从指示的起始材料(sm=起始材料)制备下列中间体：中间体1-10-1制备4-[(2-{1-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-2,6-二氟苄基]-1h-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺将107mg4-({2-[1-(2,6-二氟-4-羟基苄基)-1h-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺1-11-1(60%纯度,0.13mmol,1.0eq.)溶于2.9mldmf。然后，加入88mg碳酸钾(0.64mmol,5.0eq.)和0.04ml(3-溴-乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.19mmol,1.5eq.)。在60℃搅拌混合物过夜。再加入0.02ml0.04ml(3-溴-乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.10mmol,0.8eq.)并在60℃搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。分离层并用乙酸乙酯萃取水层两次。使用防水过滤器干燥合并的有机层。在减压下浓缩滤液。通过快速色谱纯化粗产物以提供93%纯度的目标化合物：34.6mg,0.05mmol,38%。lc-ms:保留时间:1.63minmses+:662.3[m+h]+方法5中间体1-11-1制备4-({2-[1-(2,6-二氟-4-羟基苄基)-1h-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺将620mg4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺1-12-1(92%纯度,1.07mmol,1.0eq.)溶于28ml二氯甲烷并小心加入4.3ml三溴化硼(1m，于二氯甲烷中,4.3mmol,4.0eq.)。在50℃搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水和二氯甲烷。然后，用氢氧化钠(2mol/l)调节ph至11。滤出橙色沉淀并用甲醇洗涤。用快速色谱纯化滤饼以提供60%纯度的目标化合物，使用其而不进行进一步纯化：107mg,0.13mmol,12%。lc-ms:保留时间:0.76minmses+:504.2[m+h]+方法5中间体1-12-1制备4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺将105mg4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-甲腈1-13-1(0.204mmol,1.0eq.)溶于311µl浓硫酸(5.83mmol)并在室温下搅拌18小时。将混合物倾入冰水，然后加入2m氢氧化钠直至达到碱性ph。用二氯甲烷/异丙醇4:1萃取水相3次，经硫酸镁干燥，滤出并真空浓缩。通过制备tlc(二氯甲烷/甲醇9:1)纯化残留物以得到6.9mg(0.01mmol,6.3%)分析纯的目标化合物。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=1.26(t,3h),3.94-4.08(m,5h),5.65(s,2h),6.77(d,2h),7.19-7.32(m,1h),7.40-7.53(m,1h),7.74-7.87(m,2h),8.29-8.55(m,4h),8.92(s,1h),9.20-9.30(m,1h),12.17(s,1h).中间体1-13-1制备4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-甲腈在氮气氛下在100℃和300w在cem微波中搅拌150mg2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-6-2(0.36mmol,1.0eq.)、100mg4-溴吡啶-3-甲腈(0.55mmol,1.5eq.)、8.2mg醋酸钯(ii)(0.036mmol,0.1eq.)、156mg1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(0.25mmol,0.5eq)、144mg2-甲基丙-2-醇钠(97%)(1.503mmol,3eq.)和52mln,n-二甲基甲酰胺30分钟。用半饱和的氯化钠水溶液洗涤反应混合物。用乙酸乙酯萃取有机层两次。用盐水洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱(己烷/二氯甲烷/甲醇)和制备hplc纯化残留物。从二氯甲烷/甲醇结晶得到5.8mg(0.01mmol,2,6%)的分析纯的目标化合物。1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ[ppm]=1.30(t,3h),4.05(q,2h),4.07(s,3h),5.67(s,2h),6.80(m,2h),7.22(t,1h),7.48(t,1h),7.83(d,1h),8.32(d,1h),8.45(br.s,1h),8.68(br.s,1h),8.90(br.s,1h),9.15(br.s,1h).中间体1-14-1制备n-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺将2.0g2-氨基-4-氯-5-甲基吡啶(14mmol,1.0eq.)溶于49ml乙酸酐(37eq.)。然后，加入17mg4-二甲基氨基吡啶(0.14mmol,0.01eq.)。在140℃(回流)搅拌反应混合物3h。用冰水稀释反应混合物。现在在冷却下加入约95ml氨水溶液(33%)直至ph10。搅拌10min后，在混合物中存在白色固体。在真空下通过过滤将其分离。用冷水洗涤固体并在真空干燥箱在50℃干燥过夜以提供分析纯的目标化合物：2.3g,13mmol,90%。1h-nmr(600mhz,dmso-d6):δ[ppm]=2.09(s,3h),2.27(s,3h),8.16(s,1h),8.26(s,1h),10.63(br.s.,1h).中间体1-15-1制备2-{3-[4-(溴甲基)-3,5-二氟苯氧基]丙氧基}四氢-2h-吡喃用22ml三乙胺(160mmol,2.6eq.)处理93ml溴化锂溶液(4.0m，于thf中,370mmol,6.0eq.)。然后在氩气氛下在10分钟内滴加溶于180mlthf的18.8g{2,6-二氟-4-[3-(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯基}甲醇(62.2mmol,1.0eq.)。在0℃，在15分钟内滴加10ml甲磺酰氯(130mmol,2.0eq.)。将其在0℃搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取三次，用水和盐水洗涤一次，通过硅酮涂覆的过滤器过滤并在减压下干燥。使用粗产物而不进行进一步纯化：18.8g,51mmol,83%。根据相同程序从指示的起始材料(sm=起始材料)制备下列中间体：中间体1-16-1制备n-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺将250mg4-溴吡啶-2-胺(1.44mmol,1.0eq)和240µl三乙胺(1.7mmol,1.2eq.)溶于1.4ml二氯甲烷并冷却至0℃。然后，滴加160µl环丙烷甲酰氯(1.7mmol,1.2eq.)。除去冰浴并在室温搅拌混合物过夜。真空蒸发反应混合物。用水处理残留物。用乙酸乙酯萃取混合物两次。使用防水过滤器干燥有机层并在减压下浓缩滤液。通过快速色谱和hplc纯化粗产物以提供分析纯的目标化合物：113mg,0.47mmol,33%和103mg,0.43mmol,30%。1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ[ppm]=0.77-0.86(m,4h),1.93-2.04(m,1h),7.33(dd,1h),8.21(d,1h),8.31(d,1h),11.00(s,1h).中间体1-17-1制备1-(4-溴吡啶-2-基)-3-环丙基脲将200mg4-溴吡啶-2-胺(1.16mmol,1.0eq.)溶于2.7ml吡啶并用溶于2.0ml吡啶中的160µl异氰酰基环丙烷(2.3mmol,2.0eq.)处理。在氩气氛下在室温下将其搅拌3天。在减压下浓缩反应混合物并使用粗产物而不进行进一步纯化：334mg,1.3mmol,113%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=0.38-0.49(m,2h),0.60-0.72(m,2h),2.55-2.63(m,1h),7.17(dd,1h),7.69(br.s.,1h),7.80(s,1h),8.08(d,1h),9.19(br.s.,1h).中间体1-18-1制备(2rac)-2-{[(2r)-3-溴-2-甲基丙基]氧基}四氢-2h-吡喃将5.0g3-溴-2-甲基丙-1-醇(32.7mmol,1.0eq.)溶于69ml二氯甲烷并用3.4ml3,4-二氢-2h-吡喃(37.6mmol,1.15eq.)和34mg对甲苯磺酸吡啶盐(0.14mmol,0.004eq.)处理。在氩气氛下在室温将其搅拌过夜。用5%碳酸氢钠溶液处理反应混合物并用该溶液洗涤有机层两次。用盐水洗涤合并的有机层，通过硅酮涂覆的过滤器过滤并在减压下干燥以提供95%纯度的目标化合物，使用其而不进行进一步纯化：9.3g,37mmol,114%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=0.97(dd,3h),1.37-1.79(m,6h),1.98-2.12(m,1h),3.23-3.30(m,1h),3.39-3.47(m,1h),3.50-3.62(m,3h),3.69-3.79(m,1h),4.52-4.61(m,1h).实施例化合物实施例2-1-1制备2-{4-[(3-{4-[(3-氯吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇将177mgn-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-1h-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-9-1(0.32mmol,1.0eq.)溶于8.2ml二氯甲烷并冷却至0℃。在0℃缓慢加入1.0ml三溴化硼(1m于二氯甲烷中,1.0mmol,3.2eq.)。加入所有三溴化硼时，除去冰浴并在室温搅拌混合物72h。用冰水和dcm稀释反应混合物并加入2摩尔氢氧化钠溶液直至ph12。分离层并用二氯甲烷萃取水层两次。通过快速色谱纯化粗产物以提供91%纯度的目标化合物：26mg,通过hplc进一步纯化：100%纯度,7.9mg,15µmol,12%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=3.68(q,2h),4.01(t,2h),4.08(s,3h),4.88(t,1h),5.69(s,2h),6.75-6.90(m,2h),7.27(t,1h),7.50(t,1h),7.85(d,1h),8.26(s,1h),8.40(d,1h),8.43-8.54(m,2h),8.65(s,1h),8.98(d,1h).根据相同程序从指示的起始材料(sm=起始材料)制备下列实施例：实施例2-2-1制备4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苄基]-1h-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺将34mg4-[(2-{1-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-2,6-二氟苄基]-1h-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺1-10-1(0.049mmol,1.0eq.)溶于0.5ml二噁烷。加入49µl盐酸/二噁烷(4m,0.19mmol,4.0eq.)并在室温搅拌混合物过夜。用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液稀释反应混合物并在真空下滤出白色沉淀，用甲醇洗涤并在旋转蒸发仪干燥(fc)。分离滤液层并用乙酸乙酯萃取水层两次。使用防水过滤器干燥合并的有机层并在减压下蒸发滤液。通过快速色谱纯化粗产物(f1)。混合fc和f1以提供94%纯度的目标化合物：23mg,0.04mmol,80%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=3.66(q,2h),3.94-4.08(m,5h),4.86(t,1h),5.69(s,2h),6.77-6.88(m,2h),7.22-7.32(m,1h),7.45-7.54(m,1h),7.78-7.91(m,2h),8.36-8.50(m,3h),8.52(d,1h),8.94(s,1h),9.31(d,1h),12.19(s,1h).实施例2-3-1制备3-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}丙-1-醇将160mg1-9-162-[1-(2,6-二氟-4-{3-[(2s)-四氢-2h-吡喃-2-基氧基]丙氧基}苄基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(0.25mmol,1.0eq.)溶于4.8ml甲醇并用19mg对甲苯磺酸一水合物(0.10mmol,0.4eq.)处理。在氩气氛下将其搅拌过夜。加入19mg对甲苯磺酸一水合物(0.10mmol,0.4eq.)并将其在室温下搅拌三小时。在减压下干燥反应混合物。将粗产物溶于甲醇并用乙酸乙酯处理并形成树脂。用移液管吸出溶剂并在减压下干燥树脂以提供91%纯度的目标化合物，通过hplc将其进一步纯化：76mg,95%纯度,0.13mmol,52%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=1.82(quint,2h),2.23(s,3h),2.46(s,3h),3.51(q,2h),4.00-4.08(m,5h),4.58(t,1h),5.67(s,2h),6.72-6.82(m,2h),7.18(t,1h),7.42-7.50(m,1h),7.81(d,1h),8.14(s,1h),8.19(s,1h),8.27(s,1h),8.29-8.35(m,2h).根据相同程序从指示的起始材料(sm=起始材料)制备下列实施例：实施例2-4-1制备2-{4-[(3-{4-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇分离作为与1-9-29反应副产物的所需目标化合物：11.3mg,0.02mmol,3%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=2.43(s,3h),3.27(s,3h),3.58-3.66(m,2h),4.08-4.18(m,2h),5.70(s,2h),6.75-6.85(m,2h),7.27(t,1h),7.44-7.54(m,1h),7.83(d,1h),8.17-8.23(m,1h),8.26(s,1h),8.53(d,1h),8.89(br.s,1h),11.79(br.s,1h).–一个ch3，在dmso信号下。前药的合成中间体中间体3-1-1制备2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基n-(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸酯将214mg2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇2-1-2(0.41mmol,1.0eq.)溶于6.8mldmf和6.6ml二氯甲烷。然后，加入234mgn-(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸(1.24mmol,3.0eq.)、42mg4-二甲基氨基吡啶(0.41mmol,1.0eq.)、0.10mln,n-二异丙基乙胺(1.24mmol,3.0eq.)和103mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.54mmol,1.3eq.)。将反应混合物置于超声波浴15min。再次加入234mgn-(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸(1.24mmol,3.0eq.)、42mg4-二甲基氨基吡啶(0.41mmol,1.0eq.)、0.10mln,n-二异丙基乙胺(1.24mmol,3.0eq.)和103mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.54mmol,1.3eq.)并继续超声处理另外60min。蒸发反应混合物。将残留物溶于25ml二氯甲烷并用5%柠檬酸水溶液洗涤有机层。搅拌该混合物过夜。分离层。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，使用防水过滤器干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗产物以提供目标化合物，纯度为90%：133mg,0.17mmol,42%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=1.20(d,3h),1.29(s,9h),2.45(s,3h),3.92-4.02(m,1h),4.03(s,3h),4.20(d,2h),4.26-4.44(m,2h),5.71(s,2h),6.75-6.87(m,2h),7.22-7.32(m,2h),7.50(t,1h),7.85(d,1h),7.90(dd,1h),8.15(d,1h),8.29(d,1h),8.35(s,1h),8.49(d,1h),9.29(s,1h).根据相同程序从指示的起始材料(sm=起始材料)制备下列中间体：中间体3-2-1制备2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基l-丙氨酸酯,三氟乙酸盐将125mg2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基n-(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸酯3-1-1(0.16mmol,1.0eq.)溶于1.3ml二氯甲烷。加入0.31ml三氟乙酸(4.08mmol,25.0eq.)并在室温下搅拌混合物1小时。真空浓缩反应混合物。从水冻干粗产物以提供粗产物，纯度为92%，使用其而不进行进一步纯化：203mg,0.26mmol,162%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=1.34(d,3h),2.65(s,3h),4.04-4.15(m,4h),4.19-4.30(m,2h),4.38-4.54(m,2h),5.74(s,2h),6.77-6.88(m,2h),7.31(t,1h),7.51(t,1h),7.84(d,1h),8.20-8.39(m,3h),8.46(d,1h),8.52(d,1h),8.60(s,1h),8.79-8.87(m,1h),10.54(s,1h).根据相同程序从指示的起始材料(sm=起始材料)制备下列中间体：中间体3-3-1制备2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基n2,n6-双(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酰-l-丙氨酸酯将85mgn2,n6-双(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸(0.24mmol,1.5eq.)、50mg1-羟基-1h-苯并三唑水合物(0.33mmol,2.0eq.)和0.11mln,n-二异丙基乙胺(0.65mmol,4.0eq.)溶于2.5mldmf。然后，加入56mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.29mmol,1.8eq.)。30min后，将溶于2.5mldmf中的115mg2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基l-丙氨酸酯三氟乙酸盐3-2-1(1:1)(0.16mmol,1.0eq.)加入至反应混合物。在室温下将其搅拌过夜。在真空下蒸发dmf。将残留物溶于乙酸乙酯并用5%-柠檬酸水溶液洗涤有机层两次，还用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。使用防水过滤器干燥有机层并在减压下蒸发滤液。通过快速色谱和hplc纯化粗产物以提供目标化合物，纯度为98%：64mg,0.07mmol,42%。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]=1.13-1-54(m,27h),2.43(s,3h),2.77-2.86(m,2h),3.79-3.92(m,1h),4.02(s,3h),4.19(d,5h),5.69(s,2h),6.66-6.89(m,4h),7.25(t,1h),7.48(t,1h),7.78-7.91(m,2h),8.13(d,1h),8.21(d,1h),8.26(s,1h),8.33(s,1h),8.48(d,1h),9.29(s,1h).根据相同程序从指示的起始材料(sm=起始材料)制备下列中间体：中间体3-4-1制备2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基n2,n6-双(叔丁氧基羰基)-d-赖氨酰-l-丙氨酸酯在87mldmf中混合399mg3-2-32-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基l-丙氨酸酯三氟乙酸盐(1:1)(0.56mmol,1.0eq.)、391mgn2,n6-双(叔丁氧基羰基)-d-赖氨酸(1.13mmol,2.0eq.)、515mg1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1.35mmol,2.4eq.)和490µln,n二异丙基乙胺(2.8mmol,5.0eq.)。在氩气氛下搅拌反应混合物2天。蒸发反应混合物并通过快速色谱纯化粗产物(3,3g)，然后用乙酸乙酯处理。滤出未溶解的沉淀以提供98%纯度的目标化合物：310mg,0.33mmol,58%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=1.11-1.20(m,2h),1.23(d,3h),1.26-1.31(m,2h),1.32(s,9h),1.35(s,9h),1.40-1.58(m,2h),2.79-2.91(m,2h),3.84-3.94(m,1h),4.06(s,3h),4.17-4.25(m,2h),4.25-4.42(m,2h),5.71(s,2h),6.67-6.77(m,2h),6.78-6.84(m,2h),7.25-7.31(m,1h),7.47-7.55(m,1h),7.87(d,1h),8.00-8.10(m,2h),8.12(d,1h),8.19(d,1h),8.42(s,1h),8.48(d,1h),9.77(s,1h).根据相同程序从指示的起始材料(sm=起始材料)制备下列中间体：前药的实施例化合物实施例4-1-1制备2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基l-赖氨酰-l-丙氨酸酯,三氟乙酸盐将58.00mg2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙基n2,n6双(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酰-l-丙氨酸酯3-3-1(0.06mmol,1.0eq.)溶于1.8ml二氯甲烷。加入0.49ml三氟乙酸(6.32mmol,100.0eq.)并在室温下搅拌混合物30min。在室温下真空浓缩反应混合物。用乙醚处理残留物。立即存在米色沉淀。在真空下将其滤出并用乙醚洗涤。因为滤饼中的固体是非常吸湿的并且立即变为油性固体，所以将滤饼溶于水并冻干：95%纯度,50mg,0.05mmol,79%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=1.29(d,3h),1.31-1.41(m,2h),1.43-1.58(m,2h),1.63-1.74(m,2h),2.65(s,3h),2.68-2.78(m,2h),3.75(br.s.,1h),4.09(s,3h),4.18-4.25(m,2h),4.28-4.44(m,3h),5.74(s,2h),6.76-6.89(m,2h),7.25-7.36(m,1h),7.47-7.55(m,1h),7.70(br.s,3h),7.83(d,1h),8.11(br.s,3h),8.21-8.29(m,1h),8.46(d,1h),8.52(d,1h),8.60(s,1h),8.77-8.89(m,2h),10.51(s,1h).根据相同程序从指示的起始材料(sm=起始材料)制备下列实施例：参照化合物的合成中间体中间体5-1-1制备2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙基n-(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸酯将178mg2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇实施例6-1-1(0.353mmol,1.0eq.)溶于6mldmf和6ml二氯甲烷。然后，加入200mgn-(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸(1.1mmol,3.0eq.)、43mg4-二甲基氨基吡啶(0.35mmol,1.0eq.)、0.0.37mln,n-二异丙基乙胺(2.1mmol,6.0eq.)和88mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.46mmol,1.3eq.)。将反应混合物置于超声波浴15min。再次加入200mgn-(叔丁氧基羰基)-ll-丙氨酸(1.1mmol,3.0eq.)、43mg4-二甲基氨基吡啶(0.35mmol,1.0eq.)和88mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.46mmol,1.3eq.)并继续超声处理另外15min。蒸发反应混合物。将残留物溶于300ml二氯甲烷并用5%-柠檬酸水溶液洗涤有机层。分离层。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，使用防水过滤器干燥并真空蒸发。使用粗产物而不进行进一步纯化。lc-ms:保留时间:0.91minmses+:676[m+h]+方法7中间体5-2-1制备2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙基l-丙氨酸酯,三氟乙酸盐将63.80mg2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙基n-(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸酯5-1-1(0.09mmol,1.0eq.)溶于5.0ml二氯甲烷。加入1.0ml三氟乙酸并在室温下搅拌混合物30min。真空蒸发反应混合物。将粗产物溶于乙腈并真空蒸发。将粗产物溶于二氯甲烷和甲醇。通过加入乙醚沉淀目标化合物。将其滤出，真空干燥并使用而不进行进一步纯化：97%纯度,56mg,0.08mmol,84%。lc-ms:保留时间:0.63minmses+:576[m+h]+方法7中间体5-3-1制备2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙基n2,n6-双(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酰-l-丙氨酸酯将397mgn2,n6-双(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酸(1.15mmol,2.0eq.)和0.4mln,n-二异丙基乙胺(2.29mmol,4.0eq.)溶于6mldmf。然后，加入242mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.26mmol,2.2eq.)。30min后，将溶于6mldmf中的395.00mg2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙基l-丙氨酸酯三氟乙酸盐(1:1)5-2-1(0.57mmol,1.0eq.)加入至反应混合物。在室温下将其搅拌30min。真空蒸发dmf。将残留物溶于500ml乙酸乙酯并用5%-柠檬酸水溶液洗涤有机层两次。使用防水过滤器干燥有机层并在减压下蒸发滤液。通过快速色谱纯化粗产物以提供目标化合物，纯度99%：320mg,0.35mmol,61%。lc-ms:保留时间:1.01minmses+:904[m+h]+方法7实施例5-4-1制备2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-醇如wo2013050438–实施例3-1所述制备实施例6-5-1。实施例5-5-1制备[2-(2-溴乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯将200mg[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.97mmol,1.0eq.)和388mg四溴甲烷(1.17mmol,1.2eq.)溶于1.2mlthf并冷却至0℃。加入307mg三苯基膦(1.17mmol,1.2eq.)。在室温下搅拌反应混合物3d。加入己烷以形成白色沉淀，将其滤出。真空蒸发滤液以提供粗目标化合物，使用其而不进行进一步纯化：381mg,1.42mmol,145%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=1.34(s,9h),3.04(q,2h),3.38(t,2h),3.54(t,2h),3.66(t,2h),6.76(t,1h).实施例5-6-1制备(2-{2-[{5-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}(吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯将35mg2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-醇5-4-1(0.074mmol,1.0eq.)溶于0.6mldmf。加入31mg碳酸钾(0.22mmol,3.0eq.)和20mg[2-(2-溴乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯5-5-1(0.074mmol,1.0eq.)。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入20mg[2-(2-溴乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯5-5-1(0.074mmol,1.0eq.)并在室温下搅拌反应混合物2.5h。加入丁酮并用盐水洗涤有机层。用丁酮萃取水层。用防水过滤器干燥合并的有机层并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗产物以提供85%纯度的目标化合物：20mg,0.03mmol,34%。保留时间:1.20minmses+:662.3[m+h]+方法1实施例5-7-1制备5-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺,盐酸盐将20mg{2-[2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯5-6-1(0.03mmol,1.0eq.)溶于0.1ml二噁烷。加入0.03ml盐酸(4m，于二噁烷中,0.12mmol,4.0eq.)并在室温下搅拌反应混合物2h。蒸发溶剂并使用90%纯度的粗产物而不进行进一步纯化：20mg,0.03mmol,100%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=1.25(t,3h),2.91-3.03(m,2h),3.67-3.77(m,2h),3.88-3.95(m,2h),4.01(q,2h),4.42-4.46(m,2h),5.68(s,2h),6.75-6.82(m,2h),7.18-7.34(m,1h),7.42-7.53(m,1h),7.83(d,1h),8.15(br.s,3h),8.39(d,1h),8.53-8.65(m,3h),8.81(d,2h),10.62(s,1h),14.98(br.s,1h).参照化合物实施例6-1-1制备2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇将990mg2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙基乙酸酯6-3-1(1.8mmol,1.0eq.)溶于5.1ml甲醇。将803mg氢氧化锂(34mmol,18.5eq.)溶于6.5ml水并加入至反应混合物。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入饱和氯化铵溶液以中和反应混合物。滤出沉淀并在50℃真空干燥。通过快速色谱纯化粗产物以提供分析纯的目标化合物：650mg,1.29mmol,71%。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δ[ppm]=3.60-3.67(m,2h),3.92-4.07(m,5h),4.80-4.94(t,1h),5.65(s,2h),6.74-6.83(m,2h),7.23(t,1h),7.46(t,1h),7.81(d,1h),8.17(d,2h),8.32(s,1h),8.35-8.49(m,3h),9.41(s,1h).实施例6-2-1制备2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙基l-赖氨酰-l-丙氨酸酯,三氟乙酸盐将320.00mg2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙基n2,n6-双(叔丁氧基羰基)-l-赖氨酰-l-丙氨酸酯5-3-1(0.34mmol,1.0eq.)溶于22ml二氯甲烷。加入5.5ml三氟乙酸并在室温下搅拌混合物15min。在室温下真空蒸发反应混合物。用100ml乙醚处理残留物并倾析出。再次用100ml乙醚将其浸提并倾析出。在高真空下干燥粗产物并冻干：312mg,0.33mmol,100%纯度,99%。1h-nmr(600mhz,dmso-d6):δ[ppm]=8.9(d,1h),8.62(m,3h),8.59(s,1h),8.44(d,1h),8.12(s,3h),7.87(d,1h),7.7(s,3h),7.52(t,1h),7.31(t,1h),6.87(d,2h),5.74(s,2h),4.4(m,1h),4.35-4.3(m,2h),4.22(m,2h),4.1(s,3h),3.75,(m,1h),2.73(m,2h),1.70(q,2h),1.51(q,2h),1.35(m,2h),1.30(d,3h).实施例6-3-1制备2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙基乙酸酯如wo2013050438–实施例2-51-1所述制备实施例6-3-1。实施例6-4-1制备2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基]-5-甲氧基-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺如wo2013050438–实施例2-5-1所述制备实施例6-4-1。实施例6-5-1制备5-[({2-[2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)乙氧基]乙基}硫代氨基甲酰基)氨基]-2-(6-羟基-3-氧代-3h-氧杂蒽-9-基)苯甲酸将14mg5-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺二盐酸盐6-8-1(0.022mmol,1.0eq.)、8.5mg3',6'-二羟基-5-异硫氰基-3h-螺[2-苯并呋喃-1,9'-氧杂蒽]-3-酮(0.022mmol,1.0eq.)和11µl二异丙基乙胺(0.065mmol,3.0eq.)溶于91µl二氯甲烷。在室温下搅拌反应混合物72h。加入乙酸乙酯和酸性酸水溶液。在室温下将其搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，经防水过滤器干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗产物以提供97%纯度的目标化合物：7.5mg,0.01mmol,35%。保留时间:1.13minmses+:951.3[m+h]+方法1生物学研究下列试验用于举例说明本发明化合物的商业应用性。在选择的生物学试验中，对实施例检验一或多次。当检验多于一次时，以平均值或中值形式报道数据，其中，•平均值，还称为算术平均值，表示所获得的数值总和除以检验次数，和•中值表示以升序或降序排列时的数值组的中间值。如果数据组中的数值数量是奇数，则中值是中间数值。如果数据组中的数值数量是偶数，则中值是两个中间数值的算术平均值。将实施例合成一或多次。当合成多于一次时，从生物试验获得的数据表示使用检验一或多个合成批料获得的数据组计算的平均值。前药的半衰期(表3)对于验证它们的生物活性具有挑战性。为了能够评价化合物的抑制活性，bub1酶活性试验(按照下文的生物试验1.0)需要60分钟的最小反应时间。在此期间，在进行试验的ph7.5下，通常，20%至60%的前药已经转变为它们的相应的药物。理想地，应在前药稳定的ph下(例如，ph4)，进行生物试验。在bub1的情况下，这不可行，因为激酶在该ph下是非活性的。或者，需要更短孵育时间的试验会更好地估计前药的结合亲合性。在本发明中，我们开发了生物试验(5.0)，该试验从化合物-酶孵育(在缓冲剂水溶液中)的15分钟起始，能够定量前药的亲合性。由表3和4外推稳定性数据，预计在这个时点，存在于试验溶液中的大部分化合物是前药。图1和2结合了生物试验5的结果以及生物试验6的结果。用pic50以及前药稳定性来表示药物和前药对随着时间推移的结合亲合性，如果样品中仅仅存在药物的话，预期的pic50决定着该试验中的活性。由这些曲线将pic50外推至时间0(此时，100%前药存在于样品中)，可以推断药物和前药的实际亲合性。其次，考虑预期和实际pic50之间的差值，可以估计前药对于观察到的活性的贡献。这些数据表明，前药是bub1激酶活性的抑制剂，因此，它们对于试验1.0、2.0、3.0和4.0所报道的生物活性有贡献。生物试验1.0：bub1激酶试验使用时间分辨荧光能量转移(tr-fret)激酶试验定量本发明所描述化合物的bub1抑制活性，其测量在hi5昆虫细胞中表达的带有n端his6标签并通过亲合性-(ni-nta)和尺寸排阻色谱纯化的人类bub1的(重组)催化域(氨基酸704-1085)对例如购买于biosyntan(berlin，germany)的合成肽生物素-ahx-vllpkksfaepg(seqidno.1)(酰胺形式的c端)的磷酸化。在典型的试验中，在相同微量滴定板中检验11个不同浓度的每个化合物(0.1nm、0.33nm、1.1nm、3.8nm、13nm、44nm、0.15µm、0.51µm、1.7µm、5.9µm和20µm)，每个浓度一式两份。为此，在透明的低容量384孔源微量滴定板(greinerbio-one，frickenhausen，germany)中，通过连续稀释(1:3.4)2mm储备溶液，预先制备100倍浓缩化合物溶液(在dmso中)，从所述微量滴定板中，将50nl化合物转移到来自相同供应商的黑色低容量检验微量滴定板中。随后，在试验板中，将在试验缓冲剂水溶液[50mmtris/hcl，ph7.5，10mm氯化镁(mgcl2)，200mm氯化钾(kcl)，1.0mm二硫苏糖醇(dtt)，0.1mm原钒酸钠，1%(v/v)甘油，0.01%(w/v)牛血清白蛋白(bsa)，0.005%(v/v)tritionx-100(sigma)，1x不含edta的完全蛋白酶抑制剂混合物(roche)]中的2µl的bub1(为了在试验的线性动态范围之内，根据酶批次的活性，调节bub1的最后浓度：通常使用～200ng/ml)加入到该化合物中，并将该混合物在22℃下孵育15分钟，使假定的酶-抑制剂复合物在激酶反应开始之前达到预平衡，所述激酶反应是通过加入3µl腺苷-三磷酸(atp，最后浓度10µm)和肽底物(最后浓度1µm)的1.67倍浓缩液(在试验缓冲剂中)来起始的。将得到的混合物(最终体积5µl)在22℃下孵育60分钟，通过加入5µl也含有tr-fret检测试剂(0.2µm链霉亲和素-xl665[cisbiobioassays，codolet，france]和1nm抗磷酸-丝氨酸抗体[merckmillipore，cat.#35-001]和0.4nmlanceeu-w1024标记的抗小鼠igg抗体[perkin-elmer，产品编号：ad0077，或者可以使用来自cisbiobioassays的铽穴状化合物标记的抗小鼠igg抗体])的edta水溶液(50mmedta，在100mmhepes(ph7.5)和0.2%(w/v)牛血清白蛋白中)，使反应终止。为了在肽和检测试剂之间形成复合物，将终止的反应混合物在22℃下进一步孵育1小时。随后，通过测定共振能量从识别磷酸丝氨酸残基的eu-螯合物抗体复合物向与肽的生物素部分结合的链霉亲和素-xl665的转移，评价产物数量。为此，利用tr-fret板读数器，例如，rubystar或pherastar(两者都来自bmglabtechnologies，offenburg，germany)或viewlux(perkin-elmer)，测定在330-350nm激发之后在620nm和665nm的荧光发射，发射的比例(665nm/622nm)作为磷酸化底物的数量的指标。使用高bub1活性(=没有抑制剂的酶反应=0%=最小抑制)和低bub1活性(=没有酶的所有试验组分=100%=最大抑制)的两组(通常32-)对照孔，将数据归一化。将归一化的抑制数据与4参数逻辑斯谛方程(最小值、最大值、ic50、hill；y=max+(min-max)/(1+(x/ic50)hill))拟合，计算ic50值。生物试验2.0：增殖试验从americantypeculturecollection(atcc)、deutschesammlungvonmikroorganismenundzellkulturen(dsmz，germancollectionofmicroorganismsandcellcultures)或epogmbhberlin最初获得人类肿瘤细胞。以3000个细胞/孔的密度，将培养的hela人类宫颈肿瘤细胞(dsmzacc-57)铺板于96孔多孔滴定板(multititerplate)中的200μl补充有10%胎牛血清的生长培养基中。24小时之后，将一个板(零点板)的细胞用龙胆紫染色(参见下文)，同时，使用hewlett-packardhpd300数字分配器，给其它板的培养基补充各种浓度的试验物质(0μm，以及在0.001-10μm范围内；将溶剂二甲基亚砜的最后浓度调节至0.1%)。在试验物质的存在下，将细胞孵育4天。通过用龙胆紫将细胞染色，测定细胞增殖：在室温下，通过每个测量点加入20μl的11%戊二醛(glutaricaldehyde)溶液，使细胞固定15分钟。将固定的细胞用水洗涤三个循环之后，将板在室温下干燥。通过每个测量点加入100μl的0.1%龙胆紫溶液(ph3.0)，将细胞染色。将染色的细胞用水洗涤三个循环之后，将板在室温下干燥。通过每个测量点加入100μl的10%乙酸溶液，使染料溶解。利用光度测定法在波长595nm下，测定吸收。相对于零点板的吸收值(=0%)和未经处理的(0μm)细胞的吸收值(=100%)，将测定值归一化，由此计算细胞数量的变化百分数。通过4参数拟合，测定ic50值。表1.在hela人类宫颈癌细胞系中，评价化合物，以证明抗增殖活性。下表给出了生物试验1和2中本发明实施例的数据：生物试验3.0：增殖试验(hela+紫杉醇)：以3000个细胞/孔的密度将培养的hela人类宫颈肿瘤细胞(dsmzacc-57)铺板于96孔多孔滴定板中的200μl补充有10%胎牛血清的生长培养基中。24小时之后，将一个板（零点板）的细胞用龙胆紫染色(参见下文)。用3nm紫杉醇(sigma-aldrich)补充其它板的培养基，并将细胞在37℃下孵育。4小时之后，使用hewlett-packardhpd300数字分配器，加入各种浓度(0μm，以及在0.001-10μm范围内；将溶剂二甲基亚砜的最后浓度调节至0.1%)的试验物质。在试验物质的存在下，将细胞在37℃下再孵育92小时。通过用龙胆紫将细胞染色，测定细胞增殖：在室温下，通过每个测量点加入20μl的11%戊二醛(glutaricaldehyde)溶液，使细胞固定15分钟。将固定的细胞用水洗涤三个循环之后，将板在室温下干燥。通过每个测量点加入100μl的0.1%龙胆紫溶液(ph3.0)，将细胞染色。将染色的细胞用水洗涤三个循环之后，将板在室温下干燥。通过每个测量点加入100μl的10%乙酸溶液，使染料溶解。利用光度测定法在波长595nm下，测定吸收。相对于零点板的吸收值(=0%)和未经处理的(0μm)细胞的吸收值(=100%)，将测定值归一化，由此计算细胞数量的变化百分数。通过4参数拟合法，测定ic50值。生物试验4.1：形成试验基于细胞的机理试验：通过抑制bub1的激酶活性改变组蛋白2a的磷酸化状态该试验测定bub1激酶抑制剂在与噻氨酯达唑（nocodazole）的共同治疗期间对组蛋白2a磷酸化的抑制。在37℃，将25000个细胞(从atcc定购细胞)播种在96孔板中，保持5小时。用噻氨酯达唑(1µg/ml)和不同浓度(在3nm和10µm之间)的试验化合物处理细胞16小时。将细胞固定(20min，固定溶液r&d)，用pbs洗涤三次，并用odyssey封闭缓冲剂封闭，而后在2-8℃，用抗磷酸化的h2a的一级抗体(5µg/mlabin482721)孵育过夜。洗涤之后，加入二级irdye标记的抗体与细胞颜料的混合物，保持1小时，并用pbs再次洗涤。将板用licorodyssey红外成像仪clx扫描，对于p-h2a，在800nm下扫描，对于细胞颜料draq5/sapphire，在700nm下扫描。将只用噻氨酯达唑处理的细胞的800nm和700nm的商数设定为100%，未经处理的细胞的800nm和700nm的商数设定为0%。将反映抑制bub1激酶活性的、用%形式给出的结果与对照物相比，并按照细胞数量归一化。通过4参数拟合，测定ic50值。生物试验4.2：废止（abrogation）试验基于细胞的机理试验：通过抑制bub1的激酶活性改变预先诱导的磷酸化-组蛋白2a的磷酸化状态该试验测定bub1激酶抑制剂对于通过噻氨酯达唑预处理细胞诱导的组蛋白2a磷酸化的抑制。在37℃，将25000个细胞(从atcc定购的细胞)播种在96孔板中，保持5小时。用噻氨酯达唑(1µg/ml)处理细胞。16小时之后，加入不同浓度(在3nm和10µm之间)的试验化合物，并将细胞再孵育1小时。将细胞固定(20min，固定溶液r&d)，用pbs洗涤三次，并用odyssey封闭缓冲剂封闭，而后在2-8℃，用抗磷酸化的h2a的一级抗体(5µg/mlabin482721)孵育过夜。洗涤之后，将二级irdye标记的抗体与细胞颜料的混合物加入，保持1小时，并用pbs再次洗涤。将板用licorodyssey红外成像仪clx扫描，对于p-h2a，在800nm下扫描，对于细胞颜料draq5/sapphire，在700nm下扫描。将只用噻氨酯达唑处理的细胞的800nm和700nm的商数设定为100%，未经处理的细胞的800nm和700nm的商数设定为0%。将反映抑制bub1激酶活性的、用%形式给出的结果与对照物相比，并按照细胞数量归一化。通过4参数拟合，测定ic50值。组蛋白h2a是bub1激酶的直接胞内底物。测定组蛋白h2a的磷酸化状态，可以直接测量bub1激酶的胞内活性。按照本发明的化合物抑制bub1激酶活性，在生物化学试验中的纳摩尔范围的ic50值与wo2013050438的化合物所描述的类似。令人惊奇地，现在发现，按照本发明的化合物抑制胞内bub1激酶活性，在抑制组蛋白h2a磷酸化方面，比wo2013050438的化合物更加有效得多。按照本发明的化合物可以提供另外惊人的益处，例如：-当与紫杉醇联用时，更有效地抑制hela人类肿瘤细胞，和/或-当与紫杉醇联用时，使药物-药物相互作用降低。生物试验5.0：平衡探针竞争试验：使用测量合成荧光探针5-[({2-[2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)乙氧基]乙基}硫代氨基甲酰基)氨基]-2-(6-羟基-3-氧代-3h-氧杂蒽-9-基)苯甲酸(6-5-1)被人类bub1的(重组)催化域(氨基酸704-1085)置换的时间分辨荧光能量转移(tr-fret)激酶结合试验，定量本发明所描述化合物的bub1结合亲合性。所述酶表达于hi5昆虫细胞，具有n端6xhis/avitag®序列，通过亲合性-(ni-nta)和尺寸排阻色谱纯化，并使用商购的试剂盒(avidity)，进行离体位点特异性的生物素化。探针6-5-1本身抑制bub1的激酶活性，ic50为20.8nm。在典型的试验中，在相同微量滴定板中检验11个不同浓度的每个化合物(0.1nm、0.33nm、1.1nm、3.8nm、13nm、44nm、0.15µm、0.51µm、1.7µm、5.9µm和20µm)，每个浓度一式两份。为此，在透明的低容量384孔源微量滴定板(greinerbio-one，frickenhausen，germany)中，通过连续稀释(1:3.4)新制备的2mm储备溶液，制备100倍浓缩化合物溶液(在dmso中)，从所述微量滴定板中，将50nl化合物转移到来自相同供应商的黑色低容量试验微量滴定板中。随后，将在试验缓冲剂水溶液中[50mmtris/hcl，ph7.5，200mm氯化钾(kcl)，1.0mm二硫苏糖醇(dtt)，0.1mm原钒酸钠，1%(v/v)甘油，0.01%(w/v)牛血清白蛋白(bsa)，0.005%(v/v)tritonx-100(sigma)]的含有生物素化的bub1(为了在试验的线性动态范围之内，根据酶批次的活性来调节bub1的最后浓度，通常使用～200pm)和1nm链霉亲和素铽穴状化合物(cisbio，no.610satlb)的2µl溶液，加入到试验板中的化合物中，并将该混合物在22℃下孵育15min，使假定的酶-抑制剂复合物在探针竞争反应开始前达到预平衡，通过加入3µl6-5-1(最后浓度：1.5nm)的1.67倍的浓缩液(在试验缓冲剂中)，使探针竞争反应开始。在0、15、30、60、120、240和1440min期间，将得到的混合物(最终体积5µl)在22℃下孵育。每个时点之后，为了定量被试验化合物置换的荧光探针的数量，测量从链霉亲和素tb穴状化合物至6-5-1的3',6'-二羟基-3h-螺[2-苯并呋喃-1,9'-氧杂蒽]-3-酮部分的共振能量转移。为此，利用pherastarfstr-fret板读数器(bmglabtechnologies，offenburg，germany)，测定330-350nm激发之后在520nm和490nm的荧光发射，并且发射的比例(520nm/490nm)作为bub1/6-5-1平衡复合物的数量的指标。使用高bub1活性(=没有抑制剂的酶反应=0%=最小抑制)和低bub1活性(=没有酶的所有试验组分=100%=最大抑制)的两组对照孔，将数据归一化。将归一化的抑制数据与4参数逻辑斯谛方程(最小值、最大值、ic50、hill；y=max+(min-max)/(1+(x/ic50)hill))拟合，计算ic50值。生物试验6.0：在各种ph值的缓冲剂中的稳定性(hplc检测)将0.3mg试验化合物溶解在0.1ml二甲基亚砜和0.4ml乙腈中。用于完全溶解，将含有样品溶液的hplc管瓶超声处理大约20秒钟。然后，加入1.0ml相应的缓冲溶液，并将样品在超声波浴中再次处理。使用的缓冲溶液：ph4.0：fluka缓冲剂，订单号：33643(11.76g柠檬酸、2.57g氯化钠和2.72g氢氧化钠)ph7.4：用millipore水将90g氯化钠、13.61g磷酸二氢钾和83.35g的1m氢氧化钠溶液补足至1升，而后1:10稀释。在37℃，利用hplc，在不同的时间(0小时、1小时、2小时、4小时和24小时)分析10µl样品溶液份。峰面积百分数用于定量。hplc方法：agilent1100，带有dad(g1315b)、二元泵(g1312a)、自动进样器(g1329a)、柱加热炉(g1316a)、恒温器(g1330b)；柱：kromasil100c18，250mmx4mm，5µm；柱温：37℃；洗脱剂a：水+5ml高氯酸/升，洗脱剂b：乙腈。梯度：。对于代表性的实施例，不同时间的峰面积(f)相对于开始点的峰面积的比例示于表3中：生物试验7.0：评价与紫杉醇的药物-药物相互作用的可能性为了评价试验化合物与紫杉醇的体内药物-药物相互作用的可能性，将8mg/kg的紫杉醇一次性静脉内注射到nmri裸鼠的尾部静脉中。而后，通过填喂法，立即给予小鼠50mg/kg的试验化合物。在注射紫杉醇之后的1、3、7和24小时，断头之后，获取小鼠血液。利用lc/msms，分别测定试验化合物和紫杉醇的血浆浓度。将紫杉醇单一处理组、试验化合物单一处理组和组合处理组的数据进行对比，评价药物-药物相互作用的可能性。表1:表2:表3:表4:试验5序列表<110>bayerpharmaaktiengesellschaft<120>苄基取代的吲唑<130>bhc143033wo<150>ep15176903.1<151>2015-07-15<150>ep14185604.7<151>2014-09-19<160>1<170>bissap1.3<210>1<211>12<212>prt<213>合成有机体<400>1valleuleuprolyslysserphealagluprogly1510当前第1页12当前第1页12